• -citrate de sodium dihydraté (produit à partir de maïs génétiquement modifié), chlorure de sodium, mannitol (E421), acide pentétique (acide diéthylène-triamine-penta-acétique), polysorbate 80 (produit à partir de maïs génétiquement modifié), hydroxyde de sodium (pour l'ajustement du pH), acide chlorhydrique (pour l'ajustement du pH), eau pour injection.
• +Citrate de sodium dihydraté (produit à partir de maïs génétiquement modifié), chlorure de sodium, mannitol (E421), acide pentétique (acide diéthylène-triamine-penta-acétique), polysorbate 80 (produit à partir de maïs génétiquement modifié), hydroxyde de sodium (pour l'ajustement du pH), acide chlorhydrique (pour l'ajustement du pH), eau pour injection.
• -OPDIVO est indiqué en monothérapie pour le traitement adjuvant du mélanome avec atteinte ganglionnaire ou maladie métastatique après résection complète chez l'adulte (voir «Propriétés/effets»).
• +OPDIVO est indiqué en monothérapie pour le traitement adjuvant du mélanome avec atteinte ganglionnaire ou maladie métastatique après résection complète chez l'adulte (voir «Propriétés/Effets»).
• +OPDIVO est indiqué en association avec le cabozantinib dans le traitement de première ligne des patients adultes atteints d'un carcinome à cellules rénales avancé (non résécable ou métastatique) (voir «Propriétés/Effets»).
• -OPDIVO est indiqué en monothérapie ou en association avec l'ipilimumab dans le traitement des patients adultes atteints d'un cancer colorectal métastatique avec déficience du système de réparation des mésappariements de l'ADN (dMMR) ou haute instabilité microsatellitaire (MSI-H) après traitement préalable à base de fluoropyrimidine en association avec l'irinotécan ou l'oxaliplatine (voir «Propriétés/effets» et «Effets indésirables»).
• +OPDIVO est indiqué en monothérapie ou en association avec l'ipilimumab dans le traitement des patients adultes atteints d'un cancer colorectal métastatique avec déficience du système de réparation des mésappariements de l'ADN (dMMR) ou haute instabilité microsatellitaire (MSI-H) après traitement préalable à base de fluoropyrimidine en association avec l'irinotécan ou l'oxaliplatine (voir «Propriétés/Effets» et «Effets indésirables»).
• +Posologie usuelle – OPDIVO en association avec le cabozantinib (CCR)
• +La dose recommandée d'OPDIVO est de 240 mg administrée par voie intraveineuse pendant 30 minutes toutes les 2 semaines en association avec 40 mg de cabozantinib administré par voie orale une fois par jour à jeun (pas de consommation de nourriture au moins 2 heures avant et 1 heure après la prise de cabozantinib).
• +Pour OPDIVO en association avec le cabozantinib, le traitement avec OPDIVO doit être poursuivi jusqu'à ce que la maladie progresse, qu'une toxicité non acceptable apparaisse ou pendant 24 mois maximum chez les patients ne présentant pas de progression de la maladie. Le cabozantinib doit être poursuivi jusqu'à ce que la maladie progresse ou qu'une toxicité non acceptable apparaisse. Pour obtenir des informations sur la posologie, veuillez consulter l'information professionnelle du cabozantinib.
• +
• -Il n'est pas recommandé d'augmenter ou de réduire la dose. Il peut être nécessaire de différer ou d'arrêter l'administration en fonction de critères individuels de sécurité et de tolérance. Les recommandations concernant l'arrêt définitif ou la suspension de l'administration sont présentées dans le tableau 1. La rubrique « Mises en garde et précautions » fournit des instructions détaillées pour le traitement des événements indésirables d'origine immunologique.
• +Il n'est pas recommandé d'augmenter ou de réduire la dose d'OPDIVO en monothérapie ou en association avec d'autres agents thérapeutiques. Il peut être nécessaire de différer ou d'arrêter l'administration en fonction de critères individuels de sécurité et de tolérance. Les recommandations concernant l'arrêt définitif ou la suspension de l'administration sont présentées dans le tableau 1. La rubrique «Mises en garde et précautions» fournit des instructions détaillées pour le traitement des événements indésirables d'origine immunologique.
• +Lorsque OPDIVO est administré en association, veuillez consulter l'information professionnelle de l'autre agent thérapeutique d'association pour obtenir des informations sur la posologie.
• +
• -Tableau 1: Recommandations de modifications du traitement par OPDIVO ou OPDIVO en association avec l'ipilimumab
• +Lorsque OPDIVO est administré en association avec le cabozantinib, il peut être nécessaire dans le cadre de la gestion des effets indésirables de suspendre temporairement le traitement ou de réduire la dose de cabozantinib. L'information professionnelle du cabozantinib doit être consultée pour les recommandations d'ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables. La marche à suivre en cas d'élévation des enzymes hépatiques chez les patients atteints de CCR, qui ont été traités par OPDIVO en association avec le cabozantinib, est également décrite ci-dessous dans cette section.
• +Tableau 1: Recommandations de modifications du traitement par OPDIVO ou OPDIVO en association
• -Diarrhée ou colite de grade 3 - OPDIVO en monothérapie Suspendre l'administration jusqu'à la résolution des symptômes et la fin du traitement par corticostéroïdes.
• +Diarrhée ou colite de grade 3 - OPDIVO en monothérapie ou OPDIVO + cabozantinib Suspendre l'administration jusqu'à la résolution des symptômes et la fin du traitement par corticostéroïdes.
• -Hépatite d'origine immunologique Élévation au grade 2 des ASAT (aspartate aminotransférase), des ALAT (alanine aminotransférase) ou de la bilirubine totale Suspendre l'administration jusqu'au retour des valeurs biologiques aux valeurs initiales et jusqu'à la fin du traitement par corticoïdes, s'il s'est avéré nécessaire
• +Hépatite d'origine immunologique REMARQUE: en cas d'élévation des enzymes hépatiques chez les patients atteints de CCR, qui sont traités par OPDIVO en association avec le cabozantinib, veuillez consulter les recommandations de posologie présentées à la suite de ce tableau. Élévation au grade 2 des ASAT (aspartate aminotransférase), des ALAT (alanine aminotransférase) ou de la bilirubine totale Suspendre l'administration jusqu'au retour des valeurs biologiques aux valeurs initiales et jusqu'à la fin du traitement par corticoïdes, s'il s'est avéré nécessaire
• - Myocardite de grade 3 Arrêt définitif du traitement
• +Myocardite de grade 3 Arrêt définitif du traitement
• -
• -Le traitement par le nivolumab ou par le nivolumab en association avec l'ipilimumab doit être suspendu définitivement en cas:
• +Le traitement par OPDIVO en monothérapie ou par OPDIVO en association avec d'autres agents thérapeutiques doit être suspendu définitivement en cas:
• +OPDIVO en association avec le cabozantinib (CCR)
• +Pour les patients atteints de CCR qui sont traités par OPDIVO en association avec le cabozantinib, veuillez consulter l'information professionnelle du cabozantinib concernant les ajustements du traitement avec cet agent thérapeutique. En cas d'élévation des enzymes hépatiques chez les patients atteints de CCR, qui sont traités par OPDIVO en association avec le cabozantinib:
• +·Si le taux d'ALAT ou d'ASAT est >3 fois la LSN (limite supérieure de la normale) mais ≤10 fois la LSN, et que la bilirubine totale n'est pas ≥2 fois la LSN, l'administration d'OPDIVO et du cabozantinib doit être reportée jusqu'à une régression de ces effets indésirables à un grade 0-1. On peut envisager un traitement avec des corticoïdes. Le reprise du traitement avec un médicament ou avec les deux médicaments successivement peut être envisagée après le rétablissement. En cas de reprise du cabozantinib, voir l'information professionnelle correspondante.
• +·Si le taux d'ALAT ou d'ASAT est >10 fois la LSN ou >3 fois la LSN et que la bilirubine totale est ≥2 fois la LSN, l'administration d'OPDIVO et du cabozantinib doit être définitivement arrêtée et un traitement par corticoïdes peut être envisagé.
• -Lorsque le nivolumab est administré en association avec l'ipilimumab, veuillez lire l'information professionnelle de l'ipilimumab avant le début du traitement. Les deux médicaments sont associés à des effets indésirables d'origine immunologique. Dans le cadre d'études cliniques, les effets indésirables d'origine immunologique sont apparus plus fréquemment lorsque le nivolumab est administré en association avec l'ipilimumab que lors du nivolumab en monothérapie. La plupart des effets indésirables d'origine immunologique ont pu voir leur gravité réduite ou ont pu être éliminés par un traitement approprié, notamment l'administration de corticostéroïdes et l'ajustement des doses.
• -Les patients doivent être constamment surveillés car un effet indésirable du nivolumab ou du nivolumab en association avec l'ipilimumab peut apparaître à tout moment pendant le traitement et après son arrêt.
• -En cas de suspicion d'effets indésirables d'origine immunologique, il convient d'effectuer une évaluation appropriée afin de confirmer l'étiologie ou d'exclure d'autres causes. En fonction de la sévérité de l'effet indésirable, il convient de suspendre le traitement par le nivolumab ou par le nivolumab en association avec l'ipilimumab et d'administrer des corticostéroïdes. Si une immunosuppression par corticoïdes est utilisée pour traiter un effet indésirable, les doses doivent être progressivement diminuées sur une période d'au moins 1 mois, à partir de l'amélioration. Une diminution rapide des doses peut entraîner une aggravation ou une récidive de l'effet indésirable. Des traitements immunosuppresseurs non stéroïdiens doivent être administrés en cas d'aggravation ou d'absence d'amélioration malgré l'utilisation de corticoïdes.
• -Le traitement par le nivolumab ou par le nivolumab en association avec l'ipilimumab ne doit pas être repris tant que le patient reçoit des doses immunosuppressives de corticoïdes ou d'autres médicaments immunosuppresseurs. Une prophylaxie antibiotique doit être utilisée pour prévenir des infections opportunistes chez les patients recevant des médicaments immunosuppresseurs.
• -Le traitement par le nivolumab ou par le nivolumab en association avec l'ipilimumab doit être définitivement arrêté en cas de récidive d'un effet indésirable grave d'origine immunologique et en cas d'effets indésirables d'origine immunologique mettant en jeu le pronostic vital.
• +Lorsque le nivolumab est administré en association, veuillez lire l'information professionnelle des autres agents thérapeutiques d'association avant le début du traitement. Le nivolumab est associé à des effets indésirables d'origine immunologique (voir également «Effets indésirables»). Dans le cadre d'études cliniques, les effets indésirables d'origine immunologique sont apparus plus fréquemment lorsque le nivolumab est administré en association avec l'ipilimumab que lors du nivolumab en monothérapie. Les directives suivantes en cas d'effets indésirables d'origine immunologique sont aussi valables pour la composante de nivolumab, lorsque celle-ci a été administrée en association avec d'autres agents thérapeutiques, sauf en cas d'indication contraire. La plupart des effets indésirables d'origine immunologique ont pu voir leur gravité réduite ou ont pu être éliminés par un traitement approprié, notamment l'administration de corticostéroïdes et l'ajustement des doses.
• +Les patients doivent être constamment surveillés car un effet indésirable du nivolumab ou du nivolumab en association avec d'autres agents thérapeutiques peut apparaître à tout moment pendant le traitement et après son arrêt.
• +En cas de suspicion d'effets indésirables d'origine immunologique, il convient d'effectuer une évaluation appropriée afin de confirmer l'étiologie ou d'exclure d'autres causes. En fonction de la sévérité de l'effet indésirable, il convient de suspendre le traitement par le nivolumab ou par le nivolumab en association avec d'autres agents thérapeutiques et d'administrer des corticostéroïdes. Si une immunosuppression par corticoïdes est utilisée pour traiter un effet indésirable, les doses doivent être progressivement diminuées sur une période d'au moins 1 mois, à partir de l'amélioration. Une diminution rapide des doses peut entraîner une aggravation ou une récidive de l'effet indésirable. Des traitements immunosuppresseurs non stéroïdiens doivent être administrés en cas d'aggravation ou d'absence d'amélioration malgré l'utilisation de corticoïdes.
• +Le traitement par le nivolumab ou par le nivolumab en association avec d'autres agents thérapeutiques ne doit pas être repris tant que le patient reçoit des doses immunosuppressives de corticoïdes ou d'autres médicaments immunosuppresseurs. Une prophylaxie antibiotique doit être utilisée pour prévenir des infections opportunistes chez les patients recevant des médicaments immunosuppresseurs.
• +Le traitement par le nivolumab ou par le nivolumab en association avec d'autres agents thérapeutiques doit être définitivement arrêté en cas de récidive d'un effet indésirable grave d'origine immunologique et en cas d'effets indésirables d'origine immunologique mettant en jeu le pronostic vital.
• -Des pneumonies ou des pneumopathies interstitielles graves, dont des cas d'issue fatale, ont été observées en association avec le traitement par nivolumab ou par nivolumab en association avec l'ipilimumab (voir « Effets indésirables »). Les patients doivent être surveillés pour déceler l'apparition de signes et symptômes de pneumonie, tels que des modifications radiologiques (exemple: opacités focales semblables à du verre dépoli, infiltrats localisés), dyspnée et hypoxie. Une étiologie infectieuse et toute autre pathologie liée à la maladie doivent être exclues.
• -En cas de pneumonie inflammatoire de grade 3 ou 4, le nivolumab ou le nivolumab en association avec l'ipilimumab doit être arrêté définitivement. Une corticothérapie à la dose de 2 à 4 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent doit être débutée.
• -En cas de pneumonie (symptomatique) de grade 2, l'administration du nivolumab ou du nivolumab en association avec l'ipilimumab doit être suspendue et une corticothérapie à la dose de 1 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent doit être débutée. En cas d'amélioration, le traitement par nivolumab ou nivolumab en association avec l'ipilimumab pourra être repris après réduction progressive de la dose de corticoïde. En cas d'aggravation ou d'absence d'amélioration malgré l'instauration d'une corticothérapie, la dose de corticoïdes doit être portée à 2 à 4 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent, et le nivolumab ou le nivolumab en association avec l'ipilimumab doit être arrêté définitivement.
• +Des pneumonies ou des pneumopathies interstitielles graves, dont des cas d'issue fatale, ont été observées en association avec le traitement par nivolumab ou par nivolumab en association avec d'autres agents thérapeutiques (voir «Effets indésirables»). Les patients doivent être surveillés pour déceler l'apparition de signes et symptômes de pneumonie, tels que des modifications radiologiques (exemple: opacités focales semblables à du verre dépoli, infiltrats localisés), dyspnée et hypoxie. Une étiologie infectieuse et toute autre pathologie liée à la maladie doivent être exclues.
• +En cas de pneumonie inflammatoire de grade 3 ou 4, le nivolumab ou le nivolumab en association avec d'autres agents thérapeutiques doit être arrêté définitivement. Une corticothérapie à la dose de 2 à 4 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent doit être débutée.
• +En cas de pneumonie (symptomatique) de grade 2, l'administration du nivolumab ou du nivolumab en association avec d'autres agents thérapeutiques doit être suspendue et une corticothérapie à la dose de 1 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent doit être débutée. En cas d'amélioration, le traitement par nivolumab ou nivolumab en association avec d'autres agents thérapeutiques pourra être repris après réduction progressive de la dose de corticoïde. En cas d'aggravation ou d'absence d'amélioration malgré l'instauration d'une corticothérapie, la dose de corticoïdes doit être portée à 2 à 4 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent, et le nivolumab ou le nivolumab en association avec d'autres agents thérapeutiques doit être arrêté définitivement.
• -Des diarrhées ou des colites graves ont été observées sous traitement par nivolumab ou par nivolumab en association avec l'ipilimumab (voir « Effets indésirables »). Les patients doivent être surveillés pour déceler l'apparition de diarrhées et d'autres symptômes de colite, tels que des douleurs abdominales et la présence de mucus ou de sang dans les selles. Une étiologie infectieuse et toute autre pathologie liée à la maladie doivent être exclues. Une infection/réactivation du cytomégalovirus (CMV) a été rapportée chez des patients atteints de colite d'origine immunologique réfractaire aux corticostéroïdes.
• -En cas de diarrhée ou de colite de grade 4, le traitement par nivolumab ou par nivolumab en association avec l'ipilimumab doit être arrêté définitivement. Une corticothérapie à la dose de 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent doit être débutée. En cas de diarrhée ou de colite de grade 3, qui se présente sous traitement par le nivolumab en association avec l'ipilimumab, le traitement doit également être arrêté définitivement et une corticothérapie à la dose de 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent doit être débutée.
• -En cas de diarrhée ou de colite de grade 3, le traitement par nivolumab en monothérapie doit être suspendu et une corticothérapie à la dose de 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent doit être débutée. En cas d'amélioration, le traitement par nivolumab en monothérapie pourra être repris après réduction progressive de la dose de corticoïde. En cas d'aggravation ou d'absence d'amélioration malgré l'instauration d'une corticothérapie, le nivolumab en monothérapie doit être définitivement arrêté.
• -En cas de diarrhée ou de colite de grade 2, le traitement par nivolumab ou par nivolumab en association avec l'ipilimumab doit être suspendu. Les diarrhées ou les colites persistantes doivent être traitées par une corticothérapie à la dose de 0,5 à 1 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent. En cas d'amélioration, le nivolumab ou le nivolumab en association avec l'ipilimumab peut être repris après réduction progressive de la dose de corticoïde, si nécessaire. En cas d'aggravation ou d'absence d'amélioration malgré l'instauration d'une corticothérapie, la dose de corticoïde doit être portée à 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent, et le nivolumab ou le nivolumab en association avec l'ipilimumab doit être arrêté définitivement.
• +Des diarrhées ou des colites graves ont été observées sous traitement par nivolumab ou par nivolumab en association avec d'autres agents thérapeutiques (voir «Effets indésirables»). Les patients doivent être surveillés pour déceler l'apparition de diarrhées et d'autres symptômes de colite, tels que des douleurs abdominales et la présence de mucus ou de sang dans les selles. Une étiologie infectieuse et toute autre pathologie liée à la maladie doivent être exclues.
• +Une infection/réactivation du cytomégalovirus (CMV) a été rapportée chez des patients atteints de colite d'origine immunologique réfractaire aux corticostéroïdes.
• +En cas de diarrhée ou de colite de grade 4, le traitement par nivolumab ou par nivolumab en association avec d'autres agents thérapeutiques doit être arrêté définitivement. Une corticothérapie à la dose de 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent doit être débutée. En cas de diarrhée ou de colite de grade 3, qui se présente sous traitement par le nivolumab en association avec l'ipilimumab, le traitement doit également être arrêté définitivement et une corticothérapie à la dose de 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent doit être débutée.
• +En cas de diarrhée ou de colite de grade 3, le traitement par nivolumab en monothérapie ou la composante de nivolumab dans l'association du nivolumab avec le cabozantinib doit être suspendu(e) et une corticothérapie à la dose de 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent doit être débutée. En cas d'amélioration, le traitement par nivolumab en monothérapie ou la composante de nivolumab dans l'association du nivolumab avec le cabozantinib pourra être repris(e) après réduction progressive de la dose de corticoïde. En cas d'aggravation ou d'absence d'amélioration malgré l'instauration d'une corticothérapie, le nivolumab en monothérapie ou la composante de nivolumab dans l'association du nivolumab avec le cabozantinib doit être définitivement arrêté(e).
• +En cas de diarrhée ou de colite de grade 2, le traitement par nivolumab ou par nivolumab en association avec d'autres agents thérapeutiques doit être suspendu. Les diarrhées ou les colites persistantes doivent être traitées par une corticothérapie à la dose de 0,5 à 1 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent. En cas d'amélioration, le nivolumab ou le nivolumab en association avec d'autres agents thérapeutiques peut être repris après réduction progressive de la dose de corticoïde, si nécessaire. En cas d'aggravation ou d'absence d'amélioration malgré l'instauration d'une corticothérapie, la dose de corticoïde doit être portée à 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent, et le nivolumab ou le nivolumab en association avec d'autres agents thérapeutiques doit être arrêté définitivement.
• -Des hépatites graves ont été observées sous traitement par nivolumab ou par nivolumab en association avec l'ipilimumab. Les patients doivent être surveillés pour déceler l'apparition de signes et symptômes d'hépatite, tels que des augmentations des transaminases et de la bilirubine totale. Une étiologie infectieuse et toute autre pathologie liée à la maladie doivent être exclues.
• -En cas d'élévation au grade 3 ou 4 des transaminases ou de la bilirubine totale, le nivolumab ou le nivolumab en association avec l'ipilimumab doit être arrêté définitivement. Une corticothérapie à la dose de 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent doit être débutée.
• -En cas d'élévation au grade 2 des transaminases ou de la bilirubine totale, le nivolumab ou le nivolumab en association avec l'ipilimumab doit être suspendu. La persistance de cette élévation des valeurs biologiques doit être traitée par une corticothérapie à la dose de 0,5 à 1 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent. En cas d'amélioration, le nivolumab ou le nivolumab en association avec l'ipilimumab peut être repris après réduction progressive de la dose de corticoïde, si nécessaire. En cas d'aggravation ou d'absence d'amélioration malgré l'instauration d'une corticothérapie, la dose de corticoïde doit être portée à 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent, et le nivolumab ou le nivolumab en association avec l'ipilimumab doit être arrêté définitivement.
• +Des hépatites graves ont été observées sous traitement par nivolumab ou par nivolumab en association avec d'autres agents thérapeutiques. Les patients doivent être surveillés pour déceler l'apparition de signes et symptômes d'hépatite, tels que des augmentations des transaminases et de la bilirubine totale. Une étiologie infectieuse et toute autre pathologie liée à la maladie doivent être exclues.
• +En cas d'élévation au grade 3 ou 4 des transaminases ou de la bilirubine totale, le nivolumab ou le nivolumab en association avec d'autres agents thérapeutiques doit être arrêté définitivement. Une corticothérapie à la dose de 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent doit être débutée.
• +En cas d'élévation au grade 2 des transaminases ou de la bilirubine totale, le nivolumab ou le nivolumab en association avec d'autres agents thérapeutiques doit être suspendu. La persistance de cette élévation des valeurs biologiques doit être traitée par une corticothérapie à la dose de 0,5 à 1 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent. En cas d'amélioration, le nivolumab ou le nivolumab en association avec d'autres agents thérapeutiques peut être repris après réduction progressive de la dose de corticoïde, si nécessaire. En cas d'aggravation ou d'absence d'amélioration malgré l'instauration d'une corticothérapie, la dose de corticoïde doit être portée à 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent, et le nivolumab ou le nivolumab en association avec d'autres agents thérapeutiques doit être arrêté définitivement.
• -Des néphrites ou des insuffisances rénales graves ont été observées en association avec le traitement par nivolumab ou par nivolumab en association avec l'ipilimumab (voir « Effets indésirables »). Les patients doivent être surveillés pour déceler l'apparition de signes et symptômes de néphrite ou d'insuffisance rénale. La plupart des patients ont présenté des augmentations asymptomatiques de la créatinine sérique. Toute autre étiologie liée à la maladie doit être exclue.
• -En cas d'élévation au grade 4 de la créatinine sérique, le traitement par nivolumab ou par nivolumab en association avec l'ipilimumab doit être arrêté définitivement. Une corticothérapie à la dose de 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent doit être débutée.
• -En cas d'élévation au grade 2 ou 3 de la créatinine sérique, le traitement par nivolumab ou par nivolumab en association avec l'ipilimumab doit être suspendu. Une corticothérapie à la dose de 0,5 à 1 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent doit être débutée. En cas d'amélioration, le traitement par nivolumab ou par nivolumab en association avec l'ipilimumab pourra être repris après réduction progressive de la dose de corticoïde. En cas d'aggravation ou d'absence d'amélioration malgré l'instauration d'une corticothérapie, la dose de corticoïde doit être portée à 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent, et le nivolumab ou le nivolumab en association avec l'ipilimumab doit être arrêté définitivement.
• +Des néphrites ou des insuffisances rénales graves ont été observées en association avec le traitement par nivolumab ou par nivolumab en association avec d'autres agents thérapeutiques (voir «Effets indésirables»). Les patients doivent être surveillés pour déceler l'apparition de signes et symptômes de néphrite ou d'insuffisance rénale. La plupart des patients ont présenté des augmentations asymptomatiques de la créatinine sérique. Toute autre étiologie liée à la maladie doit être exclue.
• +En cas d'élévation au grade 4 de la créatinine sérique, le traitement par nivolumab ou par nivolumab en association avec d'autres agents thérapeutiques doit être arrêté définitivement. Une corticothérapie à la dose de 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent doit être débutée.
• +En cas d'élévation au grade 2 ou 3 de la créatinine sérique, le traitement par nivolumab ou par nivolumab en association avec d'autres agents thérapeutiques doit être suspendu. Une corticothérapie à la dose de 0,5 à 1 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent doit être débutée. En cas d'amélioration, le traitement par nivolumab ou par nivolumab en association avec d'autres agents thérapeutiques pourra être repris après réduction progressive de la dose de corticoïde. En cas d'aggravation ou d'absence d'amélioration malgré l'instauration d'une corticothérapie, la dose de corticoïde doit être portée à 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent, et le nivolumab ou le nivolumab en association avec d'autres agents thérapeutiques doit être arrêté définitivement.
• -Des endocrinopathies graves, incluant hypothyroïdie, hyperthyroïdie, insuffisance surrénale (y compris insuffisance cortico-surrénalienne secondaire), hypophysite (y compris hypopituitarisme), diabète sucré et acidocétose diabétique, ont été observés sous traitement par nivolumab ou par nivolumab en association avec l'ipilimumab (voir «Effets indésirables»).
• +Des endocrinopathies graves, incluant hypothyroïdie, hyperthyroïdie, insuffisance surrénale (y compris insuffisance cortico-surrénalienne secondaire), hypophysite (y compris hypopituitarisme), diabète sucré et acidocétose diabétique, ont été observés sous traitement par nivolumab ou par nivolumab en association avec d'autres agents thérapeutiques (voir «Effets indésirables»).
• -En cas d'hypothyroïdie symptomatique, le traitement par nivolumab ou par nivolumab en association avec l'ipilimumab doit être suspendu et un traitement substitutif par des hormones thyroïdiennes doit être débuté si nécessaire. En cas d'hyperthyroïdie symptomatique, le traitement par nivolumab ou par nivolumab en association avec l'ipilimumab doit être suspendu et un traitement par thyréostatiques doit être introduit si nécessaire. En cas de suspicion d'inflammation aiguë de la thyroïde, une corticothérapie à la dose de 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent doit être envisagée. En cas d'amélioration, le nivolumab peut être repris après réduction progressive de la dose de corticoïde, si nécessaire. La surveillance de la fonction thyroïdienne doit être poursuivie afin de s'assurer que le traitement substitutif hormonal approprié est utilisé. En cas d'hyperthyroïdie ou d'hypothyroïdie mettant en jeu le pronostic vital (grade 4), le traitement par nivolumab ou par nivolumab en association avec l'ipilimumab doit être arrêté définitivement.
• -En cas d'insuffisance surrénale symptomatique de grade 2, le traitement par nivolumab ou par nivolumab en association avec l'ipilimumab doit être suspendu et une corticothérapie physiologique substitutive doit être débutée, si nécessaire. En cas d'insuffisance surrénale grave (grade 3) ou mettant en jeu le pronostic vital (grade 4), le traitement par nivolumab ou par nivolumab en association avec l'ipilimumab doit être arrêté définitivement. La surveillance de la fonction surrénale et des taux d'hormone doit être poursuivie afin de s'assurer que la corticothérapie substitutive appropriée est utilisée.
• -En cas d'hypophysite symptomatique de grade 2 ou 3, le traitement par nivolumab ou par nivolumab en association avec l'ipilimumab doit être suspendu et, si nécessaire, un traitement hormonal substitutif doit être débuté. En cas de suspicion d'inflammation aiguë de l'hypophyse, une corticothérapie à la dose de 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent doit être envisagée. En cas d'amélioration, le nivolumab ou le nivolumab en association avec l'ipilimumab peut être repris après réduction progressive de la dose de corticoïde, si nécessaire. En cas d'hypophysite mettant en jeu le pronostic vital (grade 4), le traitement par nivolumab ou par nivolumab en association avec l'ipilimumab doit être arrêté définitivement. La surveillance de la fonction hypophysaire et des taux d'hormone doit être poursuivie afin de s'assurer que le traitement substitutif hormonal approprié est utilisé.
• -Le nivolumab et le nivolumab en association avec l'ipilimumab peuvent causer le diabète sucré de type 1. La glycémie doit être surveillée. En cas d'hyperglycémie grave (grade 3) le traitement par nivolumab ou par nivolumab en association avec l'ipilimumab doit être suspendu jusqu'à ce que la glycémie se normalise. En cas d'hyperglycémie mettant en jeu le pronostic vital (grade 4), le nivolumab ou le nivolumab en association avec l'ipilimumab doit être arrêté définitivement.
• +En cas d'hypothyroïdie symptomatique, le traitement par nivolumab ou par nivolumab en association avec d'autres agents thérapeutiques doit être suspendu et un traitement substitutif par des hormones thyroïdiennes doit être débuté si nécessaire. En cas d'hyperthyroïdie symptomatique, le traitement par nivolumab ou par nivolumab en association avec d'autres agents thérapeutiques doit être suspendu et un traitement par thyréostatiques doit être introduit si nécessaire. En cas de suspicion d'inflammation aiguë de la thyroïde, une corticothérapie à la dose de 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent doit être envisagée. En cas d'amélioration, le nivolumab peut être repris après réduction progressive de la dose de corticoïde, si nécessaire. La surveillance de la fonction thyroïdienne doit être poursuivie afin de s'assurer que le traitement substitutif hormonal approprié est utilisé. En cas d'hyperthyroïdie ou d'hypothyroïdie mettant en jeu le pronostic vital (grade 4), le traitement par nivolumab ou par nivolumab en association avec d'autres agents thérapeutiques doit être arrêté définitivement.
• +En cas d'insuffisance surrénale symptomatique de grade 2, le traitement par nivolumab ou par nivolumab en association avec d'autres agents thérapeutiques doit être suspendu et une corticothérapie physiologique substitutive doit être débutée, si nécessaire. En cas d'insuffisance surrénale grave (grade 3) ou mettant en jeu le pronostic vital (grade 4), le traitement par nivolumab ou par nivolumab en association avec d'autres agents thérapeutiques doit être arrêté définitivement. La surveillance de la fonction surrénale et des taux d'hormone doit être poursuivie afin de s'assurer que la corticothérapie substitutive appropriée est utilisée.
• +En cas d'hypophysite symptomatique de grade 2 ou 3, le traitement par nivolumab ou par nivolumab en association avec d'autres agents thérapeutiques doit être suspendu et, si nécessaire, un traitement hormonal substitutif doit être débuté. En cas de suspicion d'inflammation aiguë de l'hypophyse, une corticothérapie à la dose de 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent doit être envisagée. En cas d'amélioration, le nivolumab ou le nivolumab en association avec d'autres agents thérapeutiques peut être repris après réduction progressive de la dose de corticoïde, si nécessaire. En cas d'hypophysite mettant en jeu le pronostic vital (grade 4), le traitement par nivolumab ou par nivolumab en association avec d'autres agents thérapeutiques doit être arrêté définitivement. La surveillance de la fonction hypophysaire et des taux d'hormone doit être poursuivie afin de s'assurer que le traitement substitutif hormonal approprié est utilisé.
• +Le nivolumab et le nivolumab en association avec d'autres agents thérapeutiques peuvent causer le diabète sucré de type 1. La glycémie doit être surveillée. En cas d'hyperglycémie grave (grade 3) le traitement par nivolumab ou par nivolumab en association avec d'autres agents thérapeutiques doit être suspendu jusqu'à ce que la glycémie se normalise. En cas d'hyperglycémie mettant en jeu le pronostic vital (grade 4), le nivolumab ou le nivolumab en association avec d'autres agents thérapeutiques doit être arrêté définitivement.
• -Des rashs graves ont été observés sous traitement par nivolumab ou par nivolumab en association avec l'ipilimumab et, moins souvent, sous Nivolumab utilisé en monothérapie (voir «Effets indésirables»). En cas de rash de grade 3, le traitement par nivolumab ou par nivolumab en association avec l'ipilimumab doit être suspendu et, en cas de rash de grade 4, il doit être arrêté. Les rashs graves doivent être traités par corticoïdes à haute dose, de 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent.
• -Des cas rares de syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) et de nécrose épidermique toxique (NET; y compris d'issue fatale) ont été observés. En cas de symptômes ou de signes de SSJ ou de NET, il convient de suspendre le traitement par nivolumab ou par nivolumab en association avec l'ipilimumab et le patient doit être renvoyé vers un service spécialisé pour évaluation et traitement. Si un SSJ ou une NET est confirmé(e) chez le patient, il est conseillé d'arrêter définitivement le nivolumab ou le nivolumab en association avec l'ipilimumab.
• +Des rashs graves ont été observés sous traitement par nivolumab ou par nivolumab en association avec d'autres agents thérapeutiques et, moins souvent, sous Nivolumab utilisé en monothérapie (voir «Effets indésirables»). En cas de rash de grade 3, le traitement par nivolumab ou par nivolumab en association avec d'autres agents thérapeutiques doit être suspendu et, en cas de rash de grade 4, il doit être arrêté. Les rashs graves doivent être traités par corticoïdes à haute dose, de 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent.
• +Des cas rares de syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) et de nécrose épidermique toxique (NET; y compris d'issue fatale) ont été observés. En cas de symptômes ou de signes de SSJ ou de NET, il convient de suspendre le traitement par nivolumab ou par nivolumab en association avec d'autres agents thérapeutiques et le patient doit être renvoyé vers un service spécialisé pour évaluation et traitement. Si un SSJ ou une NET est confirmé(e) chez le patient, il est conseillé d'arrêter définitivement le nivolumab ou le nivolumab en association avec d'autres agents thérapeutiques.
• -Une encéphalite d'origine immunologique peut survenir sous traitement par le nivolumab ou le nivolumab en association avec l'ipilimumab. Chez les patients chez qui surviennent pour la première fois des signes ou symptômes neurologiques modérés à sévères, il convient de suspendre le nivolumab ou le nivolumab en association avec l'ipilimumab. Il convient qu'un bilan soit établi par un spécialiste pour exclure un motif infectieux ou autre de détérioration neurologique modérée à sévère. S'il est possible d'exclure d'autres causes, il convient de traiter les patients atteints d'une encéphalite d'origine immunologique par des corticoïdes à une dose de 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent, suivi d'une diminution progressive du corticoïde. En cas d'encéphalite d'origine immunologique, il convient d'arrêter définitivement le nivolumab ou le nivolumab en association avec l'ipilimumab.
• +Une encéphalite d'origine immunologique peut survenir sous traitement par le nivolumab ou le nivolumab en association avec d'autres agents thérapeutiques. Chez les patients chez qui surviennent pour la première fois des signes ou symptômes neurologiques modérés à sévères, il convient de suspendre le nivolumab ou le nivolumab en association avec d'autres agents thérapeutiques. Il convient qu'un bilan soit établi par un spécialiste pour exclure un motif infectieux ou autre de détérioration neurologique modérée à sévère. S'il est possible d'exclure d'autres causes, il convient de traiter les patients atteints d'une encéphalite d'origine immunologique par des corticoïdes à une dose de 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent, suivi d'une diminution progressive du corticoïde. En cas d'encéphalite d'origine immunologique, il convient d'arrêter définitivement le nivolumab ou le nivolumab en association avec d'autres agents thérapeutiques.
• -D'autres effets indésirables d'origine immunologique significatifs ont été observés. Les effets indésirables d'origine immunologique suivants ont été rapportés chez moins de 1% des patients traités par nivolumab en monothérapie ou par nivolumab en association avec l'ipilimumab dans les études cliniques à différentes doses et dans différents types de tumeurs: pancréatite, uvéite, démyélinisation, neuropathie auto-immune (incluant parésie des nerfs faciaux et abducens), syndrome de GuillainBarré, myasthénie grave, syndrome myasthénique, méningite aseptique, gastrite, sarcoïdose, duodénite, myosite, myocardite, rhabdomyolyse. Des cas de syndrome de Vogt-Koyanagi-Harada ont été rapportés après autorisation (voir «Effets indésirables»).
• -En cas de suspicion d'effets indésirables d'origine immunologique, une évaluation adéquate doit avoir lieu afin de confirmer l'étiologie ou d'exclure d'autres causes. En fonction de la sévérité des effets indésirables, on suspendra le traitement par nivolumab ou par nivolumab en association avec l'ipilimumab et on administrera des corticoïdes. En cas d'amélioration, le nivolumab ou le nivolumab en association avec l'ipilimumab peut être repris après réduction progressive de la dose de corticoïde. Le traitement par nivolumab ou par nivolumab en association avec l'ipilimumab doit être arrêté définitivement en cas d'effets indésirables d'origine immunologique graves récidivants et d'effets indésirables d'origine immunologique mettant en jeu le pronostic vital.
• +D'autres effets indésirables d'origine immunologique significatifs ont été observés. Les effets indésirables d'origine immunologique suivants ont été rapportés chez moins de 1% des patients traités par nivolumab en monothérapie ou par nivolumab en association avec d'autres agents thérapeutiques dans les études cliniques à différentes doses et dans différents types de tumeurs: pancréatite, uvéite, démyélinisation, neuropathie auto-immune (incluant parésie des nerfs faciaux et abducens), syndrome de GuillainBarré, myasthénie grave, syndrome myasthénique, méningite aseptique, gastrite, sarcoïdose, duodénite, myosite, myocardite, rhabdomyolyse. Des cas de syndrome de Vogt-Koyanagi-Harada ont été rapportés après autorisation (voir «Effets indésirables»).
• +En cas de suspicion d'effets indésirables d'origine immunologique, une évaluation adéquate doit avoir lieu afin de confirmer l'étiologie ou d'exclure d'autres causes. En fonction de la sévérité des effets indésirables, on suspendra le traitement par nivolumab ou par nivolumab en association avec d'autres agents thérapeutiques et on administrera des corticoïdes. En cas d'amélioration, le nivolumab ou le nivolumab en association avec d'autres agents thérapeutiques peut être repris après réduction progressive de la dose de corticoïde. Le traitement par nivolumab ou par nivolumab en association avec d'autres agents thérapeutiques doit être arrêté définitivement en cas d'effets indésirables d'origine immunologique graves récidivants et d'effets indésirables d'origine immunologique mettant en jeu le pronostic vital.
• -Des cas de myotoxicité (myosite, myocardite et rhabdomyolyse), y compris d'issue fatale, ont été rapportés avec le nivolumab ou avec le nivolumab en association avec l'ipilimumab. Certains cas de myocardite peuvent être asymptomatiques. Par conséquent, une vigilance accrue est nécessaire pour diagnostiquer une myocardite. Chez les patients présentant des symptômes cardiaques ou cardio-pulmonaires, une myocardite doit être recherchée sans délai et sous étroite surveillance. La troponine est un marqueur sensible, mais non diagnostique, de la myocardite. Si une myocardite est suspectée, un traitement par corticoïdes à haute dose doit être mis en place immédiatement (1 à 2 mg/kg/j de prednisone ou de méthylprednisolone), et une consultation cardiologique avec recherche diagnostique, incluant un électrocardiogramme, le dosage de la troponine et un échocardiogramme, doit être demandée. Des examens supplémentaires peuvent être indiqués sur recommandation du cardiologue, notamment une imagerie par résonance magnétique (IRM) du cœur. Si le diagnostic de myocardite est confirmé, le traitement par nivolumab ou nivolumab en association avec l'ipilimumab doit être suspendu. En cas de myocardite de grade 3, le traitement par nivolumab ou nivolumab en association avec l'ipilimumab doit être arrêté définitivement (voir le tableau 1 à la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Des cas de myotoxicité (myosite, myocardite et rhabdomyolyse), y compris d'issue fatale, ont été rapportés avec le nivolumab ou avec le nivolumab en association avec d'autres agents thérapeutiques. Certains cas de myocardite peuvent être asymptomatiques. Par conséquent, une vigilance accrue est nécessaire pour diagnostiquer une myocardite. Chez les patients présentant des symptômes cardiaques ou cardio-pulmonaires, une myocardite doit être recherchée sans délai et sous étroite surveillance. La troponine est un marqueur sensible, mais non diagnostique, de la myocardite. Si une myocardite est suspectée, un traitement par corticoïdes à haute dose doit être mis en place immédiatement (1 à 2 mg/kg/j de prednisone ou de méthylprednisolone), et une consultation cardiologique avec recherche diagnostique, incluant un électrocardiogramme, le dosage de la troponine et un échocardiogramme, doit être demandée. Des examens supplémentaires peuvent être indiqués sur recommandation du cardiologue, notamment une imagerie par résonance magnétique (IRM) du cœur. Si le diagnostic de myocardite est confirmé, le traitement par nivolumab ou nivolumab en association avec d'autres agents thérapeutiques doit être suspendu. En cas de myocardite de grade 3, le traitement par nivolumab ou nivolumab en association avec d'autres agents thérapeutiques doit être arrêté définitivement (voir le tableau 1 à la rubrique «Posologie /Mode d'emploi»).
• -Dans les études cliniques sur le nivolumab ou le nivolumab en association avec l'ipilimumab, des réactions graves à la perfusion ont été rapportées (voir «Effets indésirables»). En cas de réaction à la perfusion grave ou mettant en jeu le pronostic vital, la perfusion de nivolumab ou, lors d'un traitement combiné, la perfusion de nivolumab ou d'ipilimumab doit être arrêtée et un traitement médical approprié doit être administré. Les patients présentant une réaction légère ou modérée à la perfusion peuvent recevoir le nivolumab ou le nivolumab en association avec l'ipilimumab à condition qu'ils soient étroitement surveillés et qu'ils reçoivent une prémédication conforme aux directives locales concernant la prévention des réactions à la perfusion.
• +Dans les études cliniques sur le nivolumab ou le nivolumab en association avec d'autres agents thérapeutiques, des réactions graves à la perfusion ont été rapportées (voir «Effets indésirables»). En cas de réaction à la perfusion grave ou mettant en jeu le pronostic vital, la perfusion de nivolumab ou, lors d'un traitement combiné, la perfusion de nivolumab ou d'ipilimumab doit être arrêtée et un traitement médical approprié doit être administré. Les patients présentant une réaction légère ou modérée à la perfusion peuvent recevoir le nivolumab ou le nivolumab en association avec d'autres agents thérapeutiques à condition qu'ils soient étroitement surveillés et qu'ils reçoivent une prémédication conforme aux directives locales concernant la prévention des réactions à la perfusion.
• -Une LHH est survenue chez des patients traités par Opdivo (voir «Effets indésirables»). La LHH est un syndrome potentiellement fatal d'activation pathologique du système immunitaire. La LHH est souvent fatale si elle n'est pas détectée et traitée rapidement. La maladie est caractérisée par les signes et symptômes cliniques d'une inflammation systémique sévère tels que fièvre, éruptions cutanées, hépatosplenomégalie, cytopénie (surtout anémie et thrombocytopénie), lymphadénopathie, symptômes neurologiques, ferritine sérique élevée, hypertriglycéridémie ainsi que troubles de la fonction hépatique et de la coagulation. Les patients qui présentent de tels signes et symptômes doivent être examinés immédiatement et leur état évalué en vue d'un éventuel diagnostic de LHH. L'administration d'Opdivo doit être suspendue jusqu'à la confirmation d'une autre étiologie.
• +Une LHH est survenue chez des patients traités par le nivolumab (voir «Effets indésirables»). La LHH est un syndrome potentiellement fatal d'activation pathologique du système immunitaire. La LHH est souvent fatale si elle n'est pas détectée et traitée rapidement. La maladie est caractérisée par les signes et symptômes cliniques d'une inflammation systémique sévère tels que fièvre, éruptions cutanées, hépatosplenomégalie, cytopénie (surtout anémie et thrombocytopénie), lymphadénopathie, symptômes neurologiques, ferritine sérique élevée, hypertriglycéridémie ainsi que troubles de la fonction hépatique et de la coagulation. Les patients qui présentent de tels signes et symptômes doivent être examinés immédiatement et leur état évalué en vue d'un éventuel diagnostic de LHH. L'administration de nivolumab doit être suspendue jusqu'à la confirmation d'une autre étiologie.
• -Des cas d'anémie hémolytique auto-immune, y compris d'issue fatale, ont été signalés avec Opdivo ou Opdivo en association avec l'ipilimumab dans l'environnement post-commercialisation (voir «Effets indésirables»).
• +Des cas d'anémie hémolytique auto-immune, y compris d'issue fatale, ont été signalés avec le nivolumab ou le nivolumab en association avec l'ipilimumab dans l'environnement post-commercialisation (voir «Effets indésirables»).
• +Hépatotoxicité sous nivolumab en association avec le cabozantinib
• +Des élévations au grade 3 et 4 des ALAT et des ASAT ont été rapportées plus fréquemment pour le nivolumab en association avec le cabozantinib chez les patients atteints de CCR avancé, que pour le nivolumab en monothérapie (voir «Effets indésirables»). Les enzymes hépatiques doivent être surveillées avant le début du traitement et régulièrement pendant celui-ci. Les indications thérapeutiques des deux médicaments doivent être suivies (voir «Posologie/Mode d'emploi» et l'information professionnelle du cabozantinib).
• +Événements thromboemboliques sous nivolumab en association avec le cabozantinib
• +Lorque le nivolumab était associé au cabozantinib, on a observé très fréquemment (12,5%) des thromboembolies veineuses, y compris des embolies pulmonaires et des thromboses veineuses profondes (par ex. de la veine porte, de la veine cave, des veines du bassin et des veines rénales), et fréquemment (2,2%), des thromboses artérielles, y compris des ischémies du myocarde et des ischémies cérébrales. Le traitement associant le nivolumab et le cabozantinib doit donc être utilisé avec prudence chez les patients à risque de thromboembolie ou ayant des antécédents de tels évenément. Les indications thérapeutiques des deux médicaments doivent être suivies (voir «Posologie/Mode d'emploi» et l'information professionnelle du cabozantinib).
• +
• -Les patients atteints de maladies auto-immunes, de métastases cérébrales actives (ou métastases leptoméningées), présentant un score de performance du Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≥2 ou un score de performance Karnofsky (Karnofsky Performance Score; KPS) <70% et les patients sous immunosuppresseurs systémiques avant l'inclusion dans l'étude ont été exclus de la participation à toutes les études d'enregistrement du nivolumab ou du nivolumab en association avec l'ipilimumab. Ci-dessous sont décrites pour chaque type de tumeur les populations spécifiques qui ont été exclues des études (voir «Interactions» et «Propriétés/Effets»).
• -Comme il n'existe pas de données correspondantes pour les patients qui ont été exclus des études portant sur le CBNPC, le mélanome, le CCR, le LHc, le CETC, le CRC, le CU et le CG/JOG, le nivolumab ou le nivolumab en association avec l'ipilimumab devrait être instauré avec prudence chez ces populations de patients, c'est-à-dire après évaluation minutieuse du rapport individuel entre les bénéfices et les risques.
• +Les patients atteints de maladies auto-immunes, de métastases cérébrales actives (ou métastases leptoméningées), présentant un score de performance du Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≥2 ou un score de performance Karnofsky (Karnofsky Performance Score; KPS) <70%, d'une infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), avec un dysfonctionnements graves du foie, des reins ou de la moelle osseuse et les patients sous immunosuppresseurs systémiques (y compris les glucocorticoïdes) avant l'inclusion dans l'étude ont été exclus de la participation à toutes les études d'enregistrement du nivolumab ou du nivolumab en association avec d'autres agents thérapeutiques. Ci-dessous sont décrites pour chaque type de tumeur les populations spécifiques qui ont été exclues des études (voir «Interactions» et «Propriétés/Effets»).
• +Comme il n'existe pas de données correspondantes pour les patients qui ont été exclus des études portant sur le CBNPC, le mélanome, le CCR, le LHc, le CETC, le CRC, le CU et le CG/JOG, le nivolumab ou le nivolumab en association avec d'autres agents thérapeutiquesdevrait être instauré avec prudence chez ces populations de patients, c'est-à-dire après évaluation minutieuse du rapport individuel entre les bénéfices et les risques.
• -Carcinome à cellules rénales
• +Carcinome à cellules rénales (nivolumab en monothérapie ou en association avec d'autres agents thérapeutiques)
• -Ce médicament contient 10 mg (flacon de 4 ml), 25 mg (flacon de 10 ml) et 60 mg (flacon de 24 ml) de sodium par flacon, ce qui équivaut à 0,5%, 1,25% et 3%, respectivement, de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 mg de sodium par adulte.
• +Ce médicament contient 10 mg (flacon de 4 ml), 25 mg (flacon de 10 ml) et 60 mg (flacon de 24 ml) de sodium par flacon, ce qui équivaut à 0,5%, 1,25% et 3%, respectivement, de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium par adulte.
• -En raison de ses propriétés pharmacodynamiques, il est peu probable que le nivolumab ait un effet sur la capacité à conduire et à utiliser des machines. En raison d'effets indésirables possibles tels qu'une fatigue (voir « Effets indésirables »), il convient de conseiller aux patients d'être prudents lors de la conduite ou lors de l'utilisation de machines jusqu'à ce qu'ils soient certains que le nivolumab n'altère pas leurs capacités.
• +En raison de ses propriétés pharmacodynamiques, il est peu probable que le nivolumab ait un effet sur la capacité à conduire et à utiliser des machines. En raison d'effets indésirables possibles tels qu'une fatigue (voir «Effets indésirables»), il convient de conseiller aux patients d'être prudents lors de la conduite ou lors de l'utilisation de machines jusqu'à ce qu'ils soient certains que le nivolumab n'altère pas leurs capacités.
• -Les effets indésirables associés au nivolumab ou au nivolumab en association avec l'ipilimumab sont des effets indésirables d'origine immunologique. La plupart, dont des effets graves, ont été résolus après l'instauration d'un traitement approprié ou l'arrêt du nivolumab (voir «Description des certains effets indésirables» ci-dessous).
• +Les effets indésirables associés au nivolumab ou au nivolumab en association avec d'autres agents thérapeutiques sont des effets indésirables d'origine immunologique. La plupart, dont des effets graves, ont été résolus après l'instauration d'un traitement approprié ou l'arrêt du nivolumab (voir «Description des certains effets indésirables» ci-dessous).
• +Nivolumab en association avec le cabozantinib (voir «Posologie/Mode d'emploi»)
• +Résumé du profil de sécurité
• +Avant de commencer un traitement par nivolumab en association avec le cabozantinib, veuillez lire l'information professionnelle du cabozantinib.
• +Dans l'ensemble des données regroupées concernant le nivolumab 240 mg en association avec le cabozantinib 40 mg dans le CCR, les effets indésirables les plus fréquents (≥10%) étaient: diarrhée (64,7%), fatigue (51,3%), érythrodysesthésie palmo-plantaire (40,0%), inflammation des muqueuses (38,8%), douleurs musculo-squelettiques (37,5%), hypertension (37,2%), rash (36,3%), hypothyroïdie (35,6%), diminution de l'appétit (30,3%), nausées (28,8%), douleurs abdominales (25,0%), dysgueusie (23,8 %), infections des voies respiratoires supérieures (20,6%), toux (20,6%), prurit (20,6%), arthralgie (19,4%), vomissements (18,4%), dysphonie (17,8%), céphalées (16,3%), dyspepsie (15,9%), vertiges (14,1%), constipation (14,1%), pyrexie (14,1%), œdèmes (13,4%), crampes musculaires (12,2%), dyspnée (11,6%), protéinurie (10,9%) et hyperthyroïdie (10,0%). La plupart des effets indésirables étaient d'intensité légère à modérée (grade 1 ou 2).
• +Les effets indésirables suivants ont été rapportés plus fréquemment pour le nivolumab en association avec le cabozantinib comparé au nivolumab en monothérapie: diarrhée, érythrodysesthésie palmo-plantaire, hypertension, hypothyroïdie, élévation des ALAT et des ASAT, dysgueusie, inflammations des muqueuses et thromboembolies (voir la liste tabulée des effets indésirables et «Mises en garde et précautions»).
• +Liste tabulée des effets indésirables
• +Les effets indésirables rapportés dans l'ensemble des données regroupées pour les patients traités par nivolumab 240 mg en association avec le cabozantinib 40 mg (n=320) sont présentés dans le tableau 4. Ces effets sont présentés par classes de systèmes d'organes et par ordre de fréquence. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à <1/10); occasionnels (≥1/1'000 à <1/100); rares (≥1/10'000 à <1/1'000); très rares (<1/10'000). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de sévérité décroissante.
• +Tableau 4: Effets indésirables avec le nivolumab en association avec le cabozantinib
• +Infections et infestations
• +Très fréquents Infection des voies respiratoires supérieures(20,6%)a
• +Fréquents Pneumonieb
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Très fréquent Diminution du nombre de lymphocytes (43,9%)x, diminution du nombre de thrombocytes (41,5%)x, diminution du nombre de leucocytes (38,3%)x, diminution de l'hémoglobine (38,3%)x, diminution du nombre de neutrophiles (35,8%)x
• +Fréquents Éosinophilie
• +Affections du système immunitaire
• +Fréquents Hypersensibilité (y compris réaction anaphylactique)
• +Occasionnels Réaction d'hypersensibilité liée à la perfusion
• +Affections endocriniennes
• +Très fréquents Hyperglycémie (44,7%)x, hypothyroïdie (35,6%)c, hypoglycémie (26,0%)x, hyperthyroïdie (10,0%)
• +Fréquents Insuffisance surrénale
• +Occasionnels Hypophysite, thyroïdited
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Très fréquents Hypophosphatémie (69,7%)x, hypocalcémie (58,0%)x, hypomagnésémie (52,3%)x, hyponatrémie (47,9%)x, hyperkaliémie (38,2%)x, diminution de l'appétit (30,3%), hypokaliémie (21,5%)x, hypermagnésémie (16,6%)x, hypernatrémie (12,0%)x, perte de poids (11,6%), hypercalcémie (10,5%)x
• +Fréquents Déshydratation, hausse du cholestérol dans le sang, hypertriglycéridémie
• +Affections du système nerveux
• +Très fréquents Dysgueusie (23,8%), céphalées (16,3%), vertiges (14,1%)e
• +Fréquents Neuropathie périphériquef
• +Occasionnels Encéphalite autoimmune, syndrome de Guillain-Barré, syndrome myasthénique
• +Affections de l'oreille et du labyrinthe
• +Fréquents Acouphènes
• +Affections oculaires
• +Fréquents Sécheresse des yeuxg, vision trouble
• +Occasionnels Uvéite
• +Affections cardiaques
• +Fréquents Fibrillation auriculaire, tachycardieh
• +Occasionnels Myocardite
• +Affections vasculaires
• +Très fréquents Hypertension (37,2%)i
• +Fréquents Thrombosej
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Très fréquents Dysphonie (17,8%), dyspnée (11,6%), toux (20,6%)l
• +Fréquents Pneumopathie inflammatoirek, embolie pulmonaire, épanchement pleural, épistaxis
• +Affections gastro-intestinales
• +Très fréquents Diarrhée (64,7%), inflammation des muqueuses (38,8%)m, nausées (28,8%), douleurs abdominales (11,9%)n, vomissements (18,4%), constipation (14,9%), dyspepsie (15,9%)
• +Fréquents Colite, gastrite, douleurs dans la bouche, sécheresse de la bouche, hémorrhoïdes
• +Occasionnels Pancréatitep, perforation intestinaley, glossodynie
• +Affections hépatobiliaires
• +Très fréquents Élévation des ALAT (79,7%)x, élévation des ASAT (78,5%)x, élévation de la phosphatase alcaline (41,6%)x, élévation des lipases (42,5%)x, élévation de l'amylase (42,1%)x, élévation de la bilirubine totale (17,4%)x
• +Fréquents Hépatiteq
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Très fréquents Érythrodysesthésie palmo-plantaire (40,0%), rash (36,3%)r, prurit (20,6%)
• +Fréquents Sécheresse cutanée, alopécie, érythème, vitiligo
• +Occasionnels Psoriasis, urticaire
• +Affections musculo-squelettiques, du tissu conjonctif et osseuses
• +Très fréquents Arthralgie (19,4%), crampes musculaires (12,2%), douleurs musculo-squelettiques (37,5%)s
• +Fréquents Arthritet
• +Occasionnels Myopathie, ostéonécrose de la mâchoire, fistules
• +Affections du rein et des voies urinaires
• +Très fréquents Élévation de la créatinine (40,4%)x, protéinurie (10,9%)
• +Fréquents Insuffisance rénale, lésion rénale aiguë
• +Occasionnels Néphrite
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Très fréquents Fatigue (42,5%)u œdèmes (13,4%)v, pyrexie (14,1%)
• +Fréquents Douleurs, douleurs thoraciquesw
• +
• +Les fréquences des effets indésirables indiquées dans le tableau 4 peuvent ne pas être entièrement attribuables au nivolumab seul, mais peuvent inclure des contributions de la maladie sous-jacente ou du médicament utilisé en association.
• +a Infection des voies respiratoires supérieures est un terme composite qui inclut rhinopharyngite, pharyngite, rhinite
• +b La pneumonie inclut la pneumonie nécrosante
• +c L'hypothyroïdie inclut l'hyperthyroïdie primaire
• +d La thyroïdite inclut la thyorïdite aiguë
• +e Les vertiges incluent les vertiges orthostatiques, les étourdissements
• +f Neuropathie périphérique est un terme composite qui inclut disesthésie, hypoesthésie, hyperesthésie, neuropathie motrice périphérique, neuropathie sensotivomotrice périphérique, neuropathie périphérique sensitive
• +g La sécheresse des yeux inclut la xéropthalmie
• +h La tachycardie inclut la tachycardie sinusale
• +i L'hypertension inclut l'augmention de la pression artérielle, l'augmentation de la pression artérielle systolique
• +j Thrombose est un terme composite qui inclut thrombose de la veine porte, thrombose des veines pulmonaires, thrombose pulmonaire, thrombose de l'aorte, thrombose artérielle, thrombose veineuse profonde, thrombose des veines du bassin, thrombose de la veine cave, thrombose veineuse, thrombose veineuse d'un membre
• +k La pneumopathie inflammatoire inclut la pneumopathie interstitielle.
• +l La toux inclut la toux grasse
• +m Inflammation des muqueuses est un terme compositie qui inclut stomatite, aphte, ulcération buccale.
• +n Les douleurs abdominales inclut l'inconfort abdominal, les douleurs abdominales supérieures et inférieures
• +o La dyspepsie inclut le reflux gastro-œsophagien
• +p La pancréatite inclut la pancréatite aiguë
• +q L'hépatite inclut l'hépatite autoimmune
• +r Rash est un terme composite qui inclut dermatite, dermatite acnéiforme, dermatite bulleuse, éruption exfoliative, éruption érythémateuse, éruption folliculaire, éruption maculaire, éruption maculopapuleuse, éruption papulaire, éruption avec démangeaisons
• +s Douleurs musculo-squelettiques est un terme compositie qui inclut douleurs dorsales, douleurs osseuses, douleurs musculo-squelettiques dans la poitrine, gêne musculo-squelettique, myalgie, douleurs cervicales, douleurs dans les membres, douleurs dans le rachis
• +t L'arthrite inclut l'arthrite autoimmune
• +u La fatigue inclut l'asthénie
• +v Les œdèmes incluent les œdèmes généralisés, les œdèmes périphériques, le gonflement périphérique
• +w Les douleurs thoraciques incluent la gêne thoracique, les douleurs thoraciques d'origine non cardiaque
• +x Les fréquences pour les paramètres de laboratoire reflètent le nombre de patients dont la valeur de laboratoire s'est détériorée par rapport à la valeur de base.
• +y Des cas d'issue fatale ont été rapportés
• +Les informations contenues dans les sections suivantes reposent sur les effets indésirables liés aux médicaments.
• -Description de certains effets indésirables – nivolumab en association avec ipilimumab
• +Description de certains effets indésirables – nivolumab en association avec d'autres agents thérapeutiques
• +Les informations contenues dans les sections suivantes reposent sur les effets indésirables liés aux médicaments.
• +Chez les patients atteints du CCR traités par nivolumab 240 mg en asssociation avec le cabozantinib 40 mg, l'incidence de pneumopathies inflammatoires, dont la pneumopathie interstitielle, était de 5,6% (18/320). Des cas de grade 2 et 3 ont été rapportés chez 1,9% (6/320) et 1,6% (5/320) des patients. Aucun cas de grade 4 ou 5 n'a été rapporté. Le délai médian jusqu'à l'apparition était de 26,9 semaines (entre 12,3 et 74,3 semaines). Le nivolumab en association avec le cabozantinib a dû être arrêté définitivement chez 8 patients (2,5%). 10 patients ont reçu des doses élevées de corticoïdes (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent) avec une dose initiale médiane de 1,3 mg/kg (entre 0,7 et 12,9) sur une durée totale médiane de 2,6 semaines (entre 0,4 et 7,9). Les symptômes ont complètement disparu chez 14 patients (77,8%) après un délai médian de 7,5 semaines (entre 2,1+ et 60,7+).
• +Chez les patients atteints du CCR traités par nivolumab 240 mg en association avec le cabozantinib 40 mg, l'incidence de diarrhées, de colites, de défécation fréquente ou d'entérites a été de 59,1% (189/320). Des cas de grade 2 et 3 ont été rapportés chez 25,6% (82/320) et 6,3% (20/320) des patients. Des cas de grade 4 ont été rapportés chez 0,6% (2/320) des patients. Aucun cas de grade 5 n'a été rapporté. Le délai médian jusqu'à l'apparition était de 12,9 semaines (entre 0,3 et 110,9 semaines). Le nivolumab en association avec le cabozantinib a dû être arrêté définitivement chez 8 patients (2,5%). 16 patients ont reçu des doses élevées de corticoïdes (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent) avec une dose initiale médiane de 0,8 mg/kg (entre 0,4 et 4,6) sur une durée totale médiane de 1,9 semaines (entre 0,1 et 8,6). Les symptômes ont complètement disparu chez 143 patients (76,1%) après un délai médian de 12,9 semaines (entre 0,1 et 139,7+).
• +Chez les patients atteints du CCR traités par nivolumab 240 mg en association avec le cabozantinib 40 mg, l'incidence de modifications des valeurs hépatiques était de 41,6% (133/320). Des cas de grade 2, 3 et 4 ont été rapportés chez 14,7% (47/320), 10,3% (33/320) et 0,6% (2/320) des patients. Aucun cas de grade 5 n'a été rapporté. Le délai médian jusqu'à l'apparition était de 8,3 semaines (entre 0,1 et 107,9 semaines). Le nivolumab en association avec le cabozantinib a dû être arrêté définitivement chez 13 patients (4,1%). 31 patients ont reçu des doses élevées de corticoïdes (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent) avec une dose initiale médiane de 0,9 mg/kg (entre 0,4 et 2,6) sur une durée totale médiane de 2,0 semaines (entre 0,1 et 41,4). Les symptômes ont complètement disparu chez 101 patients (75,9%) après un délai médian de 9,6 semaines (entre 0,1 et 89,3+).
• +Élévation des enzymes hépatiques lors de l'association de nivolumab avec le cabozantinib dans le cas du CCR.
• +Dans l'étude clinique incluant des patients atteints de CCR non traité, qui ont reçu du nivolumab en association avec le cabozantinib, des événements d'élévation des ALAT (10,1%) et des ASAT (8,2%) de grade 3 et 4 ont été observés plus fréquemment que par rapport au nivolumab en monothérapie chez les patients atteints de CCR avancé. Le délai médian jusqu'à l'apparition d'élévation des ALAT ou des ASAT de grade ≥2 était de 10,1 semaines (entre 2 et 106,6 semaines, n=85). 26% ont reçu des doses élevées de corticoïdes sur une durée totale médiane de 1,4 semaines (entre 0,9 et 75,3 semaines). Chez les patients présentant une élévation des ALAT ou des ASAT, les valeurs ont reculé au grade 0 ou 1 pour 91% des cas. Le délai médian jusqu'à la résolution était de 2,3 semaines (entre 0,4 et 108,1+ semaines). Chez 45 patients présentant une élévation des ALAT ou des ASAT de grade ≥2 et chez lesquels le traitement par nivolumab (n=10) ou par cabozantinib (n=10) ou par les deux médicaments (n=25) a été repris, des élévations des ALAT ou des ASAT de grade ≥2 sont réapparues chez 3 patients qui ont reçu le nivolumab, chez 4 patients qui ont reçu le cabozantinib et chez 8 patients qui ont reçu à la fois le nivolumab et le cabozantinib.
• +Chez les patients atteints du CCR traités par nivolumab 240 mg en association avec le cabozantinib 40 mg, l'incidence de néphrite, de néphrite d'origine immunologique, de troubles de la fonction rénale, d'insuffisance rénale aiguë, d'élévation des valeurs de créatinine ou d'urée dans le sang a été de 10,0% (32/320). Des cas de grade 2 et 3 ont été rapportés chez 3,4% (11/320) et 1,3% (4/320) des patients. Aucun cas de grade 4 et 5 n'a été rapporté. Le délai médian jusqu'à l'apparition était de 14,2 semaines (entre 2,1 et 87,1 semaines). Le nivolumab en association avec le cabozantinib a dû être arrêté définitivement chez 2 patients (0,6%). 3 patients ont reçu des doses élevées de corticoïdes (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent) avec une dose initiale médiane de 0,9 mg/kg (entre 0,9 et 1,0) sur une durée totale médiane de 1,0 semaine (entre 1,0 et 3,1). Les symptômes ont complètement disparu chez 18 patients (58,1%) après un délai médian de 10,1 semaines (entre 0,6 et 90,9+).
• +Chez les patients atteints du CCR traités par nivolumab 240 mg en association avec le cabozantinib 40 mg, l'incidence de troubles thyroïdiens a été de 43,1% (138/320). Des cas de troubles thyroïdiens de grade 2 et 3 ont été rapportés chez 23,1% (74/320) et 0,9% (3/320) des patients. Une hypophysite est survenue chez 0,6% (2/320) des patients. Les deux cas étaient de grade 2. Des cas d'insuffisance surrénale, y compris des insuffisances corticosurrénales secondaires, de grade 2 sont survenus chez 4,7% (15/320) des patients, respectivement. Des cas de grade 2 et 3 ont été rapportés chez 2,2% (7/320) et 1,9% (6/320) des patients. Aucune endocrinopathie de grade 4 et 5 n'a été rapportée. Le délai médian jusqu'à l'apparition de ces endocrinopathies était de 12,3 semaines (entre 2,0 et 89,7 semaines). Le nivolumab en association avec le cabozantinib a dû être arrêté définitivement chez 4 patients (1,3%). 6 patients ont reçu des doses élevées de corticoïdes (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent) avec une dose initiale de 1,2 mg/kg (entre 0,5 et 2,5) sur une durée totale médiane de 1,0 semaine (entre 0,3 et 10,7). Les symptômes ont complètement disparu chez 50 patients (35,2%) en 0,9 à 132,0+ semaines.
• +Chez les patients atteints du CCR traités par nivolumab 240 mg en association avec le cabozantinib 40 mg, l'incidence de rash a été de 62,8% (201/320). Des cas de grade 2 et 3 ont été rapportés chez 23,1% (74/320) et 10,6% (34/320) des patients. Aucun cas de grade 4 ou 5 n'a été rapporté. Le délai médian jusqu'à l'apparition était de 6,1 semaines (entre 0,1 et 104,4 semaines). Le nivolumab en association avec le cabozantinib a dû être arrêté définitivement chez 7 patients (2,2%). 16 patients ont reçu des doses élevées de corticoïdes (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent) avec une dose initiale médiane de 1,0 mg/kg (entre 0,4 à 4717,0) sur une durée totale médiane de 1,1 semaine (entre 0,6 et 23,1). Les symptômes ont complètement disparu chez 137 patients (68,2%) après un délai médian de 18,1 semaines (entre 0,1 et 130,6+).
• -Un cas d'encéphalite (grade 4) est survenu chez un patient atteint de mélanome (0,2%) traité par nivolumab 1 mg/kg en association avec l'ipilimumab 3 mg/kg après 51 jours d'exposition. L'événement a été résolu après l'administration de corticostéroïdes à forte dose. Parmi les patients ayant reçu nivolumab 3 mg/kg en association avec l'ipilimumab 1 mg/kg, un cas d'encéphalite (grade 3) est survenu chez un patient atteint de CRC (0,2%) après 15 jours d'exposition. L'événement a été résolu après l'administration de corticostéroïdes à forte dose et d'infliximab.
• +Un cas d'encéphalite (grade 4) est survenu chez un patient atteint de mélanome (0,2%) traité par nivolumab 1 mg/kg en association avec l'ipilimumab 3 mg/kg après 51 jours d'exposition. L'événement a été résolu après l'administration de corticostéroïdes à forte dose. Parmi les patients ayant reçu nivolumab 3 mg/kg en association avec l'ipilimumab 1 mg/kg, un cas d'encéphalite (grade 3) est survenu chez un patient atteint de CRC (0,2%) après 15 jours d'exposition. L'événement a été résolu après l'administration de corticostéroïdes à forte dose et d'infliximab. Parmi les patients ayant reçu nivolumab 240 mg toutes les 2 semaines en association avec le cabozantinib 40 mg une fois par jour un cas d'encéphalite (grade 1) est survenu chez un patient atteint de CCR (0,3%) après 24 jours d'exposition et un cas d'encéphalite de grade 3 est survenu chez un patient atteint de CCR (0,3%) après 270 jours d'exposition. L'événement de grade 1 n'a pas nécessité de traitement et l'événement de grade 3 a été résolu après l'administration de médicaments immunomodulateurs.
• +Chez les patients atteints de CCR traités par nivolumab 240 mg en association avec le cabozantinib 40 mg, l'incidence de l'hypersensibilité/réaction à la perfusion était de 2,5% (8/320); pour tous les 8 cas il s'agissait d'un cas de grade 1 ou 2. Des cas de grade 2 ont été rapportés chez 0,3% (1/320) des patients. Aucun cas de grade 3 à 5 n'a été rapporté.
• -Aucune information.
• +Aucune information
• +Chez les patients traités par nivolumab 240 mg toutes les 2 semaines en association au cabozantinib 40 mg une fois par jour, et chez qui la présence d'anticorps anti-nivolumab a pu être évaluée, l'incidence des anticorps anti-nivolumab était de 4,9% et l'incidence des anticorps neutralisants contre le nivolumab de 0,4%.
• -Les caractéristiques initiales étaient équilibrées entre les groupes. L'âge médian était de 55 ans (entre 18 et 86 ans) et la population de patients étudiée était composée à 58% d'hommes et à 95% d'individus de type caucasien. Le statut de performance ECOG à l'inclusion dans l'étude (valeur initiale) était de 0 (90%) ou 1 (10%). La majorité des patients étaient au stade III (81%, stade IIIB 34%, stade IIIC 47%) et 19% étaient au stade IV. 42% des patients étaient porteurs de la mutation V600 du gène BRAF et 45% présentaient un mélanome à gène BRAF de type sauvage. Le statut BRAF de 13% des patients était indéterminé. 48% des patients avaient des ganglions lymphatiques macroscopiques et 32% présentaient une ulcération de la tumeur. 34% des patients avaient une expression tumorale PD-L1≥5% selon les tests cliniques de l'étude. La répartition des patients dont l'expression tumorale PD-L1 était quantifiable était équilibrée entre les groupes. Le niveau d'expression tumorale de PD-L1 a été mesuré à l'aide du test PD-L1 PharmDx IHC 28-8.
• -Après un suivi minimal d'environ 24 mois, l'étude a montré une amélioration statistiquement significative de la RFS pour les patients du bras nivolumab par rapport au bras ipilimumab 10 mg/kg, dans l'ensemble de la population randomisée. Le hazard ratio était de 0,66 (IC à 95%: 0,54; 0,81; test log-rank stratifié valeur p <0,0001). La RFS médiane estimée (IC à 95%) était de 30,8 mois (30,75; NE) dans le bras nivolumab et de 24,1 mois (16,56; NE) dans le bras ipilimumab. Les taux de RFS (IC à 95%) après 12, 18 et 24 mois étaient de 70,4% (65,9; 74,4), 65,8% (61,2; 70,0) et 62,2% (57,9; 67,0) pour nivolumab et de 60,0% (55,2; 64,5), 53,0% (48,1; 57,6) et 50,2% (45,3; 54,8) pour ipilimumab. Le bénéfice en termes de RFS était cohérent dans tous les sous-groupes, y compris l'expression tumorale PD-L1, le statut BRAF et le stade de la maladie.
• +Les caractéristiques initiales étaient équilibrées entre les groupes. L'âge médian était de 55 ans (entre 18 et 86 ans) et la population de patients étudiée était composée à 58% d'hommes et à 95% d'individus de type caucasien. Le statut de performance ECOG à l'inclusion dans l'étude (valeur initiale) était de 0 (90%) ou 1 (10%). La majorité des patients étaient au stade III (81%, stade IIIB 34%, stade IIIC 47%) et 19% étaient au stade IV. 42% des patients étaient porteurs de la mutation V600 du gène BRAF et 45% présentaient un mélanome à gène BRAF de type sauvage. Le statut BRAF de 13% des patients était indéterminé. 48% des patients avaient des ganglions lymphatiques macroscopiques et 32% présentaient une ulcération de la tumeur. 34% des patients avaient une expression tumorale PD-L1 ≥5% selon les tests cliniques de l'étude. La répartition des patients dont l'expression tumorale PD-L1 était quantifiable était équilibrée entre les groupes. Le niveau d'expression tumorale de PD-L1 a été mesuré à l'aide du test PD-L1 PharmDx IHC 28-8.
• +Après un suivi minimal d'environ 24 mois, l'étude a montré une amélioration statistiquement significative de la RFS pour les patients du bras nivolumab par rapport au bras ipilimumab 10 mg/kg, dans l'ensemble de la population randomisée. Le hazard ratio était de 0,66 (IC à 95%: 0,54; 0,81; test log-rank stratifié valeur p < 0,0001). La RFS médiane estimée (IC à 95%) était de 30,8 mois (30,75; NE) dans le bras nivolumab et de 24,1 mois (16,56; NE) dans le bras ipilimumab. Les taux de RFS (IC à 95%) après 12, 18 et 24 mois étaient de 70,4% (65,9; 74,4), 65,8% (61,2; 70,0) et 62,2% (57,9; 67,0) pour nivolumab et de 60,0% (55,2; 64,5), 53,0% (48,1; 57,6) et 50,2% (45,3; 54,8) pour ipilimumab. Le bénéfice en termes de RFS était cohérent dans tous les sous-groupes, y compris l'expression tumorale PD-L1, le statut BRAF et le stade de la maladie.
• -La sécurité et l'efficacité de 3 mg/kg de nivolumab en association avec 1 mg/kg d'ipilimumab pour le traitement du carcinome à cellules rénales avancé ont fait l'objet d'une étude randomisée en ouvert de phase 3 (CA209214). Celle-ci a inclus des patients adultes (18 ans ou plus) atteints d'un carcinome à cellules rénales non traité, avancé ou métastatique, un statut de performance de Karnofsky (KPS) ≥70% et du tissu tumoral à disposition pour le test PD-L1. La population d'efficacité primaire comprend des patients au profil de risque intermédiaire/défavorable, présentant 1 facteur de risque prédictif ou plus sur 6 selon les critères de l'International Metastatic RCC Database Consortium (IMDC) (moins d'un an écoulé entre le moment du diagnostic initial du carcinome à cellules rénales et la randomisation; KPS <80%; hémoglobine inférieure au taux normal; calcium sérique corrigé supérieur à 10 mg/dL; thrombocytes supérieurs au taux normal; nombre total de neutrophiles supérieur au taux normal). Les patients étaient inclus dans l'étude indépendamment de leur statut PD-L1. Les patients ayant eu ou présentant actuellement des métastases cérébrales, une pathologie autoimmune active ou un tableau clinique nécessitant une immunosuppression systémique étaient exclus de l'étude. Les patients ont été stratifiés selon le nombre de points prédictifs (risque favorable vs. intermédiaire vs. défavorable selon les critères IMDC) et par région (US vs. Canada/Europe vs. reste du monde).
• +La sécurité et l'efficacité de 3 mg/kg de nivolumab en association avec 1 mg/kg d'ipilimumab pour le traitement du carcinome à cellules rénales avancé ont fait l'objet d'une étude randomisée en ouvert de phase 3 (CA209214). Celle-ci a inclus des patients adultes (18 ans ou plus) atteints d'un carcinome à cellules rénales non traité, avancé ou métastatique, un statut de performance de Karnofsky (KPS) ≥70% et du tissu tumoral à disposition pour le test PD-L1. La population d'efficacité primaire comprend des patients au profil de risque intermédiaire/défavorable, présentant 1 facteur de risque prédictif ou plus sur 6 selon les critères de l'International Metastatic RCC Database Consortium (IMDC) (moins d'un an écoulé entre le moment du diagnostic initial du carcinome à cellules rénales et la randomisation; KPS < 80%; hémoglobine inférieure au taux normal; calcium sérique corrigé supérieur à 10 mg/dL; thrombocytes supérieurs au taux normal; nombre total de neutrophiles supérieur au taux normal). Les patients étaient inclus dans l'étude indépendamment de leur statut PD-L1. Les patients ayant eu ou présentant actuellement des métastases cérébrales, une pathologie autoimmune active ou un tableau clinique nécessitant une immunosuppression systémique étaient exclus de l'étude. Les patients ont été stratifiés selon le nombre de points prédictifs (risque favorable vs. intermédiaire vs. défavorable selon les critères IMDC) et par région (US vs. Canada/Europe vs. reste du monde).
• -Avec un suivi minimal de 17,5 mois, l'étude a montré chez les patients au profil de risque intermédiaire/défavorable (n=847) randomisés pour recevoir nivolumab + ipilimumab une OS et un ORR supérieurs et une amélioration du PFS par rapport au sunitinib. Le Hazard Ratio (HR) pour l'OS était de 0,63 (IC à 99,8%: 0,44; 0,89; valeur p stratifiée du test log-rank bilatéral <0,0001) au moment de l'analyse intérimaire planifiée pour l'OS. L'OS médiane n'a pas été atteinte dans le groupe nivolumab + ipilimumab (IC à 95%: 28,2; NA) et était de 25,9 mois (IC à 95%: 22,1; NA) dans le groupe sunitinib. Le taux d'OS (IC à 95%) après 6 et 12 mois était de 89,5% (86,1; 92,1) et 80,1% (75,9; 83,6), respectivement, pour nivolumab + ipilimumab; et de 86,2% (82,4; 89,1) et 72,1% (67,4; 76,2), respectivement, pour sunitinib. Le bénéfice de survie a été observé indépendamment du statut d'expression du PD-L1.
• -L'ORR confirmée, évaluée par l'IRRC au moyen des critères RECIST v1.1, était de 41,6% (IC à 95%: 36,9; 46,5) dans le groupe nivolumab + ipilimumab et de 26,5% (IC à 95%: 22,4; 31,0) pour le groupe sunitinib, avec une différence stratifiée en termes d'ORR de 16,0% (IC à 95%: 9,8; 22,2; Le test DerSimonian-Laird p <0,0001). Une réponse complète (complete response, CR) a été atteinte chez 40 (9,4%) patients dans le groupe nivolumab + ipilimumab et 5 (1,2%) patients dans le groupe sunitinib. Le HR pour la PFS selon l'IRRC était de 0,82 (IC à 99,1%: 0,64; 1,05; valeur p stratifiée du test log-rank bilatéral = 0,0331) et favorisait nivolumab + ipilimumab par rapport au sunitinib. La différence n'a pas atteint la significativité statistique. La PFS médiane était de 11,6 mois (IC à 95%: 8,71; 15,51) dans le groupe nivolumab + ipilimumab et de 8,4 mois (IC à 95%: 7,03; 10,81) pour le groupe sunitinib, ce qui représente une différence de 3,2 mois pour la PFS moyenne.
• +Avec un suivi minimal de 17,5 mois, l'étude a montré chez les patients au profil de risque intermédiaire/défavorable (n=847) randomisés pour recevoir nivolumab + ipilimumab une OS et un ORR supérieurs et une amélioration du PFS par rapport au sunitinib. Le Hazard Ratio (HR) pour l'OS était de 0,63 (IC à 99,8%: 0,44; 0,89; valeur p stratifiée du test log-rank bilatéral < 0,0001) au moment de l'analyse intérimaire planifiée pour l'OS. L'OS médiane n'a pas été atteinte dans le groupe nivolumab + ipilimumab (IC à 95%: 28,2; NA) et était de 25,9 mois (IC à 95%: 22,1; NA) dans le groupe sunitinib. Le taux d'OS (IC à 95%) après 6 et 12 mois était de 89,5% (86,1; 92,1) et 80,1% (75,9; 83,6), respectivement, pour nivolumab + ipilimumab; et de 86,2% (82,4; 89,1) et 72,1% (67,4; 76,2), respectivement, pour sunitinib. Le bénéfice de survie a été observé indépendamment du statut d'expression du PD-L1.
• +L'ORR confirmée, évaluée par l'IRRC au moyen des critères RECIST v1.1, était de 41,6% (IC à 95%: 36,9; 46,5) dans le groupe nivolumab + ipilimumab et de 26,5% (IC à 95%: 22,4; 31,0) pour le groupe sunitinib, avec une différence stratifiée en termes d'ORR de 16,0% (IC à 95%: 9,8; 22,2; Le test DerSimonian-Laird p < 0,0001). Une réponse complète (complete response, CR) a été atteinte chez 40 (9,4%) patients dans le groupe nivolumab + ipilimumab et 5 (1,2%) patients dans le groupe sunitinib. Le HR pour la PFS selon l'IRRC était de 0,82 (IC à 99,1%: 0,64; 1,05; valeur p stratifiée du test log-rank bilatéral = 0,0331) et favorisait nivolumab + ipilimumab par rapport au sunitinib. La différence n'a pas atteint la significativité statistique. La PFS médiane était de 11,6 mois (IC à 95%: 8,71; 15,51) dans le groupe nivolumab + ipilimumab et de 8,4 mois (IC à 95%: 7,03; 10,81) pour le groupe sunitinib, ce qui représente une différence de 3,2 mois pour la PFS moyenne.
• +Étude randomisée, de phase 3, portant sur le nivolumab en association avec le cabozantinib ou le sunitinib (CA2099ER)
• +Dans le cadre d'une étude randomisée et ouverte de phase 3 (CA2009ER), on a analysé la sécurité et l'efficacité de nivolumab 240 mg en association avec le cabozantinib 40 mg pour le traitement de première ligne du carcinome à cellules rénales (CCR) avancé/métastatique. L'étude comportait des patients adultes (18 ans ou plus) atteints d'un carcinorme à cellules rénales avancé, non résécable ou métastatique, avec des composants à cellules claires, un indice de Karnofsky (KPS) ≥70% et une maladie mesurée selon les critères RECIST version 1.1, indépendamment de leur statut PD-L1 ou de leur groupe de risque IDMC. Les patients présentant un carcinome à cellules rénales non claires n'ont pas fait partie de l'étude pivot. Un traitement adjuvant ou néoadjuvant antérieur était autorisé, lorsque celui-ci ne contenait aucun principe actif précis contre le facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGF) ou les récepteurs VEGF. Le traitement devait également être terminé au moins 6 mois avant la randomisation. Les patients exclus de l'étude étaient: ceux avec une maladie auto-immune ou d'autres affections qui requièrent une immunosuppression systémique, les patients qui ont déjà reçu un traitement avec des anticorps anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 ou anti-CTLA-4, les patients présentant une pression artérielle élevée mal controllée malgré un traitement antihypertenseur, des patients présentant des métastases cérébrales actives, des patients présentant des insuffisances surrénales non contrôlées, des patients présentant une invasion tumorale dans les gros vaisseaux sanguins (dans le tube gastro-intestinal ou les voies respiratoires supérieures), les patients présentant une fistule gastro-intestinale (perforation ou obstruction), les patients présentant une maladie cardiovasculaire sévère, les patients sujets aux saignements ou avec des traitements anticoagulants et les patients sous traitement concomitant contenant des inducteurs ou inhibiteurs CYP3A4 puissants. Les patients ont été stratifiés selon leur score IDMC, leur expression tumorale PD-L1 ou leur région.
• +Au total, 651 patients ont été randomisés et ont reçu soit du nivolumab 240 mg (n=323) par injection intraveineuse toutes les deux semaines en association avec du cabozantinib 40 mg une fois par jour par voie orale ou bien du sunitinib (n=328) 50 mg par jour, par voie orale, pendant 4 semaines, suivi de 2 semaines de pause. Le traitement s'est poursuivi jusqu'à une progression de la maladie ou une toxicité inacceptable. Le nivolumab a été administré jusqu'à 24 mois. Selon le point de référence, la première mesure de la tumeur a été effectuée 12 semaines (±7 jours) après la randomisation. Les mesures de tumeur suivantes ont été effectuées toutes les 6 semaines (±7 jours) jusqu'à la semaine 60, puis toutes les 12 semaines (±14 jours) jusqu'à l'apparition d'une progression radiographique et la confirmation par un examen central indépendant en aveugle (BICR). Le critère d'efficacité primaire était la PFS, déterminé par l'intermédiaire du BICR. Parmi les autres critères d'efficacité figurent l'OS et l'ORR comme critères secondaires importants selon le test statistique hiérarchique.
• +Les caractéristiques de référence étaient en général équilibrées entre les deux groupes. L'âge médian était de 61 ans (plage: 28-90) dont 38,4% de plus de 65 ans et 9,5% de plus de 75 ans. La majorité des patients étaient des hommes (73,9%), blancs (81,9%) et 23,2% et 76,5% des patients avaient un KPS de référence entre 70 et 80% et 90% et 100% respectivement. Alors que 95,4% des patients inscrits présentaient un carcinome à cellules rénales métastatique, l'affection était localement avancée dans 4,5% des cas. La durée de traitement médiane était de 14,3 mois (plage: 0,2 - 27,3 mois) chez les patients traités au nivolumab et au cabozantinib et de 9,2 mois (plage: 0,8 - 27,6 mois) chez les patients traités au sunitinib.
• +Lors d'un suivi minimal de 10,6 mois, l'étude a montré un avantage significatif d'un point de vue statistique pour les critères PFS, OS et ORR pour les patients qui, par rapport au sunitinib, ont été randomisés avec le nivolumab en association avec le cabozantinib. Le HR pour la PFS selon le BICR de 0,51 (IC à 95%: 0,41; 0,64; test du Log-Rank stratifié) favorise l'association nivolumab/cabozantinib par rapport au sunitinib. La PFS médiane s'éleve à 16,6 mois (IC à 95%: 12,45; 24,94) dans le groupe nivolumab/cabozantinib et 8,3 mois (IC à 95%: 6,97; 9,69) dans le groupe sunitinib. Les résultats de la PFS concernaient au total 335 des 651 patients (51%). Le HR pour l'OS était de 0,60 (IC à 98,89%: 0,40; 0,89; test du Log-Rank stratifié). L'OS médiane n'était pas atteinte (NE) pour le groupe nivolumab/cabozantinib (IC à 95%: 22,6; NE). Les résultats de l'OS concernaient au total 166 des 651 patients (25%). L'ORR évalué et confirmé par RECIST v1.1 et le BICR est de 55,7% (IC à 95%: 50,1; 61,2) dans le groupe nivolumab/cabozantinib et 27,1% (IC à 95%: 22,4; 32,3) dans le groupe sunitinib.
• +
• -Après un suivi d'au moins 11,4 mois, l'étude montrait une amélioration statistiquement significative de l'OS chez les patients randomisés dans le bras nivolumab par comparaison à l'Investigator's Choice. Le rapport de risque était de 0,71 (IC à 95%: 0,55; 0,90; test de log-rank stratifié valeur p = 0,0048). L' OS médiane était de 7,72 mois (IC à 95%: 5,68; 8,77) pour le nivolumab et de 5,06 mois (IC à 95%: 4,04; 6,24) pour l'Investigator's Choice. Le taux d'OS (IC à 95%) après 3 mois, 6 mois, 12 mois et 18 mois était de 71,3% (65.1, 76.6), 56,5% (49,9; 62,5), 34,0% (28,0; 40,1) et 21,5% (16,2; 27,4) pour le nivolumab; et de 74,2% (65,4, 81,1), 43,0% (34,0; 51,7), 19,7% (13,0; 27,3) et 8,3% (3,6; 15,7) pour l'Investigator's Choice. Dans le groupe nivolumab, les patients qui présentaient une expression tumorale de PD-L1 selon tous les niveaux d'expression prédéfinis, bénéficiaient d'une probabilité plus importante de survie plus longue par comparaison avec le groupe du Investigator's Choice. L'amplitude de l'avantage de survie était homogène pour le niveau d'expression PD-L1≥1%, ≥5% et ≥10%.
• +Après un suivi d'au moins 11,4 mois, l'étude montrait une amélioration statistiquement significative de l'OS chez les patients randomisés dans le bras nivolumab par comparaison à l'Investigator's Choice. Le rapport de risque était de 0,71 (IC à 95%: 0,55; 0,90; test de log-rank stratifié valeur p = 0,0048). L'OS médiane était de 7,72 mois (IC à 95%: 5,68; 8,77) pour le nivolumab et de 5,06 mois (IC à 95%: 4,04; 6,24) pour l'Investigator's Choice. Le taux d'OS (IC à 95%) après 3 mois, 6 mois, 12 mois et 18 mois était de 71,3% (65.1, 76.6), 56,5% (49,9; 62,5), 34,0% (28,0; 40,1) et 21,5% (16,2; 27,4) pour le nivolumab; et de 74,2% (65,4, 81,1), 43,0% (34,0; 51,7), 19,7% (13,0; 27,3) et 8,3% (3,6; 15,7) pour l'Investigator's Choice. Dans le groupe nivolumab, les patients qui présentaient une expression tumorale de PD-L1 selon tous les niveaux d'expression prédéfinis, bénéficiaient d'une probabilité plus importante de survie plus longue par comparaison avec le groupe du Investigator's Choice. L'amplitude de l'avantage de survie était homogène pour le niveau d'expression PD-L1 ≥1%, ≥5% et ≥10%.
• -L'ORR a été de 20% (IC à 95%: 15,7; 25,7); 17 (6,3%) patients ont atteint une réponse complète (CR). Une réponse objective a été observée indépendamment du niveau d'expression tumorale de PD-L1 à l'inclusion et mesurée à l'aide du kit de test validé PD-L1 PharmDx IHC de Dako (ORR de 16% pour PD-L1<1%, 26% pour PD-L1≥1% et 31% pour PD-L1≥5%). La durée de réponse médiane a été de 17,7 mois (intervalle: 1,8+-26,2+ mois), 17 patients montrant une réponse constante à la date de l'analyse des données. La PFS médiane a été de 1,94 mois (IC à 95%: 1,87; 2,33). Le taux de PFS a été de 17,5% (IC à 95%: 13,2; 22,4) à 12 mois et de 7,9% (IC à 95%: 4,4; 12,8) à 24 mois. L'OS médiane a été de 8,6 mois. Le taux d'OS a été de 40,3% (IC à 95%: 34,4; 46,2) à 12 mois et de 29,4% (IC à 95%: 23,9; 35,1) à 24 mois. Le symbole «+» indique une observation censurée.
• +L'ORR a été de 20% (IC à 95%: 15,7; 25,7); 17 (6,3%) patients ont atteint une réponse complète (CR). Une réponse objective a été observée indépendamment du niveau d'expression tumorale de PD-L1 à l'inclusion et mesurée à l'aide du kit de test validé PD-L1 PharmDx IHC de Dako (ORR de 16% pour PD-L1< 1%, 26% pour PD-L1 ≥1% et 31% pour PD-L1 ≥5%). La durée de réponse médiane a été de 17,7 mois (intervalle: 1,8+-26,2+ mois), 17 patients montrant une réponse constante à la date de l'analyse des données. La PFS médiane a été de 1,94 mois (IC à 95%: 1,87; 2,33). Le taux de PFS a été de 17,5% (IC à 95%: 13,2; 22,4) à 12 mois et de 7,9% (IC à 95%: 4,4; 12,8) à 24 mois. L'OS médiane a été de 8,6 mois. Le taux d'OS a été de 40,3% (IC à 95%: 34,4; 46,2) à 12 mois et de 29,4% (IC à 95%: 23,9; 35,1) à 24 mois. Le symbole «+» indique une observation censurée.
• -Les médecins doivent prendre en compte l'effet retardé du traitement par des inhibiteurs du checkpoint immunitaire avant de commencer un traitement par Opdivo chez les patients présentant des facteurs de pronostic défavorables ou une maladie agressive. Au vu des données issues d'autres études avec les inhibiteurs du checkpoint immunitaire et en raison du schéma non contrôlé de l'étude CA209275, on ne peut exclure une mortalité plus élevée chez les patients ayant des facteurs de pronostic défavorables ou une maladie agressive au cours des premiers mois de traitement par Opdivo par rapport à la période sous chimiothérapie. Les facteurs pouvant être associés à une mortalité précoce sont une maladie progressant rapidement sous ou après la chimiothérapie antérieure (c.-à-d. une progression <3 mois après la fin du traitement) et des métastases hépatiques.
• +Les médecins doivent prendre en compte l'effet retardé du traitement par des inhibiteurs du checkpoint immunitaire avant de commencer un traitement par Opdivo chez les patients présentant des facteurs de pronostic défavorables ou une maladie agressive. Au vu des données issues d'autres études avec les inhibiteurs du checkpoint immunitaire et en raison du schéma non contrôlé de l'étude CA209275, on ne peut exclure une mortalité plus élevée chez les patients ayant des facteurs de pronostic défavorables ou une maladie agressive au cours des premiers mois de traitement par Opdivo par rapport à la période sous chimiothérapie. Les facteurs pouvant être associés à une mortalité précoce sont une maladie progressant rapidement sous ou après la chimiothérapie antérieure (c.-à-d. une progression < 3 mois après la fin du traitement) et des métastases hépatiques.
• -Après un suivi minimal d'environ 6 mois, le nivolumab avait entraîné une survie globale supérieure dans l'ensemble de la population randomisée, avec une diminution significative du risque de décès (37%) comparativement au placebo (risque relatif RR 0,63 [IC à 95%: 0,51; 0,78], test log-rank stratifié, unilatéral, p <0,0001). L'évaluation de Kaplan-Meier de l'OS médiane était de 5,26 mois (IC à 95%: 4,60; 6,37) dans le groupe nivolumab et de 4,14 mois (IC à 95%: 3,42; 4,86) dans le groupe placebo. Le taux d'OS (IC à 95%) après 6 mois était de 46,1% (40,5; 51,4) pour le nivolumab et de 34,7% (27,4; 42,1) pour le placebo. La survie sans progression médiane était de 1,61 mois (IC 95%: 1,54; 2,30) pour le nivolumab et de 1,45 mois (IC 95%: 1,45; 1,54) pour le placebo. Le taux de PFS après 6 mois était de 20,2% (IC à 95%: 15,7; 25,1) pour le nivolumab et de 6,8% (IC 95%: 3,3; 11,8) pour le placebo. Le taux de réponse, évalué par le médecin investigateur selon les critères RECIST v.1.1, dans le groupe nivolumab, était de 11,2%. La durée médiane de réponse a été de 9,53 mois (IC à 95%: 6,14; 9,82).
• +Après un suivi minimal d'environ 6 mois, le nivolumab avait entraîné une survie globale supérieure dans l'ensemble de la population randomisée, avec une diminution significative du risque de décès (37%) comparativement au placebo (risque relatif RR 0,63 [IC à 95%: 0,51; 0,78], test log-rank stratifié, unilatéral, p < 0,0001). L'évaluation de Kaplan-Meier de l'OS médiane était de 5,26 mois (IC à 95%: 4,60; 6,37) dans le groupe nivolumab et de 4,14 mois (IC à 95%: 3,42; 4,86) dans le groupe placebo. Le taux d'OS (IC à 95%) après 6 mois était de 46,1% (40,5; 51,4) pour le nivolumab et de 34,7% (27,4; 42,1) pour le placebo. La survie sans progression médiane était de 1,61 mois (IC 95%: 1,54; 2,30) pour le nivolumab et de 1,45 mois (IC 95%: 1,45; 1,54) pour le placebo. Le taux de PFS après 6 mois était de 20,2% (IC à 95%: 15,7; 25,1) pour le nivolumab et de 6,8% (IC 95%: 3,3; 11,8) pour le placebo. Le taux de réponse, évalué par le médecin investigateur selon les critères RECIST v.1.1, dans le groupe nivolumab, était de 11,2%. La durée médiane de réponse a été de 9,53 mois (IC à 95%: 6,14; 9,82).
• -Dans le sous-groupe des patients atteints d'un adénocarcinome (n=563), le HR pour la DFS était de 0,75 (IC à 95%: 0,59, 0,96) avec une DFS médiane de 19,35 mois dans le groupe nivolumab et de 11,10 mois dans le groupe placebo. Dans le sous-groupe comprenant le carcinome épidermoïde (n=230), le HR pour la DFS était de 0,61 (IC à 95%: 0,42; 0,88) avec une DFS médiane de 29,73 mois dans le groupe nivolumab et de 11,04 mois dans le groupe placebo. Dans le sous-groupe des patients atteints d'un CO (n=462), le HR pour la DFS était de 0,61 (IC à 95%: 0,47; 0,78) avec une DFS médiane de 29,98 mois dans le groupe nivolumab et de 8,34 mois dans le groupe placebo. Dans le sous-groupe des patients atteints d'un CJOG (n=332), le HR pour la DFS était de 0,87 (IC à 95%: 0,63; 1,21) avec une DFS médiane de 22,41 mois dans le groupe nivolumab et de 20,63 mois dans le groupe placebo.
• +Dans le sous-groupe des patients atteints d'un adénocarcinome (n=563), le HR pour la DFS était de 0,75 (IC à 95%: 0,59, 0,96) avec une DFS médiane de 19,35 mois dans le groupe nivolumab et de 11,10 mois dans le groupe placebo. Dans le sous-groupe comprenant le carcinome épidermoïde (n=230), le HR pour la DFS était de 0,61 (IC à 95%: 0,42; 0,88) avec une DFS médiane de 29,73 mois dans le groupe nivolumab et de 11,04 mois dans le groupe placebo. Dans le sous-groupe des patients atteints d'un CO (n=462), le HR pour la DFS était de 0,61 (IC à 95%: 0,47; 0,78) avec une DFS médiane de 29,98 mois dans le groupe nivolumab et de 8,34 mois dans le groupe placebo. Dans le sous-groupe des patients atteints d'un CJOG (n=332), le HR pour la DFS était de 0,87 (IC à 95%: 0,63; 1,21) avec une DFS médiane de 22,41 mois dans le groupe nivolumab et de 20,63 mois dans le groupe placebo.
• -L'effet d'une insuffisance hépatique sur la CL du nivolumab a été évalué chez des patients avec différents types de tumeurs présentant une insuffisance hépatique légère* (n=351) et chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée* (n=10) comparé aux patients présentant une fonction hépatique normale* (n=3096) dans des analyses pharmacocinétiques de population. Il n'y a pas eu de différence cliniquement importante de la CL du nivolumab entre les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée et les patients présentant une fonction hépatique normale. Des résultats similaires ont été observés chez les patients atteints de CHC (légère altération de la fonction hépatique: n=152; altération modérée de la fonction hépatique: n=13). Le nivolumab n'a pas été étudié chez des patients présentant une insuffisance hépatique sévère* (voir « Posologie /Mode d'emploi »).
• +L'effet d'une insuffisance hépatique sur la CL du nivolumab a été évalué chez des patients avec différents types de tumeurs présentant une insuffisance hépatique légère* (n=351) et chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée* (n=10) comparé aux patients présentant une fonction hépatique normale* (n=3096) dans des analyses pharmacocinétiques de population. Il n'y a pas eu de différence cliniquement importante de la CL du nivolumab entre les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée et les patients présentant une fonction hépatique normale. Des résultats similaires ont été observés chez les patients atteints de CHC (légère altération de la fonction hépatique: n=152; altération modérée de la fonction hépatique: n=13). Le nivolumab n'a pas été étudié chez des patients présentant une insuffisance hépatique sévère* (voir «Posologie /Mode d'emploi»).
• -L'effet d'une insuffisance rénale sur la CL du nivolumab a été évalué chez des patients présentant une insuffisance rénale légère* (n=1399), modérée* (n=651), ou sévère* (n=6) comparé à des patients présentant une fonction rénale normale* (n=1354) dans des analyses pharmacocinétiques de population. Il n'y a pas eu de différence de CL du nivolumab cliniquement importante entre les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée et les patients présentant une fonction rénale normale. Les données chez les patients avec une insuffisance rénale grave sont trop limitées pour tirer des conclusions dans cette population (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +L'effet d'une insuffisance rénale sur la CL du nivolumab a été évalué chez des patients présentant une insuffisance rénale légère* (n=1399), modérée* (n=651), ou sévère* (n=6) comparé à des patients présentant une fonction rénale normale* (n=1354) dans des analyses pharmacocinétiques de population. Il n'y a pas eu de différence de CL du nivolumab cliniquement importante entre les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée et les patients présentant une fonction rénale normale. Les données chez les patients avec une insuffisance rénale grave sont trop limitées pour tirer des conclusions dans cette population (voir «Posologie /Mode d'emploi»).
• -·modérée: DFG <60 et ≥ 30 ml/min/1,73 m2
• +·modérée: DFG <60 et ≥30 ml/min/1,73 m2
• -La progéniture restante des femelles traitées par nivolumab a survécu jusqu'au terme prévu, sans signes cliniques, anomalies de développement, altération du poids des organes ou modifications pathologiques macro- ou microscopiques considérées comme liées au traitement. Les résultats des courbes de croissance, ainsi que les données de tératogénicité, neurologiques, immunologiques et les paramètres de pathologie clinique analysés pendant une période post-natale de 6 mois ont été comparables avec ceux du groupe témoin. Cependant, au vu de son mécanisme d'action, l'exposition fœtale au nivolumab peut augmenter le risque de développer des troubles d'origine immunologique ou d'altérer la réponse immunitaire normale. Des troubles d'origine immunologique ont été rapportés chez des souris déficientes en PD-1.
• +La progéniture restante des femelles traitées par nivolumab a survécu jusqu'au terme prévu, sans signes cliniques, anomalies de développement, altération du poids des organes ou modifications pathologiques macro- ou microscopiques considérées comme liées au traitement.
• +Les résultats des courbes de croissance, ainsi que les données de tératogénicité, neurologiques, immunologiques et les paramètres de pathologie clinique analysés pendant une période post-natale de 6 mois ont été comparables avec ceux du groupe témoin. Cependant, au vu de son mécanisme d'action, l'exposition fœtale au nivolumab peut augmenter le risque de développer des troubles d'origine immunologique ou d'altérer la réponse immunitaire normale. Des troubles d'origine immunologique ont été rapportés chez des souris déficientes en PD-1.
• -Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient. Le flacon non ouvert peut être conservé à température ambiante contrôlée jusqu'à 25°C et à la lumière ambiante jusqu'à 48 heures.
• +Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• +Le flacon non ouvert peut être conservé à température ambiante contrôlée jusqu'à 25°C et à la lumière ambiante jusqu'à 48 heures.
• +Nivolumab en association avec le cabozantinib:
• +La dose prescrite pour le patient est de 240 mg de nivolumab, indépendamment du poids.
• +
• -La solution pour perfusion d'OPDIVO ne doit pas être perfusée simultanément avec d'autres médicaments. Utiliser une ligne intraveineuse séparée pour la perfusion.
• +La solution pour perfusion d'OPDIVO ne doit pas être perfusée simultanément avec d'autres médicaments.
• +Utiliser une ligne intraveineuse séparée pour la perfusion.