• -Noyau des comprimés:
• +Comprimés pelliculés
• +Noyau des comprimés
• -Enveloppe:
• +Enveloppe
• +Granulés pelliculés
• +Noyau du granulé
• +Cellulosum microcristallinum, Hydroxypropylcellulosum substitum humile, Magnesii stearas, Silica colloidalis anhydrica, Talcum
• +Enrobage
• +Copolymerum methacrylatis butylati basicum, talcum, acidum stearicum, natrii laurilsulfas
• +Chaque gélule de granulés pelliculés de 6 mg/6 mg contient 1,1 mg de sodium au maximum.
• +Chaque gélule de granulés pelliculés de 15 mg/16 mg contient 2,6 mg de sodium au maximum.
• +Insuffisance cardiaque chez l'adulte
• +Insuffisance cardiaque chez l'enfant et l'adolescent
• +Entresto est indiqué chez l'enfant et l'adolescent dès un an pour le traitement de l'insuffisance cardiaque chronique symptomatique avec dysfonction systolique ventriculaire gauche.
• +Insuffisance cardiaque chez l'adulte
• +Si une dose est oubliée, le patient doit prendre la dose suivante à l'heure prévue.
• +Insuffisance cardiaque chez l'enfant et l'adolescent
• +La tableau 1 présente la dose recommandée pour les patients pédiatriques, en dehors des situation décrites après le tableau. La dose recommandée doit être prise deux fois par jour, par voie orale. Toutes les 2 à 4 semaines, la dose doit être augmentée pour atteindre la dose cible, en fonction que la tolérance du patient. La dose recommandée la plus faible s'élève à 6 mg/6 mg. Les dose peuvent être arrondies positivement ou négativement à l'association de gélules de 6 mg/6 mg et/ou de 15 mg/16 mg la plus proche. En cas d'arrondi de la dose pendant la période de titration, il convient de veiller à garantir une augmentation graduelle jusqu'à la dose cible.
• +Entresto comprimés pelliculés ne convient pas aux enfants ayant un poids corporel inférieur à 40 kg. Des granulés pelliculés sont disponibles pour ces patients.
• +Tableau 1 Titration recommandée de la dose
• +Poids du patient Dose des étapes de titration (deux fois par jour)
• +Demi-dose initiale* Dose initiale Deuxième dose Dose cible
• +Patient ayant un poids corporel inférieur à 40 kg 0,8 mg/kg# 1,6 mg/kg# 2,3 mg/kg# 3,1 mg/kg#
• +Patient ayant un poids corporel supérieur à 40 kg, mais inférieur à 50 kg 0,8 mg/kg# 24 mg/26 mg 49 mg/51 mg 72 mg/78 mg
• +Patient ayant un poids corporel supérieur à 50 kg 24 mg/26 mg 49 mg/51 mg 72 mg/78 mg 97 mg/103 mg
• +
• +* La moitié de la dose initiale est recommandée chez les patients qui ne prennent pas d'inhibiteur de l'ECA, ni d'ARA, ou qui prennent ces médicaments à un faible dosage, ainsi que chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale (débit de filtration glomérulaire estimé [DFGe] < 30 ml/min/1,73 m²) et chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée (voir «Groupe de patients particuliers»).
• +# Les 0,8 mg, 1,6 mg, 2,3 mg et 3,1 mg se rapportent au poids combiné du sacubitril/valsartan et doivent être administrés sous forme de granulés pelliculés.
• +Chez les patients qui, avant le début du traitement par Entresto, ne prenaient pas d'inhibiteur de l'ECA ni d'ARA, ou qui prenaient de faibles doses de ces médicaments, la moitié de la dose initiale est recommandée. Chez les patients pédiatriques dont le poids est d'au moins 40 kg mais qui pèsent moins de 50 kg, une dose initiale de 0,8 mg/kg deux fois par jour (sous forme de granulés pelliculés) est recommandée. Après le début du traitement, la dose doit être augmentée en suivant la titration recommandée de la dose du tableau 1 et adaptée toutes les 3 à 4 semaines.
• +Le traitement ne doit pas être initié chez les patients ayant un taux sérique de potassium > 5,3 mmol/l ou une pression artérielle systolique (PAS) < 5e percentile pour l'âge du patient. Si des problèmes de tolérance surviennent chez un patient (PAS < 5e percentile pour l'âge du patient, hypotension symptomatique, hyperkaliémie, insuffisance rénale), un ajustement du médicament concomitant, un arrêt temporaire de l'administration ou l'arrêt d'Entresto est recommandé.
• -Entresto peut être administré indépendamment des repas (voir «Propriétés/Effets»).
• +Comprimés pelliculés
• +Entresto comprimés pelliculés peut être administré indépendamment des repas (voir «Propriétés/Effets»). Les comprimés doivent être avalés avec un verre d'eau. Il n'est pas recommandé de casser ni d'écraser les comprimés.
• +Granulés pelliculés
• +La prise des granulés se fait par ouverture de la gélule et dispersion du contenu sur une petite quantité de nourriture molle (1 à 2 cuillères à café). La nourriture contenant les granulés doit être immédiatement consommée. Les patients peuvent recevoir les gélules de 6 mg/6 mg (coiffe blanche) ou de 15 mg/16 mg (coiffe jaune) ou les deux pour atteindre la dose nécessaire. La gélule ne doit pas être avalée. Les enveloppes vides doivent être jetées après utilisation et ne doivent pas être avalées.
• -Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère (DFGe 60–90 ml/min/1,73 m2) à modérée (DFGe 30–60 ml/min/1,73 m2). Chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (DFGe < 30 ml/min/1,73 m2), il est recommandé de commencer par une dose de 50 mg deux fois par jour. La prudence est recommandée lors de l'utilisation d'Entresto chez ce groupe de patients.
• +Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère (DFGe 60–90 ml/min/1,73 m2) à modérée (DFGe 30–60 ml/min/1,73 m2). Chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (DFGe < 30 ml/min/1,73 m2), il est recommandé de commencer par la moitié de la dose initiale. La prudence est recommandée lors de l'utilisation d'Entresto chez ce groupe de patients.
• -Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée (classe Child-Pugh B), il est recommandé de commencer par une dose de 50 mg deux fois par jour.
• -Aucune étude n'a été réalisée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (classe Child-Pugh C). Il est donc déconseillé d'utiliser Entresto chez ces patients (voir «Propriétés/Effets»).
• +Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée (classe Child-Pugh B), il est recommandé de commencer par la moitié de la dose initiale.
• +Aucune étude n'a été réalisée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (classe Child-Pugh C). Il est donc déconseillé d'utiliser Entresto chez ces patients (voir «Mises en garde et précautions» et «Propriétés/Effets»).
• +Chez les patients pédiatriques ayant un poids corporel d'au moins 40 kg, mais inférieur à 50 kg, une dose initiale de 0,8 mg/kg de poids corporel deux fois par jour est recommandée. Après l'instauration du traitement, la dose doit être augmentée toutes les 2 à 4 semaines conformément à la titration recommandée de la dose.
• +
• -La sécurité et l'efficacité d'Entresto n'ont pas été démontrées pour les enfants et les adolescents de moins de 18 ans.
• +Entresto n'est pas autorisé chez les enfants de moins de 1 an car la sécurité et l'efficacité n'ont pas été démontrées pour cette population. Les données actuellement disponibles sont décrites dans la rubrique «Efficacité clinique». Aucune recommandation de dose ne peut être formulée.
• -·Utilisation concomitante d'Entresto avec des médicaments contenant de l'aliskirène chez les patients atteints de diabète sucré ou les patients présentant une insuffisance rénale (DFG < 60 ml/min/1,73 m2) (voir rubriques «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
• +·Utilisation concomitante d'Entresto avec des médicaments contenant de l'aliskirène chez les patients atteints de diabète sucré ou présentant une insuffisance rénale (DFG < 60 ml/min/1,73 m2) (voir rubriques «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
• -Des cas d'hypotension symptomatique ont été rapportés chez des patients traités par Entresto dans le cadre des études cliniques; en particulier chez les patients âgés de ≥65 ans, ceux atteints d'une maladie rénale et ceux ayant une PAS basse (< 112 mmHg). Les rapports d'hypotension en tant qu'événement indésirable ont été plus fréquents sous Entresto (17,6%) que sous énalapril (12,0%). Lors de l'initiation d'un traitement par Entresto ou pendant un ajustement posologique, il convient de surveiller la pression artérielle à des intervalles appropriés, conformément à la pratique clinique habituelle. En cas d'hypotension, il est recommandé de réduire temporairement la dose ou de suspendre temporairement Entresto (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Il faudra envisager d'ajuster la posologie des diurétiques, des traitements hypotenseurs concomitants et de traiter les autres causes d'hypotension (p.ex. hypovolémie). En règle générale, il n'est pas nécessaire d'arrêter définitivement le traitement. La probabilité d'une hypotension symptomatique augmente en cas d'hypovolémie, p.ex. à la suite d'un traitement par diurétique, d'un régime alimentaire hyposodé, d'une diarrhée ou de vomissements. La déplétion sodique et/ou volémique doit être corrigée avant d'instaurer le traitement par Entresto.
• +Des cas d'hypotension symptomatique ont été rapportés chez des patients adultes traités par Entresto dans le cadre des études cliniques; en particulier chez les patients âgés de ≥65 ans, ceux atteints d'une maladie rénale et ceux ayant une PAS basse (< 112 mmHg).
• +Le traitement ne doit être initié que si la PAS est ≥100 mmHg pour les patients adultes ou ≥5e percentile de la PAS pour l'âge pour les patients pédiatriques. Les patients ayant une PAS inférieure à ces valeurs n'ont pas été étudiés (voir «Efficacité clinique»).
• +Les rapports d'hypotension en tant qu'événement indésirable ont été plus fréquents sous Entresto (17,6%) que sous énalapril (12,0%). Lors de l'initiation d'un traitement par Entresto ou pendant un ajustement posologique, il convient de surveiller la pression artérielle à des intervalles appropriés, conformément à la pratique clinique habituelle. En cas d'hypotension, il est recommandé de réduire temporairement la dose ou de suspendre temporairement Entresto (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Il faudra envisager d'ajuster la posologie des diurétiques, des traitements hypotenseurs concomitants et de traiter les autres causes d'hypotension (p.ex. hypovolémie). En règle générale, il n'est pas nécessaire d'arrêter définitivement le traitement. La probabilité d'une hypotension symptomatique augmente en cas d'hypovolémie, p.ex. à la suite d'un traitement par diurétique, d'un régime alimentaire hyposodé, d'une diarrhée ou de vomissements. La déplétion sodique et/ou volémique doit être corrigée avant d'instaurer le traitement par Entresto.
• -Comme tous les principes actifs agissant sur le système rénine-angiotensine-aldostérone, l'utilisation d'Entresto peut être associée à une dégradation de la fonction rénale. Dans l'étude PARADIGM-HF, l'incidence des cas d'insuffisance rénale cliniquement significative était faible et un arrêt du traitement lié à ce problème était moins fréquent sous Entresto (0,65%) que sous énalapril (1,28%). Une réduction de la dose d'Entresto doit être envisagée chez les patients qui développent une diminution cliniquement significative de la fonction rénale. En cas d'utilisation d'Entresto chez des patients présentant une insuffisance rénale sévère (DFGe < 30 ml/min/1,73 m2), il convient de faire preuve de prudence (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Propriétés/Effets»). Entresto est contre-indiqué chez les patients présentant un DFGe < 10 ml/min/1,73 m2 (voir «Contre-indications»).
• +Comme tous les principes actifs agissant sur le système rénine-angiotensine-aldostérone, l'utilisation d'Entresto peut être associée à une dégradation de la fonction rénale. Dans l'étude PARADIGM-HF, l'incidence des cas d'insuffisance rénale cliniquement significative a été faible et un arrêt du traitement lié à ce problème était moins fréquent sous Entresto (0,65%) que sous énalapril (1,28%). Une réduction de la dose d'Entresto doit être envisagée chez les patients qui développent une diminution cliniquement significative de la fonction rénale. En cas d'utilisation d'Entresto chez des patients présentant une insuffisance rénale sévère (DFGe < 30 ml/min/1,73 m2), il convient de faire preuve de prudence (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Propriétés/Effets»). Entresto est contre-indiqué chez les patients présentant un DFGe < 10 ml/min/1,73 m2 (voir «Contre-indications»).
• +Insuffisance hépatique
• +Aucune étude n'a été menée chez des patients souffrant d'une insuffisance hépatique sévère (classification de Child-Pugh C). L'utilisation d'Entresto n'est donc pas recommandée chez ces patients (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Propriétés/Effets»).
• +
• -Comme tous les principes actifs agissant sur le système rénine-angiotensine-aldostérone, l'utilisation d'Entresto peut être associée à un risque accru d'hyperkaliémie. Dans l'étude PARADIGM-HF, l'incidence des cas d'hyperkaliémie cliniquement significative entraînant l'arrêt du traitement était faible (0,26% des patients sous Entresto pour 0,35% des patients sous énalapril). Des hyperkaliémies > 5,5 mmol/l ont été observées chez environ 16% des patients sous Entresto et 16% des patients sous énalapril. Des événements indésirables associés à l'hyperkaliémie ont été rapportés chez 11,9% des patients traités par Entresto contre 14,3% des patients traités par énalapril (voir «Effets indésirables»). Les médicaments connus pour élever le taux de potassium (p.ex. les diurétiques épargneurs de potassium, les suppléments potassiques) doivent être utilisés avec précaution en cas d'administration concomitante avec Entresto. En cas d'hyperkaliémie cliniquement significative, il faut envisager des mesures telles que la réduction de la teneur en potassium dans l'alimentation ou un ajustement de la posologie des médicaments administrés de manière concomitante. Il est recommandé de surveiller le taux de potassium sérique en particulier chez les patients présentant des facteurs de risque tels qu'une insuffisance rénale sévère, un diabète sucré, un hypoaldostéronisme ou ceux ayant un régime alimentaire riche en potassium (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Comme tous les principes actifs agissant sur le système rénine-angiotensine-aldostérone, l'utilisation d'Entresto peut être associée à un risque accru d'hyperkaliémie. Dans l'étude PARADIGM-HF, l'incidence des cas d'hyperkaliémie cliniquement significative entraînant l'arrêt du traitement a été faible (0,26% des patients sous Entresto pour 0,35% des patients sous énalapril). Des hyperkaliémies > 5,5 mmol/l ont été observées chez environ 16% des patients sous Entresto et 16% des patients sous énalapril. Des événements indésirables associés à l'hyperkaliémie ont été rapportés chez 11,9% des patients traités par Entresto contre 14,3% des patients traités par énalapril (voir «Effets indésirables»). Les médicaments connus pour élever le taux de potassium (p.ex. les diurétiques épargneurs de potassium, les suppléments potassiques) doivent être utilisés avec précaution en cas d'administration concomitante avec Entresto. En cas d'hyperkaliémie cliniquement significative, il faut envisager des mesures telles que la réduction de la teneur en potassium dans l'alimentation ou un ajustement de la posologie des médicaments administrés de manière concomitante. Il est recommandé de surveiller le taux de potassium sérique en particulier chez les patients présentant des facteurs de risque tels qu'une insuffisance rénale sévère, un diabète sucré, un hypoaldostéronisme ou ceux ayant un régime alimentaire riche en potassium (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Les patients ayant des antécédents d'angio-œdème n'ont pas été étudiés. Ces patients pouvant présenter un risque accru d'angio-œdème, il convient de faire preuve de prudence lors de l'administration d'Entresto à ce groupe de patients. Entresto ne doit pas être utilisé chez des patients ayant un angio-œdème connu dans l'anamnèse lié à un traitement antérieur par des inhibiteurs de l'ECA ou ARA ou chez des patients présentant un angio-œdème héréditaire (voir «Contre-indications»).
• -Les patients de peau noire peuvent avoir une plus grande susceptibilité aux angio-œdèmes.
• +Les patients ayant des antécédents d'angio-œdème n'ont pas été étudiés. Ces patients pouvant présenter un risque accru d'angio-œdème, il convient de faire preuve de prudence lors de l'administration d'Entresto à ce groupe de patients. Entresto ne doit pas être utilisé chez des patients ayant un angio-œdème connu dans l'anamnèse lié à un traitement antérieur par des inhibiteurs de l'ECA ou des ARA ou chez des patients présentant un angio-œdème héréditaire (voir «Contre-indications»).
• +Les patients noirs peuvent avoir une plus grande susceptibilité aux angio-œdèmes.
• -Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé (50 mg, 100 mg et 200 mg), c'est-à-dire qu'il est pratiquement «sans sodium».
• +Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par dose de 97/103 mg, c'est-à-dire qu'il est pratiquement «sans sodium».
• -Inhibiteurs de l'ECA: l'utilisation simultanée d'Entresto avec des inhibiteurs de l'ECA est contre-indiquée, car l'inhibition de la néprilysine (NEP) en concomitance avec un traitement par inhibiteur de l'ECA peut augmenter le risque d'angio-œdème. Un traitement par Entresto peut être initié au plus tôt 36 heures après la prise de la dernière dose d'un traitement par inhibiteur de l'ECA. Un traitement par inhibiteur de l'ECA peut être initié au plus tôt 36 heures après la prise de la dernière dose d'Entresto (voir «Contre-indications» et «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Inhibiteurs de l'ECA: l'utilisation concomitante d'Entresto avec des inhibiteurs de l'ECA est contre-indiquée, car l'inhibition de la néprilysine (NEP) en concomitance avec un traitement par inhibiteur de l'ECA peut augmenter le risque d'angio-œdème. Un traitement par Entresto peut être initié au plus tôt 36 heures après la prise de la dernière dose d'un traitement par inhibiteur de l'ECA. Un traitement par inhibiteur de l'ECA peut être initié au plus tôt 36 heures après la prise de la dernière dose d'Entresto (voir «Contre-indications» et «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Interactions prévisibles en raison desquelles l'utilisation concomitante est déconseillée
• +Interactions prévisibles en raison desquelles l'utilisation concomitante est non recommandée
• -Statines: les données in vitro portent à conclure que le sacubitril inhibe les transporteurs OATP1B1 et OATP1B3. Entresto peut donc augmenter l'exposition systémique aux substrats d'OATP1B1 et OATP1B3, tels que les statines.
• +Statines: les données in vitro portent à conclure que le sacubitril inhibe les transporteurs OATP1B1 et OATP1B3. Entresto peut donc augmenter l'exposition systémique aux substrats d'OATP1B1 et d'OATP1B3, tels que les statines.
• -Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) y compris inhibiteurs sélectifs de cyclooxygénase-2 (inhibiteurs de la COX-2): chez les patients âgés, les patients présentant une déplétion volémique (y compris les patients sous diurétiques) ou les patients présentant une insuffisance rénale, l'utilisation concomitante d'Entresto et d'AINS peut augmenter le risque de détérioration de la fonction rénale. C'est pourquoi il est recommandé de surveiller la fonction rénale en cas d'instauration ou de modification du traitement par Entresto chez les patients traités en même temps par des AINS.
• +Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) y compris inhibiteurs sélectifs de la cyclooxygénase-2 (inhibiteurs de la COX-2): chez les patients âgés, les patients présentant une déplétion volémique (y compris les patients sous diurétiques) ou les patients présentant une insuffisance rénale, l'utilisation concomitante d'Entresto et d'AINS peut augmenter le risque de détérioration de la fonction rénale. C'est pourquoi il est recommandé de surveiller la fonction rénale en cas d'instauration ou de modification du traitement par Entresto chez les patients traités en même temps par des AINS.
• -La sécurité d'Entresto chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque chronique a été évaluée dans l'étude pivot de phase 3 PARADIGM-HF, qui a comparé des patients traités deux fois par jour par Entresto 200 mg (n = 4203) ou par énalapril 10 mg (n = 4229). Les patients recevant Entresto ont été traités pendant une période maximale de 4,3 ans, avec une durée médiane d'exposition de 24 mois; 3271 patients ont été traités pendant plus d'une année.
• +La sécurité d'Entresto chez les patients adultes atteints d'insuffisance cardiaque chronique a été évaluée dans l'étude pivot de phase 3 PARADIGM-HF, qui a comparé des patients traités deux fois par jour par Entresto 200 mg (n = 4203) ou par énalapril 10 mg (n = 4229). Les patients recevant Entresto ont été traités pendant une période maximale de 4,3 ans, avec une durée médiane d'exposition de 24 mois; 3271 patients ont été traités pendant plus d'une année.
• -L'incidence globale des effets indésirables du médicament (EIM) d'Entresto chez les patients souffrant d'insuffisance cardiaque était comparable à celle observée avec l'énalapril. Le profil des EIM correspond aux propriétés pharmacologiques d'Entresto et aux maladies sous-jacentes des patients.
• -La fréquence globale des effets indésirables était indépendante du sexe, de l'âge ou de l'origine ethnique.
• -Les effets indésirables des médicaments sont mentionnés par classe de système d'organes et au sein de chaque classe par ordre décroissant de fréquence, selon la convention suivante: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à < 1/10); occasionnels (≥1/1000 à < 1/100); rares (≥1/10 000 à < 1/1000); très rares (< 1/10 000), y compris les cas isolés. Dans chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont indiqués par ordre décroissant de gravité.
• +L'incidence globale des effets indésirables du médicament (EIM) d'Entresto chez les patients souffrant d'insuffisance cardiaque a été comparable à celle observée avec l'énalapril. Le profil des EIM correspond aux propriétés pharmacologiques d'Entresto et aux maladies sous-jacentes des patients.
• +La fréquence globale des effets indésirables a été indépendante du sexe, de l'âge ou de l'origine ethnique.
• +Les effets indésirables des médicaments sont mentionnés par classe de système d'organes et au sein de chaque classe par ordre décroissant de fréquence, selon la convention suivante: Très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à < 1/10); occasionnels (≥1/1000 à < 1/100); rares (≥1/10 000 à < 1/1000); très rares (< 1/10 000), y compris les cas isolés. Dans chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont indiqués par ordre décroissant de gravité.
• -Occasionnels: hyponatrémie.
• -Troubles psychiatriques
• +Affections psychiatriques
• -Tableau 1 Effets indésirables du médicament dans l'étude PARADIGM-HF, population soumise à l'évaluation de la sécurité
• +Tableau 2 Effets indésirables du médicament dans l'étude PARADIGM-HF, population soumise à l'évaluation de la sécurité
• -La néprilysine est l'une des nombreuses enzymes impliquées dans la clairance de la bêta-amyloïde (Aβ) du cerveau et du liquide céphalo-rachidien (LCR). L'administration de 400 mg d'Entresto une fois par jour pendant 2 semaines chez des sujets sains n'a entraîné aucune modification de la concentration d'Aβ 1–40 et 1–42 dans le LCR, mais s'est accompagnée d'une augmentation de l'Aβ 1–38 dans le LCR par rapport au placebo. La pertinence clinique de ces observations est inconnue (voir «Propriétés/Effets»). Dans l'étude PARADIGM-HF, l'incidence globale d'événements indésirables liés à la démence a été faible et comparable d'un groupe de traitement à l'autre (0,3% dans le groupe recevant Entresto et 0,4% dans le groupe recevant l'énalapril). Des patients présentant un trouble cognitif léger (MCI [mild cognitive impairment]) ou une démence existante n'ont pas été étudiés séparément.
• +La néprilysine est l'une des nombreuses enzymes impliquées dans la clairance de la bêta-amyloïde (Aβ) du cerveau et du liquide céphalo-rachidien (LCR). L'administration de 400 mg d'Entresto une fois par jour pendant 2 semaines chez des sujets sains n'a entraîné aucune modification de la concentration d'Aβ 1–40 et 1–42 dans le LCR, mais s'est accompagnée d'une augmentation de l'Aβ 1–38 dans le LCR par rapport au placebo. La pertinence clinique de ces observations est inconnue (voir «Propriétés/Effets»). Dans l'étude PARADIGM-HF, l'incidence globale d'événements indésirables liés à la démence a été faible et comparable d'un groupe de traitement à l'autre (0,3% dans le groupe recevant Entresto et 0,4% dans le groupe recevant l'énalapril). Aucune étude prospective spécifique de la fonction cognitive n'a été réalisée. Des patients présentant un trouble cognitif léger (MCI [mild cognitive impairment]) ou une démence existante n'ont pas été étudiés séparément.
• -Ces études n'ont révélé aucun signe de risque accru de détérioration cognitive avec Entresto. Les données post-commercialisation correspondent aux données des études cliniques.
• +Population pédiatrique
• +Dans l'étude PANORAMA-HF, la sécurité du sacubitril/valsartan a été comparée à celle de l'énalapril dans une étude randomisée, contrôlée par comparateur actif, de 52 semaines, comportant 375 patients pédiatriques atteints d'insuffisance cardiaque, âgés de 1 mois à < 18 ans. Le profil de sécurité observé chez les patients pédiatriques traités par le sacubitril/valsartan âgés de 1 mois à < 18 ans a été similaire à celui observé pour les patients adultes. Les données de sécurité des patients âgés de 1 mois à < 1 an étaient limitées.
• +On dispose de données de sécurité limitées pour les patients pédiatriques atteints d'une insuffisance hépatique modérée ou d'une insuffisance rénale modérée à grave.
• -Chez l'être humain, des données limitées sur le surdosage d'Entresto chez des sujets sont disponibles. L'administration unique de 1200 mg et l'administration répétée de 900 mg (14 jours) d'Entresto ont été étudiées chez des volontaires sains. Ces administrations ont été bien tolérées.
• +Chez l'être humain, les données disponibles sur le surdosage d'Entresto chez des sujets sont limitées. L'administration unique de 1200 mg et l'administration répétée de 900 mg (14 jours) d'Entresto ont été étudiées chez des volontaires sains adultes. Ces administrations ont été bien tolérées.
• -Les effets pharmacodynamiques d'Entresto ont été étudiés après l'administration de doses uniques et multiples chez des sujets sains et des patients insuffisants cardiaques. Ils correspondent à une inhibition de la néprilysine couplée à un blocage du SRAA. Dans le cadre d'une étude de sept jours, contrôlée contre valsartan, menée chez des patients présentant une fraction d'éjection réduite (HFrEF), Entresto a entraîné une augmentation significative, non durable, de la natriurèse, une élévation de la cGMP dans l'urine et une baisse du MRproANP et du NT-proBNP dans le plasma par rapport au valsartan. Dans le cadre d'une étude de 21 jours menée chez des patients atteints de HFrEF, Entresto a augmenté l'ANP et la cGMP dans l'urine et la cGMP dans le plasma, et réduit le NT-proBNP, l'aldostérone et l'endothéline 1 dans le plasma par rapport aux valeurs initiales. En outre, Entresto a bloqué le récepteur AT1, comme le montrent l'augmentation de l'activité rénine plasmatique et les taux plasmatiques de rénine élevés. Dans le cadre de l'étude PARADIGM-HF, Entresto a réduit le NTproBNP dans le plasma, et a augmenté le BNP dans le plasma et la cGMP dans l'urine par rapport à l'énalapril. Alors que le BNP est un substrat de la néprilysine, le NTproBNP ne l'est pas.
• +Les effets pharmacodynamiques d'Entresto ont été étudiés après l'administration de doses uniques et multiples chez des sujets sains et des patients insuffisants cardiaques. Ils correspondent à une inhibition de la néprilysine couplée à un blocage du SRAA. Dans le cadre d'une étude de sept jours, contrôlée contre valsartan, menée chez des patients présentant une fraction d'éjection réduite (HFrEF), Entresto a entraîné une augmentation significative, non durable, de la natriurèse, une élévation de la cGMP dans l'urine et une baisse du MRproANP et du NT-proBNP dans le plasma par rapport au valsartan. Dans le cadre d'une étude de 21 jours menée chez des patients atteints de HFrEF, Entresto a augmenté l'ANP et la cGMP dans l'urine et la cGMP dans le plasma, et réduit le NT-proBNP, l'aldostérone et l'endothéline 1 dans le plasma par rapport aux valeurs initiales. En outre, Entresto a bloqué le récepteur AT1, comme le montrent l'augmentation de l'activité rénine plasmatique et les taux plasmatiques de rénine élevés. Dans le cadre de l'étude PARADIGM-HF, Entresto a réduit le NTproBNP dans le plasma, et a augmenté le BNP dans le plasma et la cGMP dans l'urine par rapport à l'énalapril. Dans l'étude PANORAMA-HF, aux semaines 4 et 12, une baisse du NT-proBNP par rapport aux valeurs initiales a été observée pour le sacubitril-valsartan (40,2% et 49,8%) et l'énalapril (18,0% et 44,9%). Les valeurs du NT-proBNP ont continué à diminuer pendant toute la durée de l'étude, de sorte qu'à la semaine 52, par comparaison à la valeur initiale, une baisse de 65,1% a été enregistrée pour sacubitril/valsartan et de 61,6% pour l'énalapril. Alors que le BNP est un substrat de la néprilysine, le NTproBNP ne l'est pas.
• -Les patients devaient arrêter leur traitement actuel par inhibiteur de l'ECA ou ARA et ont été inclus dans une phase d'amorce séquentielle en simple aveugle pendant laquelle ils étaient traités par Énalapril 10 mg deux fois par jour. La suite du traitement a été effectuée avec une dose de 100 mg d'Entresto deux fois par jour, augmentée à 200 mg deux fois par jour après 1 à 2 semaines. Les patients ayant bien toléré les traitements d'amorce ont ensuite été randomisés pour recevoir soit Entresto, soit l'énalapril. Dans la phase en double aveugle de l'étude, les patients recevaient 200 mg d'Entresto ou 10 mg d'énalapril, chacun deux fois par jour (Entresto [n = 4209]; énalapril [n = 4233]).
• +Les patients devaient arrêter leur traitement en cours par inhibiteur de l'ECA ou ARA et ont été inclus dans une phase d'amorce séquentielle en simple aveugle pendant laquelle ils étaient traités par Énalapril 10 mg deux fois par jour. La suite du traitement a été effectuée avec une dose de 100 mg d'Entresto deux fois par jour, portée à 200 mg deux fois par jour après 1 à 2 semaines. Les patients ayant bien toléré les traitements d'amorce ont ensuite été randomisés pour recevoir soit Entresto, soit l'énalapril. Dans la phase en double aveugle de l'étude, les patients recevaient 200 mg d'Entresto ou 10 mg d'énalapril, chacun deux fois par jour (Entresto [n = 4209]; énalapril [n = 4233]).
• -Entresto a réduit de manière statistiquement significative le risque de décès d'origine cardiovasculaire ou d'hospitalisation pour cause d'insuffisance cardiaque par rapport à l'énalapril, à savoir de 20% (hazard ratio [HR]: 0,80, IC à 95% [0,73–0,87]). La réduction absolue du risque était de 4,69%. Cet effet a été observé rapidement et s'est maintenu sur toute la durée de l'étude. Une réduction statistiquement significative des décès d'origine cardiovasculaire et de la première hospitalisation pour cause d'insuffisance cardiaque a été observée (décès d'origine CV: RRR 20%, HR 0,80; IC à 95% [0,71–0,89], 3,13% de réduction absolue du risque; hospitalisation pour cause d'insuffisance cardiaque: RRR 21%; HR 0,79; IC à 95% [0,71–0,89], réduction absolue du risque de 2,80%); voir tableau 2. La mort subite cardiaque a été la cause de 45% des décès d'origine CV. Cette valeur était réduite de 20% chez les patients sous Entresto par rapport à ceux sous énalapril (HR 0,80; IC à 95% [0,68–0,94]). La défaillance cardiaque a contribué à 26% des décès d'origine CV. Cette valeur était réduite de 21% chez les patients sous Entresto par rapport à ceux sous énalapril (HR 0,79; IC à 95% [0,64–0,98]).
• -Cette réduction du risque a été observée de façon cohérente dans les différents sous-groupes, incluant l'âge, le sexe, l'origine ethnique, l'origine géographique, la classe NYHA, la fraction d'éjection, la fonction rénale, le diabète ou l'hypertension à l'anamnèse, le traitement antérieur pour insuffisance cardiaque et la fibrillation atriale.
• -En outre, Entresto a réduit de manière significative la mortalité toutes causes confondues par rapport à l'énalapril, à savoir de 16% (RRR 16%, HR 0,84; IC à 95% [0,76–0,93]) (tableau 2). La réduction absolue du risque était de 2,84%.
• -Tableau 2 Effet du traitement concernant le critère d'évaluation principal composite, ses composantes et la mortalité toutes causes confondues
• +Entresto a réduit de manière statistiquement significative le risque de décès d'origine cardiovasculaire ou d'hospitalisation pour cause d'insuffisance cardiaque de 20% par rapport à l'énalapril (hazard ratio [HR]: 0,80, IC à 95% [0,73–0,87]). La réduction absolue du risque a été de 4,69%. Cet effet a été observé rapidement et s'est maintenu sur toute la durée de l'étude. Une réduction statistiquement significative des décès d'origine cardiovasculaire et de la première hospitalisation pour cause d'insuffisance cardiaque a été observée (décès d'origine CV: RRR 20%, HR 0,80; IC à 95% [0,71–0,89], 3,13% de réduction absolue du risque; hospitalisation pour cause d'insuffisance cardiaque: RRR 21%; HR 0,79; IC à 95% [0,71–0,89], réduction absolue du risque de 2,80%); voir tableau 3 La mort subite cardiaque a été la cause de 45% des décès d'origine CV. Cette valeur a été réduite de 20% chez les patients sous Entresto comparativement aux patients sous énalapril (HR 0,80; IC à 95% [0,68–0,94]). La défaillance cardiaque a été la cause de 26% des décès d'origine CV. Cette valeur a été réduite de 21% chez les patients sous Entresto comparativement aux patients sous énalapril (HR 0,79; IC à 95% [0,64–0,98]).
• +Cette réduction du risque a été observée de façon cohérente dans les différents sous-groupes, incluant l'âge, le sexe, l'appartenance ethnique, l'origine géographique, la classe NYHA, la fraction d'éjection, la fonction rénale, le diabète ou l'hypertension à l'anamnèse, le traitement antérieur pour insuffisance cardiaque et la fibrillation atriale.
• +En outre, Entresto a réduit de manière significative la mortalité toutes causes confondues de 16% comparativement à l'énalapril (RRR 16%, HR 0,84; IC à 95% [0,76–0,93]) (tableau 3). La réduction absolue du risque a été de 2,84%.
• +Tableau 3 Effet du traitement concernant le critère d'évaluation principal composite, ses composantes et la mortalité toutes causes confondues
• -Un faible nombre de patients a présenté une détérioration des symptômes d'IC selon le questionnaire KCCQ (Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire), y compris une dyspnée, un épuisement et des restrictions physiques, par rapport à l'énalapril.
• +(image)
• +Le nombre de patients présentant une détérioration des symptômes d'IC selon le questionnaire KCCQ (Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire), y compris une dyspnée, un épuisement et des restrictions physiques, a été plus faible que dans le groupe énalapril.
• +PANORAMA-HF
• +PANORAMA-HF était une étude de phase III, multinationale, randomisée, en double aveugle, visant à comparer le sacubitril/valsartan et l'énalapril chez 375 patients pédiatriques âgés de 1 mois à < 18 ans, présentant une insuffisance cardiaque en raison d'un dysfonctionnement systolique ventriculaire gauche (fraction d'éjection du ventricule gauche (FEVG) ≤45% ou raccourcissement fractionnel ≤22,5%). L'objectif principal consistait à établir si le sacubitril/valsartan était supérieur à l'énalapril pour un critère d'évaluation global chez des patients pédiatriques avec insuffisance cardiaque et pour une durée de traitement de 52 semaines. Le critère d'évaluation principal était déduit d'un classement des patients (plus mauvais résultat au meilleur) sur base des résultats cliniques comme le décès, l'introduction de systèmes vitaux mécaniques, la qualification pour une transplantation cardiaque urgente, l'aggravation de l'insuffisance cardiaque, les mesures de la capacité fonctionnelle (scores NYHA/ROSS) et les symptômes d'IC rapportés par le patient (sur l'échelle d'impression globale du patient [PGI-S]). Les patients ayant un ventricule droit systémique ou un seul ventricule et les patients atteints d'une cardiomyopathie restrictive ou hypertrophique ont été exclus de l'étude. La dose d'entretien visée du sacubitril/valsartan était de 2,3 mg/kg de poids corporel, deux fois par jour, pour les patients pédiatriques âgés de 1 mois à < 1 an et de 3,1 mg/kg de poids corporel, deux fois par jour, pour les patients âgés de 1 à < 18 ans, la dose maximale étant de 200 mg deux fois par jour. La dose d'entretien visée pour l'énalapril était de 0,15 mg/kg de poids corporel, deux fois par jour, pour les patients pédiatriques âgés de 1 mois à < 1 an et de 0,2 mg/kg de poids corporel, deux fois par jour, pour les patients âgés de 1 à < 18 ans, la dose maximale étant de 10 mg deux fois par jour.
• +Dans l'étude, 9 patients étaient âgés de 1 mois à < 1 an, 61 patients avaient de 1 an à < 2 ans, 85 patients de 2 à < 6 ans et 220 patients de 6 à < 18 ans. Au début de l'étude, 15,7% des patients appartenaient à la classe NYHA-ROSS I, 69,3% à la classe II, 14,4% à la classe III et 0,5% à la classe IV. La FEVG moyenne était de 32%. La cause la plus fréquente de l'insuffisance cardiaque était une cardiomyopathie (63,5%). Les traitements les plus fréquents avant la participation à l'étude étaient des inhibiteurs de l'ECA/ antagoniste du récepteur de l'angiotensine II (ARA) (93%), des bêtabloquants (70%), des antagonistes de l'aldostérone (70%) et des diurétiques (84%).
• +Le ratio Mann-Whitney-Odds pour le critère d'évaluation principal global était de 0,907 (p = 0,424) et donc numériquement en faveur du sacubitril/valsartan (voir tableau 4). Le sacubitril/valsartan et l'énalapril ont entraîné des améliorations cliniques pertinentes comparables pour les critères d'évaluation secondaires classe NYHA/ROSS et modification du score PGIS comparativement aux valeurs initiales. A la semaine 52, les modifications de la classe fonctionnelle NYHA/ROSS comparativement aux valeurs initiales étaient les suivantes pour le sacubitril/valsartan et l'énalapril: amélioration chez 37,7% et respectivement 34,0% des patients, absence de modification chez 50,6% et respectivement, 56,6% des patients et dégradation chez 11,7% et respectivement, 9,4% des patients. Les modifications du score PGIS comparativement à l'état initial ont été similaires, comme suit: amélioration chez 35,5% et respectivement 34,8%, absence de modification chez 48,0% et respectivement, 47,5% et dégradation chez 16,5% et respectivement, 17,7% des patients sous sacubitril/valsartan ou énélapril. Le NT-proBNP a été fortement réduit dans les deux groupes de traitement comparativement à la valeur initiale. L'ampleur de la réduction du NT-proBNP a été comparable à celle observée pour les patients adultes avec insuffisance cardiaque de l'étude PARADIGM-HF. Compte tenu que le sacubitril/valsartan avait amélioré les résultats du traitement et réduit le NT-proBNP dans l'étude PRADIGM-HF, la réduction du NT-proBNP en lien avec les améliorations symptomatiques et fonctionnelles observées dans l'étude PANORAMA-HF comparativement aux valeurs initiales a été considérée comme un motif raisonnable de déduction d'une utilité clinique pour les patients pédiatriques avec insuffisance cardiaque. Les résultats ont été constants dans toutes les tranches d'âge. Le nombre de patients de moins de 1 an ayant participé à l'étude étant insuffisant, l'efficacité du sacubitril/valsartan n'a pas pu être évaluée pour ce groupe de patients.
• +Tableau 4 Effet du traitement sur le critère d'évaluation principal global dans l'étude PANORAMA-HF
• + Sacubitril/Valsartan N = 187 Énalapril N = 188 Effet du traitement
• +Critère d'évaluation principal global % de gain* % de gain* Odds** (IC à 95%)
• +52,4 47,6 0,907 (0,72; 1,14) valeur de p 0,424
• +
• +* Le pourcentage de gain a été calculé sur base des comparaisons des scores Rank globaux pour chaque patient, pour les patients traités par le sacubitril-valsartan et par l'énalapril (chaque point de pourcentage supérieur est considéré comme un gain, chaque point de pourcentage identique comme un demi-gain).
• +** Les Mann-Whitney-Odds ont été calculés par division du pourcentage de gain pour l'énalapril par le pourcentage de gain pour le sacubitril/valsartan, avec des Odds < 1 en faveur du sacubitril/valsartan et des Odds > 1 en faveur de l'énalapril.
• -Entresto n'a pas été étudié chez les enfants et les adolescents.
• +La pharmacocinétique du sacubitril/valsartan a été étudiée chez des patients pédiatriques atteints d'insuffisance cardiaque, âgés de 1 mois à < 1 an et de 1 an à < 18 ans. Il en ressort que le profil pharmacocinétique du sacubitril/valsartan est similaire chez les patients pédiatriques et adultes (voir «Propriétés/Effets»).
• -Une corrélation a été observée entre la fonction rénale et l'exposition systémique au LBQ657, mais pas au valsartan. Chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère (60 ml/min/1,73 m2 ≤ DFGe < 90 ml/min/1,73 m2) à modérée (30 ml/min/1,73 m2 ≤ DFGe < 60 ml/min/1,73 m2), l'ASC du LBQ657 était multipliée par 2. Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère ou modérée. Une augmentation de l'ASC du LBQ657 de 2,7 fois a été observée chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (DFGe < 30 ml/min/1,73m2). Chez ces patients, une dose initiale de 50 mg deux fois par jour est recommandée. Il convient de faire preuve de prudence lors de l'administration d'Entresto à ce groupe de patients.
• +Une corrélation a été observée entre la fonction rénale et l'exposition systémique au LBQ657, mais pas au valsartan. Chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère (60 ml/min/1,73 m2 ≤ DFGe < 90 ml/min/1,73 m2) à modérée (30 ml/min/1,73 m2 ≤ DFGe < 60 ml/min/1,73 m2), l'ASC du LBQ657 a été multipliée par 2. Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère ou modérée. Une augmentation de l'ASC du LBQ657 de 2,7 fois a été observée chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (DFGe < 30 ml/min/1,73m2). Chez ces patients, une dose initiale de 50 mg deux fois par jour est recommandée. Il convient de faire preuve de prudence lors de l'administration d'Entresto à ce groupe de patients.
• -Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère à modérée, l'exposition au sacubitril a été multipliée respectivement par 1,5 et 3,4, l'exposition au LBQ657 respectivement par 1,5 et 1,9 et l'exposition au valsartan respectivement par 1,2 et 2,1, par rapport aux sujets sains appariés. Aucune adaptation posologique d'Entresto n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh) y compris chez les patients atteints de maladies obstructives biliaires. Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh), les expériences cliniques étant limitées, il est recommandé de commencer par une dose de 50 mg deux fois par jour.
• +Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère à modérée, l'exposition au sacubitril a été multipliée respectivement par 1,5 et 3,4, l'exposition au LBQ657 respectivement par 1,5 et 1,9 et l'exposition au valsartan respectivement par 1,2 et 2,1, comparativement aux sujets sains appariés. Aucune adaptation posologique d'Entresto n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh) y compris chez les patients atteints de maladies obstructives biliaires. Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh), les expériences cliniques étant limitées, il est recommandé de commencer par une dose de 50 mg deux fois par jour.
• -Les études précliniques portant sur la sécurité d'Entresto incluaient une évaluation de la pharmacologie de sécurité, de la toxicité en administration répétée, de la génotoxicité, de la carcinogénicité et de la toxicité sur la reproduction et le développement.
• +Les données précliniques issues des études conventionnelles (notamment des études portant sur les composants sacubitril et valsartan et/ou sur le sacubitril/valsartan) sur la pharmacologie de sécurité, la toxicité en administration répétée, la génotoxicité, le potentiel carcinogène et la fertilité n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.
• -Les études de cancérogénicité réalisées chez le rat et la souris avec le sacubitril et le valsartan n'ont pas révélé de potentiel cancérigène pour Entresto. Les doses de sacubitril étudiées (dose élevée de 1200 et 400 mg/kg/jour, respectivement, chez la souris et le rat) correspondaient environ à 29 et 19 fois la dose maximale recommandée pour l'être humain (MRHD, maximum recommended human dose) en mg/m2. Les doses de valsartan étudiées (dose élevée de 160 et 200 mg/kg/jour, respectivement, chez la souris et le rat) correspondaient environ à 4 et 10 fois la dose maximale recommandée pour l'être humain en mg/m2.
• +Les études de carcinogénicité réalisées chez le rat et la souris avec le sacubitril et le valsartan n'ont pas révélé de potentiel cancérigène pour Entresto. Les doses de sacubitril étudiées (dose élevée de 1200 et 400 mg/kg/jour, respectivement, chez la souris et le rat) correspondaient environ à 29 et 19 fois la dose maximale recommandée pour l'être humain (MRHD, maximum recommended human dose) en mg/m2. Les doses de valsartan étudiées (dose élevée de 160 et 200 mg/kg/jour, respectivement, chez la souris et le rat) correspondaient environ à 4 et 10 fois la dose maximale recommandée pour l'être humain en mg/m2.
• +Sacubitril/valsartan
• +
• -Chez les rats juvéniles (post-partum, jours 7 à 70) traités par sacubitril, il y a eu une réduction du développement de la masse osseuse et de l'allongement des os liée à l'âge. Une étude réalisée chez des rats adultes n'a révélé qu'une altération transitoire minimale de la densité minérale osseuse; d'autres paramètres pertinents pour la croissance osseuse n'ont pas été influencés.
• +Essais de toxicités chez des animaux juvéniles
• +Sacubitril
• +Chez les rats juvéniles (post-partum, jours 7 à 70) traités par le sacubitril, il y a eu une réduction du développement de la masse osseuse et de l'allongement des os liés à l'âge à une exposition d'environ 2 fois l'ASC au métabolite actif du sacubitril, LBQ657, à une dose clinique pédiatrique de sacubitril/valsartan de 3,1 mg/kg, deux fois par jour. Le mécanisme de ces résultats chez le rat juvénile et, par conséquent, la pertinence pour la population pédiatrique chez l'homme ne sont pas connus. Une étude portant sur des rats adultes a montré une influence transitoire minimale sur la densité minérale osseuse. Aucun effet n'a été constaté sur d'autres paramètres pertinents pour la croissance osseuse, ce qui indique que le sacubitril n'a aucun effet important sur les os dans la population adulte de patients et dans des conditions normales. Une légère influence temporaire sur la phase précoce de la consolidation osseuse chez l'adulte due au sacubitril ne peut toutefois pas être exclue.
• +Valsartan
• +Chez les rats juvéniles (post-partum, jours 7 à 70) traités par le valsartan, des doses de 1 mg/kg/jour (environ 0,2 fois l'exposition ASC au valsartan à une dose de 3,1 mg/kg de sacubitril/valsartan, deux fois par jour) ont déjà entrainé des modifications rénales durables et irréversibles, en particuler une néphropathie tubulaire (parfois accompagnée d'une nécrose tubulaire) et une dilatation du bassinet. Ces modifications rénales constituent un effet pharmacologique excessif attendu des inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine et des antagonistes des récepteurs de type 1 de l'angiotensine II. De tels effets ont été observés lors du traitement de rats pendant les 13 premiers jours de vie. Cette période coïncide avec la 36e semaine de grossesse chez l'homme, qui peut parfois s'étendre chez l'homme, jusqu'à 44 semaines après la conception. La maturation fonctionnelle des reins est un processus continu au cours de la première année de vie chez l'homme. C'est pourquoi on ne peut exclure la pertinence clinique chez l'enfant de moins de 1 an; les données précliniques n'indiquent toutefois aucune préoccupation de sécurité pour l'enfant de plus de 1 an.
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• +Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• +69255 (Swissmedic)
• +Entresto 6 mg/6 mg granulés pelliculés: emballages de 60 gélules [B]
• +Entresto 15 mg/16 mg granulés pelliculés: emballages de 60 gélules [B]
• +
• -Octobre 2023
• +Décembre 2023
• +Mode d'utilisation et de manipulation – Entresto granulés pelliculés
• +Il est important de suivre les présentes instructions pour s'assurer que vous administrez Entresto correctement à votre enfant. Votre médecin, pharmacien ou prestataire de soins vous expliquera comment procéder.
• +Étape 1 ·Lavez-vous et séchez-vous les mains (image)
• +Étape 2 ·Placez les accessoires suivants sur une surface plane et propre: ·Un petit bol, une tasse ou une cuillère avec une petite quantité de nourriture molle, que l’enfant aime manger. ·Plaquettes blister avec les gélules qui contiennent les granulés Entresto. ·Vérifiez que vous disposez du ou des dosages corrects de Entresto granulés. (image)
• +Étape 3 ·Pressez sur le blister pour en extraire la ou les gélules. (image)
• +Étape 4 Pour ouvrir la gélule: ·Tenez la gélule en position verticale (avec la partie colorée vers le haut) de sorte que les granulés se trouvent dans la partie inférieure de la gélule. ·Maintenez la gélule au-dessus de la nourriture molle. ·Pressez prudemment sur le centre de la gélule et tirez légèrement sur la coiffe pour ouvrir la gélule. Veillez à ne pas renverser le contenu. (image)
• +Étape 5 ·Dispersez l'entièreté des granulés de la gélule sur la nourriture. ·Veillez à n'oublier aucun granulé. Répétez les étapes 4 et 5 si plus d'une gélule sont nécessaires pour obtenir la dose prescrite. (image)
• +Étape 6 Donnez la nourriture avec les granulés à votre enfant sans attendre et veillez à ce qu'il avale le tout. Veillez à ce que votre enfant ne mâche pas le granulé pour éviter des modifications de goût. (image)
• +Étape 7 Jetez les parties vides de la gélule. (image)
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