• -Entresto contient un complexe sodique des formes anioniques du sacubitril et du valsartan, des cations sodiques et des molécules d'eau dans un rapport molaire de 1:1:3:2,5. Après administration orale, Entresto se sépare en sacubitril (ensuite métabolisé en LBQ657) et valsartan.
• +Entresto contient un complexe salin des formes anioniques du sacubitril et du valsartan, des cations sodiques et de molécules d'eau dans un rapport molaire de 1:1:3:2,5. Après administration orale, Entresto se sépare en sacubitril (ensuite métabolisé en LBQ657) et valsartan.
• -La dose d'Entresto doit être doublée toutes les 2 à 4 semaines jusqu'à la dose cible de 2× 200 mg par jour, en fonction de la tolérance.
• +La dose d'Entresto doit être doublée toutes les 2 à 4 semaines jusqu'à la dose cible de 2 × 200 mg par jour, en fonction de la tolérance.
• -Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère (eGFR 60–90 ml/min/1,73 m2) à modérée (eGFR 30–60 ml/min/1,73 m²). Chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2), il est recommandé de commencer par une dose de 50 mg deux fois par jour. La prudence est recommandée lors de l'utilisation d'Entresto chez ce groupe de patients.
• -Entresto est contre-indiqué chez les patients avec eGFR <10 ml/min/1,73m2 (voir «Contreindications»).
• +Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère (DFGe 60–90 ml/min/1,73 m2) à modérée (DFGe 30–60 ml/min/1,73 m2). Chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (DFGe < 30 ml/min/1,73 m2), il est recommandé de commencer par une dose de 50 mg deux fois par jour. La prudence est recommandée lors de l'utilisation d'Entresto chez ce groupe de patients.
• +Entresto est contre-indiqué chez les patients avec un DFGe <10 ml/min/1,73m2 (voir «Contreindications»).
• -·Utilisation concomitante d'Entresto avec des médicaments contenant de l'aliskirène chez les patients diabétiques ou insuffisants rénaux (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (cf. rubriques «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
• -·Insuffisance rénale sévère avec eGFR < 10 ml/min/1,73m2 en raison de données manquantes.
• +·Utilisation concomitante d'Entresto avec des médicaments contenant de l'aliskirène chez les patients diabétiques ou insuffisants rénaux (DFG < 60 ml/min/1,73 m2) (cf. rubriques «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
• +·Insuffisance rénale sévère avec DFGe < 10 ml/min/1,73 m2 en raison de données manquantes.
• -·L'utilisation concomitante d'Entresto avec des inhibiteurs directs de la rénine tels que l'aliskirène n'est pas recommandée (voir «Contre-indications» et «Interactions»). Entresto ne doit pas être administré avec l'aliskirène chez les patients avec diabète sucré ou les patients avec fonction rénale limitée (GFR < 60 ml/min/1,73 m2), (voir «Contre-indications» et «Interactions»).
• +·L'utilisation concomitante d'Entresto avec des inhibiteurs directs de la rénine tels que l'aliskirène n'est pas recommandée (voir «Contre-indications» et «Interactions»). Entresto ne doit pas être administré avec l'aliskirène chez les patients avec diabète sucré ou les patients avec fonction rénale limitée (DFG < 60 ml/min/1,73 m2), (voir «Contre-indications» et «Interactions»).
• -Des cas d'hypotension symptomatique ont été rapportés chez des patients traités par Entresto dans le cadre des études cliniques; en particulier chez les patients d'âge ≥65 ans, ceux atteints d'une maladie rénale et ceux avec une SBP basse (< 112 mmHg). Les rapports d'hypotension en tant qu'événement indésirable ont été plus fréquents sous Entresto (17,6%) que sous énalapril (12,0%). Lors de l'initiation du traitement par Entresto ou pendant un ajustement posologique, il convient de surveiller la tension artérielle à intervalles réguliers, conformément à la pratique clinique habituelle. En cas d'hypotension, il est recommandé de réduire temporairement la dose ou de suspendre temporairement Entresto (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Il faudra envisager d'ajuster la posologie des diurétiques, des traitements hypotenseurs concomitants et de traiter les autres causes d'hypotension (par ex. hypovolémie). En règle générale, il n'est pas nécessaire d'arrêter définitivement le traitement. La probabilité d'une hypotension symptomatique augmente en cas d'hypovolémie, par ex. à la suite d'un traitement par diurétique, d'un régime alimentaire hyposodé, d'une diarrhée ou de vomissements. La déplétion sodique et/ou volémique doit être corrigée avant d'instaurer le traitement par Entresto.
• +Des cas d'hypotension symptomatique ont été rapportés chez des patients traités par Entresto dans le cadre des études cliniques; en particulier chez les patients âgés de ≥65 ans, ceux atteints d'une maladie rénale et ceux avec une SBP basse (< 112 mmHg). Les rapports d'hypotension en tant qu'événement indésirable ont été plus fréquents sous Entresto (17,6%) que sous énalapril (12,0%). Lors de l'initiation du traitement par Entresto ou pendant un ajustement posologique, il convient de surveiller la tension artérielle à intervalles réguliers, conformément à la pratique clinique habituelle. En cas d'hypotension, il est recommandé de réduire temporairement la dose ou de suspendre temporairement Entresto (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Il faudra envisager d'ajuster la posologie des diurétiques, des traitements hypotenseurs concomitants et de traiter les autres causes d'hypotension (par ex. hypovolémie). En règle générale, il n'est pas nécessaire d'arrêter définitivement le traitement. La probabilité d'une hypotension symptomatique augmente en cas d'hypovolémie, par ex. à la suite d'un traitement par diurétique, d'un régime alimentaire hyposodé, d'une diarrhée ou de vomissements. La déplétion sodique et/ou volémique doit être corrigée avant d'instaurer le traitement par Entresto.
• -Comme tous les principes actifs agissant sur le système rénine-angiotensine-aldostérone, Entresto peut être associé à une dégradation de la fonction rénale. Dans l'étude PARADIGM-HF, l'incidence des cas d'insuffisance rénale cliniquement significative était faible et un arrêt du traitement lié à ce problème était moins fréquent sous Entresto (0,65%) que sous énalapril (1,28%). Une réduction de la dose d'Entresto doit être envisagée chez les patients qui développent une diminution cliniquement significative de la fonction rénale. En cas d'utilisation d'Entresto chez des patients présentant une insuffisance rénale sévère (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2), il convient de faire preuve de prudence (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Propriétés/Effets»). Entresto est contre-indiqué chez les patients avec eGFR < 10 ml/min/1.73m2 (voir «Contre-indications»).
• +Comme tous les principes actifs agissant sur le système rénine-angiotensine-aldostérone, Entresto peut être associé à une dégradation de la fonction rénale. Dans l'étude PARADIGM-HF, l'incidence des cas d'insuffisance rénale cliniquement significative était faible et un arrêt du traitement lié à ce problème était moins fréquent sous Entresto (0,65%) que sous énalapril (1,28%). Une réduction de la dose d'Entresto doit être envisagée chez les patients qui développent une diminution cliniquement significative de la fonction rénale. En cas d'utilisation d'Entresto chez des patients présentant une insuffisance rénale sévère (DFGe < 30 ml/min/1,73 m2), il convient de faire preuve de prudence (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Propriétés/Effets»). Entresto est contre-indiqué chez les patients avec DFGe < 10 ml/min/1,73 m2 (voir «Contre-indications»).
• -Les patients d'origine ethnique africaine peuvent avoir une plus grande susceptibilité aux angio-œdèmes.
• +Les patients de peau noire peuvent avoir une plus grande susceptibilité aux angio-œdèmes.
• -Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé (50 mg, 100 mg et 200 mg), c'est-à-dire qu'il est pratiquement «sans sodium».
• +Troubles psychiatriques
• +Des événements psychiatriques tels que des hallucinations, une paranoïa et des troubles du sommeil, en rapport avec des événements psychotiques, ont été associés à l'utilisation du sacubitril/valsartan. Lorsqu'un patient perçoit de tels événements, l'arrêt du traitement par le sacubitril/valsartan doit être envisagé.
• +Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé (50 mg, 100 mg et 200 mg), c'est-à-dire qu'il est pratiquement «sans sel».
• -Inhibiteurs de l'ECA: L'utilisation simultanée d'Entresto avec des inhibiteurs de l'ECA est contre-indiquée, car l'inhibition concomitante de la néprilysine (NEP) avec un traitement par inhibiteur de l'ECA peut augmenter le risque d'angio-œdème. Un traitement par Entresto peut être initié au plus tôt 36 heures après la prise de la dernière dose d'un traitement par inhibiteur de l'ECA. Un traitement par inhibiteur de l'ECA peut être initié au plus tôt 36 heures après la dernière dose d'Entresto (voir «Contre-indications» et «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Aliskirène: L'utilisation concomitante d'aliskirène et d'Entresto est contre-indiquée chez les patients avec diabète sucré ou les patients avec fonction rénale limitée (eGFR < 60 ml/min/1,73 m2), (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
• +Inhibiteurs de l'ECA: l'utilisation simultanée d'Entresto avec des inhibiteurs de l'ECA est contre-indiquée, car l'inhibition de la néprilysine (NEP) en concomitance avec un traitement par inhibiteur de l'ECA peut augmenter le risque d'angio-œdème. Un traitement par Entresto peut être initié au plus tôt 36 heures après la prise de la dernière dose d'un traitement par inhibiteur de l'ECA. Un traitement par inhibiteur de l'ECA peut être initié au plus tôt 36 heures après la dernière dose d'Entresto (voir «Contre-indications» et «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Aliskirène: l'utilisation concomitante d'aliskirène et d'Entresto est contre-indiquée chez les patients avec diabète sucré ou les patients avec fonction rénale limitée (DFGe < 60 ml/min/1,73 m2), (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
• -Statines: Les données in vitro portent à conclure que le sacubitril inhibe les transporteurs OATP1B1 et OATP1B3. Entresto peut donc augmenter l'exposition systémique aux substrats d'OATP1B1 et OATP1B3, tels que les statines.
• +Statines: les données in vitro portent à conclure que le sacubitril inhibe les transporteurs OATP1B1 et OATP1B3. Entresto peut donc augmenter l'exposition systémique aux substrats d'OATP1B1 et OATP1B3, tels que les statines.
• -Sildénafil: L'administration d'une dose de sildénafil avec Entresto à l'état d'équilibre chez les patients atteints d'hypertension s'est accompagnée d'une baisse plus importante de la tension artérielle que l'administration d'Entresto seul. Il convient donc de faire preuve de prudence lors du début d'un traitement par sildénafil ou un autre inhibiteur de PDE-5 chez les patients sous Entresto.
• +Sildénafil: l'administration d'une dose de sildénafil avec Entresto à l'état d'équilibre chez les patients atteints d'hypertension s'est accompagnée d'une baisse plus importante de la tension artérielle que l'administration d'Entresto seul. Il convient donc de faire preuve de prudence lors du début d'un traitement par sildénafil ou un autre inhibiteur de PDE-5 chez les patients sous Entresto.
• -Potassium: L'utilisation concomitante de diurétiques épargneurs de potassium (par ex. triamtérène, amiloride), d'antagonistes des minéralocorticoïdes (par ex. spironolactone, éplérénone), de suppléments potassiques ou de substituts de sel contenant du potassium peut entraîner une augmentation du potassium sérique et de la créatininémie. Il convient de surveiller le potassium sérique en cas d'administration concomitante d'Entresto avec ces substances (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) y compris inhibiteurs sélectifs de cyclooxygénase-2 (inhibiteurs de la COX-2): Chez les patients âgés, les patients présentant une déplétion volémique (y compris les patients sous diurétiques) ou les patients dont la fonction rénale est altérée, l'utilisation concomitante d'Entresto et d'AINS peut augmenter le risque de détérioration de la fonction rénale. C'est pourquoi il convient de surveiller la fonction rénale en cas d'instauration ou de modification du traitement par Entresto chez les patients traités en même temps par des AINS.
• -Lithium: Le potentiel d'interaction entre Entresto et le lithium n'a pas été étudié. Une augmentation réversible du lithium sérique et une toxicité ont été décrites sous administration concomitante de lithium et d'inhibiteurs de l'ECA ou d'antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II. C'est pourquoi il est recommandé de surveiller étroitement le lithium sérique en cas d'utilisation concomitante avec Entresto. L'utilisation concomitante d'un diurétique peut encore augmenter le risque de toxicité au lithium.
• -Transporteurs: Les métabolites actifs du sacubitril (LBQ657) et du valsartan sont des substrats d'OATP1B1, OATP1B3, OAT1 et OAT3; le valsartan est d'ailleurs un substrat de MRP2. C'est pourquoi l'administration concomitante d'Entresto avec des inhibiteurs d'OATP1B1, OATP1B3, OAT3 (par ex. rifampicine/rifampine, cyclosporine), OAT1 (par ex. ténofovir, cidofovir) ou MRP2 (par ex. ritonavir) peut augmenter l'exposition systémique au LBQ657 ou au valsartan. Il convient de faire preuve de prudence lors de l'initiation ou de l'arrêt d'un traitement concomitant avec ces principes actifs.
• +Potassium: l'utilisation concomitante de diurétiques épargneurs de potassium (par ex. triamtérène, amiloride), d'antagonistes des minéralocorticoïdes (par ex. spironolactone, éplérénone), de suppléments potassiques ou de substituts de sel contenant du potassium peut entraîner une augmentation du potassium sérique et de la créatininémie. Il convient de surveiller le potassium sérique en cas d'administration concomitante d'Entresto avec ces substances (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) y compris inhibiteurs sélectifs de cyclooxygénase-2 (inhibiteurs de la COX-2): chez les patients âgés, les patients présentant une déplétion volémique (y compris les patients sous diurétiques) ou les patients dont la fonction rénale est altérée, l'utilisation concomitante d'Entresto et d'AINS peut augmenter le risque de détérioration de la fonction rénale. C'est pourquoi il convient de surveiller la fonction rénale en cas d'instauration ou de modification du traitement par Entresto chez les patients traités en même temps par des AINS.
• +Lithium: le potentiel d'interaction entre Entresto et le lithium n'a pas été étudié. Une augmentation réversible du lithium sérique et une toxicité ont été décrites sous administration concomitante de lithium et d'inhibiteurs de l'ECA ou d'antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II. C'est pourquoi il est recommandé de surveiller étroitement le lithium sérique en cas d'utilisation concomitante avec Entresto. L'utilisation concomitante d'un diurétique peut encore augmenter le risque de toxicité au lithium.
• +Transporteurs: les métabolites actifs du sacubitril (LBQ657) et du valsartan sont des substrats d'OATP1B1, OATP1B3, OAT1 et OAT3; le valsartan est d'ailleurs un substrat de MRP2. C'est pourquoi l'administration concomitante d'Entresto avec des inhibiteurs d'OATP1B1, OATP1B3, OAT3 (par ex. rifampicine/rifampine, cyclosporine), OAT1 (par ex. ténofovir, cidofovir) ou MRP2 (par ex. ritonavir) peut augmenter l'exposition systémique au LBQ657 ou au valsartan. Il convient de faire preuve de prudence lors de l'initiation ou de l'arrêt d'un traitement concomitant avec ces principes actifs.
• -Interactions liées au CYP-450: Les études in vitro du métabolisme indiquent que le potentiel d'interactions médicamenteuses reposant sur le CYP-450 est faible en raison de la faible métabolisation d'Entresto par les enzymes CYP-450. Entresto n'a ni un effet inducteur, ni un effet inhibiteur sur les enzymes CYP-450.
• +Interactions liées au CYP-450: les études in vitro du métabolisme indiquent que le potentiel d'interactions médicamenteuses reposant sur le CYP-450 est faible en raison de la faible métabolisation d'Entresto par les enzymes CYP-450. Entresto n'a ni un effet inducteur, ni un effet inhibiteur sur les enzymes CYP-450.
• -La sécurité d'Entresto chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque chronique a été évaluée dans l'étude pivot de phase 3 PARADIGM-HF, qui a comparé des patients traités par Entresto 200 mg deux fois par jour (n = 4203) ou par énalapril 10 mg (n = 4229). Les patients recevant Entresto ont été traités pendant une période maximale de 4,3 ans, avec une durée médiane d'exposition de 24 mois; 3271 patients ont été traités pendant plus d'une année.
• +La sécurité d'Entresto chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque chronique a été évaluée dans l'étude pivot de phase 3 PARADIGM-HF, qui a comparé des patients traités deux fois par jour par Entresto 200 mg (n = 4203) ou par énalapril 10 mg (n = 4229). Les patients recevant Entresto ont été traités pendant une période maximale de 4,3 ans, avec une durée médiane d'exposition de 24 mois; 3271 patients ont été traités pendant plus d'une année.
• -Les effets indésirables sont rangés par classe de système d'organes et au sein de chaque classe par ordre décroissant de fréquence, selon la convention suivante: Très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100, < 1/10); occasionnels (≥1/1000, < 1/100); rares (≥1/10 000, < 1/1000), très rares (< 1/10 000), y compris les cas isolés. Dans chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont classés par ordre décroissant de gravité.
• +Les effets indésirables sont rangés par classe de système d'organes et au sein de chaque classe par ordre décroissant de fréquence, selon la convention suivante: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100, < 1/10); occasionnels (≥1/1000, < 1/100); rares (≥1/10 000, < 1/1000), très rares (< 1/10 000), y compris les cas isolés. Dans chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont classés par ordre décroissant de gravité.
• -Fréquent: anémie.
• +Fréquents: anémie.
• -Très fréquent: Hyperkaliémie.
• -Fréquent: Hypokaliémie, hypoglycémie.
• +Très fréquents: hyperkaliémie.
• +Fréquents: hypokaliémie, hypoglycémie.
• -Fréquent: vertiges, céphalées.
• -Occasionnel: vertige orthostatique.
• +Fréquents: vertiges, céphalées.
• +Occasionnels: vertige orthostatique.
• -Fréquent: Vertige.
• +Fréquents: vertige.
• -Très fréquent: Hypotension.
• -Fréquent: Syncope, hypotension orthostatique.
• +Très fréquents: hypotension.
• +Fréquents: syncope, hypotension orthostatique.
• -Fréquent: Toux.
• +Fréquents: toux.
• -Fréquent: Diarrhée, nausées.
• +Fréquents: diarrhée, nausées.
• -Occasionnel: Angio-œdèmes, prurit, éruption cutanée.
• +Occasionnels: angio-œdèmes, prurit, éruption cutanée.
• -Très fréquent: Altération de la fonction rénale.
• -Fréquent: Défaillance rénale (insuffisance rénale, défaillance rénale aiguë).
• +Très fréquents: altération de la fonction rénale.
• +Fréquents: défaillance rénale (insuffisance rénale, défaillance rénale aiguë).
• -Occasionnel: Hypersensibilité (y compris anaphylaxie).
• +Occasionnels: hypersensibilité (y compris anaphylaxie).
• +Troubles psychiatriques
• +Rares: hallucinations et trouble du sommeil.
• +Très rares: paranoïa.
• +
• -Fréquent: Fatigue, asthénie.
• +Fréquents: fatigue, asthénie.
• -Insuffisance rénale 10,14 11,52 Très fréquent
• +Altération de la fonction rénale 10,14 11,52 Très fréquent
• -La néprilysine est l'une des nombreuses enzymes prenant part à la clairance de la bêta-amyloïde (Aβ) du cerveau et du liquide céphalo-rachidien (LCR). L'administration de 400 mg d'Entresto une fois par jour pendant 2 semaines chez des sujets sains n'a entraîné aucune modification de la concentration d'Aβ 1-40 et 1-42 dans le LCR, mais s'est accompagnée d'une augmentation de l'Aβ 1-38 dans le LCR par rapport au placebo. La pertinence clinique de cette découverte est inconnue (voir «Propriétés/Effets»). Dans l'étude PARADIGM-HF, l'incidence globale d'événements indésirables liés à la démence a été faible et comparable d'un groupe de traitement à l'autre (0,3% dans le groupe Entresto et 0,4% dans le groupe Énalapril). Aucune analyse prospective spécifique de la fonction cognitive n'a été entreprise. Des patients avec trouble cognitif léger (MCI [mild cognitive impairment]) ou avec démence existante n'ont pas été étudiés séparément.
• +La néprilysine est l'une des nombreuses enzymes prenant part à la clairance de la bêta-amyloïde (Aβ) du cerveau et du liquide céphalo-rachidien (LCR). L'administration de 400 mg d'Entresto une fois par jour pendant 2 semaines chez des sujets sains n'a entraîné aucune modification de la concentration d'Aβ 1–40 et 1–42 dans le LCR, mais s'est accompagnée d'une augmentation de l'Aβ 1–38 dans le LCR par rapport au placebo. La pertinence clinique de cette découverte est inconnue (voir «Propriétés/Effets»). Dans l'étude PARADIGM-HF, l'incidence globale d'événements indésirables liés à la démence a été faible et comparable d'un groupe de traitement à l'autre (0,3% dans le groupe Entresto et 0,4% dans le groupe Énalapril). Aucune analyse prospective spécifique de la fonction cognitive n'a été entreprise. Des patients avec trouble cognitif léger (MCI [mild cognitive impairment]) ou avec démence existante n'ont pas été étudiés séparément.
• -Entresto contient un complexe sodique composé de sacubitril et de valsartan. LBQ657 est le métabolite actif du sacubitril; il inhibe la néprilysine (endopeptidase neutre, NEP). Le valsartan bloque le récepteur de l'angiotensine II type 1 (AT1). La combinaison de ces deux inhibiteurs est appelée inhibiteur du récepteur de l'angiotensine et de la néprilysine (ARNI - angiotensin receptorneprilysin inhibitor).
• +Entresto contient un complexe salin composé de sacubitril et de valsartan. LBQ657 est le métabolite actif du sacubitril; il inhibe la néprilysine (endopeptidase neutre, NEP). Le valsartan bloque le récepteur de l'angiotensine II type 1 (AT1). La combinaison de ces deux inhibiteurs est appelée inhibiteur du récepteur de l'angiotensine et de la néprilysine (ARNI - angiotensin receptorneprilysin inhibitor).
• -Les effets pharmacodynamiques d'Entresto ont été étudiés après l'administration de doses uniques et multiples chez des sujets sains et des patients insuffisants cardiaques. Ils correspondent à une inhibition de la néprilysine couplée à un blocage du SRAA. Dans le cadre d'une étude de sept jours contrôlée contre valsartan chez des patients avec une fraction d'éjection (HFrEF) réduite, Entresto a entraîné une augmentation significative, non continue, de la natriurèse, une élévation de la cGMP dans l'urine et une baisse du MRproANP et du NT-proBNP dans le plasma par rapport au valsartan. Dans le cadre d'une étude de 21 jours chez des patients atteints de HFrEF, Entresto a augmenté l'ANP et la cGMP dans l'urine et la cGMP dans le plasma, réduisant le NT-proBNP, l'aldostérone et l'endothéline 1 dans le plasma par rapport aux valeurs initiales. En outre, Entresto a bloqué le récepteur AT1, comme le montrent l'augmentation de l'activité rénine plasmatique et les taux plasmatiques de rénine élevés. Dans le cadre de l'étude PARADIGM-HF, Entresto a réduit le NTproBNP dans le plasma, augmentant le BNP dans le plasma et la cGMP dans l'urine par rapport à l'énalapril. Alors que le BNP est un substrat de la néprilysine, le NTproBNP ne l'est pas.
• +Les effets pharmacodynamiques d'Entresto ont été étudiés après l'administration de doses uniques et multiples chez des sujets sains et des patients insuffisants cardiaques. Ils correspondent à une inhibition de la néprilysine couplée à un blocage du SRAA. Dans le cadre d'une étude de sept jours, contrôlée contre valsartan chez des patients avec une fraction d'éjection (HFrEF) réduite, Entresto a entraîné une augmentation significative, non durable, de la natriurèse, une élévation de la cGMP dans l'urine et une baisse du MRproANP et du NT-proBNP dans le plasma par rapport au valsartan. Dans le cadre d'une étude de 21 jours chez des patients atteints de HFrEF, Entresto a augmenté l'ANP et la cGMP dans l'urine et la cGMP dans le plasma, et réduit le NT-proBNP, l'aldostérone et l'endothéline 1 dans le plasma par rapport aux valeurs initiales. En outre, Entresto a bloqué le récepteur AT1, comme le montrent l'augmentation de l'activité rénine plasmatique et les taux plasmatiques de rénine élevés. Dans le cadre de l'étude PARADIGM-HF, Entresto a réduit le NTproBNP dans le plasma, et a augmenté le BNP dans le plasma et la cGMP dans l'urine par rapport à l'énalapril. Alors que le BNP est un substrat de la néprilysine, le NTproBNP ne l'est pas.
• -La néprilysine est l'une des nombreuses enzymes prenant part à la clairance de la bêta-amyloïde (Aβ) du cerveau et du liquide céphalo-rachidien (LCR). L'administration de 400 mg d'Entresto une fois par jour pendant 2 semaines chez des sujets sains n'a entraîné aucune modification de la concentration d'Aβ 1-40 et 1-42 dans le LCR, mais s'est accompagnée d'une augmentation de l'Aβ 1-38 dans le LCR par rapport au placebo. La signification clinique de ces résultats est inconnue (voir «Données précliniques»), les changements structurels et fonctionnels du SNC n'ayant pas été étudiés. Les effets potentiels d'Entresto sur la fonction cognitive et le dépôt de bêta-amyloïde dans le cerveau seront évalués dans une étude chez des patients insuffisants cardiaques.
• +La néprilysine est l'une des nombreuses enzymes prenant part à la clairance de la bêta-amyloïde (Aβ) du cerveau et du liquide céphalo-rachidien (LCR). L'administration de 400 mg d'Entresto une fois par jour pendant 2 semaines à des sujets sains n'a entraîné aucune modification de la concentration d'Aβ 1–40 et 1–42 dans le LCR, mais s'est accompagnée d'une augmentation de l'Aβ 1–38 dans le LCR par rapport au placebo. La signification clinique de ces résultats est inconnue (voir «Données précliniques»), les changements structurels et fonctionnels dans le SNC n'ayant pas été étudiés. Les effets potentiels d'Entresto sur la fonction cognitive et le dépôt de bêta-amyloïde dans le cerveau seront évalués dans une étude chez des patients insuffisants cardiaques.
• -PARADIGM-HF était une étude randomisée multinationale en double aveugle comparant Entresto à l'énalapril chez 8442 patients. Les médicaments ont été administrés à des patients adultes atteints d'insuffisance cardiaque chronique (classe NYHA II à IV) et de dysfonction systolique (fraction d'éjection du ventricule gauche ≤40%) en complément d'autres traitements (> 90% de bêtabloquants, env. 80% de diurétiques, env. 50% d'antagonistes des minéralocorticoïdes). Le critère d'évaluation primaire composite était constitué du décès d'origine cardiovasculaire (CV) et de l'hospitalisation pour cause d'insuffisance cardiaque (IC).
• +PARADIGM-HF était une étude randomisée multinationale en double aveugle comparant Entresto à l'énalapril chez 8442 patients. Les médicaments ont été administrés à des patients adultes atteints d'insuffisance cardiaque chronique (classe NYHA II à IV) et de dysfonction systolique (fraction d'éjection du ventricule gauche ≤40%) en complément d'autres traitements (> 90% de bêtabloquants, env. 80% de diurétiques, env. 50% d'antagonistes des minéralocorticoïdes). Le critère d'évaluation principal composite était constitué du décès d'origine cardiovasculaire (CV) et de l'hospitalisation pour cause d'insuffisance cardiaque (IC).
• -Les patients devaient arrêter leur traitement actuel par inhibiteur de l'ECA ou ARA et ont été inclus dans une phase d'amorce séquentielle en simple aveugle pendant laquelle ils étaient traités par Énalapril 10 mg deux fois par jour. La suite du traitement s'est faite avec une dose de 100 mg d'Entresto deux fois par jour, augmentée à 200 mg deux fois par jour après 1 à 2 semaines. Les patients qui toléraient bien les traitements d'amorce ont ensuite été randomisés pour recevoir soit Entresto, soit l'énalapril. Dans la phase en double aveugle de l'étude, les patients recevaient 200 mg d'Entresto ou 10 mg d'énalapril deux fois par jour (Entresto [n = 4209]; énalapril [n = 4233]).
• +Les patients devaient arrêter leur traitement actuel par inhibiteur de l'ECA ou ARA et ont été inclus dans une phase d'amorce séquentielle en simple aveugle pendant laquelle ils étaient traités par Énalapril 10 mg deux fois par jour. La suite du traitement s'est faite avec une dose de 100 mg d'Entresto deux fois par jour, augmentée à 200 mg deux fois par jour après 1 à 2 semaines. Les patients qui toléraient bien les traitements d'amorce ont ensuite été randomisés pour recevoir soit Entresto, soit l'énalapril. Dans la phase en double aveugle de l'étude, les patients recevaient 200 mg d'Entresto ou 10 mg d'énalapril, chacun deux fois par jour (Entresto [n = 4209]; énalapril [n = 4233]).
• -Tableau 2 Effet du traitement concernant le critère d'évaluation primaire composite, ses composantes et la mortalité toutes causes confondues
• - Entresto N = 4187# n (%) Enalapril N = 4212# n (%) Hazard Ratio (IC à 95%) Réduction relative du risque Réduction absolue du risque
• -Critère d'évaluation primaire composite constitué du décès d'origine CV et de l'hospitalisation pour cause d'insuffisance cardiaque* 914 (21,83) 1117 (26,52) 0,80 (0,73–0,87) 20% 4,69%
• -Composantes individuelles du critère d'évaluation primaire composite
• -Décès d'origine CV** 558 (13,33) 693 (16,45) 0,80 (0,71–0,89) 20% 3,13%
• -Première hospitalisation pour cause d'insuffisance cardiaque 537 (12,83) 658 (15,62) 0,79 (0,71–0,89) 21% 2,80%
• +Tableau 2 Effet du traitement concernant le critère d'évaluation principal composite, ses composantes et la mortalité toutes causes confondues
• + Entresto N = 4187# n (%) Enalapril N = 4212# n (%) Hazard Ratio (IC à 95%) Réduction relative du risque Réduction absolue du risque
• +Critère d'évaluation principal composite constitué du décès d'origine CV et de l'hospitalisation pour cause d'insuffisance cardiaque* 914 (21,83) 1117 (26,52) 0,80 (0,73–0,87) 20% 4,69%
• +Composantes individuelles du critère d'évaluation principal composite
• +Décès d'origine CV** 558 (13,33) 693 (16,45) 0,80 (0,71–0,89) 20% 3,13%
• +Première hospitalisation pour cause d'insuffisance cardiaque 537 (12,83) 658 (15,62) 0,79 (0,71–0,89) 21% 2,80%
• -Mortalité toutes causes confondues 711 (16,98) 835 (19,82) 0,84 (0,76–0,93) 16% 2,84%
• +Mortalité toutes causes confondues 711 (16,98) 835 (19,82) 0,84 (0,76–0,93) 16% 2,84%
• -* Le critère d'évaluation primaire était défini comme le comme le délai de survenue du premier événement.
• +* Le critère d'évaluation principal était défini comme le délai de survenue du premier événement.
• -Illustration 0 Courbes de Kaplan-Meier pour le critère d'évaluation primaire composite et la composante «Décès d'origine CV»
• +Illustration 0 Courbes de Kaplan-Meier pour le critère d'évaluation principal composite et la composante «Décès d'origine CV»
• -Le sacubitril est transformé rapidement en LBQ657 par l'activité des estérases, LBQ657 n'étant quant à lui pas métabolisé dans une mesure significative. Le valsartan est à peine métabolisé, puisque seuls 20% de la dose environ sont retrouvés en tant que métabolites. Un métabolite hydroxyl a été identifié dans le plasma à une concentration faible (< 10%). La métabolisation du sacubitril et du valsartan ne se faisant que dans une faible mesure via le système enzymatique CYP-450, l'administration concomitante de principes actifs ayant une influence sur le système enzymatique CYP-450 ne devrait pas avoir d'effet sur la pharmacocinétique.
• +Le sacubitril est transformé rapidement en LBQ657 par l'activité des estérases, LBQ657 n'étant quant à lui pas métabolisé dans une mesure significative. Le valsartan est à peine métabolisé, puisque seuls 20% de la dose environ sont retrouvés en tant que métabolites. Un métabolite hydroxyle a été identifié dans le plasma à une concentration faible (< 10%). La métabolisation du sacubitril et du valsartan ne se faisant que dans une faible mesure via le système enzymatique CYP-450, l'administration concomitante de principes actifs ayant une influence sur le système enzymatique CYP-450 ne devrait pas avoir d'effet sur la pharmacocinétique.
• -L'exposition au LBQ657 et au valsartan est supérieure de 42% et 30% respectivement chez les patients âgés. Cependant, cette augmentation n'est pas associée à des effets cliniquement pertinents et par conséquent, aucune adaptation posologique n'est nécessaire.
• +L'exposition au LBQ657 et au valsartan est augmentée de 42% et 30% respectivement chez les patients âgés par rapport aux patients plus jeunes. Cependant, cette augmentation n'est pas associée à des effets cliniquement pertinents et par conséquent, aucune adaptation posologique n'est nécessaire.
• -Une corrélation a été observée entre la fonction rénale et l'exposition systémique au LBQ657, mais pas au valsartan. Chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère (60 ml/min/1,73 m2 ≤ eGFR < 90 ml/min/1,73 m2) à modérée (30 ml/min/1,73 m2 ≤ eGFR < 60 ml/min/1,73 m2), l'ASC du LBQ657 était multipliée par 2. Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère ou modérée. Une augmentation de l'ASC du LBQ657 de 2,7 fois a été observée chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (eGFR < 30 ml/min/1,73m2). Chez ces patients, il est recommandé de commencer par une dose initiale de 50 mg deux fois par jour. Il convient de faire preuve de prudence en administrant Entresto à ce groupe de patients.
• -Entresto est contre-indiqué chez les patients avec eGFR < 10 ml/min/1,73m2 (voir «Contre-indications»).
• +Une corrélation a été observée entre la fonction rénale et l'exposition systémique au LBQ657, mais pas au valsartan. Chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère (60 ml/min/1,73 m2 ≤ DFGe < 90 ml/min/1,73 m2) à modérée (30 ml/min/1,73 m2 ≤ DFGe < 60 ml/min/1,73 m2), l'ASC du LBQ657 était multipliée par 2. Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère ou modérée. Une augmentation de l'ASC du LBQ657 de 2,7 fois a été observée chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (DFGe < 30 ml/min/1,73m2). Chez ces patients, il est recommandé de commencer par une dose initiale de 50 mg deux fois par jour. Il convient de faire preuve de prudence en administrant Entresto à ce groupe de patients.
• +Entresto est contre-indiqué chez les patients avec DFGe < 10 ml/min/1,73m2 (voir «Contre-indications»).
• -Dans des études de mutagénicité (test d'Ames) et de clastogénicité (aberration chromosomique (test de micronoyaux in vitro et in vivo sur lymphocytes de sang humain périphérique ou sur cellules CHO [chinese hamster ovary (ovaire de hamster chinois)]) avec Entresto, le sacubitril et le valsartan n'ont révélé aucun effet, que ce soit au niveau génétique ou chromosomique.
• +Dans des études de mutagénicité (test d'Ames) et de clastogénicité (aberration chromosomique (test de micronoyaux in vitro et in vivo sur lymphocytes de sang humain périphérique ou sur cellules CHO [chinese hamster ovary (ovaire de hamster chinois)]) avec Entresto, le sacubitril et le valsartan n'ont révélé aucun effet, que ce soit au niveau génique ou chromosomique.
• -Chez le lapin, un traitement par sacubitril associé à des doses toxiques maternelles (500 mg/kg/jour; 5,7 fois la MRHD sur la base de l'ASC du LBQ657) pendant l'organogenèse a entraîné une létalité et une toxicité embryo-fœtales (diminution du poids fœtal et retard de l'ossification fœtale). Le sacubitril n'a pas d'effet tératogène chez le rat et le lapin. Chez les rats traités par sacubitril, il n'y a pas eu d'indices de toxicité ou de tératogénicité embryo-fœtale. Le No-observed-adverse-effect level (NOAEL) embryo-fœtal pour le sacubitril était d'au moins 750 mg/kg/jour chez le rat et de 200 mg/kg/jour chez le lapin (2,2 fois la MRHD sur la base de l'ASC du LBQ657).
• +Chez le lapin, un traitement par sacubitril associé à des doses toxiques maternelles (500 mg/kg/jour; 5,7 fois la MRHD sur la base de l'ASC du LBQ657) pendant l'organogenèse a entraîné une létalité et une toxicité embryo-fœtales (diminution du poids fœtal et retard de l'ossification fœtale). Le sacubitril n'a pas d'effet tératogène chez le rat et le lapin. Chez les rats traités par sacubitril, il n'y a pas eu d'indices de toxicité embryo-fœtale ou de tératogénicité. Le No-observed-adverse-effect level (NOAEL) embryo-fœtal pour le sacubitril était d'au moins 750 mg/kg/jour chez le rat et de 200 mg/kg/jour chez le lapin (2,2 fois la MRHD sur la base de l'ASC du LBQ657).
• -L'effet d'Entresto sur les concentrations de bêta-amyloïde dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) et le tissu cérébral a été évalué chez des jeunes singes cynomolgus (2 à 4 ans) traités pendant deux semaines par Entresto (50 mg/kg/jour). Dans cette étude, Entresto a eu chez les singes cynomolgus un effet pharmacodynamique sur la clairance de l'Aβ du LCR, ce qui a entraîné une élévation de l'Aβ 1-40, 1-42 et 1-38 dans le LCR; aucune élévation correspondante de l'Aβ dans le cerveau n'a été observée. En outre, dans une étude de toxicologie chez des singes cynomolgus traités pendant 39 semaines avec 300 mg d'Entresto/kg/jour (donnant lieu à une exposition systémique supérieure que celle atteinte sous 200 mg BID chez l'être humain), il n'y a pas eu d'accumulation de bêta-amyloïde dans le cerveau.
• -Chez les rats juvéniles (post-partum, jours 7 à 70) traités par sacubitril, il y a eu réduction du développement de masse osseuse et de l'allongement des os liés à l'âge. Une étude chez des rats adultes n'a révélé qu'une altération transitoire minimale de la densité minérale osseuse; d'autres paramètres pertinents pour la croissance osseuse n'étaient pas influencés.
• +L'effet d'Entresto sur les concentrations de bêta-amyloïde dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) et le tissu cérébral a été évalué chez des jeunes singes cynomolgus (2 à 4 ans) traités pendant deux semaines par Entresto (50 mg/kg/jour). Dans cette étude, Entresto a eu chez les singes cynomolgus un effet pharmacodynamique sur la clairance de l'Aβ du LCR, ce qui a entraîné une élévation de l'Aβ 1–40, 1–42 et 1–38 dans le LCR; aucune élévation correspondante de l'Aβ dans le cerveau n'a été observée. En outre, dans une étude de toxicologie chez des singes cynomolgus traités pendant 39 semaines avec 300 mg d'Entresto/kg/jour (donnant lieu à une exposition systémique supérieure que celle atteinte sous 200 mg BID chez l'être humain), il n'y a pas eu d'accumulation de bêta-amyloïde dans le cerveau.
• +Chez les rats juvéniles (post-partum, jours 7–70) traités par sacubitril, il y a eu réduction du développement de masse osseuse et de l'allongement des os liés à l'âge. Une étude chez des rats adultes n'a révélé qu'une altération transitoire minimale de la densité minérale osseuse; d'autres paramètres pertinents pour la croissance osseuse n'étaient pas influencés.
• -Mars 2021
• +Mai 2022