• +Traitement adjuvant du mélanome
• +OPDIVO est indiqué en monothérapie pour le traitement adjuvant du mélanome avec atteinte ganglionnaire ou maladie métastatique après résection complète chez l'adulte (voir la rubrique «Efficacité clinique»).
• -OPDIVO en monothérapie (CBNPC, mélanome, CCR, LHc, CETC, CRC, CU, CG/JOG)
• +OPDIVO en monothérapie (CBNPC, mélanome, traitement adjuvant du mélanome, CCR, LHc, CETC, CRC, CU, CG/JOG)
• +La durée maximale du traitement par OPDIVO comme monothérapie adjuvante contre le mélanome après résection complète est de 12 mois.
• +Les données chez les patients âgés de 75 ans et plus sous traitement adjuvant du mélanome sont limitées.
• +
• -En cas de diarrhée ou de colite de grade 4, le traitement par nivolumab ou par nivolumab en association avec l'ipilimumab doit être arrêté définitivement. Une corticothérapie à la dose de 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent doit être débutée. En cas de diarrhée de grade 3, qui se présente sous traitement par le nivolumab en association avec l'ipilimumab, le traitement doit également être arrêté définitivement et une corticothérapie à la dose de 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent doit être débutée.
• +En cas de diarrhée ou de colite de grade 4, le traitement par nivolumab ou par nivolumab en association avec l'ipilimumab doit être arrêté définitivement. Une corticothérapie à la dose de 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent doit être débutée. En cas de diarrhée ou de colite de grade 3, qui se présente sous traitement par le nivolumab en association avec l'ipilimumab, le traitement doit également être arrêté définitivement et une corticothérapie à la dose de 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent doit être débutée.
• -Des rashs graves ont été observés sous traitement par nivolumab ou par nivolumab en association avec l'ipilimumab et, moins souvent, sous Nivolumab utilisé en monothérapie (voir la rubrique»Effets indésirables»). En cas de rash de grade 3, le traitement par nivolumab ou par nivolumab en association avec l'ipilimumab doit être suspendu et, en cas de rash de grade 4, il doit être arrêté. Les rashs graves doivent être traités par corticoïdes à haute dose, de 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent.
• +Des rashs graves ont été observés sous traitement par nivolumab ou par nivolumab en association avec l'ipilimumab et, moins souvent, sous Nivolumab utilisé en monothérapie (voir la rubrique «Effets indésirables»). En cas de rash de grade 3, le traitement par nivolumab ou par nivolumab en association avec l'ipilimumab doit être suspendu et, en cas de rash de grade 4, il doit être arrêté. Les rashs graves doivent être traités par corticoïdes à haute dose, de 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent.
• -Les patients atteints d'un mélanome oculaire/uvéal ont également été exclus des études cliniques sur le mélanome
• +Les patients atteints d'un mélanome oculaire/uvéal ont également été exclus des études cliniques sur le mélanome.
• +Traitement adjuvant du mélanome
• +Les patients atteints de mélanome oculaire/uvéal, souffrant d'une maladie autoimmune antérieure ou présentant une pathologie nécessitant un traitement systémique avec des corticostéroïdes (≥10 mg/j de prednisone ou équivalent) ou tout autre traitement immunosuppresseur, ainsi que les patients ayant subi un traitement du mélanome antérieur(à l'exception de patients ayant subi une intervention chirurgicale, ayant reçu une radiothérapie adjuvante après une résection neurochirurgicale de lésions du système nerveux central et ayant terminé un traitement adjuvant par interféron ≥6 mois avant la randomisation), ont été exclus de l'étude pivotale sur le traitement adjuvant du mélanome après résection complète (voir les rubriques «Interactions» et «Propriétés/Effets».
• -Dans l'ensemble des données regroupées concernant le nivolumab 3 mg/kg en monothérapie dans différents types de tumeurs (n = 2950) les effets indésirables les plus fréquents (≥10%) ont été: fatigue (28%), rash (16%), prurit (13%), diarrhées (12%) et nausées (11%). La plupart des effets indésirables étaient d'intensité légère à modérée (grade 1 ou 2).
• +Dans l'ensemble des données regroupées concernant le nivolumab 3 mg/kg en monothérapie dans différents types de tumeurs (n = 2950) les effets indésirables les plus fréquents (≥10%) ont été: fatigue (28%), rash (16%), prurit (13%), diarrhées (12%) et nausées (11%). La plupart des effets indésirables étaient d'intensité légère à modérée (grade 1 ou 2). Les données regroupées concernant le nivolumab 3 mg/kg en monothérapie ne contiennent pas les données sur le traitement adjuvant du mélanome recueillies lors de l'étude CA209238.
• +Dans l'ensemble des données concernant le nivolumab 3 mg/kg en monothérapie pour le traitement adjuvant contre le mélanome après résection complète (n = 452), les effets indésirables les plus fréquents (≥10%) étaient: fatigue (46%), rash (29%), diarrhée (24%), prurit (23%), nausées (15%), arthralgie (13%), douleurs de l'appareil locomoteur (11%) et hypothyroïdie (11%). La plupart des effets indésirables étaient d'intensité légère à modérée (grade 1 ou 2).
• -Les effets indésirables rapportés dans l'ensemble des données regroupées pour les patients traités par nivolumab en monothérapie, sont présentés dans le tableau 2. Ces effets sont présentés par classes de systèmes d'organes et par ordre de fréquence. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à <1/10); occasionnels (≥1/1'000 à <1/100); rares (≥1/10'000 à <1/1'000); très rares (<1/10'000).
• +Les effets indésirables rapportés dans l'ensemble des données regroupées pour les patients traités par nivolumab en monothérapie pour les tumeurs métastasées (n = 2950), sont présentés dans le tableau 2. Ces effets sont présentés par classes de systèmes d'organes et par ordre de fréquence. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à <1/10); occasionnels (≥1/1'000 à <1/100); rares (≥1/10'000 à <1/1'000); très rares (<1/10'000).
• -Les effets indésirables rapportés dans l'ensemble des données regroupées pour les patients traités par nivolumab 1 mg/kg en association avec l'ipilimumab 3 mg/kg, et ceux traités par nivolumab 3 mg/kg en association avec l'ipilimumab 1 mg/kg, sont présentés dans le tableau 3. Ces effets sont présentés par classes de systèmes d'organes et par ordre de fréquence. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à <1/10); occasionnels (≥1/1'000 à <1/100); rares (≥1/10'000 à <1/1'000); très rares (<1/10'000). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de sévérité décroissante.
• +Les effets indésirables rapportés dans l'ensemble des données regroupées pour les patients traités par nivolumab 1 mg/kg en association avec l'ipilimumab 3 mg/kg pour le mélanome (n = 448), et ceux traités par nivolumab 3 mg/kg en association avec l'ipilimumab 1 mg/kg, pour le carcicome à cellules rénales (n = 547), sont présentés dans le tableau 3. Ces effets sont présentés par classes de systèmes d'organes et par ordre de fréquence. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à <1/10); occasionnels (≥1/1'000 à <1/100); rares (≥1/10'000 à <1/1'000); très rares (<1/10'000). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de sévérité décroissante.
• +Traitement adjuvant du mélanome après résection complète
• +Étude randomisée de phase 3 comparant le traitement par nivolumab vs. ipilimumab 10 mg/kg (CA209238)
• +La sécurité et l'efficacité de nivolumab 3 mg/kg en monothérapie pour le traitement de patients avec mélanome entièrement reséqué ont été évaluées dans le cadre d'une étude de phase III, randomisée, en double aveugle (CA209238). Les patients adultes (18 ans ou plus) ayant un statut de performance ECOG de 0 ou 1, atteints d'un mélanome de stade IIIB/C ou stade IV selon les critères de l'American Joint Committee on Cancer (AJCC) 7e édition, histologiquement confirmé et complètement réséqué chirurgicalement, ont été inclus dans l'étude. Les patients ont été inclus indépendamment de leur statut tumoral PD-L1. Les patients atteints de mélanome oculaire/uvéal, souffrant d'une maladie autoimmune antérieure ou présentant une pathologie nécessitant un traitement systémique avec des corticostéroïdes (≥10 mg/j de prednisone ou équivalent) ou tout autre traitement immunosuppresseur, ainsi que les patients ayant subi un traitement du mélanome antérieur (à l'exception de patients ayant subi une intervention chirurgicale, ayant reçu une radiothérapie adjuvante après une résection neurochirurgicale de lésions du système nerveux central et ayant terminé un traitement adjuvant par interféron ≥6 mois avant la randomisation), ont été exclus de l'étude.
• +Au total, 906 patients ont été randomisés pour recevoir soit le nivolumab 3 mg/kg (n = 453), administré toutes les 2 semaines, soit l'ipilimumab 10 mg/kg (n = 453), administré toutes les 3 semaines (4 doses), puis toutes les 12 semaines à partir de la semaine 24 et jusqu'à 1 an. La randomisation des patients était stratifiée selon l'expression tumorale PD-L1 (≥5% et <5%/indéterminée) et le stade de la maladie selon le système de classement de l'AJCC. Les tumeurs ont été évaluées toutes les 12 semaines pendant les 2 premières années, puis tous les 6 mois. Le critère d'efficacité primaire était la survie sans récidive (recurrence-free survival, RFS). La RFS, évaluée par le médecin de l'étude, était définie comme la période de temps entre la randomisation et la première récurrence de la tumeur (métastases locales, régionales ou distantes), la survenue d'un nouveau mélanome primaire ou le décès quel que soit sa cause.
• +Les caractéristiques initiales étaient équilibrées entre les groupes. L'âge médian était de 55 ans (entre 18 et 86 ans) et la population de patients étudiée était composée à 58% d'hommes et à 95% d'individus de type caucasien. Le statut de performance ECOG à l'inclusion dans l'étude (valeur initiale) était de 0 (90%) ou 1 (10%). La majorité des patients étaient au stade III (81%, stade IIIB 34%, stade IIIC 47%) et 19% étaient au stade IV. 42% des patients étaient porteurs de la mutation V600 du gène BRAF et 45% présentaient un mélanome à gène BRAF de type sauvage. Le statut BRAF de 13% des patients était indéterminé. 48% des patients avaient des ganglions lymphatiques macroscopiques et 32% présentaient une ulcération de la tumeur. 34% des patients avaient une expression tumorale PD-L1≥5% selon les tests cliniques de l'étude. La répartition des patients dont l'expression tumorale PD-L1 était quantifiable était équilibrée entre les groupes. Le niveau d'expression tumorale de PD-L1 a été mesuré à l'aide du test PD-L1 PharmDx IHC 28-8.
• +Après un suivi minimal d'environ 18 mois, l'étude a montré une amélioration statistiquement significative de la RFS pour les patients du bras nivolumab par rapport au bras ipilimumab 10 mg/kg, dans l'ensemble de la population randomisée. Le hazard ratio était de 0,65 (IC 97,56%: 0,51-0,83; test log-rank stratifié valeur p <0,0001). La RFS médiane n'était pas encore atteinte dans aucun des bras. Les taux de RFS (IC 95%) après 12 et 18 mois étaient de 70,5% (66,1-74,5) et 66,4% (61,8-70,6) pour nivolumab et de 60,8% (56,0-65,2) et 52,7% (47,8-57,4) pour ipilimumab. Le bénéfice en termes de RFS était cohérent dans tous les sous-groupes, y compris l'expression tumorale PD-L1, le statut BRAF et le stade de la maladie.
• +
• -Après un suivi d'au moins 11,4 mois, l'étude montrait une amélioration statistiquement significative de l'OS chez les patients randomisés dans le bras nivolumab par comparaison à l'Investigator's Choice. Le rapport de risque était de 0,71 (IC à 95%: 0,55; 0,90; test de log-rank stratifié valeur p = 0,0048). L' OS médiane était de 7,72 mois (IC à 95%: 5,68; 8,77) pour le nivolumab et de 5,06 mois (IC à 95%: 4,04; 6,24) pour l'Investigator's Choice. Le taux d'OS (IC à 95%) après 3 mois, 6 mois, 12 mois et 18 mois était de 71,3% (65.1, 76.6), 56,5% (49,9; 62,5), 34,0% (28,0; 40,1) et 21,5% (16,2; 27,4) pour le nivolumab; et de 74,2% (65,4, 81,1), 43,0% (34,0; 51,7), 19,7% (13,0; 27,3) et 8,3% (3,6; 15,7) pour l'Investigator's Choice. Dans le groupe nivolumab, les patients qui présentaient une expression tumorale de PD-L1 selon tous les niveaux d'expression prédéfinis, bénéficiaient d'une probabilité plus importante de survie plus longue par comparaison avec le groupe du Investigator's Choice. L'amplitude de l'avantage de survie était homogène pour le niveau d'expression PD-L1 ≥1%, ≥5% et ≥10%.
• +Après un suivi d'au moins 11,4 mois, l'étude montrait une amélioration statistiquement significative de l'OS chez les patients randomisés dans le bras nivolumab par comparaison à l'Investigator's Choice. Le rapport de risque était de 0,71 (IC à 95%: 0,55; 0,90; test de log-rank stratifié valeur p = 0,0048). L' OS médiane était de 7,72 mois (IC à 95%: 5,68; 8,77) pour le nivolumab et de 5,06 mois (IC à 95%: 4,04; 6,24) pour l'Investigator's Choice. Le taux d'OS (IC à 95%) après 3 mois, 6 mois, 12 mois et 18 mois était de 71,3% (65.1, 76.6), 56,5% (49,9; 62,5), 34,0% (28,0; 40,1) et 21,5% (16,2; 27,4) pour le nivolumab; et de 74,2% (65,4, 81,1), 43,0% (34,0; 51,7), 19,7% (13,0; 27,3) et 8,3% (3,6; 15,7) pour l'Investigator's Choice. Dans le groupe nivolumab, les patients qui présentaient une expression tumorale de PD-L1 selon tous les niveaux d'expression prédéfinis, bénéficiaient d'une probabilité plus importante de survie plus longue par comparaison avec le groupe du Investigator's Choice. L'amplitude de l'avantage de survie était homogène pour le niveau d'expression PD-L1≥1%, ≥5% et ≥10%.
• -L'ORR a été de 20% (IC à 95%: 15,7; 25,7); 17 (6,3%) patients ont atteint une réponse complète (CR). Une réponse objective a été observée indépendamment du niveau d'expression tumorale de PD-L1 à l'inclusion et mesurée à l'aide du kit de test validé PD-L1 PharmDx IHC de Dako (ORR de 16% pour PD-L1<1%, 26% pour PD-L1 ≥1% et 31% pour PD-L1 ≥5%). La durée de réponse médiane a été de 17,7 mois (intervalle: 1,8+-26,2+ mois), 17 patients montrant une réponse constante à la date de l'analyse des données. La PFS médiane a été de 1,94 mois (IC à 95%: 1,87; 2,33). Le taux de PFS a été de 17,5% (IC à 95%: 13,2; 22,4) à 12 mois et de 7,9% (IC à 95%: 4,4; 12,8) à 24 mois. L'OS médiane a été de 8,6 mois. Le taux d'OS a été de 40,3% (IC à 95%: 34,4; 46,2) à 12 mois et de 29,4% (IC à 95%: 23,9; 35,1) à 24 mois. Le symbole «+» indique une observation censurée.
• +L'ORR a été de 20% (IC à 95%: 15,7; 25,7); 17 (6,3%) patients ont atteint une réponse complète (CR). Une réponse objective a été observée indépendamment du niveau d'expression tumorale de PD-L1 à l'inclusion et mesurée à l'aide du kit de test validé PD-L1 PharmDx IHC de Dako (ORR de 16% pour PD-L1<1%, 26% pour PD-L1≥1% et 31% pour PD-L1≥5%). La durée de réponse médiane a été de 17,7 mois (intervalle: 1,8+-26,2+ mois), 17 patients montrant une réponse constante à la date de l'analyse des données. La PFS médiane a été de 1,94 mois (IC à 95%: 1,87; 2,33). Le taux de PFS a été de 17,5% (IC à 95%: 13,2; 22,4) à 12 mois et de 7,9% (IC à 95%: 4,4; 12,8) à 24 mois. L'OS médiane a été de 8,6 mois. Le taux d'OS a été de 40,3% (IC à 95%: 34,4; 46,2) à 12 mois et de 29,4% (IC à 95%: 23,9; 35,1) à 24 mois. Le symbole «+» indique une observation censurée.
• -Une analyse PK de population n'a pas permis d'indiquer une clairance différente (CL) du nivolumab en fonction de l'âge, du sexe, de la race, du type de tumeur solide, de la taille de la tumeur et de l'insuffisance hépatique. Bien que l'indice ECOG, le débit de filtration glomérulaire (DFG) à la référence, l'albumine et le poids corporel avaient des effets sur la clairance du nivolumab, ces effets ont été considérés comme cliniquement non pertinents. La clairance du nivolumab chez les patients LHc était quelque 32% inférieure par rapport à ceux atteints de CBNPC. Cette baisse de la clairance a été considérée comme cliniquement non pertinente.
• +Une analyse PK de population n'a pas permis d'indiquer une clairance différente (CL) du nivolumab en fonction de l'âge, du sexe, de la race, du type de tumeur solide, de la taille de la tumeur et de l'insuffisance hépatique. Bien que l'indice ECOG, le débit de filtration glomérulaire (DFG) à la référence, l'albumine et le poids corporel avaient des effets sur la clairance du nivolumab, ces effets ont été considérés comme cliniquement non pertinents. La clairance du nivolumab chez les patients LHc était quelque 32% inférieure par rapport à ceux atteints de CBNPC. La clairance de référence du nivolumab chez les patients atteints de mélanome sous traitement adjuvant après résection complète était environ 40% plus faible et la clairance à l'état d'équilibre était environ 20% plus faible que chez les patients atteints de mélanome avancé. Ces baisses de la clairance sont considérées comme cliniquement non pertinentes.
• -Juillet 2018.
• +Août 2018.