• +OPDIVO est indiqué en association avec une chimiothérapie à base de cisplatine/gemcitabine pour le traitement de première ligne des patients adultes atteints d'un carcinome urothélial non résécable ou métastatique avec une expression tumorale de PD-L1 ≥1% (voir « Propriétés/Effets »).
• -Posologie usuelle - OPDIVO en association avec une chimiothérapie (CBNPC stade précoce, CEO et CG/CJOG/COD)
• +Posologie usuelle - OPDIVO en association avec une chimiothérapie (CBNPC stade précoce, CU, CEO et CG/CJOG/COD)
• +CU
• +Pour le traitement par OPDIVO, le CU doit présenter une expression de PD-L1 ≥1%, déterminée par un test validé pour OPDIVO (voir «Efficacité clinique»).
• +La dose recommandée d'OPDIVO est de 360 mg administrée en perfusion intraveineuse de 30 minutes en association avec 70 mg/m2 de cisplatine le jour 1 et 1000 mg/m2 de gemcitabine les jours 1 et 8 toutes les trois semaines pendant un maximum de 6 cycles, suivis d'une phase de nivolumab en monothérapie. La dose recommandée d'OPDIVO pendant la phase de monothérapie est de 240 mg toutes les 2 semaines ou de 480 mg toutes les 4 semaines, administrée en perfusion intraveineuse de 30 minutes. Veuillez également consulter l'information professionnelle du cisplatine et de la gemcitabine. La dose de gemcitabine recommandée pour l'association diffère de la dose de gemcitabine recommandée dans l'information professionnelle.
• +CU
• +Lorsque d'OPDIVO est associé avec une chimiothérapie à base de cisplatine/gemcitabine, le traitement par OPDIVO doit être poursuivi jusqu'à la progression de la maladie, une toxicité inacceptable ou jusqu'à 24 mois à compter de la première dose de nivolumab.
• +
• -D'autres effets indésirables d'origine immunologique significatifs ont été observés. Les effets indésirables d'origine immunologique suivants ont été rapportés chez moins de 1% des patients traités par nivolumab en monothérapie ou par nivolumab en association avec d'autres agents thérapeutiques dans les études cliniques à différentes doses et dans différents types de tumeurs: pancréatite, uvéite, démyélinisation, neuropathie auto-immune (incluant parésie des nerfs faciaux et abducens), syndrome de Guillain-Barré, myasthénie grave, syndrome myasthénique, méningite aseptique, gastrite, sarcoïdose, duodénite, myosite, myocardite, rhabdomyolyse. Des cas de syndrome de Vogt-Koyanagi-Harada ont été rapportés après autorisation (voir «Effets indésirables»).
• +D'autres effets indésirables d'origine immunologique significatifs ont été observés. Les effets indésirables d'origine immunologique suivants ont été rapportés chez moins de 1% des patients traités par nivolumab en monothérapie ou par nivolumab en association avec d'autres agents thérapeutiques dans les études cliniques à différentes doses et dans différents types de tumeurs: pancréatite, insuffisance pancréatique exocrine, uvéite, démyélinisation, neuropathie auto-immune (incluant parésie des nerfs faciaux et abducens), syndrome de Guillain-Barré, myasthénie grave, syndrome myasthénique, méningite aseptique, gastrite, sarcoïdose, duodénite, myosite, myocardite, rhabdomyolyse. Des cas de syndrome de Vogt-Koyanagi-Harada ont été rapportés après autorisation (voir «Effets indésirables»).
• -Des cas de myotoxicité (myosite, myocardite et rhabdomyolyse), y compris d'issue fatale, ont été rapportés avec le nivolumab ou avec le nivolumab en association avec d'autres agents thérapeutiques. Certains cas de myocardite peuvent être asymptomatiques. Par conséquent, une vigilance accrue est nécessaire pour diagnostiquer une myocardite. Chez les patients présentant des symptômes cardiaques ou cardio-pulmonaires, une myocardite doit être recherchée sans délai et sous étroite surveillance. La troponine est un marqueur sensible, mais non diagnostique, de la myocardite. Si une myocardite est suspectée, un traitement par corticoïdes à haute dose doit être mis en place immédiatement (1 à 2 mg/kg/j de prednisone ou de méthylprednisolone), et une consultation cardiologique avec recherche diagnostique, incluant un électrocardiogramme, le dosage de la troponine et un échocardiogramme, doit être demandée. Des examens supplémentaires peuvent être indiqués sur recommandation du cardiologue, notamment une imagerie par résonance magnétique (IRM) du cœur. Si le diagnostic de myocardite est confirmé, le traitement par nivolumab ou nivolumab en association avec d'autres agents thérapeutiques doit être suspendu. En cas de myocardite de grade 3, le traitement par nivolumab ou nivolumab en association avec d'autres agents thérapeutiques doit être arrêté définitivement (voir Tableau 1 à la rubrique «Posologie /Mode d'emploi»).
• +Des cas de myotoxicité (myosite, myocardite et rhabdomyolyse), y compris d'issue fatale, ont été rapportés avec le nivolumab ou avec le nivolumab en association avec d'autres agents thérapeutiques. Certains cas de myocardite peuvent être asymptomatiques. Par conséquent, une vigilance accrue est nécessaire pour diagnostiquer une myocardite. Chez les patients présentant des symptômes cardiaques ou cardio-pulmonaires, une myocardite doit être recherchée sans délai et sous étroite surveillance. La troponine est un marqueur sensible, mais non diagnostique, de la myocardite. Si une myocardite est suspectée, un traitement par corticoïdes à haute dose doit être mis en place immédiatement (1 à 2 mg/kg/j de prednisone ou de méthylprednisolone), et une consultation cardiologique avec recherche diagnostique, incluant un électrocardiogramme, le dosage de la troponine et un échocardiogramme, doit être demandée. Des examens supplémentaires peuvent être indiqués sur recommandation du cardiologue, notamment une imagerie par résonance magnétique (IRM) du cœur. Si le diagnostic de myocardite est confirmé, le traitement par nivolumab ou nivolumab en association avec d'autres agents thérapeutiques doit être suspendu. En cas de myocardite de grade 3, le traitement par nivolumab ou nivolumab en association avec d'autres agents thérapeutiques doit être arrêté définitivement (voir Tableau 1 à la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Dans l'ensemble des données regroupées concernant le nivolumab en monothérapie dans différents types de tumeurs (n=5018) les effets indésirables les plus fréquents (≥10%) ont été: fatigue (42,8%), douleurs de l'appareil locomoteur (26,7%), diarrhées (25,2%), rash (23,5%), nausées (22,1%), toux (20,6%), prurit (19,3%), diminution de l'appétit (1%), arthralgie (16,3 %), constipation (15,8%), dyspnée (15,4%), douleurs abdominales (15,3%), infection des voies respiratoires supérieures (14,2%), pyrexie (13%), vomissements (12,6%), céphalées (12,1%) et œdèmes (10%). La plupart des effets indésirables étaient d'intensité légère à modérée (grade 1 ou 2).
• +Dans l'ensemble des données regroupées concernant le nivolumab en monothérapie dans différents types de tumeurs (n=5018) les effets indésirables les plus fréquents (≥10%) ont été: fatigue (42,8%), douleurs de l'appareil locomoteur (26,7%), diarrhées (25,2%), rash (23,5%), nausées (22,1%), toux (20,6%), prurit (19,3%), diminution de l'appétit (17%), arthralgie (16,3%), constipation (15,8%), dyspnée (15,4%), douleurs abdominales (15,3%), infection des voies respiratoires supérieures (14,2%), pyrexie (13%), vomissements (12,6%), céphalées (12,1%) et œdèmes (10%). La plupart des effets indésirables étaient d'intensité légère à modérée (grade 1 ou 2).
• -Rares Syndrome de Guillain-Barré, démyélinisation, syndrome myasthénique, encéphalitea,c
• +Rares Syndrome de Guillain-Barré, démyélinisation, syndrome myasthénique, encéphalitea,k
• -Rares Ulcère duodénal
• +Rares Ulcère duodénal, insuffisance pancréatique exocrine
• +k Y compris l'encéphalite et l'encéphalite limbique
• -Très fréquents Hyponatrémiee (43,8 %), hypocalcémie (32,8%)e, diminution de l'appétit (26%), hypokaliémie (20%)e, hypercalcémie (17,3%)e, perte de poids (12%) Hyponatrémie (38%)e, hyperkaliémie (27%)e, hypocalcémie (26%)e, diminution de l'appétit (21%), hypokaliémie (13%)e, hypercalcémie (13%)e
• +Très fréquents Hyponatrémiee (43,8%), hypocalcémie (32,8%)e, diminution de l'appétit (26%), hypokaliémie (20%)e, hypercalcémie (17,3%)e, perte de poids (12%) Hyponatrémie (38%)e, hyperkaliémie (27%)e, hypocalcémie (26%)e, diminution de l'appétit (21%), hypokaliémie (13%)e, hypercalcémie (13%)e
• +Rares Insuffisance pancréatique exocrine Insuffisance pancréatique exocrine
• +
• -CEO, CBNPC néoadjuvant et CG/CJOG/COD
• -Les séries de données concernant le traitement par nivolumab 240 mg toutes les 2 semaines en association avec une chimiothérapie à base de fluoropyrimidine et de cisplatine dans le carcinome épidermoïde de l'œsophage (n=310), lorsque le traitement a été poursuivi jusqu'à la progression de la maladie, et celles concernant le traitement par nivolumab 360 mg toutes les 3 semaines associé avec une chimiothérapie à base de platine pendant 3 cycles en cas de CBNPC résécable (n=176), au cours duquel 93% des patients avaient reçu les 3 cycles prévus, ainsi que celles sur le nivolumab 240 mg toutes les 2 semaines ou 360 mg toutes les 3 semaines associés à une chimiothérapie à base de fluoropyrimidine et d'oxaliplatine en cas de CG/CJOG/COD, lorsque le traitement a été poursuivi jusqu'à la progression de la maladie, ont été regroupées.
• -Dans cet ensemble de données (n=1268), les effets indésirables les plus fréquents (≥10%) étaient: nausées (52%), neuropathie périphérique (39%), fatigue (39%), anémie (42%), baisse de l'appétit (33%), diarrhée (33%), constipation (31%), vomissements (27%), stomatite (22%), douleurs abdominales (21%), rash (18%), douleurs de l'appareil locomoteur (16%), pyrexie (17%), toux (13%) et œdèmes (12%). L'incidence des effets indésirables de grade 3-5 était de 75% chez les patients sous nivolumab en association avec une chimiothérapie.
• +CEO, CU, CBNPC néoadjuvant et CG/CJOG/COD
• +Les séries de données concernant le traitement par nivolumab 240 mg toutes les 2 semaines ou 360 mg toutes les 3 semaines en association avec une chimiothérapie dans le carcinome épidermoïde de l'œsophage (n=310), en cas de CG/CJOG/COD (n=782), ou de carcinome urothélial (n=304), lorsque le traitement a été poursuivi jusqu'à la progression de la maladie, et celles concernant le traitement par nivolumab 360 mg toutes les 3 semaines associé avec une chimiothérapie à base de platine pendant 3 cycles en cas de CBNPC résécable (n=176), au cours duquel 93% des patients avaient reçu les 3 cycles prévus, ont été regroupées.
• +Dans cet ensemble de données (n=1572), les effets indésirables les plus fréquents (≥10%) étaient: nausées (51%), anémie (45%), fatigue (41%), neuropathie périphérique (34%), baisse de l'appétit (32%), constipation (31%), diarrhée (30%), vomissements (26%), stomatite (19%), douleurs abdominales (19%), rash (19%), douleurs de l'appareil locomoteur (18%), pyrexie (17%), œdèmes (13%), toux (12%) et prurit (11%).
• +L'incidence des effets indésirables de grade 3-5 était de 75% chez les patients sous nivolumab en association avec une chimiothérapie.
• +Dans l'étude CA209-901, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés étaient des lésions rénales graves (grade 3-4) et aiguës sévères, qui ont été rapportées chez 4,9 % respectivement 4,3 % des patients recevant nivolumab en association avec cisplatine/gemcitabine, contre 1,0 % respectivement 1,4 % chez les patients traités par cisplatine/gemcitabine, et qui étaient les effets indésirables les plus fréquemment signalés entraînant l'arrêt du traitement chez 3,0 % des patients recevant nivolumab en association avec cisplatine/gemcitabine, contre 1,7 % chez les patients traités par cisplatine/gemcitabine. Un patient présentant une atteinte rénale aiguë de grade 3 dans le groupe nivolumab avec cisplatine/gemcitabine a présenté une aggravation avec une issue fatale.
• +
• -Les effets indésirables rapportés dans l'ensemble des données regroupées pour les patients (n=486) traités par le nivolumab en association avec une chimiothérapie (n=1268) sont présentés dans le tableau 4. Ces effets sont présentés par classes de systèmes d'organes et par ordre de fréquence. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à < 1/10); occasionnels (≥1/1'000 à < 1/100); rares (≥1/10'000 à < 1/1'000); très rares (< 1/10'000). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de sévérité décroissante.
• +Les effets indésirables rapportés dans l'ensemble des données regroupées pour les patients traités par le nivolumab en association avec une chimiothérapie (n=1572) sont présentés dans le tableau 4. Ces effets sont présentés par classes de systèmes d'organes et par ordre de fréquence. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à < 1/10); occasionnels (≥1/1'000 à < 1/100); rares (≥1/10'000 à < 1/1'000); très rares (< 1/10'000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de sévérité décroissante.
• -Très fréquents Diminution du nombre de neutrophiles (68,3%)a, diminution de l'hémoglobine (65,3%)a, diminution du nombre de leucocytes (64,3%)a, diminution du nombre de lymphocytes (58,9%)a, diminution du nombre de thrombocytes (56,1%)a
• -Fréquents Neutropénie fébrile
• +Très fréquents Diminution du nombre de neutrophiles (71%)a, diminution de l'hémoglobine (70%)a, diminution du nombre de leucocytes (67%)a, diminution du nombre de lymphocytes (61%)a, diminution du nombre de thrombocytes (57%)a
• +Fréquents Neutropénie fébrile, sepsis
• -Fréquents Hypothyroïdie, hyperthyroïdie, insuffisance rénale
• -Occasionnels Diabète sucréa, hypopituitarisme
• +Très fréquents Hyperglycémie (39%)a, hypoglycémie (13%)a
• +Fréquents Hypothyroïdie, hyperthyroïdie
• +Occasionnels Diabète sucré, insuffisance surrénale, hypopituitarisme
• -Très fréquents Hypocalcémie (41,4%)a, hyponatrémie (37,3%)a, diminution de l'appétit (33,4%), hypokaliémie (24,8%)a, hyperkaliémie (20,6%)a, hypoglycémie (13,1%)a, hypoalbuminémie (11,4%)
• -Fréquents Hypercalcémiea, hypomagnésémie, hypophosphatémie
• -Occasionnels Hypernatrémiea
• -
• +Très fréquents Hypocalcémie (40%)a, hyponatrémie (38%)a, hypomagnésémie (39%)a, diminution de l'appétit (32%), hypokaliémie (23%)a, hyperkaliémie (22%)a, hypoalbuminémie (10%)
• +Fréquents Hypernatrémiea, hypercalcémiea, hypermagnésémie, hypophosphatémie
• -Très fréquents Neuropathie périphérique (39%)
• +Très fréquents Neuropathie périphérique (34%)
• -Fréquents Vision trouble, sécheresse oculaire
• +Fréquents Sécheresse oculaire, vision trouble
• -Fréquents Hypertension, embolies, vascularite, thrombose
• +Fréquents Hypertension, thrombose, embolies, vascularite
• -Très fréquents Toux (13,2%)
• +Très fréquents Toux (12%)
• -Très fréquents Nausées (51,5%), diarrhées (33,4%), constipation (30,8%), vomissements (27,1%), stomatite (22,1%), douleurs abdominales (21,1%)
• -Fréquents Augmentation des taux de lipase, augmentation des taux d'amylase, sécheresse buccale, colite
• +Très fréquents Nausées (51%), augmentation des taux d'amylase (31%)a diarrhées (30%), constipation (31%), vomissements (26%), augmentation des taux de lipase (20%)a, stomatite (19%), douleurs abdominales (19%)
• +Fréquents Sécheresse buccale, colite
• +Fréquence indéterminée Insuffisance pancréatique exocrine
• -Très fréquents Élévation des ASAT (39,5%)a, élévation des ALAT (31,7%)a, élévation de la bilirubine totale (16,9%)a
• -Fréquents Élévation de la phosphatase alcaline
• +Très fréquents Élévation des ASAT (38%)a, élévation des ALAT (31%)a, élévation de la phosphatase alcaline (29%)a, élévation de la bilirubine totale (15%)a
• -Très fréquents Rash (17,9%)b
• -Fréquents Prurit, érythrodysesthésie palmo-plantaire, alopécie, sécheresse cutanée, hyperpigmentation, érythème
• +Très fréquents Rash (19%)b, prurit (11%)
• +Fréquents Érythrodysesthésie palmo-plantaire, alopécie, sécheresse cutanée, hyperpigmentation, érythème
• -Très fréquents Douleurs de l'appareil locomoteur (16,4%)c
• +Très fréquents Douleurs de l'appareil locomoteur (18%)c
• -Fréquents Insuffisance rénale
• +Fréquents Insuffisance rénale (y compris lésions rénales aiguës)
• -Très fréquents Fatigue (39,3%), pyrexie (17,4%), œdème (y compris œdème périphérique) (12,4%)
• +Très fréquents Fatigue (41%), pyrexie (17,4%), œdème (y compris œdème périphérique) (13%)
• -Les effets indésirables rapportés dans l'ensemble des données regroupées pour les patients traités par nivolumab 240 mg en association avec le cabozantinib 40 mg (n=320) sont présentés dans le tableau 5. Ces effets sont présentés par classes de systèmes d'organes et par ordre de fréquence. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à < 1/10); occasionnels (≥1/1'000 à < 1/100); rares (≥1/10'000 à < 1/1'000); très rares (< 1/10'000). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de sévérité décroissante.
• +Les effets indésirables rapportés dans l'ensemble des données regroupées pour les patients traités par nivolumab 240 mg en association avec le cabozantinib 40 mg (n=320) sont présentés dans le tableau 5. Ces effets sont présentés par classes de systèmes d'organes et par ordre de fréquence. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à < 1/10); occasionnels (≥1/1'000 à < 1/100); rares (≥1/10'000 à < 1/1'000); très rares (< 1/10'000); fréquence indéterminé (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de sévérité décroissante.
• +Fréquence indéterminé Insuffisance pancréatique exocrine
• +
• - # 5018 448 1288 320 1268
• -Incidence % (#) tous les grades 4,1 % (207) 8,0 % (36) 8 % (103) 5,6 % (18) 5,3 % (67)
• -1-2 3,2 % (159) 6,5 % (29) 5,66 % (73) 4,1 % (13) 3,9 % (50)
• -3-4 0,9 % (43) 1,5 % (7)* 2,2 % (28) 1,6 % (5) 1,3 % (17)
• -5 < 0,1 % (5) 0 0,2 % (2) 0 0
• -Délai médian d'apparition (semaines) plage (semaines) 15 0,3-85,1 11,57 2,9-54,9 11,9 1,1 - 90,3 26,86 12,3-67,3 23,9 11,6-96,9
• -Interruption permanente % (#) tous les grades 1,5 % (76) 2 % (9) 3 % (38) 2,5 % (8) 2,1 (27)
• -Corticostéroïdes à haute dose (au moins 40 mg d'équivalents de prednisone) (#) 113 22 49 10 37
• + # 5018 448 1288 320 1572
• +Incidence % (#) tous les grades 4,1% (207) 8,0% (36) 8% (103) 5,6% (18) 4,6% (73)%
• +1-2 3,2% (159) 6,5% (29) 5,66% (73) 4,1% (13) 3,4% (54)%
• +3-4 0,9% (43) 1,5% (7)* 2,2% (28) 1,6% (5) 1,2% (19)%
• +5 < 0,1% (5) 0 0,2% (2) 0 0
• +Délai médian d'apparition (semaines) plage (semaines) 15 0,3-85,1 11,57 2,9-54,9 11,9 1,1 - 90,3 26,86 12,3-67,3 24,14 1,6-96,9
• +Interruption permanente % (#) tous les grades 1,5% (76) 2% (9) 3% (38) 2,5% (8) 1,8% (28)
• +Corticostéroïdes à haute dose (au moins 40 mg d'équivalents de prednisone) (#) 113 22 49 10 39
• -Durée totale médiane (semaines) plage (semaines) 3,0 0,1-21,3 4,21 0,7-106,6 2,1 0,1-14,0 2,57 0,4-7,9 2,4 0,1-11,6
• -Régression complète des symptômes % (#) 66,7 % (138) 91,7 % (33) 75,7 % (78) 77,8 % (14) 70,1 % (47)
• -Régression des symptômes (semaines) plage (semaines) 7,43 0,1-119,1+ 6,14 0,3-35,1 6,1 0,1+-149,3+ 7,5 2,1-60,7+ 10,4 0,3+-174,4+
• +Durée totale médiane (semaines) plage (semaines) 3,0 0,1-21,3 4,21 0,7-106,6 2,1 0,1-14,0 2,57 0,4-7,9 2,3 0,1-11,6
• +Régression complète des symptômes % (#) 66,7% (138) 91,7% (33) 75,7% (78) 77,8% (14) 70,1% (51)
• +Régression des symptômes (semaines) plage (semaines) 7,43 0,1-119,1+ 6,14 0,3-35,1 6,1 0,1+-149,3+ 7,5 2,1-60,7+ 10,4 0,3+-121,3+
• - # 5018 448 1288 320 1268
• -Incidence % (#) tous les grades 25,7 % (1292) 55,4 % (248) 34,2 % (440) 65,3 % (209) 34,0 % (431)
• -1-2 23,5 % (1180) 37,7 % (169) 29,11 % (375) 56,56 % (181) 29,1 % (369)
• -3-4 2,2 % (112) 17,6 % (79) 5,0 % (65) 8,75 % (28) 4,9 % (62)
• + # 5018 448 1288 320 1572
• +Incidence % (#) tous les grades 25,7% (1292) 55,4% (248) 34,2% (440) 65,3% (209) 31,0% (485)%
• +1-2 23,5% (1180) 37,7% (169) 29,11% (375) 56,56% (181) 26,5% (416)%
• +3-4 2,2% (112) 17,6% (79) 5,0% (65) 8,75% (28) 4,4% (69)%
• -Délai médian d'apparition (semaines) plage (semaines) 8,14 0,1 - 146,1 4,79 0,1-121,7 8,9 0,1-96,0 13,0 0,3-110,9 4,43 0,1-97,3
• -Interruption permanente % (#) tous les grades 1,1 % (57) 16,3 % (73) 3,4 % (44) 2,5 % (8) 2,4 % (30)
• -Corticostéroïdes à haute dose (au moins 40 mg d'équivalents de prednisone) (#) 111 98 75 18 27
• +Délai médian d'apparition (semaines) plage (semaines) 8,14 0,1 - 146,1 4,79 0,1-121,7 8,9 0,1-96,0 13,0 0,3-110,9 4,7 0,1-93,6
• +Interruption permanente % (#) tous les grades 1,1% (57) 16,3% (73) 3,4% (44) 2,5% (8) 2,0% (31)
• +Corticostéroïdes à haute dose (au moins 40 mg d'équivalents de prednisone) (#) 111 98 75 18 31
• -Durée totale médiane (semaines) plage (semaines) 2,43 0,1-30,7 4,29 0,1-130,1 2,43 0,1-99,6 1,57 0,1-8,6 1,86 0,1-82,4
• -Régression complète des symptômes % (#) 90,0 % (1149) 90,3 % (223) 92,2 % (400) 75,5 % (157) 87,9 % (376)
• -Régression des symptômes (semaines) plage (semaines) 1,86 0,1-134,6+ 3,0 0,1-159,4+ 2,1 0,1 - 113,0+ 11,86 0,1-139,7+ 1,43 0,1-156,1+
• +Durée totale médiane (semaines) plage (semaines) 2,43 0,1-30,7 4,29 0,1-130,1 2,43 0,1-99,6 1,57 0,1-8,6 2,0 0,13-82,4
• +Régression complète des symptômes % (#) 90,0% (1149) 90,3% (223) 92,2% (400) 75,5% (157) 87,9% (420)
• +Régression des symptômes (semaines) plage (semaines) 1,86 0,1-134,6+ 3,0 0,1-159,4+ 2,1 0,1 - 113,0+ 11,86 0,1-139,7+ 1,57 0,1-212,3+
• - # 5018 448 1288 320 1268
• -Incidence % (#) tous les grades 13,8 % (693) 35,5 % (159) 21,2 % (273) 45,9 % (147) 27,4 % (348)
• -1-2 9,5 % (477) 16,1 % (72) 13,04 % (168) 33,1 % (106) 22,55 % (286)
• -3-4 4,3 % (215) 19,4 % (74) 8,2 % (105) 12,5 % (40) 4,9 % (62)
• -5 < 0,1 % (1) 0 0 0,3 % (1) 0
• -Délai médian d'apparition (semaines) plage (semaines) 6,29 0,1 - 132,0 6,14 0,1 - 99,7 7,1 0,1 - 116,7 8,14 0,1-107,9 7,79 0,1-193,7
• -Interruption permanente % (#) tous les grades 1,3 % (66) 9,2 % (41) 4,1 % (53) 4,7 % (15) 1,6 % (20)
• -Corticostéroïdes à haute dose (au moins 40 mg d'équivalents de prednisone) (#) 94 61 72 31 23
• -Dose initiale médiane (mg/kg) plage (mg/kg) 1,15 0,4-14,3 1,21 0,4-5,2 1,19 0,4-24,8 0,93 0,4-2,6 1,01 0,4-2,5
• -Durée totale médiane (semaines) plage (semaines) 2,43 0,1 - 22,1 4,0 0,1-138,1 4,0 0,1-61,0 2,0 0,1-41,4 2,0 0,1-100,6
• -Régression complète des symptômes % (#) 69,0 % (474) 91,2 % (145) 79,9 % (218) 72,1 % (106) 71,6 % (242)
• -Régression des symptômes (semaines) plage (semaines) 9,00 0,1-160,6+ 4,29 0,1-106,9 5,3 0,1+ - 82,9+ 10,29 0,1-92,7+ 9,29 0,1-203,7+
• -+ représente une observation censurée
• + # 5018 448 1288 320 1572
• +Incidence % (#) tous les grades 13,8% (693) 35,5% (159) 21,2% (273) 45,9% (147) 25,1% (395)%
• +1-2 9,5% (477) 16,1% (72) 13,04% (168) 33,1% (106) 20,5% (320)%
• +3-4 4,3% (215) 19,4% (74) 8,2% (105) 12,5% (40) 4,9% (62)
• +5 < 0,1% (1) 0 0 0,3% (1) 0
• +Délai médian d'apparition (semaines) plage (semaines) 6,29 0,1 - 132,0 6,14 0,1 - 99,7 7,1 0,1 - 116,7 8,14 0,1-107,9 7,86 0,1-99,0
• +Interruption permanente % (#) tous les grades 1,3% (66) 9,2% (41) 4,1% (53) 4,7% (15) 1,3% (20)
• +Corticostéroïdes à haute dose (au moins 40 mg d'équivalents de prednisone) (#) 94 61 72 31 25
• +Dose initiale médiane (mg/kg) plage (mg/kg) 1,15 0,4-14,3 1,21 0,4-5,2 1,19 0,4-24,8 0,93 0,4-2,6 1,11 0,4-2,5
• +Durée totale médiane (semaines) plage (semaines) 2,43 0,1 - 22,1 4,0 0,1-138,1 4,0 0,1-61,0 2,0 0,1-41,4 3,14 0,1-100,6
• +Régression complète des symptômes % (#) 69,0% (474) 91,2% (145) 79,9% (218) 72,1% (106) 71,9% (277)
• +Régression des symptômes (semaines) plage (semaines) 9,00 0,1-160,6+ 4,29 0,1-106,9 5,3 0,1+ - 82,9+ 10,29 0,1-92,7+ 9,0 0,1-240,0+
• ++ représente une observation censurée
• -Élévation des enzymes hépatiques lors de l'association de nivolumab avec le cabozantinib dans le cas du CCR.
• +Élévation des enzymes hépatiques lors de l'association de nivolumab avec le cabozantinib dans le cas du CCR
• - # 5018 448 1288 320 1268
• -Incidence % (#) tous les grades 7,1 % (354) 10,0 % (45) 12,5 % (161) 19,4 % (62) 12,6 % (160)
• -1-2 6,0 % (303) 7,14 % (32) 10,5 % (135) 17,2 % (55) 10,5 % (133)
• -3-4 1,0 % (50) 2,9 % (13) 2,0 % (26) 2,2 % (7) 2,1 % (26)
• -5 0 0 0 0 < 0,1 % (1)
• -Délai médian d'apparition (semaines) plage (semaines) 8,29 0,1-127,1 9,29 0,9-95,0 11,7 0,1 - 102,9 20,71 0,1-107,0 11,07 0,3-108,6
• -Interruption permanente % (#) tous les grades 0,3 % (17) 1,1 % (5) 1,2 % (16) 0,6 % (2) 3,2 % (41)
• -Corticostéroïdes à haute dose (au moins 40 mg d'équivalents de prednisone) (#) 33 5 26 3 12
• -Dose initiale médiane (mg/kg) plage (mg/kg) 0,96 0,4-8,3 1,52 0,4-6,6 0,94 0,3-2,5 0,91 0,9-1,0 1,36 0,5-3,2
• -Durée totale médiane (semaines) plage (semaines) 1,86 0,1-67,0 1,57 0,1-6,9 2,5 0,6-25,7 1,0 1,0-3,1 2,07 0,3-4,4
• -Régression complète des symptômes % (#) 68 % (236) 84,4 % (38) 74,2 % (118) 56,5 % (35) 66,3 % (106)
• -Régression des symptômes (semaines) plage (semaines) 6,14 0,1-197,7+ 2,14 0,1-126,7+ 6,3 0,1-172,1+ 4,14 0,1-121,9+ 7,71 0,1+-191,1+
• -+ représente une observation censurée
• + # 5018 448 1288 320 1572
• +Incidence % (#) tous les grades 7,1% (354) 10,0% (45) 12,5% (161) 19,4% (62) 15,5% (244)
• +1-2 6,0% (303) 7,14% (32) 10,5% (135) 17,2% (55) 12,8% (201)
• +3-4 1,0% (50) 2,9% (13) 2,0% (26) 2,2% (7) 2,7% (42)
• +5 0 0 0 0 < 0,1% (1)
• +Délai médian d'apparition (semaines) plage (semaines) 8,29 0,1-127,1 9,29 0,9-95,0 11,7 0,1 - 102,9 20,71 0,1-107,0 9,07 0,1-108,6
• +Interruption permanente % (#) tous les grades 0,3% (17) 1,1% (5) 1,2% (16) 0,6% (2) 3,8% (60)
• +Corticostéroïdes à haute dose (au moins 40 mg d'équivalents de prednisone) (#) 33 5 26 3 13
• +Dose initiale médiane (mg/kg) plage (mg/kg) 0,96 0,4-8,3 1,52 0,4-6,6 0,94 0,3-2,5 0,91 0,9-1,0 1,34 0,5-3,2
• +Durée totale médiane (semaines) plage (semaines) 1,86 0,1-67,0 1,57 0,1-6,9 2,5 0,6-25,7 1,0 1,0-3,1 2,04 0,3-4,4
• +Régression complète des symptômes % (#) 68% (236) 84,4% (38) 74,2% (118) 56,5% (35) 66,3% (161)
• +Régression des symptômes (semaines) plage (semaines) 6,14 0,1-197,7+ 2,14 0,1-126,7+ 6,3 0,1-172,1+ 4,14 0,1-121,9+ 8,7 0,1+-226,0+
• ++ représente une observation censurée
• - # 5018 448 1288 320 1268
• -Troubles de la fonction thyroïdienne Incidence % (#) tous les grades 14,4 % (723) 29,5 % (132) 24,4 % (314) 44,7 % (143) 11,9 % (151)
• -1-2 14,2 % (714) 27,9 % (125) 23,3 % (300) 43,75 % (140) 11,9 % (151)
• -3-4 0,2 % (9) 1,6 % (7) 1,1 % (14) 0,9 % (3) 0
• + # 5018 448 1288 320 1572
• +Troubles de la fonction thyroïdienne Incidence % (#) tous les grades 14,4% (723) 29,5% (132) 24,4% (314) 44,7% (143) 13,5% (212)%
• +1-2 14,2% (714) 27,9% (125) 23,3% (300) 43,75% (140) 13,4% (211) %
• +3-4 0,2% (9) 1,6% (7) 1,1% (14) 0,9% (3) < 0,1% (1)
• -Hypophysite Incidence % (#) tous les grades 0,4 % (21) 8,7 % (39) 3,2 % (41) 0,6 % (2) < 0,1 % (1)
• -1-2 0,2 % (11) 6,7 % (30) 1,5 % (19) 0,6 % (2) 0
• -3-4 0,2 % (10) 2,0 % (9) 1,7 % (22) 0 < 0,1 % (1)
• +Hypophysite Incidence % (#) tous les grades 0,4% (21) 8,7% (39) 3,2% (41) 0,6% (2) < 0,1% (2)
• +1-2 0,2% (11) 6,7% (30) 1,5% (19) 0,6% (2) 0
• +3-4 0,2% (10) 2,0% (9) 1,7% (22) 0 < 0,1% (2)
• -Hypopituitarisme Incidence % (#) tous les grades 0,2 % (9) 1,3 % (6) 1,7 % (22) 0 0,6 % (8)
• -1-2 0,1 % (7) 0,6 % (3) 1,1 % (14) 0 0,3 % (4)
• -3-4 < 0,1 % (2) 0,7 % (3) 0,6 % (8) 0 0,3 % (4)
• +Hypopituitarisme Incidence % (#) tous les grades 0,2% (9) 1,3% (6) 1,7% (22) 0 0,6% (10)
• +1-2 0,1% (7) 0,6% (3) 1,1% (14) 0 0,3% (5)
• +3-4 < 0,1% (2) 0,7% (3) 0,6% (8) 0 0,3% (5)
• -Insuffisance surrénale Incidence % (#) tous les grades 0,8 % (40) 4,2 % (19) 4,5 % (58) 4,4 % (14) 1,0 % (13)
• -1-2 0,6 % (29) 2,7 % (12) 2,95 % (38) 2,5 % (8) 0,7 % (9)
• -3-4 0,2 % (11) 1,5 % (7) 1,6 % (20) 1,9 % (6) 0,3 % (4)
• +Insuffisance surrénale Incidence % (#) tous les grades 0,8% (40) 4,2% (19) 4,5% (58) 4,4% (14) 0,8% (13)
• +1-2 0,6% (29) 2,7% (12) 2,95% (38) 2,5% (8) 0,6% (9)
• +3-4 0,2% (11) 1,5% (7) 1,6% (20) 1,9% (6) 0,3% (4)
• -Diabète sucré Incidence % (#) tous les grades 0,5 % (26) 1,3 % (6) 1,9 % (25) 0 0,7 % (49)
• -1-2 0,2 % (11) 0,2 % (1) 1,16 % (15) 0 0,3 % (4)
• -3-4 0,3 % (15) 1,1 % (5) 0,8 % (10) 0 0,4 % (5)
• +Diabète sucré Incidence % (#) tous les grades 0,5% (26) 1,3% (6) 1,9% (25) 0 0,6% (10)
• +1-2 0,2% (11) 0,2% (1) 1,16% (15) 0 0,3% (5)
• +3-4 0,3% (15) 1,1% (5) 0,8% (10) 0 0,3% (5)
• -Délai médian d'apparition (semaines) plage (semaines) 10,14 0,1-129,1 8,0 0,1-118,0 9,0 0,1-97,1 12,14 2,0-89,7 12,43 0,2-124,3
• -Interruption permanente % (#) tous les grades 0,5 % (25) 2,9 % (13) 2,2 % (28) 1,3 % (4) 0,6 % (7)
• -Corticostéroïdes à haute dose (au moins 40 mg d'équivalents de prednisone) (#) 40 39 69 6 9
• -Dose initiale médiane (mg/kg) plage (mg/kg) 0,87 0,4-2,8 1,0 0,4-9,3 0,99 0,4-12,9 1,22 0,5-2,5 1,01 0,9-11,2
• -Durée totale médiane (semaines) plage (semaines) 2,07 0,1-51,1 2,86 0,1-14,0 2,1 0,1-24,3 1,0 0,3-10,7 1,0 0,1-2,3
• -Régression complète des symptômes % (#) 46,8 % (376) 43,8 % (70) 35,9 % (137) 35,4 % (52) 40,5 % (70)
• -Régression des symptômes (semaines) plage (semaines) 56,57 0,14-204,4+ N.A. 0,4-155,4+ N.A. 0,3-185,5+ N.A. 0,9-132,7+ N.A. 0,4-221,6+
• +Délai médian d'apparition (semaines) plage (semaines) 10,14 0,1-129,1 8,0 0,1-118,0 9,0 0,1-97,1 12,14 2,0-89,7 14,5 0,1-124,3
• +Interruption permanente % (#) tous les grades 0,5% (25) 2,9% (13) 2,2% (28) 1,3% (4) 0,7% (11)
• +Corticostéroïdes à haute dose (au moins 40 mg d'équivalents de prednisone) (#) 40 39 69 6 11
• +Dose initiale médiane (mg/kg) plage (mg/kg) 0,87 0,4-2,8 1,0 0,4-9,3 0,99 0,4-12,9 1,22 0,5-2,5 1,0 0,7-11,2
• +Durée totale médiane (semaines) plage (semaines) 2,07 0,1-51,1 2,86 0,1-14,0 2,1 0,1-24,3 1,0 0,3-10,7 1,0 0,3-2,3
• +Régression complète des symptômes % (#) 46,8% (376) 43,8% (70) 35,9% (137) 35,4% (52) 37,9% (89)
• +Régression des symptômes (semaines) plage (semaines) 56,57 0,14-204,4+ N.A. 0,4-155,4+ N.A. 0,3-185,5+ N.A. 0,9-132,7+ N.A. 0,4-233,6+
• - # 5018 448 1288 320 1268
• -Incidence % (#) tous les grades 38,2 % (1915) 70,1 % (314) 49,5 % (638) 68,1 % (218) 31,1 % (394)
• -1-2 36,8 % (1845) 62,05 % (278) 45,42 % (582) 57,2 % (183) 28,4 % (360)
• -3-4 1,4 % (70) 8,0 % (36) 4,1 % (53) 10,9 % (35) 2,7 % (34)
• + # 5018 448 1288 320 1572
• +Incidence % (#) tous les grades 38,2% (1915) 70,1% (314) 49,5% (638) 68,1% (218) 31,9% (501)%
• +1-2 36,8% (1845) 62,05% (278) 45,42% (582) 57,2% (183) 29,3% (460)%
• +3-4 1,4% (70) 8,0% (36) 4,1% (53) 10,9% (35) 2,6% (41)%
• -Délai médian d'apparition (semaines) plage (semaines) 6,86 0,1-113,3 2,0 0,1-131,6 4,6 0,1 - 103,7 6,21 0,1-98,9 8,14 0,1-139,4
• -Interruption permanente % (#) tous les grades 0,7 % (35) 0,9 % (4) 1,0 % (13) 2,2 % (7) 1,3 % (17)
• -Corticostéroïdes à haute dose (au moins 40 mg d'équivalents de prednisone) (#) 55 23 44 16 22
• -Dose initiale médiane (mg/kg) plage (mg/kg) 0,88 0,4-363,6 0,87 0,3-2,6 0,92 0,3-168 0,97 0,4-4717,0 1,0 0,4-320,5
• -Durée totale médiane (semaines) plage (semaines) 1,93 0,1-53,6 1,57 0,3-17,0 2,1 0,1-100,3 1,14 0,6-23,1 0,64 0,1-7,4
• -Régression complète des symptômes % (#) 63,6 % (1208) 65,9 % (207) 69,5 % (443) 63,3 % (138) 68,8 % (271)
• -Régression des symptômes (semaines) plage (semaines) 18,14 0,1-192,7+ 11,4 0,1-150,1+ 12,0 0,1-176,9+ 21,14 0,1-130,6+ 12,86 0,1-206,7+
• -+ représente une observation censurée
• +Délai médian d'apparition (semaines) plage (semaines) 6,86 0,1-113,3 2,0 0,1-131,6 4,6 0,1 - 103,7 6,21 0,1-98,9 8,14 0,1-109,0
• +Interruption permanente % (#) tous les grades 0,7% (35) 0,9% (4) 1,0% (13) 2,2% (7) 1,0% (16)
• +Corticostéroïdes à haute dose (au moins 40 mg d'équivalents de prednisone) (#) 55 23 44 16 28
• +Dose initiale médiane (mg/kg) plage (mg/kg) 0,88 0,4-363,6 0,87 0,3-2,6 0,92 0,3-168 0,97 0,4-4717,0 0,96 0,4-320,5
• +Durée totale médiane (semaines) plage (semaines) 1,93 0,1-53,6 1,57 0,3-17,0 2,1 0,1-100,3 1,14 0,6-23,1 0,86 0,1-7,4
• +Régression complète des symptômes % (#) 63,6% (1208) 65,9% (207) 69,5% (443) 63,3% (138) 67,2% (336)%
• +Régression des symptômes (semaines) plage (semaines) 18,14 0,1-192,7+ 11,4 0,1-150,1+ 12,0 0,1-176,9+ 21,14 0,1-130,6+ 12,3 0,1-258,7+
• ++ représente une observation censurée
• - # 5018 448 1288 320 1268
• -Incidence % (#) tous les grades 4,6 % (229) 4,2 % (19) 6,4 % (82) 3,4 % (11) 10,8 % (137)
• -1-2 4,3 % (215) 4,24 % (19) 6,0 % (77) 3,4 % (11) 8,9 % (113)
• -3-4 0,3 % (14) 0 0,4 % (5) 0 1,9 % (24)
• + # 5018 448 1288 320 1572
• +Incidence % (#) tous les grades 4,6% (229) 4,2% (19) 6,4% (82) 3,4% (11) 9,5% (150)%
• +1-2 4,3% (215) 4,24% (19) 6,0% (77) 3,4% (11) 8,0% (126)%
• +3-4 0,3% (14) 0 0,4% (5) 0 1,5% (24)%
• -Délai médian d'apparition (semaines) plage (semaines) 2,14 0,1-120,1 3,14 0,1-66,0 3,1 0,1 – 98,1 2,14 0,1-55,7 8,14 0,1-84,0
• -Interruption permanente % (#) tous les grades 0,1 % (5) 0 0,4 % (5) 0 2,5 % (32)
• -Corticostéroïdes à haute dose (au moins 40 mg d'équivalents de prednisone) (#) 36 1 13 1 29
• -Dose initiale médiane (mg/kg) plage (mg/kg) 1,05 0,4-4,8 0,3 0,3-0,3 1,4 0,5-16,5 1,01 1,0-1,0 1,0 0,5-2,5
• -Durée totale médiane (semaines) plage (semaines) 0,14 0,1-23,6 0,14 0,1-0,1 0,1 0,1-0,3 0,14 0,1-0,1 0,14 0,1-3,9
• -Régression complète des symptômes % (#) 92,1 % (211) 78,9 % (15) 92,7 % (76) 100 % (11) 98,5 (135)
• -Régression des symptômes (semaines) plage (semaines) 0,14 0,1-154,0+ 0,29 0,1-131,1+ 0,1 0,1-111,7+ 0,29 0,1-10,9 0,14 0,1-97,7+
• -+ représente une observation censurée
• +Délai médian d'apparition (semaines) plage (semaines) 2,14 0,1-120,1 3,14 0,1-66,0 3,1 0,1 – 98,1 2,14 0,1-55,7 8,2 0,1-86,0
• +Interruption permanente % (#) tous les grades 0,1% (5) 0 0,4% (5) 0 1,9% (30)
• +Corticostéroïdes à haute dose (au moins 40 mg d'équivalents de prednisone) (#) 36 1 13 1 34
• +Dose initiale médiane (mg/kg) plage (mg/kg) 1,05 0,4-4,8 0,3 0,3-0,3 1,4 0,5-16,5 1,01 1,0-1,0 0,97 0,5-2,5
• +Durée totale médiane (semaines) plage (semaines) 0,14 0,1-23,6 0,14 0,1-0,1 0,1 0,1-0,3 0,14 0,1-0,1 0,14 0,1-11,1
• +Régression complète des symptômes % (#) 92,1% (211) 78,9% (15) 92,7% (76) 100% (11) 97,3% (146)
• +Régression des symptômes (semaines) plage (semaines) 0,14 0,1-154,0+ 0,29 0,1-131,1+ 0,1 0,1-111,7+ 0,29 0,1-10,9 0,1 0,1-76,1+
• ++ représente une observation censurée
• -pCR (IC à 95%), %c 32,6 (23,0, 43,3) 2,2 (0,3, 7,9)
• +pCR (IC à 95%),%c 32,6 (23,0, 43,3) 2,2 (0,3, 7,9)
• -Les caractéristiques initiales étaient généralement équilibrées entre les deux groupes. L'âge médian était de 62 ans (entre 19 et 92 ans), 61 % étaient des hommes et 98 % de type caucasien. Le statut de performance ECOG à l'inclusion était de 0 (94 %) ou 1 (6 %). Soixante pour cent présentaient un mélanome de stade IIB et 40%un stade IIC.
• +Les caractéristiques initiales étaient généralement équilibrées entre les deux groupes. L'âge médian était de 62 ans (entre 19 et 92 ans), 61% étaient des hommes et 98% de type caucasien. Le statut de performance ECOG à l'inclusion était de 0 (94%) ou 1 (6%). Soixante pour cent présentaient un mélanome de stade IIB et 40%un stade IIC.
• -L'OS n'avait pas encore été formellement évaluée au moment de cette analyse. Lors du suivi médian de 24 mois environ, le nombre total de décès était de 21 (4,0 %) dans le groupe nivolumab et de 16 (6,1 %) dans le groupe placebo. Le nombre de décès rapportés dans les 30 et 100 jours après la dernière dose était similaire dans les deux groupes de traitement.
• +L'OS n'avait pas encore été formellement évaluée au moment de cette analyse. Lors du suivi médian de 24 mois environ, le nombre total de décès était de 21 (4,0%) dans le groupe nivolumab et de 16 (6,1%) dans le groupe placebo. Le nombre de décès rapportés dans les 30 et 100 jours après la dernière dose était similaire dans les deux groupes de traitement.
• -Dans le bras nivolumab en monothérapie de l'étude, un total de 917 patients atteints d'un mélanome de stade IIIb/c/d ou de stade IV complètement réséqué ont reçu un traitement adjuvant du nivolumab 480 mg toutes les 4 semaines. Le principal critère d'efficacité était la survie sans récidive. Avec un suivi minimum de 24 mois, le traitement par nivolumab à la dose de 480 mg toutes les 4 semaines a permis d'obtenir des taux de survie sans récidive de 74,3 %, 68,3 % et 64,6 % à 12, 18 et 24 mois, respectivement, ce qui correspond aux taux de survie sans récidive rapportés dans l'étude CA209238 (nivolumab à la dose de 3 mg/kg toutes les 2 semaines).
• +Dans le bras nivolumab en monothérapie de l'étude, un total de 917 patients atteints d'un mélanome de stade IIIb/c/d ou de stade IV complètement réséqué ont reçu un traitement adjuvant du nivolumab 480 mg toutes les 4 semaines. Le principal critère d'efficacité était la survie sans récidive. Avec un suivi minimum de 24 mois, le traitement par nivolumab à la dose de 480 mg toutes les 4 semaines a permis d'obtenir des taux de survie sans récidive de 74,3%, 68,3% et 64,6% à 12, 18 et 24 mois, respectivement, ce qui correspond aux taux de survie sans récidive rapportés dans l'étude CA209238 (nivolumab à la dose de 3 mg/kg toutes les 2 semaines).
• +Étude randomisée ouverte de phase 3 sur le nivolumab en association avec la chimiothérapie vs chimiothérapie (CA209901)
• +La sécurité et l'efficacité du nivolumab en association avec une chimiothérapie à base de cisplatine/gemcitabine, suivie d'une monothérapie par nivolumab, avec une durée maximale de traitement allant jusqu'à 24 mois à compter de la première dose de nivolumab, ont été évaluées dans l'étude randomisée ouverte CA209901 chez des patients atteints d'un carcinome urothélial non résécable ou métastatique et éligibles au cisplatine.
• +Ont été inclus dans l'étude des patients (âgés de 18 ans ou plus) présentant une preuve histologique ou cytologique d'un carcinome urothélial métastatique ou non résécable chirurgicalement, avec atteinte du bassinet rénal, de l'uretère, de la vessie ou de l'urètre. Un traitement systémique préalable du CU métastatique ou non résécable chirurgicalement n'était pas autorisé. Une chimiothérapie néoadjuvante antérieure ou une chimiothérapie adjuvante antérieure à base de platine après une cystectomie radicale était autorisée si la récidive survenait ≥12 mois après la fin du traitement. Une thérapie intravésicale préalable était autorisée si elle était terminée au moins 4 semaines avant le début du traitement de l'étude. Une radiothérapie (avec ou sans chimiothérapie) à visée curative était autorisée si le traitement était terminé ≥12 mois avant le début de l'étude. Une radiothérapie à visée palliative était autorisée à condition qu'elle soit terminée au moins 2 semaines avant le début du traitement.
• +608 patients ont été randomisés pour recevoir soit le nivolumab en association avec une chimiothérapie à base de cisplatine/gemcitabine (n=304), soit une chimiothérapie à base de cisplatine/gemcitabine (n=304). La randomisation était stratifiée selon le statut d'expression tumorale de PD-L1 (≥1% vs < 1% ou indéterminé), déterminé par le test PD-L1 IHC 28-8 PharmDx, et les métastases hépatiques (oui vs non). L'âge médian était de 65 ans (fourchette de 32 à 86), avec 49% des patients ≥65 ans et 11% des patients ≥75 ans; la majorité des patients étaient caucasiens (72%) et de sexe masculin (77%). Le statut de performance ECOG au début de l'étude était de 0 (53%) ou 1 (46%). 36,3% des patients avaient un niveau d'expression tumorale de PD-L1 ≥1%, 63,7% un niveau d'expression tumorale de PD-L1< 1%. Au total, 92 patients (49 dans le groupe nivolumab associé à une chimiothérapie à base de cisplatine/gemcitabine et 43 dans le groupe chimiothérapie à base de cisplatine/gemcitabine) sont passés du cisplatine au carboplatine après au moins un cycle de cisplatine.
• +La durée médiane du traitement fut plus longue dans le groupe nivolumab plus chimiothérapie (7,4 mois) que dans le groupe chimiothérapie (3,7 mois). Dans le bras chimiothérapie, la maladie a progressé chez 191 des 304 patients et 124 patients ont ensuite reçu un traitement ICI PD-(L)1 (traitement par inhibiteur de point de contrôle immunitaire PD1/PDL-1) (124/304, 40,8%). Les données de l'étude CA209901 ne permettent pas de comparer le traitement de première ligne par nivolumab associé au cisplatine et à la gemcitabine avec un traitement séquentiel consistant en une chimiothérapie standard de première ligne suivie d'un traitement de deuxième ligne par un inhibiteur de point de contrôle immunitaire PD-(L)1.
• +Chez tous les patients randomisés, les critères d'efficacité principaux étaient l'OS et la PFS. Avec un suivi médian de 7,4 mois, l'étude a montré une amélioration statistiquement significative de l'OS et de la PFS chez les patients présentant une expression tumorale de PD-L1 ≥1% traités par nivolumab plus chimiothérapie suivie de nivolumab (n=112) par rapport à la chimiothérapie seule (n=109). Le HR pour l'OS était de 0,74 (IC à 95%: 0,52, 1,04) pour les patients présentant une expression tumorale de PD-L1 ≥1%, avec une OS médiane de 25,1 mois (IC à 95%: 17,3, 35,6) pour le nivolumab plus chimiothérapie (n=112), et de 15,3 mois (IC à 95: 11,7, 24,9) pour la chimiothérapie (n=109). Le HR pour la PFS était de 0,58 (IC à 95%: 0,4, 0,8) pour les patients présentant une expression tumorale de PD-L1 ≥1%, avec une PFS médiane de 8,1 mois (IC à 95%: 7,1, 11,4) pour le nivolumab plus chimiothérapie (n=112), et de 6,1 mois (IC à 95%: 5,8, 7,6) pour la chimiothérapie (n=109).
• +
• -Les caractéristiques initiales étaient généralement équilibrées dans les deux groupes. L'âge médian était de 62 ans (plage: 18 – 90 ans), avec 42% âgés >65 ans. 72% des patients étaient des hommes, 25% étaient des Asiatiques et 68 % étaient des Blancs. 41% des patients avaient un indice fonctionnel ECOG initial de 0 et 59% des patients de 1. Les localisations des tumeurs étaient réparties comme suit: estomac (68,1%), jonction œsogastrique (19,0%) et œsophage (12,9%).
• +Les caractéristiques initiales étaient généralement équilibrées dans les deux groupes. L'âge médian était de 62 ans (plage: 18 – 90 ans), avec 42% âgés >65 ans. 72% des patients étaient des hommes, 25% étaient des Asiatiques et 68% étaient des Blancs. 41% des patients avaient un indice fonctionnel ECOG initial de 0 et 59% des patients de 1. Les localisations des tumeurs étaient réparties comme suit: estomac (68,1%), jonction œsogastrique (19,0%) et œsophage (12,9%).
• -Le statut tumoral PD-L1 à l'inclusion était positif pour 48,8% des patients, défini comme une expression de PD-L1 dans ≥1 % des cellules tumorales, négatif pour 50,7 % des patients et non défini pour 0,5% des patients. L'indice fonctionnel ECOG à l'inclusion était de 0 (46,9%) ou de 1 (53,6%).
• +Le statut tumoral PD-L1 à l'inclusion était positif pour 48,8% des patients, défini comme une expression de PD-L1 dans ≥1% des cellules tumorales, négatif pour 50,7% des patients et non défini pour 0,5% des patients. L'indice fonctionnel ECOG à l'inclusion était de 0 (46,9%) ou de 1 (53,6%).
• -Au moment de l'analyse préspécifiée, avec un suivi minimum de 12,9 mois, l'étude a montré une amélioration statistiquement significative de l'OS et de la PFS pour les patients avec expression tumorale de PD-L1 ≥1%. Le risque relatif (HR) pour l'OS était de 0,54 (IC 95%: 0,41, 0,71; p < 0,0001). L'OS médiane était de 15,4 mois (IC 95%: 11,9, 19,5) pour le nivolumab plus chimiothérapie et de 9,1 mois (IC 95%: 7,7, 10,0) pour la chimiothérapie. L'HR pour la PFS était de 0,65 (IC 95%: 0,49, 0,86) avec une PFS médiane de 6,9 mois (IC 95%: 5,7, 8,3) pour le nivolumab plus chimiothérapie et de 4,4 mois (IC 95%: 2,9, 5,8) pour la chimiothérapie. Le taux de réponse objective (ORR) selon le BICR pour l'expression tumorale de PD-L1 ≥1% (non testé formellement) était de 53% pour le nivolumab plus chimiothérapie et de 20% pour la chimiothérapie. La durée médiane de réponse a été de 8,4 mois (IC à 95%: 6,9, 12,4) pour le nivolumab plus chimiothérapie et de 5,7 mois (IC 95%:4,4, 8,67) pour la chimiothérapie.
• +Au moment de l'analyse préspécifiée, avec un suivi minimum de 12,9 mois, l'étude a montré une amélioration statistiquement significative de l'OS et de la PFS pour les patients avec expression tumorale de PD-L1 ≥1%. Le risque relatif (HR) pour l'OS était de 0,54 (IC 95%: 0,41, 0,71; p < 0,0001). L'OS médiane était de 15,4 mois (IC 95%: 11,9, 19,5) pour le nivolumab plus chimiothérapie et de 9,1 mois (IC 95%: 7,7, 10,0) pour la chimiothérapie. L'HR pour la PFS était de 0,65 (IC 95%: 0,49, 0,86) avec une PFS médiane de 6,9 mois (IC 95%: 5,7, 8,3) pour le nivolumab plus chimiothérapie et de 4,4 mois (IC 95%: 2,9, 5,8) pour la chimiothérapie. Le taux de réponse objective (ORR) selon le BICR pour l'expression tumorale de PD-L1 ≥1% (non testé formellement) était de 53% pour le nivolumab plus chimiothérapie et de 20% pour la chimiothérapie. La durée médiane de réponse a été de 8,4 mois (IC à 95%: 6,9, 12,4) pour le nivolumab plus chimiothérapie et de 5,7 mois (IC 95%: 4,4, 8,67) pour la chimiothérapie.
• -L'effet d'une insuffisance hépatique sur la CL du nivolumab a été évalué chez des patients avec différents types de tumeurs présentant une insuffisance hépatique légère* (n=351) et chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée* (n=10) comparé aux patients présentant une fonction hépatique normale* (n=3096) dans des analyses pharmacocinétiques de population. Il n'y a pas eu de différence cliniquement importante de la CL du nivolumab entre les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée et les patients présentant une fonction hépatique normale. Des résultats similaires ont été observés chez les patients atteints de CHC (légère altération de la fonction hépatique: n=152; altération modérée de la fonction hépatique: n=13). Le nivolumab n'a pas été étudié chez des patients présentant une insuffisance hépatique sévère* (voir «Posologie /Mode d'emploi»).
• +L'effet d'une insuffisance hépatique sur la CL du nivolumab a été évalué chez des patients avec différents types de tumeurs présentant une insuffisance hépatique légère* (n=351) et chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée* (n=10) comparé aux patients présentant une fonction hépatique normale* (n=3096) dans des analyses pharmacocinétiques de population. Il n'y a pas eu de différence cliniquement importante de la CL du nivolumab entre les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée et les patients présentant une fonction hépatique normale. Des résultats similaires ont été observés chez les patients atteints de CHC (légère altération de la fonction hépatique: n=152; altération modérée de la fonction hépatique: n=13). Le nivolumab n'a pas été étudié chez des patients présentant une insuffisance hépatique sévère* (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -L'effet d'une insuffisance rénale sur la CL du nivolumab a été évalué chez des patients présentant une insuffisance rénale légère* (n=1399), modérée* (n=651), ou sévère* (n=6) comparé à des patients présentant une fonction rénale normale* (n=1354) dans des analyses pharmacocinétiques de population. Il n'y a pas eu de différence de CL du nivolumab cliniquement importante entre les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée et les patients présentant une fonction rénale normale. Les données chez les patients avec une insuffisance rénale grave sont trop limitées pour tirer des conclusions dans cette population (voir «Posologie /Mode d'emploi»).
• +L'effet d'une insuffisance rénale sur la CL du nivolumab a été évalué chez des patients présentant une insuffisance rénale légère* (n=1399), modérée* (n=651), ou sévère* (n=6) comparé à des patients présentant une fonction rénale normale* (n=1354) dans des analyses pharmacocinétiques de population. Il n'y a pas eu de différence de CL du nivolumab cliniquement importante entre les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée et les patients présentant une fonction rénale normale. Les données chez les patients avec une insuffisance rénale grave sont trop limitées pour tirer des conclusions dans cette population (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Février 2024
• +Juillet 2024