• -Principe actif: Nivolumab.
• -Excipients: citrate de sodium dihydraté, chlorure de sodium, mannitol (E421), acide pentétique (acide diéthylène-triamine-penta-acétique), polysorbate 80, eau pour injection.
• +Principes actifs
• +Nivolumab.
• +Excipients
• +Citrate de sodium dihydraté, chlorure de sodium, mannitol (E421), acide pentétique (acide diéthylène-triamine-penta-acétique), polysorbate 80, eau pour injection.
• -Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• -Solution à diluer pour perfusion (solution à diluer stérile).
• -Solution limpide à opalescente, incolore à jaune pâle, pouvant contenir quelques particules légères. Le pH de la solution est approximativement de 6,0 et l'osmolalité approximativement de 340 mOsm/kg.
• -Chaque ml de solution à diluer contient 10 mg de nivolumab.
• -Un flacon de 4 ml contient 40 mg de nivolumab.
• -Un flacon de 10 ml contient 100 mg de nivolumab.
• -Un flacon de 24 ml contient 240 mg de nivolumab.
• -OPDIVO est indiqué en monothérapie pour le traitement adjuvant du mélanome avec atteinte ganglionnaire ou maladie métastatique après résection complète chez l'adulte (voir la rubrique «Efficacité clinique»).
• +OPDIVO est indiqué en monothérapie pour le traitement adjuvant du mélanome avec atteinte ganglionnaire ou maladie métastatique après résection complète chez l'adulte (voir «Propriétés/effets»).
• -OPDIVO est indiqué en monothérapie ou en association avec l'ipilimumab dans le traitement des patients adultes atteints d'un cancer colorectal métastatique avec déficience du système de réparation des mésappariements de l'ADN (dMMR) ou haute instabilité microsatellitaire (MSI-H) après traitement préalable à base de fluoropyrimidine en association avec l'irinotécan ou l'oxaliplatine (voir les rubriques «Propriétés/Effets» et «Effets indésirables»).
• +OPDIVO est indiqué en monothérapie ou en association avec l'ipilimumab dans le traitement des patients adultes atteints d'un cancer colorectal métastatique avec déficience du système de réparation des mésappariements de l'ADN (dMMR) ou haute instabilité microsatellitaire (MSI-H) après traitement préalable à base de fluoropyrimidine en association avec l'irinotécan ou l'oxaliplatine (voir «Propriétés/effets» et «Effets indésirables»).
• -Posologie
• -OPDIVO en monothérapie (CBNPC, mélanome, traitement adjuvant du mélanome, CCR, LHc, CETC, CRC, CU, CG/JOG)
• -La dose recommandée d'OPDIVO est de 240 mg administrée par voie intraveineuse durant 30 minutes toutes les 2 semaines (voir la rubrique «Propriétés/Effets»).
• -OPDIVO en association avec l'ipilimumab (Mélanome, CCR, CRC)
• +Posologie usuelle - OPDIVO en monothérapie (CBNPC, mélanome, traitement adjuvant du mélanome, CCR, LHc, CETC, CRC, CU, CG/JOG)
• +La dose recommandée d'OPDIVO est de 240 mg administrée par voie intraveineuse durant 30 minutes toutes les 2 semaines (voir «Propriétés/Effets»).
• +Posologie usuelle - OPDIVO en association avec l'ipilimumab (Mélanome, CCR, CRC)
• +Durée du traitement
• +
• -Mode d'administration
• -OPDIVO est destiné uniquement à une administration en intraveineuse. Il est administré en perfusion intraveineuse d'une durée de 30 minutes. La perfusion doit être administrée à l'aide d'un filtre en ligne stérile, apyrogène, à faible liaison aux protéines et présentant un diamètre de pores de 0,2-1,2 µm.
• -OPDIVO ne doit pas être administré en injection intraveineuse directe ni en bolus.
• -La dose totale nécessaire d'OPDIVO peut être administrée directement sans dilution à la concentration de 10 mg/ml ou peut être diluée dans une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%) ou dans une solution injectable de glucose à 50 mg/ml (5%) (voir rubrique «Préparation et administration»).
• -Des instructions concernant la préparation et la manipulation du médicament avant utilisation sont fournies à la rubrique «Remarques particulières - Remarques concernant la manipulation et mesures de précaution pour l'élimination».
• -Adaptations posologiques et autres remarques pour une utilisation en toute sécurité
• -Il n'est pas recommandé d'augmenter ou de réduire la dose. Il peut être nécessaire de différer ou d'arrêter l'administration en fonction de critères individuels de sécurité et de tolérance. Les recommandations concernant l'arrêt définitif ou la suspension de l'administration sont présentées dans le tableau 1. La rubrique «Mises en garde et précautions» fournit des instructions détaillées pour le traitement des événements indésirables d'origine immunologique.
• +Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables / d'interactions
• +Il n'est pas recommandé d'augmenter ou de réduire la dose. Il peut être nécessaire de différer ou d'arrêter l'administration en fonction de critères individuels de sécurité et de tolérance. Les recommandations concernant l'arrêt définitif ou la suspension de l'administration sont présentées dans le tableau 1. La rubrique « Mises en garde et précautions » fournit des instructions détaillées pour le traitement des événements indésirables d'origine immunologique.
• -b Des recommandations pour l'utilisation d'un traitement hormonal substitutif sont fournies à la rubrique «Mises en garde et précautions».
• +b Des recommandations pour l'utilisation d'un traitement hormonal substitutif sont fournies à la rubrique « Mises en garde et précautions ».
• -Enfants et adolescents
• -La sécurité et l'efficacité d'OPDIVO chez les patients de moins de 18 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.
• -Recommandations posologiques spéciales
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +La sécurité et l'efficacité d'OPDIVO n'ont pas été étudiées chez les patients présentant une insuffisance hépatique grave. Sur la base des résultats d'une analyse pharmacocinétique (PK) de population, aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (voir «Pharmacocinétique»). Les données disponibles chez les patients présentant une insuffisance hépatique grave sont trop limitées pour tirer des conclusions concernant cette population. OPDIVO doit être administré avec précaution aux patients présentant une insuffisance hépatique grave (bilirubine totale >3 × LSN, quels que soient les taux d'ASAT).
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +La sécurité et l'efficacité d'OPDIVO n'ont pas été étudiées chez les patients dont la fonction rénale est limitée. Sur la base des résultats d'une analyse pharmacocinétique (PK) de population, aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée (voir «Pharmacocinétique»). Les données disponibles chez les patients présentant une insuffisance rénale grave sont trop limitées pour tirer des conclusions concernant cette population.
• -Dans l'ensemble, aucune différence en termes de sécurité et d'efficacité n'a été signalée entre les sujets âgés (≥65 ans) et les sujets plus jeunes (<65 ans). Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients âgés (≥65 ans) (voir rubrique «Pharmacocinétique»).
• +Dans l'ensemble, aucune différence en termes de sécurité et d'efficacité n'a été signalée entre les sujets âgés (≥65 ans) et les sujets plus jeunes (<65 ans). Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients âgés (≥65 ans) (voir «Pharmacocinétique»).
• -Patients insuffisants rénaux
• -La sécurité et l'efficacité d'OPDIVO n'ont pas été étudiées chez les patients dont la fonction rénale est limitée. Sur la base des résultats d'une analyse pharmacocinétique (PK) de population, aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée (voir rubrique «Pharmacocinétique»). Les données disponibles chez les patients présentant une insuffisance rénale grave sont trop limitées pour tirer des conclusions concernant cette population.
• -Patients insuffisants hépatiques
• -La sécurité et l'efficacité d'OPDIVO n'ont pas été étudiées chez les patients présentant une insuffisance hépatique grave. Sur la base des résultats d'une analyse pharmacocinétique (PK) de population, aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (voir rubrique «Pharmacocinétique»). Les données disponibles chez les patients présentant une insuffisance hépatique grave sont trop limitées pour tirer des conclusions concernant cette population. OPDIVO doit être administré avec précaution aux patients présentant une insuffisance hépatique grave (bilirubine totale >3× LSN, quels que soient les taux d'ASAT).
• +Enfants et adolescents
• +La sécurité et l'efficacité d'OPDIVO chez les patients de moins de 18 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.
• +Mode d'administration
• +OPDIVO est destiné uniquement à une administration en intraveineuse. Il est administré en perfusion intraveineuse d'une durée de 30 minutes. La perfusion doit être administrée à l'aide d'un filtre en ligne stérile, apyrogène, à faible liaison aux protéines et présentant un diamètre de pores de 0,2-1,2 µm.
• +OPDIVO ne doit pas être administré en injection intraveineuse directe ni en bolus.
• +La dose totale nécessaire d'OPDIVO peut être administrée directement sans dilution à la concentration de 10 mg/ml ou peut être diluée dans une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%) ou dans une solution injectable de glucose à 50 mg/ml (5%).
• +Des instructions concernant la préparation et la manipulation du médicament avant utilisation sont fournies à la rubrique « Remarques particulières ».
• -Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients (voir rubrique «Composition»).
• +Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients (voir «Composition»).
• -Lorsque le nivolumab est administré en association avec l'ipilimumab, veuillez lire l'information professionnelle de l'ipilimumab avant le début du traitement. Les deux médicaments sont associés à des effets indésirables d'origine immunologique. Dans le cadre d'études cliniques, certains effets indésirables d'origine immunologique sont apparus plus fréquemment lorsque le nivolumab est administré en association avec l'ipilimumab que lors du nivolumab en monothérapie. La plupart des effets indésirables d'origine immunologique ont pu voir leur gravité réduite ou ont pu être éliminés par un traitement approprié, notamment l'administration de corticostéroïdes et l'ajustement des doses.
• +Lorsque le nivolumab est administré en association avec l'ipilimumab, veuillez lire l'information professionnelle de l'ipilimumab avant le début du traitement. Les deux médicaments sont associés à des effets indésirables d'origine immunologique. Dans le cadre d'études cliniques, les effets indésirables d'origine immunologique sont apparus plus fréquemment lorsque le nivolumab est administré en association avec l'ipilimumab que lors du nivolumab en monothérapie. La plupart des effets indésirables d'origine immunologique ont pu voir leur gravité réduite ou ont pu être éliminés par un traitement approprié, notamment l'administration de corticostéroïdes et l'ajustement des doses.
• -Des pneumonies ou des pneumopathies interstitielles graves, dont des cas d'issue fatale, ont été observées en association avec le traitement par nivolumab ou par nivolumab en association avec l'ipilimumab (voir rubrique «Effets indésirables»). Les patients doivent être surveillés pour déceler l'apparition de signes et symptômes de pneumonie, tels que des modifications radiologiques (exemple: opacités focales semblables à du verre dépoli, infiltrats localisés), dyspnée et hypoxie. Une étiologie infectieuse et toute autre pathologie liée à la maladie doivent être exclues.
• +Des pneumonies ou des pneumopathies interstitielles graves, dont des cas d'issue fatale, ont été observées en association avec le traitement par nivolumab ou par nivolumab en association avec l'ipilimumab (voir «Effets indésirables»). Les patients doivent être surveillés pour déceler l'apparition de signes et symptômes de pneumonie, tels que des modifications radiologiques (exemple: opacités focales semblables à du verre dépoli, infiltrats localisés), dyspnée et hypoxie. Une étiologie infectieuse et toute autre pathologie liée à la maladie doivent être exclues.
• -Des diarrhées ou des colites graves ont été observées sous traitement par nivolumab ou par nivolumab en association avec l'ipilimumab (voir rubrique «Effets indésirables»). Les patients doivent être surveillés pour déceler l'apparition de diarrhées et d'autres symptômes de colite, tels que des douleurs abdominales et la présence de mucus ou de sang dans les selles. Une étiologie infectieuse et toute autre pathologie liée à la maladie doivent être exclues. Une infection/réactivation du cytomégalovirus (CMV) a été rapportée chez des patients atteints de colite d'origine immunologique réfractaire aux corticostéroïdes.
• +Des diarrhées ou des colites graves ont été observées sous traitement par nivolumab ou par nivolumab en association avec l'ipilimumab (voir « Effets indésirables »). Les patients doivent être surveillés pour déceler l'apparition de diarrhées et d'autres symptômes de colite, tels que des douleurs abdominales et la présence de mucus ou de sang dans les selles. Une étiologie infectieuse et toute autre pathologie liée à la maladie doivent être exclues. Une infection/réactivation du cytomégalovirus (CMV) a été rapportée chez des patients atteints de colite d'origine immunologique réfractaire aux corticostéroïdes.
• -Des néphrites ou des insuffisances rénales graves ont été observées en association avec le traitement par nivolumab ou par nivolumab en association avec l'ipilimumab (voir rubrique «Effets indésirables»). Les patients doivent être surveillés pour déceler l'apparition de signes et symptômes de néphrite ou d'insuffisance rénale. La plupart des patients ont présenté des augmentations asymptomatiques de la créatinine sérique. Toute autre étiologie liée à la maladie doit être exclue.
• +Des néphrites ou des insuffisances rénales graves ont été observées en association avec le traitement par nivolumab ou par nivolumab en association avec l'ipilimumab (voir «Effets indésirables»). Les patients doivent être surveillés pour déceler l'apparition de signes et symptômes de néphrite ou d'insuffisance rénale. La plupart des patients ont présenté des augmentations asymptomatiques de la créatinine sérique. Toute autre étiologie liée à la maladie doit être exclue.
• -Des endocrinopathies graves, incluant hypothyroïdie, hyperthyroïdie, insuffisance surrénale (y compris insuffisance cortico-surrénalienne secondaire), hypophysite (y compris hypopituitarisme), diabète sucré et acidocétose diabétique, ont été observés sous traitement par nivolumab ou par nivolumab en association avec l'ipilimumab (voir la rubrique «Effets indésirables»).
• +Des endocrinopathies graves, incluant hypothyroïdie, hyperthyroïdie, insuffisance surrénale (y compris insuffisance cortico-surrénalienne secondaire), hypophysite (y compris hypopituitarisme), diabète sucré et acidocétose diabétique, ont été observés sous traitement par nivolumab ou par nivolumab en association avec l'ipilimumab (voir «Effets indésirables»).
• -Des rashs graves ont été observés sous traitement par nivolumab ou par nivolumab en association avec l'ipilimumab et, moins souvent, sous Nivolumab utilisé en monothérapie (voir la rubrique «Effets indésirables»). En cas de rash de grade 3, le traitement par nivolumab ou par nivolumab en association avec l'ipilimumab doit être suspendu et, en cas de rash de grade 4, il doit être arrêté. Les rashs graves doivent être traités par corticoïdes à haute dose, de 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent.
• +Des rashs graves ont été observés sous traitement par nivolumab ou par nivolumab en association avec l'ipilimumab et, moins souvent, sous Nivolumab utilisé en monothérapie (voir «Effets indésirables»). En cas de rash de grade 3, le traitement par nivolumab ou par nivolumab en association avec l'ipilimumab doit être suspendu et, en cas de rash de grade 4, il doit être arrêté. Les rashs graves doivent être traités par corticoïdes à haute dose, de 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent.
• -D'autres effets indésirables d'origine immunologique significatifs ont été observés. Les effets indésirables d'origine immunologique suivants ont été rapportés chez moins de 1% des patients traités par nivolumab en monothérapie ou par nivolumab en association avec l'ipilimumab dans les études cliniques à différentes doses et dans différents types de tumeurs: pancréatite, uvéite, démyélinisation, neuropathie auto-immune (incluant parésie des nerfs faciaux et abducens), syndrome de GuillainBarré, myasthénie grave, syndrome myasthénique, méningite aseptique, gastrite, sarcoïdose, duodénite, myosite, myocardite, rhabdomyolyse. Des cas de syndrome de Vogt-Koyanagi-Harada ont été rapportés après autorisation (voir la rubrique «Effets indésirables»).
• +D'autres effets indésirables d'origine immunologique significatifs ont été observés. Les effets indésirables d'origine immunologique suivants ont été rapportés chez moins de 1% des patients traités par nivolumab en monothérapie ou par nivolumab en association avec l'ipilimumab dans les études cliniques à différentes doses et dans différents types de tumeurs: pancréatite, uvéite, démyélinisation, neuropathie auto-immune (incluant parésie des nerfs faciaux et abducens), syndrome de GuillainBarré, myasthénie grave, syndrome myasthénique, méningite aseptique, gastrite, sarcoïdose, duodénite, myosite, myocardite, rhabdomyolyse. Des cas de syndrome de Vogt-Koyanagi-Harada ont été rapportés après autorisation (voir «Effets indésirables»).
• -Des cas d'apparitions rapides et grave de maladie du greffon contre l'hôte (GVHD), y compris d'issue fatale, ont été signalés dans l'environnement post-commercialisation chez des patients ayant déjà subi une greffe de cellules souches allogéniques et ayant reçu par la suite des inhibiteurs PD-1/PD-L1 (voir la rubrique «Effets indésirables»).
• +Des cas d'apparitions rapides et grave de maladie du greffon contre l'hôte (GVHD), y compris d'issue fatale, ont été signalés dans l'environnement post-commercialisation chez des patients ayant déjà subi une greffe de cellules souches allogéniques et ayant reçu par la suite des inhibiteurs PD-1/PD-L1 (voir «Effets indésirables»).
• -Augmentation de la mortalité dans les essais cliniques chez les patients atteints de myélome multiple lorsqu'un anticorps bloquant PD-1 est ajouté à un analogue de la thalidomide et à la dexaméthasone
• +Augmentation de la mortalité dans les essais cliniques chez les patients atteints de myélome multiple lorsqu'un anticorps bloquant PD-1 est ajouté à un analogue de la thalidomide et à la dexaméthasone.
• -Dans les études cliniques sur le nivolumab ou le nivolumab en association avec l'ipilimumab, des réactions graves à la perfusion ont été rapportées (voir rubrique «Effets indésirables»). En cas de réaction à la perfusion grave ou mettant en jeu le pronostic vital, la perfusion de nivolumab ou, lors d'un traitement combiné, la perfusion de nivolumab ou d'ipilimumab doit être arrêtée et un traitement médical approprié doit être administré. Les patients présentant une réaction légère ou modérée à la perfusion peuvent recevoir le nivolumab ou le nivolumab en association avec l'ipilimumab à condition qu'ils soient étroitement surveillés et qu'ils reçoivent une prémédication conforme aux directives locales concernant la prévention des réactions à la perfusion.
• +Dans les études cliniques sur le nivolumab ou le nivolumab en association avec l'ipilimumab, des réactions graves à la perfusion ont été rapportées (voir «Effets indésirables»). En cas de réaction à la perfusion grave ou mettant en jeu le pronostic vital, la perfusion de nivolumab ou, lors d'un traitement combiné, la perfusion de nivolumab ou d'ipilimumab doit être arrêtée et un traitement médical approprié doit être administré. Les patients présentant une réaction légère ou modérée à la perfusion peuvent recevoir le nivolumab ou le nivolumab en association avec l'ipilimumab à condition qu'ils soient étroitement surveillés et qu'ils reçoivent une prémédication conforme aux directives locales concernant la prévention des réactions à la perfusion.
• +Lymphohistiocytose hémophagocytaire (LHH)
• +Une LHH est survenue chez des patients traités par Opdivo (voir «Effets indésirables»). La LHH est un syndrome potentiellement fatal d'activation pathologique du système immunitaire. La LHH est souvent fatale si elle n'est pas détectée et traitée rapidement. La maladie est caractérisée par les signes et symptômes cliniques d'une inflammation systémique sévère tels que fièvre, éruptions cutanées, hépatosplenomégalie, cytopénie (surtout anémie et thrombocytopénie), lymphadénopathie, symptômes neurologiques, ferritine sérique élevée, hypertriglycéridémie ainsi que troubles de la fonction hépatique et de la coagulation. Les patients qui présentent de tels signes et symptômes doivent être examinés immédiatement et leur état évalué en vue d'un éventuel diagnostic de LHH. L'administration d'Opdivo doit être suspendue jusqu'à la confirmation d'une autre étiologie.
• +
• -Les patients atteints de maladies auto-immunes, de métastases cérébrales actives (ou métastases leptoméningées), présentant un score de performance du Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≥2 ou un score de performance Karnofsky (Karnofsky Performance Score; KPS) <70% et les patients sous immunosuppresseurs systémiques avant l'inclusion dans l'étude ont été exclus de la participation à toutes les études d'enregistrement du nivolumab ou du nivolumab en association avec l'ipilimumab. Ci-dessous sont décrites pour chaque type de tumeur les populations spécifiques qui ont été exclues des études (voir les rubriques «Interactions» et «Propriétés/Effets»).
• +Les patients atteints de maladies auto-immunes, de métastases cérébrales actives (ou métastases leptoméningées), présentant un score de performance du Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≥2 ou un score de performance Karnofsky (Karnofsky Performance Score; KPS) <70% et les patients sous immunosuppresseurs systémiques avant l'inclusion dans l'étude ont été exclus de la participation à toutes les études d'enregistrement du nivolumab ou du nivolumab en association avec l'ipilimumab. Ci-dessous sont décrites pour chaque type de tumeur les populations spécifiques qui ont été exclues des études (voir «Interactions» et «Propriétés/Effets»).
• -Les patients présentant les problèmes de santé ou les antécédents médicaux suivants: pneumopathie interstitielle ou fibrose pulmonaire, diverticulite, ulcérations gastro-intestinales symptomatiques, maladie cardiovasculaire non maîtrisable ou significative, présence de liquide péricardique, épanchement pleural ou ascites nécessitant un traitement, ainsi que les patients sous traitement anti-coagulant ou ayant besoin d'un traitement anti-coagulant (sauf traitement inhibiteur de l'agrégation plaquettaire incluant l'aspirine à faibles doses) ont été exclus de l'étude pivot du CG/JOG.
• +Les patients présentant les problèmes de santé ou les antécédents médicaux suivants: pneumopathie interstitielle ou fibrose pulmonaire, diverticulite, ulcérations gastro-intestinales symptomatiques, maladie cardiovasculaire non maîtrisable ou significative, présence de liquide péricardique, épanchement pleural ou ascites nécessitant un traitement, ainsi que les patients sous traitement anti-coagulant ou ayant besoin d'un traitement anti-coagulant (sauf traitement inhibiteur de l'agrégation plaquettaire incluant l'aspirine à faibles doses) ont été exclus de l'étude pivot du CG/JOG .
• -Autres formes d'interactions
• +Interactions pharmacodynamiques
• -Aucune donnée n'est disponible concernant l'utilisation du nivolumab chez la femme enceinte. Les études sur l'animal ont montré une toxicité embryofœtale (voir la rubrique «Données précliniques»). On sait que les IgG4 humaines traversent la barrière placentaire; et le nivolumab est une IgG4. Il existe donc un risque potentiel de transmission du nivolumab de la mère au fœtus. Pendant la grossesse ou chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception efficace, OPDIVO ne doit pas être administré, sauf en cas de nécessité absolue. Les patientes doivent utiliser une méthode de contraception efficace durant au moins 5 mois après la dernière dose d'OPDIVO.
• +Aucune donnée n'est disponible concernant l'utilisation du nivolumab chez la femme enceinte. Les études sur l'animal ont montré une toxicité embryofœtale (voir «Données précliniques»). On sait que les IgG4 humaines traversent la barrière placentaire; et le nivolumab est une IgG4. Il existe donc un risque potentiel de transmission du nivolumab de la mère au fœtus. Pendant la grossesse ou chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception efficace, OPDIVO ne doit pas être administré, sauf en cas de nécessité absolue. Les patientes doivent utiliser une méthode de contraception efficace durant au moins 5 mois après la dernière dose d'OPDIVO.
• +Fertilité
• +Aucune étude permettant d'évaluer l'effet du nivolumab sur la fertilité n'a été effectuée. En conséquence, l'effet du nivolumab sur la fertilité masculine et féminine n'est pas connu.
• +
• -En raison de ses propriétés pharmacodynamiques, il est peu probable que le nivolumab ait un effet sur la capacité à conduire et à utiliser des machines. En raison d'effets indésirables possibles tels qu'une fatigue (voir la rubrique «Effets indésirables»), il convient de conseiller aux patients d'être prudents lors de la conduite ou lors de l'utilisation de machines jusqu'à ce qu'ils soient certains que le nivolumab n'altère pas leurs capacités.
• +En raison de ses propriétés pharmacodynamiques, il est peu probable que le nivolumab ait un effet sur la capacité à conduire et à utiliser des machines. En raison d'effets indésirables possibles tels qu'une fatigue (voir «Effets indésirables»), il convient de conseiller aux patients d'être prudents lors de la conduite ou lors de l'utilisation de machines jusqu'à ce qu'ils soient certains que le nivolumab n'altère pas leurs capacités.
• -Les effets indésirables associés au nivolumab ou au nivolumab en association avec l'ipilimumab sont des effets indésirables d'origine immunologique. La plupart, dont des effets graves, ont été résolus après l'instauration d'un traitement approprié ou l'arrêt du nivolumab (voir «Description des effets indésirables sélectionnés» ci-dessous).
• +Les effets indésirables associés au nivolumab ou au nivolumab en association avec l'ipilimumab sont des effets indésirables d'origine immunologique. La plupart, dont des effets graves, ont été résolus après l'instauration d'un traitement approprié ou l'arrêt du nivolumab (voir «Description des certains effets indésirables» ci-dessous).
• -Inconnus Rejet de greffe d'organe solidei, maladie du greffon contre l'hôte (GVHD)i
• +Inconnus Rejet de greffe d'organe solidei, maladie du greffon contre l'hôte (GVHD)i, lymphohistiocytose hémophagocytaire
• -i Cas après la commercialisation (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +i Cas après la commercialisation (voir «Mises en garde et précautions»)
• -Inconnus Rejet de greffe d'organe solidei, maladie du greffon contre l'hôte (GVHD)i Rejet de greffe d'organe solide
• +Inconnus Rejet de greffe d'organe solideh, maladie du greffon contre l'hôte (GVHD)h, lymphohistiocytose hémophagocytaire Rejet de greffe d'organe solide, lymphohistiocytose hémophagocytaire
• -Occasionnels hyperkaliémief, hypermagnésémief, hypernatrémief, hypercalcémief Acidose métabolique, hypermagnésémief, hypomagnésémief, hypocalcémief
• +Occasionnels hyperkaliémief, hypermagnésémief, hypernatrémief, hypercalcémief Acidose métabolique, hypermagnésémief, hypomagnésémief hypocalcémief
• -h Cas après la commercialisation (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +h Cas après la commercialisation (voir «Mises en garde et précautions»)
• -Description des effets indésirables sélectionnés - nivolumab en monothérapie
• +Description de certains effets indésirables - nivolumab en monothérapie
• -Description des effets indésirables sélectionnés – nivolumab en association avec ipilimumab
• +Description de certains effets indésirables – nivolumab en association avec ipilimumab
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• -Code ATC: L01XC17
• +Code ATC
• +L01XC17
• +Pharmacodynamique
• +Aucune information.
• +
• -Fertilité
• -Aucune étude permettant d'évaluer l'effet du nivolumab sur la fertilité n'a été effectuée. En conséquence, l'effet du nivolumab sur la fertilité masculine et féminine n'est pas connu.
• -Une étude randomisée de phase 3 (CA209037) a été menée en ouvert pour évaluer la tolérance et l'efficacité du nivolumab administré à raison de 3 mg/kg dans le traitement du mélanome avancé (non résécable ou métastatique). L'étude incluait des patients adultes ayant présenté une progression de la maladie pendant ou après un traitement par ipilimumab et, en cas de mutation BRAF-V600 positive, pendant ou après un traitement antérieur par inhibiteur de la protéine kinase BRAF. Les patients souffrant d'une forme aiguë de maladie auto-immune, d'un mélanome oculaire, d'une forme aiguë ou chronique de l'hépatite B ou C, d'une infection connue au VIH ou du SIDA, ou ceux ayant présenté des effets indésirables sévères lors d'un traitement antérieur par ipilimumab (de grade 4 selon la classification CTCAE v4.0) (à l'exception des nausées résolues, de la fatigue, des réactions liées à la perfusion ou des endocrinopathies) étaient exclus de l'étude.
• +Une étude randomisée de phase 3 (CA209037) a été menée en ouvert pour évaluer la tolérance et l'efficacité du nivolumab administré à raison de 3 mg/kg dans le traitement du mélanome avancé (non résécable ou métastatique). L'étude incluait des patients adultes ayant présenté une progression de la maladie pendant ou après un traitement par ipilimumab et, en cas de mutation BRAF-V600 positive, pendant ou après un traitement antérieur par inhibiteur de la protéine kinase BRAF. Les patients souffrant d'une forme aiguë de maladie auto-immune, d'un mélanome oculaire, d'une forme aiguë ou chronique de l'hépatite B ou C, d'une infection connue au VIH ou du SIDA, ou ceux ayant présenté des effets indésirables sévères lors d'un traitement antérieur par ipilimumab (de grade 4 selon la classification CTCAE v4.0) (à l'exception des cas résolus de nausées, fatigue, réactions liées à la perfusion ou endocrinopathies) étaient exclus de l'étude.
• -Au total, 945 patients ont été randomisés pour recevoir le traitement d'association par nivolumab et ipilimumab (n=314), le nivolumab en monothérapie (n=316) ou l'ipilimumab en monothérapie (n=315). Les patients de la branche du traitement d'association ont reçu du nivolumab à raison de 1 mg/kg pendant 60 minutes et de l'ipilimumab à raison de 3 mg/kg, par administration intraveineuse toutes les 3 semaines pour les 4 premières doses, puis du nivolumab à raison de 3 mg/kg en monothérapie toutes les 2 semaines. Les patients de la branche nivolumab en monothérapie ont reçu du nivolumab à raison de 3 mg/kg toutes les 2 semaines. Les patients de la branche comparative ont reçu de l'ipilimumab à raison de 3 mg/kg, ainsi qu'un placebo en lieu et place du nivolumab par administration intraveineuse toutes les 3 semaines pour les 4 premières doses, puis le placebo toutes les 2 semaines. La randomisation était stratifiée selon les statuts d'expression de PD-L1 et de BRAF et selon la stadification M de la classification proposée par l'American Joint Committee of Cancer (AJCC). Le traitement a été poursuivi tant qu'un bénéfice clinique était observé et arrêté dès lors que le patient ne le tolérait plus. Les tumeurs ont été évaluées 12 semaines après la randomisation, puis toutes les 6 semaines durant la première année, puis toutes les 12 semaines. Les co-critères d'évaluation principaux étaient la survie sans progression (PFS) et l'OS. L'ORR et le délai de réponse étaient également analysés. L'étude visait à déterminer si l'expression de PD-L1 constituait un biomarqueur prédictif des co-critères d'évaluation principaux.
• +Au total, 945 patients ont été randomisés pour recevoir le traitement d'association par nivolumab et ipilimumab (n=314), le nivolumab en monothérapie (n=316) ou l'ipilimumab en monothérapie (n=315). Les patients de la branche du traitement d'association ont reçu du nivolumab à raison de 1 mg/kg pendant 60 minutes et de l'ipilimumab à raison de 3 mg/kg pendant 90 minutes, par administration intraveineuse toutes les 3 semaines pour les 4 premières doses, puis du nivolumab à raison de 3 mg/kg en monothérapie toutes les 2 semaines. Les patients de la branche nivolumab en monothérapie ont reçu du nivolumab à raison de 3 mg/kg toutes les 2 semaines. Les patients de la branche comparative ont reçu de l'ipilimumab à raison de 3 mg/kg, ainsi qu'un placebo en lieu et place du nivolumab par administration intraveineuse toutes les 3 semaines pour les 4 premières doses, puis le placebo toutes les 2 semaines. La randomisation était stratifiée selon les statuts d'expression de PD-L1 et de BRAF et selon la stadification M de la classification proposée par l'American Joint Committee of Cancer (AJCC). Le traitement a été poursuivi tant qu'un bénéfice clinique était observé et arrêté dès lors que le patient ne le tolérait plus. Les tumeurs ont été évaluées 12 semaines après la randomisation, puis toutes les 6 semaines durant la première année, puis toutes les 12 semaines. Les co-critères d'évaluation principaux étaient la survie sans progression (PFS) et l'OS. L'ORR et le délai de réponse étaient également analysés. L'étude visait à déterminer si l'expression de PD-L1 constituait un biomarqueur prédictif des co-critères d'évaluation principaux.
• -CA209032 était une étude en cohortes multiples de phase 1/2 en ouvert, comprenant une cohorte de 78 patients avec des critères d'inclusion comparables à ceux de l'étude CA209275 et traités par 3 mg/ml de nivolumab en monothérapie pour un carcinome urothélial. Au cours d'un suivi minimal de 24 mois, l'ORR évalué par l'investigateur a été de 25,6% (IC à 95%: 16,4; 36,8). La durée de réponse médiane n'a pas été atteinte (intervalle: 4,41-30,4+). L'OS médiane a été de 10,04 mois (IC à 95%: 7,26; 18,56) et les taux d'OS de 46,2% (IC à 95%: 34,8; 56,7) à 12 mois et de 37,0% (IC à 95%: 26,4; 47,6) à 24 mois
• +CA209032 était une étude en cohortes multiples de phase 1/2 en ouvert, comprenant une cohorte de 78 patients avec des critères d'inclusion comparables à ceux de l'étude CA209275 et traités par 3 mg/ml de nivolumab en monothérapie pour un carcinome urothélial. Au cours d'un suivi minimal de 24 mois, l'ORR évalué par l'investigateur a été de 25,6% (IC à 95%: 16,4; 36,8). La durée de réponse médiane n'a pas été atteinte (intervalle: 4,41-30,4+). L'OS médiane a été de 10,04 mois (IC à 95%: 7,26; 18,56) et les taux d'OS de 46,2% (IC à 95%: 34,8; 56,7) à 12 mois et de 37,0% (IC à 95%: 26,4; 47,6) à 24 mois.
• -Tolérance et efficacité chez les patients âgés
• +Sécurité et efficacité chez les patients âgés
• +Absorption
• +Aucune information.
• +Distribution
• +Aucune information.
• +Métabolisme
• +La voie métabolique du nivolumab n'a pas été caractérisée. Le nivolumab étant un anticorps monoclonal entièrement humain de la classe des IgG4, on s'attend à ce qu'il soit dégradé en petits peptides et acides aminés via des voies cataboliques au même titre que les IgG endogènes.
• +
• -OPDIVO en monothérapie: La pharmacocinétique (PK) du nivolumab en monothérapie a été étudiée chez des patients ayant reçu une ou plusieurs doses d'OPDIVO en perfusion intraveineuse de 60 minutes toutes les 2 ou 3 semaines dans une plage posologique allant de 0,1 à 20 mg/kg. La clairance du nivolumab (CL) diminue avec le temps, avec une réduction maximale moyenne (% coefficient de variation[CV%]) de 26 (32,6%) par rapport aux valeurs initiales, ce qui résulte en une moyenne géométrique de la clairance à l'état d'équilibre (CLss) (CV%) de 7,91 ml/h (46%) chez les patients atteints de tumeurs métastatiques; la diminution du CLss n'est pas considérée comme cliniquement significative. La clairance géométrique moyenne chez les patients atteints de mélanome entièrement réséqué est de 24% inférieure à celle des patients atteints de mélanome métastatique à l'état d'équilibre. Chez les patients atteints d'un mélanome entièrement réséqué, la clairance du nivolumab ne diminue pas avec le temps. La moyenne géométrique du volume de distribution à l'état d'équilibre (Vss) (CV%) est de 6,6 L (24,4%) et la moyenne géométrique de la demi-vie d'élimination (t½) est de 25 jours (55,4%). Les concentrations de nivolumab à l'état d'équilibre ont été atteintes après 12 semaines d'administration à la dose de 3 mg/kg toutes les 2 semaines, et l'accumulation systémique était 3,7 fois plus élevée. L'exposition au nivolumab augmente proportionnellement à la dose de nivolumab dans la plage posologique de 0,1 à 10 mg/kg administrée toutes les deux semaines. L'exposition prévue au nivolumab après une perfusion intraveineuse de 30 minutes est comparable à celle observée après une perfusion intraveineuse de 60 minutes.
• +OPDIVO en monothérapie: La pharmacocinétique (PK) du nivolumab en monothérapie a été étudiée chez des patients ayant reçu une ou plusieurs doses d'OPDIVO en perfusion intraveineuse de 60 minutes toutes les 2 ou 3 semaines dans une plage posologique allant de 0,1 à 20 mg/kg. La clairance du nivolumab (CL) diminue avec le temps, avec une réduction maximale moyenne (% coefficient de variation[CV%]) de 26 (32,6%) par rapport aux valeurs initiales, ce qui résulte en une moyenne géométrique de la clairance à l'état d'équilibre (CLss) (CV%) de 7,91 mL/h (46%) chez les patients atteints de tumeurs métastatiques; la diminution du CLss n'est pas considérée comme cliniquement significative. La clairance géométrique moyenne chez les patients atteints de mélanome entièrement réséqué est de 24% inférieure à celle des patients atteints de mélanome métastatique à l'état d'équilibre. Chez les patients atteints d'un mélanome entièrement réséqué, la clairance du nivolumab ne diminue pas avec le temps. La moyenne géométrique du volume de distribution à l'état d'équilibre (Vss) (CV%) est de 6,6 L (24,4%) et la moyenne géométrique de la demi-vie d'élimination (t1/2) est de 25 jours (55,4%). Les concentrations de nivolumab à l'état d'équilibre ont été atteintes après 12 semaines d'administration à la dose de 3 mg/kg toutes les 2 semaines, et l'accumulation systémique était 3,7 fois plus élevée. L'exposition au nivolumab augmente proportionnellement à la dose de nivolumab dans la plage posologique de 0,1 à 10 mg/kg administrée toutes les deux semaines. L'exposition prévue au nivolumab après une perfusion intraveineuse de 30 minutes est comparable à celle observée après une perfusion intraveineuse de 60 minutes.
• -Métabolisme
• -La voie métabolique du nivolumab n'a pas été caractérisée. Le nivolumab étant un anticorps monoclonal entièrement humain de la classe des IgG4, on s'attend à ce qu'il soit dégradé en petits peptides et acides aminés via des voies cataboliques au même titre que les IgG endogènes.
• -Populations spéciales
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• -Insuffisance rénale
• -L'effet d'une insuffisance rénale sur la CL du nivolumab a été évalué chez des patients présentant une insuffisance rénale légère* (n=1399), modérée* (n=651), ou sévère* (n=6) comparé à des patients présentant une fonction rénale normale* (n=1354) dans des analyses pharmacocinétiques de population. Il n'y a pas eu de différence de CL du nivolumab cliniquement importante entre les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée et les patients présentant une fonction rénale normale. Les données chez les patients avec une insuffisance rénale grave sont trop limitées pour tirer des conclusions dans cette population (voir rubrique «Posologie /Mode d'emploi»).
• +Troubles de la fonction hépatique
• +L'effet d'une insuffisance hépatique sur la CL du nivolumab a été évalué chez des patients avec différents types de tumeurs présentant une insuffisance hépatique légère* (n=351) et chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée* (n=10) comparé aux patients présentant une fonction hépatique normale* (n=3096) dans des analyses pharmacocinétiques de population. Il n'y a pas eu de différence cliniquement importante de la CL du nivolumab entre les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée et les patients présentant une fonction hépatique normale. Des résultats similaires ont été observés chez les patients atteints de CHC (légère altération de la fonction hépatique: n=152; altération modérée de la fonction hépatique: n=13). Le nivolumab n'a pas été étudié chez des patients présentant une insuffisance hépatique sévère* (voir «Posologie /Mode d'emploi»).
• +* selon la définition des critères de l'insuffisance hépatique du National Cancer Institute:
• +·normale: bilirubine totale et ASAT ≤ LSN
• +·légère: bilirubine totale 1,0x à 1,5x LSN ou ASAT > LSN
• +·modérée: bilirubine totale >1,5x à 3x LSN et quel que soit le taux d'ASAT
• +·sévère: bilirubine totale >3x LSN et quel que soit le taux d'ASAT
• +Troubles de la fonction rénale
• +L'effet d'une insuffisance rénale sur la CL du nivolumab a été évalué chez des patients présentant une insuffisance rénale légère* (n=1399), modérée* (n=651), ou sévère* (n=6) comparé à des patients présentant une fonction rénale normale* (n=1354) dans des analyses pharmacocinétiques de population. Il n'y a pas eu de différence de CL du nivolumab cliniquement importante entre les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée et les patients présentant une fonction rénale normale. Les données chez les patients avec une insuffisance rénale grave sont trop limitées pour tirer des conclusions dans cette population (voir «Posologie /Mode d'emploi»).
• -·modérée: DFG <60 et ≥30 ml/min/1,73 m2
• +·modérée: DFG <60 et ≥ 30 ml/min/1,73 m2
• -Insuffisance hépatique
• -L'effet d'une insuffisance hépatique sur la CL du nivolumab a été évalué chez des patients avec différents types de tumeurs présentant une insuffisance hépatique légère* (n=351) et chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée* (n=10) comparé aux patients présentant une fonction hépatique normale* (n=3096) dans des analyses pharmacocinétiques de population. Il n'y a pas eu de différence cliniquement importante de la CL du nivolumab entre les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée et les patients présentant une fonction hépatique normale. Des résultats similaires ont été observés chez les patients atteints de CHC (légère altération de la fonction hépatique: n=152; altération modérée de la fonction hépatique: n=13). Le nivolumab n'a pas été étudié chez des patients présentant une insuffisance hépatique sévère* (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• -* selon la définition des critères de l'insuffisance hépatique du National Cancer Institute:
• -·normale: bilirubine totale et ASAT ≤ LSN
• -·légère: bilirubine totale 1,0x à 1,5× LSN ou ASAT > LSN
• -·modérée: bilirubine totale >1,5× à 3× LSN et quel que soit le taux d'ASAT
• -·sévère: bilirubine totale >3× LSN et quel que soit le taux d'ASAT
• -Après ouverture: D'un point de vue microbiologique, une fois ouvert, le produit doit être perfusé, ou dilué et perfusé immédiatement.
• -Remarques concernant le stockage
• -Tenir hors de la portée des enfants.
• -
• +Stabilité après ouverture
• +D'un point de vue microbiologique, une fois ouvert, le produit doit être perfusé, ou dilué et perfusé immédiatement.
• +Après la préparation de la perfusion: L'administration d'OPDIVO doit être terminée dans les 24 heures suivant la préparation. Si la solution pour perfusion n'est pas utilisée immédiatement, elle peut être conservée dans le réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C) et à l'abri de la lumière, pendant maximum 24 heures (dont maximum 8 heures à température ambiante, entre 15 °C et 25 °C et à la lumière ambiante - cette durée maximale de 8 heures à température et à la lumière ambiantes doit inclure le temps d'administration du produit).
• +Remarques particulières concernant le stockage
• -Après la préparation de la perfusion: L'administration d'OPDIVO doit avoir lieu dans les 24 heures suivant la préparation. Si la solution pour perfusion n'est pas utilisée immédiatement, elle peut être conservée dans le réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C) et à l'abri de la lumière, pendant maximum 24 heures (dont maximum 8 heures à température ambiante, entre 15 °C et 25 °C et à la lumière ambiante - cette durée maximale de 8 heures à température et à la lumière ambiantes doit inclure le temps d'administration du produit).
• -Préparation et administration
• +Tenir hors de la portée des enfants.
• +Remarques concernant la manipulation
• -·Dose de 240 mg: La solution concentrée peut être diluée mais le volume total de la perfusion ne devrait pas dépasser les 160 ml. Pour les patients pesant moins de 40 kg le volume total de la perfusion ne doit pas dépasser les 4 ml par kilogramme de poids du patient.
• +·Dose de 240mg: La solution concentrée peut être diluée mais le volume total de la perfusion ne doit pas dépasser les 160 ml. Pour les patients pesant moins de 40 kg le volume total de la perfusion ne doit pas dépasser les 4 ml par kilogramme de poids du patient.
• -Septembre 2019.
• +Novembre 2019.