• -Principes actifs: sacubitril/valsartan.
• +Principes actifs
• +Sacubitrilum et valsartanum ut complexus sacubitrili et valsartani natrii hydricus.
• -Excipients: Excip. pro compr. Obduct.
• -Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• -Entresto 50 mg
• -Comprimés pelliculés de 50 mg (sacubitril 24.3 mg/valsartan 25.7 mg): comprimé pelliculé violet-blanc de forme ovale biconvexe à bords biseautés, sans rainure de fragmentation, portant l'inscription «NVR» gravée sur une face et «LZ» sur l'autre face.
• -Entresto 100 mg
• -Comprimés pelliculés de 100 mg (sacubitril 48.6 mg/valsartan 51.4 mg): comprimé pelliculé jaune pâle de forme ovale biconvexe à bords biseautés, sans rainure de fragmentation, portant l'inscription «NVR» gravée sur une face et «L1» sur l'autre face.
• -Entresto 200 mg
• -Comprimés pelliculés de 200 mg (sacubitril 97.2 mg/valsartan 102.8 mg): comprimé pelliculé rose pâle de forme ovale biconvexe à bords biseautés, sans rainure de fragmentation, portant l'inscription «NVR» gravée sur une face et «L11» sur l'autre face.
• -
• +Excipients
• +Noyau des comprimés:
• +Cellulosum microcristallinum, Hydroxypropylcellulosum substitum humile, Crospovidonum, Magnesii stearas, Talcum, Silica colloidalis anhydrica.
• +Enveloppe:
• +Hypromellosum, Macrogolum 4000, Talcum, Titanii dioxidum (E171), Ferrum oxidum rubrum (E172).
• +Comprimé de 100 mg: Ferrum oxidum flavum (E172).
• +Comprimés de 50 mg et 200 mg: Ferrum oxidum nigrum (E172).
• +Teneur en sodium: maximum 3,965 mg/comprimé de 50 mg, maximum 7,93 mg/comprimé de 100 mg, maximum 15,86 mg/comprimé de 200 mg.
• +
• +
• -Entresto est indiqué pour réduire le risque de mortalité et de morbidité cardiovasculaires chez les patients adultes souffrant d'insuffisance cardiaque systolique (classe NYHA II-IV, FEVG ≤40%). Entresto est administré en étant associé, de manière appropriée, avec d'autres traitements de l'insuffisance cardiaque (par ex. bêtabloquants, diurétiques et antagonistes des minéralocorticoïdes) au lieu d'un inhibiteur de l'ECA ou d'un ARA (voir «Propriétés/Effets»).
• +Entresto est indiqué pour réduire le risque de mortalité et de morbidité cardiovasculaires chez les patients adultes souffrant d'insuffisance cardiaque systolique (classe NYHA II–IV, FEVG ≤40%). Entresto est administré en étant associé, de manière appropriée, avec d'autres traitements de l'insuffisance cardiaque (par ex. bêtabloquants, diurétiques et antagonistes des minéralocorticoïdes) au lieu d'un inhibiteur de l'ECA ou d'un ARA (voir «Propriétés/Effets»).
• -La dose d'Entresto peut être doublée toutes les 2 à 4 semaines jusqu'à la dose cible de 2× 200 mg par jour, en fonction de la tolérance.
• +La dose d'Entresto doit être doublée toutes les 2 à 4 semaines jusqu'à la dose cible de 2× 200 mg par jour, en fonction de la tolérance.
• -Les patients avec une tension artérielle systolique (systolic blood pressure, SBP) <100 mmHg n'ont pas été étudiés; Entresto doit donc être utilisé avec prudence chez ces patients.
• +Les patients avec une tension artérielle systolique (systolic blood pressure, SBP) < 100 mmHg n'ont pas été étudiés; Entresto doit donc être utilisé avec prudence chez ces patients.
• -Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère (eGFR 60-90 ml/min/1,73 m2) à modérée (eGFR 30-60 ml/min/1,73 m²). Chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (eGFR <30 ml/min/1,73 m2), il est recommandé de commencer par une dose de 50 mg deux fois par jour. La prudence est recommandée lors de l'utilisation d'Entresto chez ce groupe de patients.
• -Entresto est contre-indiqué chez les patients avec eGFR <10 ml/min/1.73 m2 (voir «Contre-indications»).
• +Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère (eGFR 60–90 ml/min/1,73 m2) à modérée (eGFR 30–60 ml/min/1,73 m²). Chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2), il est recommandé de commencer par une dose de 50 mg deux fois par jour. La prudence est recommandée lors de l'utilisation d'Entresto chez ce groupe de patients.
• +Entresto est contre-indiqué chez les patients avec eGFR <10 ml/min/1,73m2 (voir «Contreindications»).
• -·Utilisation concomitante d'Entresto avec des médicaments contenant de l'aliskirène chez les patients diabétiques ou insuffisants rénaux (GFR <60 ml/min/1,73 m2) (cf. rubriques «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
• -·Insuffisance rénale sévère avec eGFR <10 ml/min/1,73 m2 en raison de données manquantes.
• +·Utilisation concomitante d'Entresto avec des médicaments contenant de l'aliskirène chez les patients diabétiques ou insuffisants rénaux (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (cf. rubriques «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
• +·Insuffisance rénale sévère avec eGFR < 10 ml/min/1,73m2 en raison de données manquantes.
• -·L'utilisation concomitante d'Entresto avec des inhibiteurs directs de la rénine tels que l'aliskirène n'est pas recommandée (voir «Contre-indications» et «Interactions»). Entresto ne doit pas être administré avec l'aliskirène chez les patients avec diabète sucré ou les patients avec fonction rénale limitée (GFR <60 ml/min/1,73 m2), (voir «Contre-indications» et «Interactions»).
• +·L'utilisation concomitante d'Entresto avec des inhibiteurs directs de la rénine tels que l'aliskirène n'est pas recommandée (voir «Contre-indications» et «Interactions»). Entresto ne doit pas être administré avec l'aliskirène chez les patients avec diabète sucré ou les patients avec fonction rénale limitée (GFR < 60 ml/min/1,73 m2), (voir «Contre-indications» et «Interactions»).
• -Des cas d'hypotension symptomatique ont été rapportés chez des patients traités par Entresto dans le cadre des études cliniques; en particulier chez les patients d'âge ≥65 ans, ceux atteints d'une maladie rénale et ceux avec une SBP basse (<112 mmHg). Les rapports d'hypotension en tant qu'événement indésirable ont été plus fréquents sous Entresto (17.6%) que sous énalapril (12.0%). Lors de l'initiation du traitement par Entresto ou pendant un ajustement posologique, il convient de surveiller la tension artérielle à intervalles réguliers, conformément à la pratique clinique habituelle. En cas d'hypotension, il est recommandé de réduire temporairement la dose ou de suspendre temporairement Entresto (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Il faudra envisager d'ajuster la posologie des diurétiques, des traitements hypotenseurs concomitants et de traiter les autres causes d'hypotension (par ex. hypovolémie). En règle générale, il n'est pas nécessaire d'arrêter définitivement le traitement. La probabilité d'une hypotension symptomatique augmente en cas d'hypovolémie, par ex. à la suite d'un traitement par diurétique, d'un régime alimentaire hyposodé, d'une diarrhée ou de vomissements. La déplétion sodique et/ou volémique doit être corrigée avant d'instaurer le traitement par Entresto.
• +Des cas d'hypotension symptomatique ont été rapportés chez des patients traités par Entresto dans le cadre des études cliniques; en particulier chez les patients d'âge ≥65 ans, ceux atteints d'une maladie rénale et ceux avec une SBP basse (< 112 mmHg). Les rapports d'hypotension en tant qu'événement indésirable ont été plus fréquents sous Entresto (17,6%) que sous énalapril (12,0%). Lors de l'initiation du traitement par Entresto ou pendant un ajustement posologique, il convient de surveiller la tension artérielle à intervalles réguliers, conformément à la pratique clinique habituelle. En cas d'hypotension, il est recommandé de réduire temporairement la dose ou de suspendre temporairement Entresto (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Il faudra envisager d'ajuster la posologie des diurétiques, des traitements hypotenseurs concomitants et de traiter les autres causes d'hypotension (par ex. hypovolémie). En règle générale, il n'est pas nécessaire d'arrêter définitivement le traitement. La probabilité d'une hypotension symptomatique augmente en cas d'hypovolémie, par ex. à la suite d'un traitement par diurétique, d'un régime alimentaire hyposodé, d'une diarrhée ou de vomissements. La déplétion sodique et/ou volémique doit être corrigée avant d'instaurer le traitement par Entresto.
• -Comme tous les principes actifs agissant sur le système rénine-angiotensine-aldostérone, Entresto peut être associé à une dégradation de la fonction rénale. Dans l'étude PARADIGM-HF, l'incidence des cas d'insuffisance rénale cliniquement significative était faible et un arrêt du traitement lié à ce problème était moins fréquent sous Entresto (0,65%) que sous énalapril (1,28%). Une réduction de la dose d'Entresto doit être envisagée chez les patients qui développent une diminution cliniquement significative de la fonction rénale. En cas d'utilisation d'Entresto chez des patients présentant une insuffisance rénale sévère (eGFR <30 ml/min/1,73 m2), il convient de faire preuve de prudence (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Propriétés/Effets»). Entresto est contre-indiqué chez les patients avec eGFR <10 ml/min/1.73 m2 (voir «Contre-indications»).
• +Comme tous les principes actifs agissant sur le système rénine-angiotensine-aldostérone, Entresto peut être associé à une dégradation de la fonction rénale. Dans l'étude PARADIGM-HF, l'incidence des cas d'insuffisance rénale cliniquement significative était faible et un arrêt du traitement lié à ce problème était moins fréquent sous Entresto (0,65%) que sous énalapril (1,28%). Une réduction de la dose d'Entresto doit être envisagée chez les patients qui développent une diminution cliniquement significative de la fonction rénale. En cas d'utilisation d'Entresto chez des patients présentant une insuffisance rénale sévère (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2), il convient de faire preuve de prudence (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Propriétés/Effets»). Entresto est contre-indiqué chez les patients avec eGFR < 10 ml/min/1.73m2 (voir «Contre-indications»).
• -Comme tous les principes actifs agissant sur le système rénine-angiotensine-aldostérone, Entresto peut être associé à un risque accru d'hyperkaliémie. Dans l'étude PARADIGM-HF, l'incidence des cas d'hyperkaliémie cliniquement significative entraînant l'arrêt du traitement était faible (0,26% des patients sous Entresto pour 0,35% des patients sous énalapril). Des hyperkaliémies >5,5 mmol/l ont été observées chez environ 16% des patients sous Entresto et respectivement, sous énalapril. Les événements indésirables associés à l'hyperkaliémie ont été rapportés chez 11,9% des patients traités par Entresto par rapport à 14,3% des patients traités par énalapril (voir «Effets indésirables»). Les médicaments connus pour élever le taux de potassium (par ex. les diurétiques épargneurs de potassium, les suppléments potassiques) doivent être utilisés avec précaution en cas d'administration concomitante d'Entresto. En cas d'hyperkaliémie cliniquement significative, il faut envisager des mesures telles que la réduction de l'apport de potassium dans l'alimentation ou un ajustement de la posologie des médicaments concomitants. Il est recommandé de surveiller le potassium sérique en particulier chez les patients présentant des facteurs de risque tels qu'une insuffisance rénale sévère, un diabète, un hypoaldostéronisme ou ceux ayant un régime alimentaire riche en potassium (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Comme tous les principes actifs agissant sur le système rénine-angiotensine-aldostérone, Entresto peut être associé à un risque accru d'hyperkaliémie. Dans l'étude PARADIGM-HF, l'incidence des cas d'hyperkaliémie cliniquement significative entraînant l'arrêt du traitement était faible (0,26% des patients sous Entresto pour 0,35% des patients sous énalapril). Des hyperkaliémies > 5,5 mmol/l ont été observées chez environ 16% des patients sous Entresto et respectivement, sous énalapril. Les événements indésirables associés à l'hyperkaliémie ont été rapportés chez 11,9% des patients traités par Entresto par rapport à 14,3% des patients traités par énalapril (voir «Effets indésirables»). Les médicaments connus pour élever le taux de potassium (par ex. les diurétiques épargneurs de potassium, les suppléments potassiques) doivent être utilisés avec précaution en cas d'administration concomitante d'Entresto. En cas d'hyperkaliémie cliniquement significative, il faut envisager des mesures telles que la réduction de l'apport de potassium dans l'alimentation ou un ajustement de la posologie des médicaments concomitants. Il est recommandé de surveiller le potassium sérique en particulier chez les patients présentant des facteurs de risque tels qu'une insuffisance rénale sévère, un diabète, un hypoaldostéronisme ou ceux ayant un régime alimentaire riche en potassium (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Comme d'autres médicaments ayant un effet sur le système rénine-angiotensine-aldostérone, Entresto peut augmenter l'hématurie et la créatinine sérique chez les patients présentant une sténose bilatérale ou unilatérale de l'artère rénale. Chez les patients avec une sténose de l'artère rénale, il convient de faire preuve de prudence et de surveiller la fonction rénale.
• +Comme d'autres médicaments ayant un effet sur le système rénine-angiotensine-aldostérone, Entresto peut augmenter l'urée sanguine et la créatinine sérique chez les patients présentant une sténose bilatérale ou unilatérale de l'artère rénale. Chez les patients avec une sténose de l'artère rénale, il convient de faire preuve de prudence et de surveiller la fonction rénale.
• +Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé (50 mg, 100 mg et 200 mg), c'est-à-dire qu'il est pratiquement «sans sodium».
• +
• -Aliskirène: L'utilisation concomitante d'aliskirène et d'Entresto est contre-indiquée chez les patients avec diabète sucré ou les patients avec fonction rénale limitée (eGFR <60 ml/min/1,73 m2), (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
• +Aliskirène: L'utilisation concomitante d'aliskirène et d'Entresto est contre-indiquée chez les patients avec diabète sucré ou les patients avec fonction rénale limitée (eGFR < 60 ml/min/1,73 m2), (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
• -Grossesse/Allaitement
• +Grossesse, allaitement
• -Comme d'autres principes actifs ayant un effet direct sur le SRAA, Entresto ne doit pas être utilisé pendant la grossesse (voir «Contre-indications»). Entresto agit entre autres par un antagonisme de l'angiotensine II; on ne peut donc exclure un risque pour le fœtus. En cas de prise de valsartan pendant la grossesse, des altérations du fœtus en développement (par ex. avortement spontané, oligoamnios et altération de la fonction rénale chez le nouveau-né) ont été rapportées. Dans certaines études expérimentales sur des animaux, une toxicité de reproduction a été observée (voir «Données précliniques»). En cas de grossesse survenant pendant le traitement, il faut arrêter Entresto dès que possible.
• +Comme d'autres principes actifs ayant un effet direct sur le SRAA, Entresto ne doit pas être utilisé pendant la grossesse (voir «Contre-indications»). Entresto agit entre autres par un antagonisme de l'angiotensine II; on ne peut donc exclure un risque pour le fœtus. En cas de prise de valsartan pendant la grossesse, des altérations du fœtus en développement (par ex. avortement spontané, oligoamnios et altération de la fonction rénale chez le nouveau-né) ont été rapportées. Dans certaines études expérimentales sur des animaux, une toxicité sur la reproduction a été observée (voir «Données précliniques»). En cas de grossesse survenant pendant le traitement, il faut arrêter Entresto dès que possible.
• -Aucune étude n'a été réalisée à ce sujet. Il convient d'être prudent en cas de conduite de véhicules ou d'utilisation de machines, des vertiges ou de la fatigue peuvent se présenter suite à la prise de la préparation.
• +Aucune étude correspondante n'a été effectuée. Il convient d'être prudent en cas de conduite de véhicules ou d'utilisation de machines, des vertiges ou de la fatigue peuvent se présenter suite à la prise de la préparation.
• -La sécurité d'Entresto chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque chronique a été évaluée dans l'étude pivot de phase 3 PARADIGM-HF, qui a comparé des patients traités par Entresto 200 mg deux fois par jour (n=4203) ou par énalapril 10 mg (n=4229). Les patients recevant Entresto ont été traités pendant une période maximale de 4,3 ans, avec une durée médiane d'exposition de 24 mois; 3271 patients ont été traités pendant plus d'une année.
• +La sécurité d'Entresto chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque chronique a été évaluée dans l'étude pivot de phase 3 PARADIGM-HF, qui a comparé des patients traités par Entresto 200 mg deux fois par jour (n = 4203) ou par énalapril 10 mg (n = 4229). Les patients recevant Entresto ont été traités pendant une période maximale de 4,3 ans, avec une durée médiane d'exposition de 24 mois; 3271 patients ont été traités pendant plus d'une année.
• -Les effets indésirables sont classés selon le système de classification par organe et au sein de chaque classe par ordre décroissant de fréquence, selon la convention suivante: Très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100, <1/10); peu fréquent (≥1/1000, <1/100); rare (≥1/10'000, <1/1000), très rare (<1/10'000), y compris les cas isolés. Dans chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont classés par ordre décroissant de gravité.
• +Les effets indésirables sont rangés par classe de système d'organes et au sein de chaque classe par ordre décroissant de fréquence, selon la convention suivante: Très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100, < 1/10); occasionnels (≥1/1000, < 1/100); rares (≥1/10 000, < 1/1000), très rares (< 1/10 000), y compris les cas isolés. Dans chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont classés par ordre décroissant de gravité.
• -Fréquent: Vertiges, céphalées.
• -Peu fréquent: Vertige orthostatique.
• +Fréquent: vertiges, céphalées.
• +Occasionnel: vertige orthostatique.
• -Peu fréquent: Angio-œdèmes, prurit, éruption cutanée.
• +Occasionnel: Angio-œdèmes, prurit, éruption cutanée.
• -Fréquent: Insuffisance rénale (insuffisance rénale, insuffisance rénale aiguë).
• +Fréquent: Défaillance rénale (insuffisance rénale, défaillance rénale aiguë).
• -Peu fréquent: Hypersensibilité (y compris anaphylaxie).
• +Occasionnel: Hypersensibilité (y compris anaphylaxie).
• -Tableau 1: Effets indésirables du médicament dans l'étude PARADIGM-HF, population de sécurité
• +Tableau 1 Effets indésirables du médicament dans l'étude PARADIGM-HF, population de sécurité
• -Vertige orthostatique 0,57 0,28 Peu fréquent
• +Vertige orthostatique 0,57 0,28 Occasionnel
• -* Population de sécurité.
• -** Les événements indésirables associés à l’hyperkaliémie ont été rapportés chez 11,9% des patients traités par Entresto par rapport à 14,3% des patients traités par énalapril (voir «Effets indésirables»).
• +* Population de sécurité
• +** Les événements indésirables associés à l'hyperkaliémie ont été rapportés chez 11,9% des patients traités par Entresto par rapport à 14,3% des patients traités par énalapril (voir «Mises en garde et précautions»).
• -La néprilysine est l'une des nombreuses enzymes prenant part à la clairance de la bêta-amyloïde (Aβ) du cerveau et du liquide céphalo-rachidien (LCR). L'administration de 400 mg d'Entresto une fois par jour pendant 2 semaines chez des sujets sains n'a entraîné aucune modification de la concentration d'Aβ 1-40 et 1-42 dans le LCR, mais s'est accompagnée d'une augmentation de l'Aβ 1-38 dans le LCR par rapport au placebo. La pertinence clinique de cette découverte est inconnue (voir «Propriétés/Effets»). Dans l'étude PARADIGM-HF, l'incidence globale d'événements indésirables liés à la démence a été faible et comparable d'un groupe de traitement à l'autre (0.3% dans le groupe Entresto et 0.4% dans le groupe Énalapril). Aucune analyse prospective spécifique de la fonction cognitive n'a été entreprise. Des patients avec trouble cognitif léger (MCI [mild cognitive impairment]) ou avec démence existante n'ont pas été séparément étudiés.
• +La néprilysine est l'une des nombreuses enzymes prenant part à la clairance de la bêta-amyloïde (Aβ) du cerveau et du liquide céphalo-rachidien (LCR). L'administration de 400 mg d'Entresto une fois par jour pendant 2 semaines chez des sujets sains n'a entraîné aucune modification de la concentration d'Aβ 1-40 et 1-42 dans le LCR, mais s'est accompagnée d'une augmentation de l'Aβ 1-38 dans le LCR par rapport au placebo. La pertinence clinique de cette découverte est inconnue (voir «Propriétés/Effets»). Dans l'étude PARADIGM-HF, l'incidence globale d'événements indésirables liés à la démence a été faible et comparable d'un groupe de traitement à l'autre (0,3% dans le groupe Entresto et 0,4% dans le groupe Énalapril). Aucune analyse prospective spécifique de la fonction cognitive n'a été entreprise. Des patients avec trouble cognitif léger (MCI [mild cognitive impairment]) ou avec démence existante n'ont pas été étudiés séparément.
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• -Code ATC: C09DX04
• +Code ATC
• +C09DX04
• -Entresto contient un complexe sodique composé de sacubitril et de valsartan. LBQ657 est le métabolite actif du sacubitril; il inhibe la néprilysine (endopeptidase neutre, NEP). Le valsartan bloque le récepteur de l'angiotensine II type 1 (AT1). La combinaison de ces deux inhibiteurs est appelée inhibiteur du récepteur de l'angiotensine et de la néprilysine (ARNI - angiotensin receptor-neprilysin inhibitor).
• +Entresto contient un complexe sodique composé de sacubitril et de valsartan. LBQ657 est le métabolite actif du sacubitril; il inhibe la néprilysine (endopeptidase neutre, NEP). Le valsartan bloque le récepteur de l'angiotensine II type 1 (AT1). La combinaison de ces deux inhibiteurs est appelée inhibiteur du récepteur de l'angiotensine et de la néprilysine (ARNI - angiotensin receptorneprilysin inhibitor).
• -Propriétés pharmacodynamiques
• -Les effets pharmacodynamiques d'Entresto ont été étudiés après l'administration de doses uniques et multiples chez des sujets sains et des patients insuffisants cardiaques. Ils correspondent à une inhibition de la néprilysine couplée à un blocage du SRAA. Dans le cadre d'une étude de sept jours contrôlée contre valsartan chez des patients avec une fraction d'éjection (HFrEF) réduite, Entresto a entraîné une augmentation significative, non continue, de la natriurèse, une élévation de la cGMP dans l'urine et une baisse du MR-proANP et du NT-proBNP dans le plasma par rapport au valsartan. Dans le cadre d'une étude de 21 jours chez des patients atteints de HFrEF, Entresto a augmenté l'ANP et la cGMP dans l'urine et la cGMP dans le plasma, réduisant le NT-proBNP, l'aldostérone et l'endothéline 1 dans le plasma par rapport aux valeurs initiales. En outre, Entresto a bloqué le récepteur AT1, comme le montrent l'augmentation de l'activité rénine plasmatique et les taux plasmatiques de rénine élevés. Dans le cadre de l'étude PARADIGM-HF, Entresto a réduit le NT-proBNP dans le plasma, augmentant le BNP dans le plasma et la cGMP dans l'urine par rapport à l'énalapril. Alors que le BNP est un substrat de la néprilysine, le NT-proBNP ne l'est pas.
• -Le BNP n'est donc pas un biomarqueur adapté pour surveiller l'insuffisance cardiaque chez les patients traités par Entresto (voir «Mises en garde et précautions»). Le NT-proBNP n'est pas un substrat de la néprilysine et convient donc mieux comme biomarqueur.
• +Pharmacodynamique
• +Les effets pharmacodynamiques d'Entresto ont été étudiés après l'administration de doses uniques et multiples chez des sujets sains et des patients insuffisants cardiaques. Ils correspondent à une inhibition de la néprilysine couplée à un blocage du SRAA. Dans le cadre d'une étude de sept jours contrôlée contre valsartan chez des patients avec une fraction d'éjection (HFrEF) réduite, Entresto a entraîné une augmentation significative, non continue, de la natriurèse, une élévation de la cGMP dans l'urine et une baisse du MRproANP et du NT-proBNP dans le plasma par rapport au valsartan. Dans le cadre d'une étude de 21 jours chez des patients atteints de HFrEF, Entresto a augmenté l'ANP et la cGMP dans l'urine et la cGMP dans le plasma, réduisant le NT-proBNP, l'aldostérone et l'endothéline 1 dans le plasma par rapport aux valeurs initiales. En outre, Entresto a bloqué le récepteur AT1, comme le montrent l'augmentation de l'activité rénine plasmatique et les taux plasmatiques de rénine élevés. Dans le cadre de l'étude PARADIGM-HF, Entresto a réduit le NTproBNP dans le plasma, augmentant le BNP dans le plasma et la cGMP dans l'urine par rapport à l'énalapril. Alors que le BNP est un substrat de la néprilysine, le NTproBNP ne l'est pas.
• +Le BNP n'est donc pas un biomarqueur adapté pour surveiller l'insuffisance cardiaque chez les patients traités par Entresto (voir «Mises en garde et précautions»). Le NTproBNP n'est pas un substrat de la néprilysine et convient donc mieux comme biomarqueur.
• -PARADIGM-HF était une étude randomisée multinationale en double aveugle comparant Entresto à l'énalapril chez 8442 patients. Les médicaments ont été administrés à des patients adultes atteints d'insuffisance cardiaque chronique (classe NYHA II à IV) et de dysfonction systolique (fraction d'éjection du ventricule gauche ≤40%) en complément d'autres traitements (>90% de bêtabloquants, env. 80% de diurétiques, env. 50% d'antagonistes des minéralocorticoïdes). Le critère d'évaluation primaire composite était constitué du décès d'origine cardiovasculaire (CV) et de l'hospitalisation pour cause d'insuffisance cardiaque (IC).
• -Avant l'inclusion dans l'étude, les patients étaient bien contrôlés par un traitement correspondant à la prise en charge standard, notamment inhibiteurs de l'ECA/ARA (>99%), bêtabloquants (94%), antagonistes des minéralocorticoïdes (58%) et diurétiques (83%). La durée d'observation médiane était de 27 mois et les patients ont été traités pendant 4,3 ans au maximum. Les patients avec une TA systolique <100 mmHg n'ont pas été inclus dans l'étude.
• -Les patients devaient arrêter leur traitement actuel par inhibiteur de l'ECA ou ARA et ont été inclus dans une phase d'amorce séquentielle en simple aveugle pendant laquelle ils étaient traités par Énalapril 10 mg deux fois par jour. La suite du traitement s'est faite avec une dose de 100 mg d'Entresto deux fois par jour, augmentée à 200 mg deux fois par jour après 1 à 2 semaines. Les patients qui toléraient bien les traitements d'amorce ont ensuite été randomisés pour recevoir soit Entresto, soit l'énalapril. Dans la phase en double aveugle de l'étude, les patients recevaient 200 mg d'Entresto ou 10 mg d'énalapril deux fois par jour (Entresto [n=4209]; énalapril [n=4233]).
• +PARADIGM-HF était une étude randomisée multinationale en double aveugle comparant Entresto à l'énalapril chez 8442 patients. Les médicaments ont été administrés à des patients adultes atteints d'insuffisance cardiaque chronique (classe NYHA II à IV) et de dysfonction systolique (fraction d'éjection du ventricule gauche ≤40%) en complément d'autres traitements (> 90% de bêtabloquants, env. 80% de diurétiques, env. 50% d'antagonistes des minéralocorticoïdes). Le critère d'évaluation primaire composite était constitué du décès d'origine cardiovasculaire (CV) et de l'hospitalisation pour cause d'insuffisance cardiaque (IC).
• +Avant l'inclusion dans l'étude, les patients étaient bien contrôlés par un traitement correspondant à la prise en charge standard, notamment inhibiteurs de l'ECA/ARA (> 99%), bêtabloquants (94%), antagonistes des minéralocorticoïdes (58%) et diurétiques (83%). La durée d'observation médiane était de 27 mois et les patients ont été traités pendant 4,3 ans au maximum. Les patients avec une TA systolique < 100 mmHg n'ont pas été inclus dans l'étude.
• +Les patients devaient arrêter leur traitement actuel par inhibiteur de l'ECA ou ARA et ont été inclus dans une phase d'amorce séquentielle en simple aveugle pendant laquelle ils étaient traités par Énalapril 10 mg deux fois par jour. La suite du traitement s'est faite avec une dose de 100 mg d'Entresto deux fois par jour, augmentée à 200 mg deux fois par jour après 1 à 2 semaines. Les patients qui toléraient bien les traitements d'amorce ont ensuite été randomisés pour recevoir soit Entresto, soit l'énalapril. Dans la phase en double aveugle de l'étude, les patients recevaient 200 mg d'Entresto ou 10 mg d'énalapril deux fois par jour (Entresto [n = 4209]; énalapril [n = 4233]).
• -Entresto a réduit de manière statistiquement significative le risque de décès d'origine cardiovasculaire ou hospitalisation pour cause d'insuffisance cardiaque par rapport à énalapril, de 20% (hazard ratio [HR]: 0,80, IC à 95% [0,73-0,87]). La réduction absolue du risque était de 4,69%. Cet effet a été observé rapidement et s'est maintenu sur toute la durée de l'étude. Une réduction statistiquement significative des décès d'origine cardiovasculaire et de la première hospitalisation pour cause d'insuffisance cardiaque a été observée (décès cause CV: RRR 20%, HR 0,80; IC à 95% [0,71-0,89], 3,13% de réduction absolue du risque; hospitalisation pour cause insuffisance cardiaque: RRR 21%; HR 0,79; IC à 95 [0,71-0,89], réduction absolue du risque 2,80%); cf. tableau 1. La mort subite cardiaque était la cause de 45% des décès pour cause CV. Cette valeur était réduite de 20% chez les patients sous Entresto par rapport à ceux sous énalapril (HR 0,80; IC à 95% [0,68; 0,94]). La défaillance cardiaque a contribué à 26% des décès d'origine CV. Cette valeur était réduite de 21% chez les patients sous Entresto par rapport à ceux sous énalapril (HR 0,79; IC à 95% [0,64; 0,98]).
• +Entresto a réduit de manière statistiquement significative le risque de décès d'origine cardiovasculaire ou d'hospitalisation pour cause d'insuffisance cardiaque par rapport à énalapril, de 20% (hazard ratio [HR]: 0,80, IC à 95% [0,73–0,87]). La réduction absolue du risque était de 4,69%. Cet effet a été observé rapidement et s'est maintenu sur toute la durée de l'étude. Une réduction statistiquement significative des décès d'origine cardiovasculaire et de la première hospitalisation pour cause d'insuffisance cardiaque a été observée (décès cause CV: RRR 20%, HR 0,80; IC à 95% [0,71–0,89], 3,13% de réduction absolue du risque; hospitalisation pour cause d'insuffisance cardiaque: RRR 21%; HR 0,79; IC à 95% [0,71–0,89], réduction absolue du risque 2,80%); cf. tableau 2. La mort subite cardiaque était la cause de 45% des décès pour cause CV. Cette valeur était réduite de 20% chez les patients sous Entresto par rapport à ceux sous énalapril (HR 0,80; IC à 95% [0,68–0,94]). La défaillance cardiaque a contribué à 26% des décès d'origine CV. Cette valeur était réduite de 21% chez les patients sous Entresto par rapport à ceux sous énalapril (HR 0,79; IC à 95% [0,64–0,98]).
• -En outre, Entresto a réduit de manière significative la mortalité toutes causes confondues par rapport à l'énalapril, de 16% (RRR 16%, HR 0,84; IC à 95% [0,76-0,93]) (Tableau 12-1). La réduction absolue du risque était de 2,84%.
• -Tableau 2: Effet du traitement concernant le critère d'évaluation primaire composite, ses composantes et la mortalité toutes causes confondues
• - Entresto N=4187# n (%) Enalapril N=4212# n (%) Hazard Ratio (IC à 95%) Réduction relative du risque Réduction absolue du risque
• -Critère d'évaluation primaire composite constitué du décès d'origine CV et de l'hospitalisation pour cause d'insuffisance cardiaque* 914 (21,83) 1117 (26,52) 0,80 (0,73-0,87) 20% 4,69%
• +En outre, Entresto a réduit de manière significative la mortalité toutes causes confondues par rapport à l'énalapril, de 16% (RRR 16%, HR 0,84; IC à 95% [0,76–0,93]) (Tableau 2). La réduction absolue du risque était de 2,84%.
• +Tableau 2 Effet du traitement concernant le critère d'évaluation primaire composite, ses composantes et la mortalité toutes causes confondues
• + Entresto N = 4187# n (%) Enalapril N = 4212# n (%) Hazard Ratio (IC à 95%) Réduction relative du risque Réduction absolue du risque
• +Critère d'évaluation primaire composite constitué du décès d'origine CV et de l'hospitalisation pour cause d'insuffisance cardiaque* 914 (21,83) 1117 (26,52) 0,80 (0,73–0,87) 20% 4,69%
• -Décès d'origine CV** 558 (13,33) 693 (16,45) 0,80 (0,71-0,89) 20% 3,13%
• -Première hospitalisation pour cause d'insuffisance cardiaque 537 (12,83) 658 (15,62) 0,79 (0,71-0,89) 21% 2,80%
• +Décès d'origine CV** 558 (13,33) 693 (16,45) 0,80 (0,71–0,89) 20% 3,13%
• +Première hospitalisation pour cause d'insuffisance cardiaque 537 (12,83) 658 (15,62) 0,79 (0,71–0,89) 21% 2,80%
• -Mortalité toutes causes confondues 711 (16,98) 835 (19,82) 0,84 (0,76-0,93) 16% 2,84%
• +Mortalité toutes causes confondues 711 (16,98) 835 (19,82) 0,84 (0,76–0,93) 16% 2,84%
• -# Population d'analyse complète.
• -Illustration 0: Courbes de Kaplan-Meier pour le critère d'évaluation primaire composite et la composante «Décès d'origine CV»
• +# Population d'analyse complète
• +Illustration 0 Courbes de Kaplan-Meier pour le critère d'évaluation primaire composite et la composante «Décès d'origine CV»
• +(image)
• +
• -Le sacubitril est transformé rapidement en LBQ657 par l'activité des estérases, LBQ657 n'étant quant à lui pas métabolisé dans une mesure significative. Le valsartan est à peine métabolisé, puisque seuls 20% de la dose environ sont retrouvés en tant que métabolites. Un métabolite hydroxyl a été identifié dans le plasma à une concentration faible (<10%). La métabolisation du sacubitril et du valsartan ne se faisant que dans une faible mesure via le système enzymatique CYP-450, l'administration concomitante de principes actifs ayant une influence sur le système enzymatique CYP-450 ne devrait pas avoir d'effet sur la pharmacocinétique.
• +Le sacubitril est transformé rapidement en LBQ657 par l'activité des estérases, LBQ657 n'étant quant à lui pas métabolisé dans une mesure significative. Le valsartan est à peine métabolisé, puisque seuls 20% de la dose environ sont retrouvés en tant que métabolites. Un métabolite hydroxyl a été identifié dans le plasma à une concentration faible (< 10%). La métabolisation du sacubitril et du valsartan ne se faisant que dans une faible mesure via le système enzymatique CYP-450, l'administration concomitante de principes actifs ayant une influence sur le système enzymatique CYP-450 ne devrait pas avoir d'effet sur la pharmacocinétique.
• -Après administration orale, le sacubitril est éliminé dans l'urine à 52-68% (principalement sous forme de LBQ657), le valsartan et ses métabolites l'étant à ~13%; 37-48% du sacubitril (principalement sous forme de LBQ657) et 86% du valsartan et de ses métabolites sont excrétés dans les fèces.
• -Le sacubitril, le LBQ657 et le valsartan sont éliminés du plasma avec une demi-vie d'élimination moyenne (T½) d'env. 1,43 heure, 11,48 heures et 9,90 heures respectivement.
• +Après administration orale, le sacubitril est éliminé dans l'urine à 52–68% (principalement sous forme de LBQ657), le valsartan et ses métabolites l'étant à ~13%; 37–48% du sacubitril (principalement sous forme de LBQ657) et 86% du valsartan et de ses métabolites sont excrétés dans les fèces.
• +Le sacubitril, le LBQ657 et le valsartan sont éliminés du plasma avec une demi-vie d'élimination moyenne (T1/2) d'env. 1,43 heure, 11,48 heures et 9,90 heures respectivement.
• -La pharmacocinétique du sacubitril, du LBQ657 et du valsartan est linéaire dans la plage de doses étudiée (50-400 mg d'Entresto).
• -Groupes de patients particuliers
• +La pharmacocinétique du sacubitril, du LBQ657 et du valsartan est linéaire dans la plage de doses étudiée (50–400 mg d'Entresto).
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• -Une corrélation a été observée entre la fonction rénale et l'exposition systémique au LBQ657, mais pas au valsartan. Chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère (60 ml/min/1,73 m² ≤ eGFR <90 ml/min/1,73 m²) à modérée (30 ml/min/1,73 m2 ≤ eGFR <60 ml/min/1,73 m2), l'ASC du LBQ657 était multipliée par 2. Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère ou modérée. Une augmentation de l'ASC du LBQ657 de 2,7 fois a été observée chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (eGFR <30 ml/min/1,73 m2). Chez ces patients, il est recommandé de commencer par une dose initiale de 50 mg. Il convient de faire preuve de prudence en administrant Entresto à ce groupe de patients.
• -Entresto est contre-indiqué chez les patients avec eGFR <10 ml/min/1,73 m2 (voir «Contre-indications»).
• +Une corrélation a été observée entre la fonction rénale et l'exposition systémique au LBQ657, mais pas au valsartan. Chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère (60 ml/min/1,73 m2 ≤ eGFR < 90 ml/min/1,73 m2) à modérée (30 ml/min/1,73 m2 ≤ eGFR < 60 ml/min/1,73 m2), l'ASC du LBQ657 était multipliée par 2. Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère ou modérée. Une augmentation de l'ASC du LBQ657 de 2,7 fois a été observée chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (eGFR < 30 ml/min/1,73m2). Chez ces patients, il est recommandé de commencer par une dose initiale de 50 mg deux fois par jour. Il convient de faire preuve de prudence en administrant Entresto à ce groupe de patients.
• +Entresto est contre-indiqué chez les patients avec eGFR < 10 ml/min/1,73m2 (voir «Contre-indications»).
• -Entresto n'a pas été étudié chez les patients avec une fonction hépatique gravement limitée. L'utilisation est donc déconseillée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère.
• +Entresto n'a pas été étudié chez les patients présentant une fonction hépatique gravement limitée. L'utilisation est donc déconseillée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère.
• -Les études précliniques portant sur la sécurité d'Entresto incluaient une évaluation de la pharmacologie de sécurité, de la toxicité en administration répétée, de la génotoxicité, de la cancérogénicité et de la toxicité sur la reproduction et le développement.
• -Cancérogénicité, mutagenèse et toxicité génétique
• +Les études précliniques portant sur la sécurité d'Entresto incluaient une évaluation de la pharmacologie de sécurité, de la toxicité en administration répétée, de la génotoxicité, de la carcinogénicité et de la toxicité pour la reproduction et le développement.
• +Carcinogénicité, mutagenèse et toxicité génétique
• -Remarques concernant le stockage
• -Conserver dans l'emballage original, à l'abri de l'humidité et pas au-dessus de 30 °C.
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Conserver dans l'emballage d'origine, à l'abri de l'humidité; ne pas conserver au-dessus de 30 °C.
• -65673 (Swissmedic).
• +65673 (Swissmedic)
• -Entresto 100 mg: emballages de 56 et 168 (3 emballages de 56) comprimés pelliculés [B]
• -Entresto 200 mg: emballages de 56 et 168 (3 emballages de 56) comprimés pelliculés [B]
• +Entresto 100 mg: emballages de 56 et 168 comprimés pelliculés [B]
• +Entresto 200 mg: emballages de 56 et 168 comprimés pelliculés [B]
• -Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domicile: 6343 Rotkreuz.
• +Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domicile: 6343 Rotkreuz
• -Avril 2018.
• +Mars 2021