• +Carcinome épidermoïde de la tête et du cou (CETC)
• +OPDIVO est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints d'un carcinome épidermoïde de la tête et du cou récidivant ou métastatique après une chimiothérapie préalable à base de platine.
• -OPDIVO en monothérapie (CBNPC, mélanome, CCR, LHc)
• +OPDIVO en monothérapie (CBNPC, mélanome, CCR, LHc, CETC)
• -Des endocrinopathies graves, incluant hypothyroïdie, hyperthyroïdie, insuffisance surrénale, hypophysite, diabète sucré et acidocétose diabétique, ont été observés sous traitement par nivolumab ou par nivolumab en association avec l'ipilimumab (voir la rubrique «Effets indésirables»).
• +Des endocrinopathies graves, incluant hypothyroïdie, hyperthyroïdie, insuffisance surrénale (y compris insuffisance cortico-surrénalienne secondaire), hypophysite (y compris hypopituitarisme), diabète sucré et acidocétose diabétique, ont été observés sous traitement par nivolumab ou par nivolumab en association avec l'ipilimumab (voir la rubrique «Effets indésirables»).
• -D'autres effets indésirables d'origine immunologique significatifs ont été observés. Les effets indésirables d'origine immunologique suivants ont été rapportés chez moins de 1% des patients traités par nivolumab en monothérapie ou par nivolumab en association avec l'ipilimumab dans les études cliniques à différentes doses et dans différents types de tumeurs: pancréatite, uvéite, démyélinisation, neuropathie auto-immune (incluant parésie des nerfs faciaux et abducens), syndrome de GuillainBarré, hypopituitarisme, syndrome myasthénique, encéphalite, gastrite, sarcoïdose, duodénite, myosite, myocardite et rhabdomyolyse.
• +D'autres effets indésirables d'origine immunologique significatifs ont été observés. Les effets indésirables d'origine immunologique suivants ont été rapportés chez moins de 1% des patients traités par nivolumab en monothérapie ou par nivolumab en association avec l'ipilimumab dans les études cliniques à différentes doses et dans différents types de tumeurs: pancréatite, uvéite, démyélinisation, neuropathie auto-immune (incluant parésie des nerfs faciaux et abducens), syndrome de GuillainBarré, syndrome myasthénique, encéphalite, gastrite, sarcoïdose, duodénite, myosite, myocardite et rhabdomyolyse.
• -Comme il n'existe pas de données correspondantes pour les patients qui ont été exclus des études portant sur le CBNPC, le mélanome, le CCR et le LHc, le nivolumab devrait être instauré avec prudence dans ces populations de patients, c.-à-d. après avoir soigneusement évalué le rapport individuel entre les risques et les bénéfices.
• +Comme il n'existe pas de données correspondantes pour les patients qui ont été exclus des études portant sur le CBNPC, le mélanome, le CCR, le LHc et CETC, le nivolumab devrait être instauré avec prudence dans ces populations de patients, c.-à-d. après avoir soigneusement évalué le rapport individuel entre les bénéfices et les risques.
• -Les patients atteints d'une maladie auto-immune active et d'une pneumopathie interstitielle symptomatique ont été exclus des études cliniques sur le LHc.
• +Les patients atteints d'une maladie autoimmune active et d'une pneumopathie interstitielle symptomatique ont été exclus des études cliniques sur le LHc.
• +Carcinome épidermoïde de la tête et du cou (CETC)
• +Les patients présentant avant leur inclusion dans l'étude un score de performance ≥2, des métastases cérébrales non traitées, une maladie auto-immune active ou un tableau clinique nécessitant une immunosuppression systémique ont été exclus de l'essai clinique sur le CETC (voir les rubriques «Interactions» et «Propriétés/Effets»).
• +
• -Dans l'ensemble des données regroupées de 9 études cliniques concernant le nivolumab 3 mg/kg en monothérapie dans différents types de tumeurs (n = 1991) les effets indésirables les plus fréquents (≥10%) ont été: fatigue (32%), rash (18%), prurit (13%), diarrhées (13%) et nausées (13%). La plupart des effets indésirables étaient d'intensité légère à modérée (grade 1 ou 2).
• +Dans l'ensemble des données regroupées concernant le nivolumab 3 mg/kg en monothérapie dans différents types de tumeurs (n = 2227) les effets indésirables les plus fréquents (≥10%) ont été: fatigue (30%), rash (17%), prurit (12%), diarrhées (12%) et nausées (12%). La plupart des effets indésirables étaient d'intensité légère à modérée (grade 1 ou 2).
• -Très fréquents Lymphocytopénie (41%)f, leucopénie (15%)f, thrombopénie (13%)f, anémie (35%)f, neutropénie (12%)f Lymphocytopénie (38%)f, leucopénie (13%)f, neutropénie (14%)f, thrombopénie (11%)f, anémie (49%)f
• +Très fréquents Lymphocytopénie (41%)f, leucopénie (15%)f, thrombopénie (13%)f, anémie (36%)f, neutropénie (11%)a,f Lymphocytopénie (38%)f, leucopénie (13%)f, neutropénie (14%)f, thrombopénie (11%)f, anémie (49%)f
• -Occasionnels Réaction anaphylactiqueb Sarcoïdose
• +Occasionnels Sarcoïdose
• +Rares Réaction anaphylactiqueb
• -Occasionnels Insuffisance surrénale, hypopituitarisme, hypophysite, thyroïdite, Acidocétose diabétique Acidocétose diabétiqueb, diabète sucréb
• -Rares Diabète sucré
• +Occasionnels Insuffisance surrénale, hypopituitarisme, hypophysite, thyroïdite Acidocétose diabétiqueb, diabète sucréb
• +Rares Diabète sucré, acidocétose diabétique
• -Très fréquents Hypocalcémie (17%)f, hypercalcémie (11%)f, hyperkaliémie (19%)f, hypokaliémie (10%)f, hypomagnésémie (14%)f, hyponatrémie (26%)f Diminution de l'appétit (15%), hypocalcémie (30%)f, hyperkaliémie (13%)f, hypokaliémie (18%)f, hypomagnésémie (14%)f, hyponatrémie (42%)f
• +Très fréquents Hypocalcémie (17%)f, hypercalcémie (11%)f, hyperkaliémie (19%)f, hypokaliémie (11%)f, hypomagnésémie (14%)f, hyponatrémie (27%)f Diminution de l'appétit (15%), hypocalcémie (30%)f, hyperkaliémie (13%)f, hypokaliémie (18%)f, hypomagnésémie (14%)f, hyponatrémie (42%)f
• -Occasionnels Polyneuropathie, Neuropathie auto-immune (y compris parésie des nerfs faciaux et abducens) Syndrome de Guillain-Barré, polyneuropathie, névrite, neuropathie péronière, neuropathie auto-immune (y compris parésie des nerfs faciaux et abducens), encéphaliteb
• -Rares Syndrome de Guillain-Barré, démyélinisation, syndrome myasthénique, encéphalitea,b
• +Occasionnels Polyneuropathie Syndrome de Guillain-Barré, polyneuropathie, névrite, neuropathie péronière, neuropathie auto-immune (y compris parésie des nerfs faciaux et abducens), encéphaliteb
• +Rares Syndrome de Guillain-Barré, démyélinisation, syndrome myasthénique, neuropathie auto-immune (y compris parésie des nerfs faciaux et abducens), encéphalitea,b
• -Fréquents Sécheresse des yeux Uvéite, vision trouble
• -Occasionnels Uvéite, vision trouble
• +Fréquents Uvéite, vision trouble
• +Occasionnels Uvéite, vision trouble, sécheresse des yeux
• -Occasionnels Vascularite
• +Rares Vascularite
• -Très fréquents Diarrhées (13%), nausées (13%), élévation des lipases (23%)f, élévation de l'amylase (14%)f Colite (14%), diarrhées (42%), vomissements (14%), nausées (25%), douleurs abdominales (13%), élévation des lipases (39%)f, élévation de l'amylase (25%)f
• -Fréquents Colite, stomatite, vomissements, douleurs abdominales, constipation, sécheresse buccale Stomatite, gastrite, constipation, sécheresse buccale
• -Occasionnels Pancréatite, gastrite Pancréatite, perforation intestinale, duodénite
• -Rares Ulcère duodénal
• +Très fréquents Diarrhées (12%), nausées (12%), élévation des lipases (19%)f, élévation de l'amylase (13%)f Colite (14%), diarrhées (42%), vomissements (14%), nausées (25%), douleurs abdominales (13%), élévation des lipases (39%)f, élévation de l'amylase (25%)f
• +Fréquents Stomatite, vomissements, douleurs abdominales, constipation, sécheresse buccale Stomatite, gastrite, constipation, sécheresse buccale
• +Occasionnels Colite, pancréatite Pancréatite, perforation intestinale, duodénite
• +Rares Gastrite, ulcère duodénal
• -Très fréquents Élévation des ASAT (27%)f, élévation des ALAT (22%)f, élévation de la phosphatase alcaline (24%)f Élévation des ASAT (46%)f, élévation des ALAT (52%)f, élévation de la bilirubine totale (12%)f, élévation de la phosphatase alcaline (37%)f
• +Très fréquents Élévation des ASAT (27%)f, élévation des ALAT (21%)f, élévation de la phosphatase alcaline (24%)f Élévation des ASAT (46%)f, élévation des ALAT (52%)f, élévation de la bilirubine totale (12%)f, élévation de la phosphatase alcaline (37%)f
• -Occasionnels Hépatiteb, Cholestase
• +Occasionnels Hépatiteb
• +Rares Cholestase
• -Très fréquents Rashc (18%), prurit (13%) Rashc (51%), prurit (35%)
• +Très fréquents Rashc (17%), prurit (12%) Rashc (51%), prurit (35%)
• -Fréquents Douleurs de l'appareil locomoteure, arthralgie, arthrite Douleurs de l'appareil locomoteure
• -Occasionnels Pseudopolyarthrite rhizomélique Spondylarthropathie, syndrome de Sjögren, arthrite, myopathie, myositea,d, rhabdomyolysea,d
• +Fréquents Douleurs de l'appareil locomoteure, arthralgie Douleurs de l'appareil locomoteure
• +Occasionnels Pseudopolyarthrite rhizomélique, arthrite Spondylarthropathie, syndrome de Sjögren, arthrite, myopathie, myositea,d, rhabdomyolysea,d
• -Très fréquents Élévation de la créatinine (21%)f élévation de la créatinine (23%)f
• +Très fréquents Élévation de la créatinine (20%)f élévation de la créatinine (23%)f
• -Occasionnels Néphrite tubulo-interstitielle, insuffisance rénalea,b Néphrite tubulo-interstitielle
• +Occasionnels Néphrite tubulo-interstitielle, insuffisance rénale (incl. insuffisance rénale aiguë)a,b Néphrite tubulo-interstitielle
• -Très fréquents Fatigue (32%) Fatigue (43%), pyrexie (19%),
• +Très fréquents Fatigue (30%) Fatigue (43%), pyrexie (19%),
• -c «Rash» est un terme composite incluant rash macropapulaire, rash érythémateux, rash prurigineux, rash folliculaire, rash maculaire, rash morbiliforme, rash papulaire, rash pustuleux, rash papulosquameux, rash vésiculaire, rash général, dermatite, dermatite acnéiforme, dermatite allergique, dermatite atopique, dermatite bulleuse, dermatite exfoliative, dermatite psoriasiforme et exanthème médicamenteux.
• +c «Rash» est un terme composite incluant rash macropapulaire, rash érythémateux, rash prurigineux, rash folliculaire, rash maculaire, rash morbiliforme, rash papulaire, rash pustuleux, rash papulosquameux, rash vésiculaire, rash général, rash exfoliatif, dermatite, dermatite acnéiforme, dermatite allergique, dermatite atopique, dermatite bulleuse, dermatite exfoliative, dermatite psoriasiforme et exanthème médicamenteux.
• -Chez les patients traités par nivolumab en monothérapie, l'incidence de pneumonies, dont la pneumopathie interstitielle et d'infiltration pulmonaire, a été de 3,1% (62/1991). La majorité des cas ont été rapportés avec une sévérité de grade 1 ou 2 chez respectivement 0,7% (13/1991) et 1,7% (34/1991) des patients. Des cas de grade 3 et 4 ont été rapportés chez 0,7% (14/1991) et <0,1% (1/1991) des patients. Dans ces études, aucun cas de sévérité de grade 5 n'a été rapporté.
• -Le délai médian jusqu'à l'apparition était de 3,5 mois (entre 0,0 et 19,6). Le nivolumab a dû être arrêté définitivement chez 14 patients (0,7%), dont 13 avec une sévérité de grade 3 et 1 avec une sévérité de grade 4. 44 patients ont reçu des doses élevées de corticoïdes (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent) avec une dose initiale médiane de 1,1 mg/kg (entre 0,5 et 17,6) pour une durée totale médiane de 3,4 semaines (entre 0,1 et 13,1). Les symptômes ont disparu chez 50 patients (80,6%) dans un délai médian de 5,3 semaines (entre 0,1+ et 53,1+); + correspond à une observation censurée.
• +Chez les patients traités par nivolumab en monothérapie, l'incidence de pneumonies, dont la pneumopathie interstitielle et d'infiltration pulmonaire, a été de 3,0% (67/2227). La majorité des cas ont été rapportés avec une sévérité de grade 1 ou 2 chez respectivement 0,7% (16/2227) et 1,5% (34/2227) des patients. Des cas de grade 3 et 4 ont été rapportés chez 0,7% (16/2227) et <0,1% (1/2227) des patients. Dans ces études, aucun cas de sévérité de grade 5 n'a été rapporté.
• +Le délai médian jusqu'à l'apparition était de 3,3 mois (entre 0,0 et 19,6). Le nivolumab a dû être arrêté définitivement chez 22 patients (1,0%), dont 14 avec une sévérité de grade 3 et 1 avec une sévérité de grade 4. 46 patients ont reçu des doses élevées de corticoïdes (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent) avec une dose initiale médiane de 1,1 mg/kg (entre 0,5 et 17,6) pour une durée totale médiane de 3,4 semaines (entre 0,1 et 13,1). Les symptômes ont disparu chez 52 patients (78%) dans un délai médian de 5,6 semaines (entre 0,1+ et 53,1+); + correspond à une observation censurée.
• -Chez les patients traités par nivolumab en monothérapie, l'incidence de diarrhées, de colites ou de selles fréquentes a été de 13,3% (264/1991). La majorité des cas ont été rapportés avec une sévérité de grade 1 ou 2 chez respectivement 8,9% (178/1991) et 2,9% (58/1991) des patients. Des cas de grade 3 ont été rapportés chez 1,4% (28/1991) des patients. Aucun cas de grade 4 ou 5 n'a été rapporté.
• -Le délai médian jusqu'à l'apparition était de 1,5 mois (entre 0,0 et 20,9). Le nivolumab a dû être arrêté définitivement chez 12 patients (0,6%). 35 patients ont reçu des doses élevées de corticoïdes (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent) avec une dose initiale médiane de 0,9 mg/kg (entre 0,4 et 4,7) pour une durée totale médiane de 2,7 semaines (entre 0,4 et 40,3). Les symptômes ont disparu chez 233 patients (89,6%) dans un délai médian de 1,9 semaines (entre 0,1 et 88,3+).
• +Chez les patients traités par nivolumab en monothérapie, l'incidence de diarrhées, de colites ou de selles fréquentes a été de 12,6% (280/2227). La majorité des cas ont été rapportés avec une sévérité de grade 1 ou 2 chez respectivement 8,6% (191/2227) et 2,7% (61/2227) des patients. Des cas de grade 3 ont été rapportés chez 1,3% (28/2227) des patients. Aucun cas de grade 4 ou 5 n'a été rapporté.
• +Le délai médian jusqu'à l'apparition était de 1,4 mois (entre 0,0 et 20,9). Le nivolumab a dû être arrêté définitivement chez 16 patients (0,7%), dont 12 présentant une diarrhée ou une colite de sévérité de grade 3. 37 patients ont reçu des doses élevées de corticoïdes (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent) avec une dose initiale médiane de 0,8 mg/kg (entre 0,4 et 4,7) pour une durée totale médiane de 2,7 semaines (entre 0,4 et 40,3). Les symptômes ont disparu chez 247 patients (89%) dans un délai médian de 1,9 semaines (entre 0,1 et 88,3+).
• -Chez les patients traités par nivolumab en monothérapie, l'incidence de modifications des valeurs hépatiques a été de 6,9% (137/1991). La majorité des cas ont été rapportés avec une sévérité de grade 1 ou 2 chez respectivement 3,8% (75/1991) et 1,3% (25/1991) des patients. Des cas de grade 3 et 4 ont été rapportés chez 1,5% (30/1991) et 0,4% (7/1991) des patients. Dans ces études, aucun cas de sévérité de grade 5 n'a été rapporté.
• -Le délai médian jusqu'à l'apparition était de 1,9 mois (entre 0,0 et 18,7). Le nivolumab a dû être définitivement arrêté chez 18 patients (0,9%) présentant des anomalies des paramètres de la fonction hépatique, dont 14 avec une sévérité de grade 3 et 4 avec une sévérité de grade 4. 23 patients ont reçu des doses élevées de corticoïdes (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent) avec une dose initiale médiane de 1,2 mg/kg (entre 0,4 et 4,7) pour une durée totale médiane de 3,1 semaines (entre 0,4 et 8,9). Les symptômes ont disparu chez 102 patients (75%) dans un délai médian de 5,4 semaines (entre 0,1 et 82,6+).
• +Chez les patients traités par nivolumab en monothérapie, l'incidence de modifications des valeurs hépatiques a été de 6,4% (142/2227). La majorité des cas ont été rapportés avec une sévérité de grade 1 ou 2 chez respectivement 3,5% (77/2227) et 1,2% (26/2227) des patients. Des cas de grade 3 et 4 ont été rapportés chez 1,4% (31/2227) et 0,4% (8/2227) des patients. Dans ces études, aucun cas de sévérité de grade 5 n'a été rapporté.
• +Le délai médian jusqu'à l'apparition était de 1,9 mois (entre 0,0 et 18,7). Le nivolumab a dû être définitivement arrêté chez 24 patients (1,1%) présentant des anomalies des paramètres de la fonction hépatique, dont 15 avec une sévérité de grade 3 et 5 avec une sévérité de grade 4. 27 patients ont reçu des doses élevées de corticoïdes (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent) avec une dose initiale médiane de 1,3 mg/kg (entre 0,4 et 4,7) pour une durée totale médiane de 3,3 semaines (entre 0,1 et 8,9). Les symptômes ont disparu chez 106 patients (75%) dans un délai médian de 5,1 semaines (entre 0,1 et 82,6+).
• -Chez les patients traités par nivolumab en monothérapie, l'incidence de néphrite et d'insuffisance rénale a été de 3,0% (59/1991). La majorité des cas ont été rapportés avec une sévérité de grade 1 ou 2 chez respectivement 1,7% (34/1991) et 0,8% (15/1991) des patients. Des cas de grade 3 et 4 ont été rapportés chez 0,5% (9/1991) et <0,1% (1/1991) des patients. Aucun cas de néphrite ni d'insuffisance rénale de grade 5 n'a été rapporté.
• -Le délai médian jusqu'à l'apparition était de 2,3 mois (entre 0,0 et 18,2). Le nivolumab a dû être définitivement arrêté chez deux patients (0,1%) présentant une néphrite ou des troubles de la fonction rénale, dont un avec une sévérité de grade 3 et un avec une sévérité de grade 4. 15 patients ont reçu des doses élevées de corticoïdes (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent) avec une dose initiale médiane de 0,8 mg/kg (entre 0,5 et 2,1) pour une durée totale médiane de 3,0 semaines (entre 0,1 et 67,0). Les symptômes ont disparu chez 35 patients (61,4%) dans un délai médian de 11,1 semaines (entre 0,1+ et 77,1+).
• +Chez les patients traités par nivolumab en monothérapie, l'incidence de néphrite et d'insuffisance rénale a été de 2,7% (60/2227). La majorité des cas ont été rapportés avec une sévérité de grade 1 ou 2 chez respectivement 1,5% (34/2227) et 0,7% (16/2227) des patients. Des cas de grade 3 et 4 ont été rapportés chez 0,4% (9/2227) et <0,1% (1/2227) des patients. Aucun cas de néphrite ni d'insuffisance rénale de grade 5 n'a été rapporté.
• +Le délai médian jusqu'à l'apparition était de 2,3 mois (entre 0,0 et 18,2). Le nivolumab a dû être définitivement arrêté chez deux patients (0,1%) présentant une néphrite ou des troubles de la fonction rénale, dont un avec une sévérité de grade 3 et un avec une sévérité de grade 4. 16 patients ont reçu des doses élevées de corticoïdes (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent) avec une dose initiale médiane de 0,8 mg/kg (entre 0,5 et 2,1) pour une durée totale médiane de 3,0 semaines (entre 0,1 et 67,0). Les symptômes ont disparu chez 35 patients (60%) dans un délai médian de 12,1 semaines (entre 0,1+ et 77,1+).
• -Chez les patients traités par nivolumab en monothérapie, l'incidence de dysfonctionnement de la fonction thyroïdienne, incluant l'hyperthyroïdie et l'hypothyroïdie, a été de 8,7% (173/1991). La majorité des cas ont été rapportés avec une sévérité de grade 1 ou 2 chez respectivement 3,6% (72/1991) et 5,0% (99/1991) des patients. Des troubles fonctionnels de la thyroïde de grade 3 ont été rapportés chez 0,1% (2/1991) des patients. Hypophysite (1 cas de grade 1, 1 cas de grade 2 et 3 cas de grade 3), insufissance surrénale (1 cas de grade 1, 5 cas de grade 2 et 4 cas de grade 3), diabète sucré (1 cas de grade 2) et acidocétose diabétique (2 cas de grade 3) ont été rapportés. Aucun cas de grade 4 ou 5 n'a été rapporté.
• -Le délai médian jusqu'à l'apparition de ces endocrinopathies était de 2,8 mois (entre 0,0 et 14,0). Deux patients (0,1%) présentant une endocrinopathie de grade 3 ont dû arrêter le nivolumab. 11 patients ont reçu des doses élevées de corticoïdes (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent) avec une dose initiale médiane de 0,8 mg/kg (entre 0,5 et 2,2) pendant 1,6 semaines (entre 0,1 et 4,9). Les symptômes ont disparu chez 86 patients (46%) dans un délai médian de 44,1 semaines (entre 0,4 et 96,1+).
• +Chez les patients traités par nivolumab en monothérapie, l'incidence de dysfonctionnement de la fonction thyroïdienne, incluant l'hyperthyroïdie et l'hypothyroïdie, a été de 8,5% (190/2227). La majorité des cas ont été rapportés avec une sévérité de grade 1 ou 2 chez respectivement 3,8% (84/2227) et 4,7% (104/2227) des patients. Des troubles fonctionnels de la thyroïde de grade 3 ont été rapportés chez ≤0,1% (2/2227) des patients. Hypophysite (1 cas de grade 1, 1 cas de grade 2, 3 cas de grade 3 et 1 cas de grade 4), hypopituitarisme (4 de grade 2 et 1 de grade 3), insuffisance surrénale (1 cas de grade 1, 5 cas de grade 2 et 5 cas de grade 3), diabète sucré (1 cas de grade 2) et acidocétose diabétique (2 cas de grade 3) ont été rapportés. Aucun cas de grade 5 n'a été rapporté.
• +Le délai médian jusqu'à l'apparition de ces endocrinopathies était de 2,8 mois (entre 0,0 et 14,0). Chez trois patients (0,1%), 2 endocrinopathies de grade 3 et une endocrinopathie de grade 4, le nivolumab a dû être définitivement arrêté. 13 patients ont reçu des doses élevées de corticoïdes (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent) avec une dose initiale médiane de 0,7 mg/kg (entre 0,4 et 2,2) pendant 1,6 semaines (entre 0,1 et 9,6). Les symptômes ont disparu chez 96 patients (46%) dans un délai médian de 42,1 semaines (entre 0,4 et 96,1+).
• -Chez les patients traités par nivolumab en monothérapie, l'incidence de rash a été de 26,7% (532/1991). La majorité des cas ont été rapportés avec une sévérité de grade 1 chez 20,7% (412/1991) des patients. Des cas de grade 2 et 3 ont été rapportés chez 5,0% (100/1991) et 1,0% (20/1991) des patients. Aucun cas de grade 4 ou 5 n'a été rapporté.
• -Le délai médian jusqu'à l'apparition était de 1,4 mois (entre 0,0 et 17,2). Le nivolumab a dû être définitivement arrêté chez 3 patients (0,2%) présentant un rash de grade 3. 19 patients ont reçu des doses élevées de corticoïdes (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent) avec une dose initiale médiane de 0,9 mg/kg (entre 0,4 et 2,8) pour une durée totale médiane de 2,1 semaines (entre 0,1 et 38,7). Les symptômes ont disparu chez 326 patients (62,1%) dans un délai médian de 16,1 semaines (entre 0,1 et 113,7+).
• +Chez les patients traités par nivolumab en monothérapie, l'incidence de rash a été de 25,6% (569/2227). La majorité des cas ont été rapportés avec une sévérité de grade 1 chez 19,9% (444/2227) des patients. Des cas de grade 2 et 3 ont été rapportés chez 4,7% (105/2227) et 0,9% (20/2227) des patients. Aucun cas de grade 4 ou 5 n'a été rapporté.
• +Le délai médian jusqu'à l'apparition était de 1,4 mois (entre 0,0 et 17,2). Le nivolumab a dû être définitivement arrêté chez 3 patients (0,1%) présentant un rash de grade 3. 19 patients ont reçu des doses élevées de corticoïdes (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent) avec une dose initiale médiane de 0,9 mg/kg (entre 0,4 et 2,8) pour une durée totale médiane de 2,1 semaines (entre 0,1 et 38,7). Les symptômes ont disparu chez 349 patients (62%) dans un délai médian de 16,1 semaines (entre 0,1 et 113,7+).
• -Chez les patients traités par nivolumab en monothérapie, l'incidence des réactions d'hypersensibilité/à la perfusion, y compris réaction anaphylactique, a été de 5,4% (108/1991) incluant 5 cas de grade 3 et 2 cas de grade 4. Aucun cas de grade 5 n'a été rapporté.
• +Chez les patients traités par nivolumab en monothérapie, l'incidence des réactions d'hypersensibilité/à la perfusion a été de 5,0% (111/2227) incluant 5 cas de grade 3 et 2 cas de grade 4. Aucun cas de grade 5 n'a été rapporté.
• -Comme avec toutes les protéines thérapeutiques, une réaction immunitaire au nivolumab peut se produire. Parmi les 1586 patients traités par nivolumab à la dose de 3 mg/kg toutes les 2 semaines et chez lesquels il a été possible d'évaluer la présence d'anticorps anti-médicament, le résultat d'un test d'électrochimioluminescence (ECL) a été positif chez 157 patients (9,9%). Neuf patients (0,6%) ont présenté des anticorps neutralisants.
• +Comme avec toutes les protéines thérapeutiques, une réaction immunitaire au nivolumab peut se produire. Parmi les 1734 patients traités par nivolumab à la dose de 3 mg/kg toutes les 2 semaines et chez lesquels il a été possible d'évaluer la présence d'anticorps anti-médicament, le résultat d'un test d'électrochimioluminescence (ECL) a été positif chez 170 patients (9,8%). Dix patients (0,6%) ont présenté des anticorps neutralisants.
• -Les patients étaient randomisés selon un rapport de 2:1 et traités par nivolumab, à raison de 3 mg/kg de masse corporelle toutes les 2 semaines par administration intraveineuse de 60 minutes, ou traités par chimiothérapie. La chimiothérapie était basée selon l'appréciation du médecin investigateur sur dacarbazine (1000 mg/m² de surface corporelle toutes les 3 semaines) ou sur carboplatine (AUC 6 toutes les 3 semaines) et paclitaxel (175 mg/m² toutes les 3 semaines). La randomisation des patients était stratifiée selon les statuts BRAF et PD-L1 et la meilleure réponse à un traitement antérieur par ipilimumab. Les tumeurs ont été évaluées 9 semaines après la randomisation, puis toutes les 6 semaines durant la première année, puis toutes les 12 semaines. Les co-critères principaux d'efficacité étaient l'ORR confirmé, établi selon les critères RECIST 1.1 par un comité d'évaluation radiologique indépendant (Independent Radiology Review Committee, IRRC) et la comparaison de l'OS sous nivolumab et sous chimiothérapie. Les autres critères d'efficacité incluaient le délai de réponse ainsi que la durée de la réponse.
• +Les patients étaient randomisés selon un rapport de 2:1 et traités par nivolumab, à raison de 3 mg/kg de masse corporelle toutes les 2 semaines par administration intraveineuse de 60 minutes, ou traités par chimiothérapie. La chimiothérapie était basée selon l'appréciation du médecin investigateur sur dacarbazine (1000 mg/m² de surface corporelle toutes les 3 semaines) ou sur carboplatine (AUC 6 toutes les 3 semaines) et paclitaxel (175 mg/m² toutes les 3 semaines). La randomisation des patients était stratifiée selon les statuts BRAF et PD-L1 et la meilleure réponse à un traitement antérieur par ipilimumab. Les tumeurs ont été évaluées 9 semaines après la randomisation, puis toutes les 6 semaines durant la première année, puis toutes les 12 semaines. Les cocritères principaux d'efficacité étaient l'ORR confirmé, établi selon les critères RECIST 1.1 par un comité d'évaluation radiologique indépendant (Independent Radiology Review Committee, IRRC) et la comparaison de l'OS sous nivolumab et sous chimiothérapie. Les autres critères d'efficacité incluaient le délai de réponse ainsi que la durée de la réponse.
• +Carcinome épidermoïde de la tête et du cou
• +La sécurité et l'efficacité du nivolumab à la dose de 3 mg/kg en monothérapie dans le traitement du carcinome épidermoïde de la tête et du cou (CETC) métastatique ou récidivant ont été étudiés dans une étude de phase 3 randomisée en ouvert (CA209141). L'étude incluait des patients (âgés de 18 ans et plus), chez lesquels avaient eu lieu une progression de la maladie pendant ou après un traitement préalable à base de platine et présentant un score de performance de 0 ou 1. Le traitement préalable à base de platine était administré en tant que traitement adjuvant, néo-adjuvant, primaire, récidive ou métastase. Les patients étaient inclus indépendamment de leur statut vis-à-vis du PD-L1 et du virus du papillome humain (VPH). Les patients atteints de maladie autoimmune active, ayant reçu un diagnostic secondaire nécessitant une immunosuppression, atteints de carcinome du nasopharynx récurrent ou métastatique, de carcinome épidermoïde d'histologie primaire inconnue, histologie salivaire ou non squameuse (par ex. mélanome de la muqueuse), ou de métastases cérébrales non traitées étaient exclus de l'étude. Les patients présentant des métastases cérébrales traitées étaient inclus s'ils avaient retrouvé l'état neurologique initial (référence) au moins 2 semaines avant l'entrée dans l'étude, et que les corticoïdes avaient été soit arrêtés, soit à une dose stable ou décroissante <10 mg équivalent de prednisone par jour.
• +Un total de 361 patients ont été randomisés pour recevoir soit nivolumab (n = 240), 3 mg/kg administré par voie intraveineuse en 60 minutes toutes les 2 semaines, soit sous un autre traitement au choix du médecin de l'étude (Investigator's Choice), consistant en soit cétuximab ( n = 15), 400 mg/m2 en dose de charge suivi de 250 mg/m2 de façon hebdomadaire, ou méthotrexate (n = 52), 40 à 60 mg/m2 de façon hebdomadaire, ou docétaxel (n = 54), 30 à 40 mg/m2 de façon hebdomadaire. La randomisation était stratifiée en fonction d'un traitement préalable par cétuximab. Le traitement était poursuivi aussi longtemps qu'un bénéfice clinique était observé ou jusqu'à ce que le traitement ne soit plus toléré par le patient. Une évaluation de la tumeur était effectuée à 9 semaines après la randomisation selon les Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST), version 1.1, puis toutes les 6 semaines. La poursuite du traitement après une progression initiale déterminée par l'investigateur selon RECIST version 1.1 était également autorisée pour les patients recevant du nivolumab, si le bénéfice clinique paraissait évident et si le médicament était toléré selon l'investigateur. Le critère d'évaluation principal de l'efficacité était la survie globale (OS). Les critères d'évaluation secondaires de l'efficacité comprenaient la survie sans progression (PFS) évaluée par l'investigateur, et le taux de réponse objective (ORR).
• +Les caractéristiques à l'inclusion dans l'étude étaient similaires dans les deux groupes. L'âge médian était de 60 ans (plage: 28–83) dont 31% était ≥65 ans et 5% était ≥75 ans. La plupart des patients étaient des hommes (83%) et d'origine caucasiens (83%). Le statut de performance ECOG à l'inclusion dans l'étude (référence) était 0 (20%) ou 1 (78%). 77% étaient des fumeurs actifs ou anciens fumeurs, 90% étaient au stade IV de la maladie, et 66% présentaient deux lésions ou plus. La proportion de patients ayant reçu 1, 2 ou 3 et plus traitements préalables était de 45%, 34% et 20%. 25% étaient VPH-16 positifs.
• +Après un suivi d'au moins 11,4 mois, l'étude montrait une amélioration statistiquement significative de l'OS chez les patients randomisés dans le bras nivolumab par comparaison à l'Investigator's Choice. Le rapport de risque était de 0,71 (IC à 95%: 0,55; 0,90; test de log-rank stratifié valeur p = 0,0048). L' OS médiane était de 7,72 mois (IC à 95%: 5,68; 8,77) pour le nivolumab et de 5,06 mois (IC à 95%: 4,04; 6,24) pour l'Investigator's Choice. Le taux d'OS (IC à 95%) après 3 mois, 6 mois, 12 mois et 18 mois était de 71,3% (65.1, 76.6), 56,5% (49,9; 62,5), 34,0% (28,0; 40,1) et 21,5% (16,2; 27,4) pour le nivolumab; et de 74,2% (65,4, 81,1), 43,0% (34,0; 51,7), 19,7% (13,0; 27,3) et 8,3% (3,6; 15,7) pour l'Investigator's Choice. Dans le groupe OPDIVO, les patients qui présentaient une expression tumorale de PD-L1 selon tous les niveaux d'expression prédéfinis, bénéficiaient d'une probabilité plus importante de survie plus longue par comparaison à l'Investigator's Choice. L'amplitude de l'avantage de survie était homogène pour le niveau d'expression PD-L1≥1%, ≥5% et ≥10%.
• +La PFS médiane était de 2,04 mois (IC à 95%: 1,91; 2,14) pour le nivolumab et de 2,33 mois (IC à 95%: 1,97; 3,12) pour l'Investigator's Choice. Le taux de PFS (IC à 95%) après 3 mois, 6 mois et 12 mois était de 37,0% (30,7, 43,3), 21,0% (15,9; 26,6) et 9,5% (6,0; 13,9) pour le nivolumab et de 42,4% (33,2, 51,3), 11,1% (5,9; 18,3) et 2,5% (0,5; 7,8) pour l'Investigator's Choice. Le ORR déterminé par l'investigateur selon les critères RECIST 1.1 était de 13,3% (32/240, IC à 95%: 9,3; 18,3) dans le groupe nivolumab et de 5,8% (7/121, IC à 95%: 2,4; 11,6) dans le groupe Investigator's Choice. Six patients ont présenté une réponse complète dans le groupe nivolumab et un patient dans le groupe Investigator's Choice. La durée de réponse médiane était de 9,7 mois (2,8; 20,3+) pour le nivolumab et de 4,0 mois (1,5+; 8,5+) pour l'Investigator's Choice.
• +Les appréciations des patients (patient-reported outcomes, PROs) étaient recueillies au moyen de trois questionnaires: le QLQ-C30 de l'EORTC, le QLQ-H&N35 de l'EORTC et le EQ-5D, version à 3 niveaux. Sur 15 semaines de suivi, les patients traités par nivolumab rapportaient des résultats généralement stables, alors que les patients du groupe Investigator's Choice rapportaient des aggravations cliniquement significatives au niveau fonctionnel (par ex. fonction corporelle, fonction de rôle, fonction sociale) et état de santé ainsi qu'une augmentation de la symptomatologie (par ex. fatigue, dyspnée, perte d'appétit, douleurs, problèmes sensoriels, problèmes de relations sociales). Les résultats de questionnaires patients dans le cadre d'un schéma en ouvert doivent être interprétés avec prudence.
• +
• -Décembre 2016.
• +Mai 2017.