• -Entresto contient un complexe salin des formes anioniques du sacubitril et du valsartan, des cations sodiques et de molécules d'eau dans un rapport molaire de 1:1:3:2,5. Après administration orale, Entresto se sépare en sacubitril (ensuite métabolisé en LBQ657) et valsartan.
• +Entresto contient un complexe salin des formes anioniques du sacubitril et du valsartan, des cations sodiques et des molécules d'eau dans un rapport molaire de 1:1:3:2,5. Après administration orale, Entresto se sépare en sacubitril (ensuite métabolisé en LBQ657) et valsartan.
• -Entresto est indiqué pour réduire le risque de mortalité et de morbidité cardiovasculaires chez les patients adultes souffrant d'insuffisance cardiaque systolique (classe NYHA II–IV, FEVG ≤40%). Entresto est administré en étant associé, de manière appropriée, à d'autres traitements de l'insuffisance cardiaque (p.ex. bêta-bloquants, diurétiques et antagonistes des minéralocorticoïdes) au lieu d'un inhibiteur de l'ECA ou d'un ARA (voir «Propriétés/Effets»).
• +Entresto est indiqué pour réduire le risque de mortalité et de morbidité cardiovasculaires chez les patients adultes souffrant d'insuffisance cardiaque systolique (classe NYHA II–IV, FEVG ≤40%). Entresto est administré en étant associé, de manière appropriée, à d'autres traitements de l'insuffisance cardiaque (par ex. bêta-bloquants, diurétiques et antagonistes des minéralocorticoïdes) au lieu d'un inhibiteur de l'ECA ou d'un ARA (voir «Propriétés/Effets»).
• -Le traitement par Entresto peut être initié au plus tôt 36 heures après l'arrêt d'un inhibiteur de l'ECA, compte tenu du risque potentiel d'angio-œdème lors de l'administration concomitante d'un inhibiteur de l'ECA (voir «Contre-indications»).
• -Si une dose est oubliée, le patient doit prendre la dose suivante à l'heure prévue.
• -En raison de son activité antagoniste du récepteur de l'angiotensine II, Entresto ne doit pas être administré de façon concomitante avec un ARA (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
• +Le traitement par Entresto peut être initié au plus tôt 36 heures après l'arrêt d'un inhibiteur de l'ECA, compte tenu du risque potentiel d'angio-œdème lors de l'administration concomitante d'un inhibiteur de l'ECA (voir «Contre-indications»). Si une dose est oubliée, le patient doit prendre la dose suivante à l'heure prévue. En raison de son activité antagoniste du récepteur de l'angiotensine II, Entresto ne doit pas être administré de façon concomitante avec un ARA (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
• -La tableau 1 présente la dose recommandée pour les patients pédiatriques, en dehors des situation décrites après le tableau. La dose recommandée doit être prise deux fois par jour, par voie orale. Toutes les 2 à 4 semaines, la dose doit être augmentée pour atteindre la dose cible, en fonction que la tolérance du patient. La dose recommandée la plus faible s'élève à 6 mg/6 mg. Les dose peuvent être arrondies positivement ou négativement à l'association de gélules de 6 mg/6 mg et/ou de 15 mg/16 mg la plus proche. En cas d'arrondi de la dose pendant la période de titration, il convient de veiller à garantir une augmentation graduelle jusqu'à la dose cible.
• +Le tableau 1 présente la dose recommandée pour les patients pédiatriques, en dehors des situations décrites après le tableau. La dose recommandée doit être prise deux fois par jour, par voie orale. Toutes les 2 à 4 semaines, la dose doit être augmentée pour atteindre la dose cible, en fonction de la tolérance du patient. La dose recommandée la plus faible s'élève à 6 mg/6 mg. Les doses peuvent être arrondies positivement ou négativement à l'association de gélules de 6 mg/6 mg et/ou de 15 mg/16 mg la plus proche. En cas d'arrondi de la dose pendant la période de titration, il convient de veiller à garantir une augmentation graduelle jusqu'à la dose cible.
• -# Les 0,8 mg, 1,6 mg, 2,3 mg et 3,1 mg se rapportent au poids combiné du sacubitril/valsartan et doivent être administrés sous forme de granulés pelliculés.
• +# Les doses de 0,8 mg, 1,6 mg, 2,3 mg et 3,1 mg se rapportent au poids combiné du sacubitril/valsartan et doivent être administrés sous forme de granulés pelliculés.
• -Comprimés pelliculés
• +Entresto comprimés pelliculés
• -Granulés pelliculés
• +Entresto granulés pelliculés
• -Entresto est contre-indiqué chez les patients présentant un DFGe < 10 ml/min/1,73m2 (voir «Contreindications»).
• +Entresto est contre-indiqué chez les patients présentant un DFGe < 10 ml/min/1,73 m2 (voir «Contreindications»).
• -Entresto n'est pas autorisé chez les enfants de moins de 1 an car la sécurité et l'efficacité n'ont pas été démontrées pour cette population. Les données actuellement disponibles sont décrites dans la rubrique «Efficacité clinique». Aucune recommandation de dose ne peut être formulée.
• +Entresto n'est pas autorisé chez les enfants de moins de 1 an, car la sécurité et l'efficacité n'ont pas été démontrées pour cette population. Les données actuellement disponibles sont décrites dans la rubrique «Efficacité clinique». Aucune recommandation de dose ne peut être formulée.
• -·L'utilisation concomitante d'Entresto avec des inhibiteurs directs de la rénine tels que l'aliskirène n'est pas recommandée (voir «Contre-indications» et «Interactions»). Entresto ne doit pas être administré avec l'aliskirène chez les patients atteints de diabète sucré ou les patients présentant une insuffisance rénale (DFG < 60 ml/min/1,73 m2), (voir «Contre-indications» et «Interactions»).
• +·L'utilisation concomitante d'Entresto avec des inhibiteurs directs de la rénine tels que l'aliskirène n'est pas recommandée (voir «Contre-indications» et «Interactions»). Entresto ne doit pas être administré avec l'aliskirène chez les patients atteints de diabète sucré ou les patients présentant une insuffisance rénale (DFG < 60 ml/min/1,73 m2) (voir «Contre-indications» et «Interactions»).
• -Les rapports d'hypotension en tant qu'événement indésirable ont été plus fréquents sous Entresto (17,6%) que sous énalapril (12,0%). Lors de l'initiation d'un traitement par Entresto ou pendant un ajustement posologique, il convient de surveiller la pression artérielle à des intervalles appropriés, conformément à la pratique clinique habituelle. En cas d'hypotension, il est recommandé de réduire temporairement la dose ou de suspendre temporairement Entresto (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Il faudra envisager d'ajuster la posologie des diurétiques, des traitements hypotenseurs concomitants et de traiter les autres causes d'hypotension (p.ex. hypovolémie). En règle générale, il n'est pas nécessaire d'arrêter définitivement le traitement. La probabilité d'une hypotension symptomatique augmente en cas d'hypovolémie, p.ex. à la suite d'un traitement par diurétique, d'un régime alimentaire hyposodé, d'une diarrhée ou de vomissements. La déplétion sodique et/ou volémique doit être corrigée avant d'instaurer le traitement par Entresto.
• +Les rapports d'hypotension en tant qu'événement indésirable ont été plus fréquents sous Entresto (17,6%) que sous énalapril (12,0%). Lors de l'initiation d'un traitement par Entresto ou pendant un ajustement posologique, il convient de surveiller la pression artérielle à des intervalles appropriés, conformément à la pratique clinique habituelle. En cas d'hypotension, il est recommandé de réduire temporairement la dose ou de suspendre temporairement Entresto (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Il faudra envisager d'ajuster la posologie des diurétiques, des traitements hypotenseurs concomitants et de traiter les autres causes d'hypotension (par ex. hypovolémie). En règle générale, il n'est pas nécessaire d'arrêter définitivement le traitement. La probabilité d'une hypotension symptomatique augmente en cas d'hypovolémie, par ex. à la suite d'un traitement par diurétique, d'un régime alimentaire hyposodé, d'une diarrhée ou de vomissements. La déplétion sodique et/ou volémique doit être corrigée avant d'instaurer le traitement par Entresto.
• -Comme tous les principes actifs agissant sur le système rénine-angiotensine-aldostérone, l'utilisation d'Entresto peut être associée à une dégradation de la fonction rénale. Dans l'étude PARADIGM-HF, l'incidence des cas d'insuffisance rénale cliniquement significative a été faible et un arrêt du traitement lié à ce problème était moins fréquent sous Entresto (0,65%) que sous énalapril (1,28%). Une réduction de la dose d'Entresto doit être envisagée chez les patients qui développent une diminution cliniquement significative de la fonction rénale. En cas d'utilisation d'Entresto chez des patients présentant une insuffisance rénale sévère (DFGe < 30 ml/min/1,73 m2), il convient de faire preuve de prudence (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Propriétés/Effets»). Entresto est contre-indiqué chez les patients présentant un DFGe < 10 ml/min/1,73 m2 (voir «Contre-indications»).
• +Comme tous les principes actifs agissant sur le système rénine-angiotensine-aldostérone, l'utilisation d'Entresto peut être associée à une dégradation de la fonction rénale. Dans l'étude PARADIGM-HF, l'incidence des cas d'insuffisance rénale cliniquement significative a été faible et un arrêt du traitement lié à ce problème était moins fréquent sous Entresto (0,65%) que sous énalapril (1,28%). Une réduction de la dose d'Entresto doit être envisagée chez les patients dont la fonction rénale diminue de manière cliniquement significative. En cas d'utilisation d'Entresto chez des patients présentant une insuffisance rénale sévère (DFGe < 30 ml/min/1,73 m2), il convient de faire preuve de prudence (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Propriétés/Effets»). Entresto est contre-indiqué chez les patients présentant un DFGe < 10 ml/min/1,73 m2 (voir «Contre-indications»).
• -Comme tous les principes actifs agissant sur le système rénine-angiotensine-aldostérone, l'utilisation d'Entresto peut être associée à un risque accru d'hyperkaliémie. Dans l'étude PARADIGM-HF, l'incidence des cas d'hyperkaliémie cliniquement significative entraînant l'arrêt du traitement a été faible (0,26% des patients sous Entresto pour 0,35% des patients sous énalapril). Des hyperkaliémies > 5,5 mmol/l ont été observées chez environ 16% des patients sous Entresto et 16% des patients sous énalapril. Des événements indésirables associés à l'hyperkaliémie ont été rapportés chez 11,9% des patients traités par Entresto contre 14,3% des patients traités par énalapril (voir «Effets indésirables»). Les médicaments connus pour élever le taux de potassium (p.ex. les diurétiques épargneurs de potassium, les suppléments potassiques) doivent être utilisés avec précaution en cas d'administration concomitante avec Entresto. En cas d'hyperkaliémie cliniquement significative, il faut envisager des mesures telles que la réduction de la teneur en potassium dans l'alimentation ou un ajustement de la posologie des médicaments administrés de manière concomitante. Il est recommandé de surveiller le taux de potassium sérique en particulier chez les patients présentant des facteurs de risque tels qu'une insuffisance rénale sévère, un diabète sucré, un hypoaldostéronisme ou ceux ayant un régime alimentaire riche en potassium (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Comme tous les principes actifs agissant sur le système rénine-angiotensine-aldostérone, l'utilisation d'Entresto peut être associée à un risque accru d'hyperkaliémie. Dans l'étude PARADIGM-HF, l'incidence des cas d'hyperkaliémie cliniquement significative entraînant l'arrêt du traitement a été faible (0,26% des patients sous Entresto pour 0,35% des patients sous énalapril). Des hyperkaliémies > 5,5 mmol/l ont été observées chez environ 16% des patients sous Entresto et 16% des patients sous énalapril. Des événements indésirables associés à l'hyperkaliémie ont été rapportés chez 11,9% des patients traités par Entresto contre 14,3% des patients traités par énalapril (voir «Effets indésirables»). Les médicaments connus pour élever le taux de potassium (par ex. les diurétiques épargneurs de potassium, les suppléments potassiques) doivent être utilisés avec précaution en cas d'administration concomitante avec Entresto. En cas d'hyperkaliémie cliniquement significative, il faut envisager des mesures telles que la réduction de la teneur en potassium dans l'alimentation ou un ajustement de la posologie des médicaments administrés de manière concomitante. Il est recommandé de surveiller le taux de potassium sérique en particulier chez les patients présentant des facteurs de risque tels qu'une insuffisance rénale sévère, un diabète sucré, un hypoaldostéronisme ou ceux ayant un régime alimentaire riche en potassium (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Un angio-œdème accompagné d'un œdème pharyngé peut entraîner la mort. Si la langue, la glotte ou le pharynx sont impliqués, ce qui mène probablement à une obstruction des voies respiratoires, il faut immédiatement instaurer un traitement adéquat, p.ex. par une solution d'épinéphrine/adrénaline 1:1000 (0,3 ml à 0,5 ml) sous-cutanée et/ou des mesures pour maintenir les voies respiratoires ouvertes.
• +Un angio-œdème accompagné d'un œdème pharyngé peut entraîner la mort. Si la langue, la glotte ou le pharynx sont impliqués, ce qui mène probablement à une obstruction des voies respiratoires, il faut immédiatement instaurer un traitement adéquat, par ex. par une solution d'épinéphrine/adrénaline 1:1000 (0,3 ml à 0,5 ml) sous-cutanée et/ou des mesures pour maintenir les voies respiratoires ouvertes.
• -Les patients noirs peuvent avoir une plus grande susceptibilité aux angio-œdèmes.
• +Les patients noirs peuvent présenter une plus grande tendance aux angio-œdèmes.
• +Angio-œdème intestinal
• +Des cas d'angio-œdèmes intestinaux ont été rapportés chez des patients traités par des antagonistes du récepteur de l'angiotensine II, notamment le valsartan (voir «Effets indésirables»), associés à des douleurs abdominales, des nausées, des vomissements et de la diarrhée chez ces patients. Les symptômes ont disparu après l'arrêt des antagonistes du récepteur de l'angiotensine II. Lorsqu'un angio-œdème intestinal est diagnostiqué, Entresto doit être arrêté et une surveillance adaptée initiée jusqu'à disparition totale des symptômes.
• -Aliskirène: l'utilisation concomitante d'aliskirène et d'Entresto est contre-indiquée chez les patients atteints de diabète sucré ou les patients présentant une insuffisance rénale (DFGe < 60 ml/min/1,73 m2), (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
• -Interactions prévisibles en raison desquelles l'utilisation concomitante est non recommandée
• +Aliskirène: l'utilisation concomitante d'Entresto et d'aliskirène est contre-indiquée chez les patients atteints de diabète sucré ou les patients présentant une insuffisance rénale (DFGe < 60 ml/min/1,73 m2), (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
• +Interactions prévisibles en raison desquelles l'utilisation concomitante n'est pas recommandée
• -Potassium: l'utilisation concomitante de diurétiques épargneurs de potassium (p.ex. triamtérène, amiloride), d'antagonistes des minéralocorticoïdes (p.ex. spironolactone, éplérénone), de suppléments potassiques ou de substituts de sel contenant du potassium peut entraîner une augmentation du potassium sérique et de la créatininémie. Il est recommandé de surveiller le potassium sérique en cas d'administration concomitante d'Entresto avec ces substances (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Potassium: l'utilisation concomitante de diurétiques épargneurs de potassium (par ex. triamtérène, amiloride), d'antagonistes des minéralocorticoïdes (par ex. spironolactone, éplérénone), de suppléments potassiques ou de substituts de sel contenant du potassium peut entraîner une augmentation du potassium sérique et de la créatininémie. Il est recommandé de surveiller le potassium sérique en cas d'administration concomitante d'Entresto avec ces substances (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Transporteurs: les métabolites actifs du sacubitril (LBQ657) et du valsartan sont des substrats d'OATP1B1, OATP1B3, OAT1 et OAT3; le valsartan est en outre un substrat de MRP2. C'est pourquoi l'administration concomitante d'Entresto avec des inhibiteurs d'OATP1B1, OATP1B3, OAT3 (p.ex. rifampicine/rifampine, cyclosporine), OAT1 (p.ex. ténofovir, cidofovir) ou MRP2 (p, ex. ritonavir) peut augmenter l'exposition systémique au LBQ657 ou au valsartan. Il convient de faire preuve de prudence lors de l'initiation ou de l'arrêt d'un traitement concomitant avec ces principes actifs.
• +Transporteurs: les métabolites actifs du sacubitril (LBQ657) et du valsartan sont des substrats d'OATP1B1, OATP1B3, OAT1 et OAT3; le valsartan est en outre un substrat de MRP2. C'est pourquoi l'administration concomitante d'Entresto avec des inhibiteurs d'OATP1B1, OATP1B3, OAT3 (par ex. rifampicine/rifampine, cyclosporine), OAT1 (par ex. ténofovir, cidofovir) ou MRP2 (p, ex. ritonavir) peut augmenter l'exposition systémique au LBQ657 ou au valsartan. Il convient de faire preuve de prudence lors de l'instauration ou de l'arrêt d'un traitement concomitant avec ces principes actifs.
• -Interactions liées au CYP-450: les études in vitro du métabolisme indiquent que le potentiel d'interactions médicamenteuses reposant sur le CYP-450 est faible en raison de la faible métabolisation d'Entresto par les enzymes CYP-450. Entresto n'a ni un effet inducteur, ni un effet inhibiteur sur les enzymes CYP-450.
• +Interactions liées au CYP-450: les études in vitro du métabolisme indiquent que le potentiel d'interactions médicamenteuses reposant sur le CYP-450 est faible en raison de la métabolisation limitée d'Entresto par les enzymes CYP-450. Entresto n'a ni un effet inducteur ni un effet inhibiteur sur les enzymes CYP-450.
• -Comme d'autres principes actifs ayant un effet direct sur le SRAA, Entresto ne doit pas être utilisé pendant la grossesse (voir «Contre-indications»). Entresto agit entre autres par un antagonisme de l'angiotensine II; on ne peut donc exclure un risque pour le fœtus. En cas de prise de valsartan pendant la grossesse, des altérations du fœtus en développement (p.ex. avortement spontané, oligoamnios et troubles de la fonction rénale chez le nouveau-né) ont été rapportées. Dans certaines études expérimentales sur des animaux, une toxicité sur la reproduction a été observée (voir «Données précliniques»). En cas de grossesse survenant pendant le traitement, il faut arrêter Entresto dès que possible.
• +Comme d'autres principes actifs ayant un effet direct sur le SRAA, Entresto ne doit pas être utilisé pendant la grossesse (voir «Contre-indications»). Entresto agit entre autres par un antagonisme de l'angiotensine II; un risque pour le fœtus ne peut donc pas être exclu. En cas de prise de valsartan pendant la grossesse, des altérations du fœtus en développement (par ex. avortement spontané, oligoamnios et troubles de la fonction rénale chez le nouveau-né) ont été rapportées. Dans certaines études expérimentales sur des animaux, une toxicité sur la reproduction a été observée (voir «Données précliniques»). En cas de grossesse survenant pendant le traitement, il faut arrêter Entresto dès que possible.
• +Très rares: angio-œdème intestinal.
• +
• -Chez l'être humain, les données disponibles sur le surdosage d'Entresto chez des sujets sont limitées. L'administration unique de 1200 mg et l'administration répétée de 900 mg (14 jours) d'Entresto ont été étudiées chez des volontaires sains adultes. Ces administrations ont été bien tolérées.
• +Chez l'être humain, les données disponibles sur le surdosage d'Entresto sont limitées. L'administration unique de 1200 mg et l'administration répétée de 900 mg (14 jours) d'Entresto ont été étudiées chez des volontaires sains adultes. Ces administrations ont été bien tolérées.
• -Les effets pharmacodynamiques d'Entresto ont été étudiés après l'administration de doses uniques et multiples chez des sujets sains et des patients insuffisants cardiaques. Ils correspondent à une inhibition de la néprilysine couplée à un blocage du SRAA. Dans le cadre d'une étude de sept jours, contrôlée contre valsartan, menée chez des patients présentant une fraction d'éjection réduite (HFrEF), Entresto a entraîné une augmentation significative, non durable, de la natriurèse, une élévation de la cGMP dans l'urine et une baisse du MRproANP et du NT-proBNP dans le plasma par rapport au valsartan. Dans le cadre d'une étude de 21 jours menée chez des patients atteints de HFrEF, Entresto a augmenté l'ANP et la cGMP dans l'urine et la cGMP dans le plasma, et réduit le NT-proBNP, l'aldostérone et l'endothéline 1 dans le plasma par rapport aux valeurs initiales. En outre, Entresto a bloqué le récepteur AT1, comme le montrent l'augmentation de l'activité rénine plasmatique et les taux plasmatiques de rénine élevés. Dans le cadre de l'étude PARADIGM-HF, Entresto a réduit le NTproBNP dans le plasma, et a augmenté le BNP dans le plasma et la cGMP dans l'urine par rapport à l'énalapril. Dans l'étude PANORAMA-HF, aux semaines 4 et 12, une baisse du NT-proBNP par rapport aux valeurs initiales a été observée pour le sacubitril-valsartan (40,2% et 49,8%) et l'énalapril (18,0% et 44,9%). Les valeurs du NT-proBNP ont continué à diminuer pendant toute la durée de l'étude, de sorte qu'à la semaine 52, par comparaison à la valeur initiale, une baisse de 65,1% a été enregistrée pour sacubitril/valsartan et de 61,6% pour l'énalapril. Alors que le BNP est un substrat de la néprilysine, le NTproBNP ne l'est pas.
• +Les effets pharmacodynamiques d'Entresto ont été étudiés après l'administration de doses uniques et multiples chez des sujets sains et des patients insuffisants cardiaques. Ils correspondent à une inhibition de la néprilysine couplée à un blocage du SRAA. Dans le cadre d'une étude de sept jours, contrôlée contre valsartan, menée chez des patients présentant une fraction d'éjection réduite (HFrEF), Entresto a entraîné une augmentation significative, non durable, de la natriurèse, une élévation de la cGMP dans l'urine et une baisse du MRproANP et du NT-proBNP dans le plasma par rapport au valsartan. Dans le cadre d'une étude de 21 jours menée chez des patients atteints de HFrEF, Entresto a augmenté l'ANP et la cGMP dans l'urine et la cGMP dans le plasma, et réduit le NT-proBNP, l'aldostérone et l'endothéline 1 dans le plasma par rapport aux valeurs initiales. En outre, Entresto a bloqué le récepteur AT1, comme le montrent l'augmentation de l'activité rénine plasmatique et les taux plasmatiques de rénine élevés. Dans le cadre de l'étude PARADIGM-HF, Entresto a réduit le NTproBNP dans le plasma, et a augmenté le BNP dans le plasma et la cGMP dans l'urine par rapport à l'énalapril. Dans l'étude PANORAMA-HF, aux semaines 4 et 12, une baisse du NT-proBNP par rapport aux valeurs initiales a été observée pour le sacubitril/valsartan (40,2% et 49,8%) et l'énalapril (18,0% et 44,9%). Les valeurs du NT-proBNP ont continué à diminuer pendant toute la durée de l'étude, de sorte qu'à la semaine 52, par comparaison à la valeur initiale, une baisse de 65,1% a été enregistrée pour sacubitril/valsartan et de 61,6% pour l'énalapril. Alors que le BNP est un substrat de la néprilysine, le NTproBNP ne l'est pas.
• -Entresto a réduit de manière statistiquement significative le risque de décès d'origine cardiovasculaire ou d'hospitalisation pour cause d'insuffisance cardiaque de 20% par rapport à l'énalapril (hazard ratio [HR]: 0,80, IC à 95% [0,73–0,87]). La réduction absolue du risque a été de 4,69%. Cet effet a été observé rapidement et s'est maintenu sur toute la durée de l'étude. Une réduction statistiquement significative des décès d'origine cardiovasculaire et de la première hospitalisation pour cause d'insuffisance cardiaque a été observée (décès d'origine CV: RRR 20%, HR 0,80; IC à 95% [0,71–0,89], 3,13% de réduction absolue du risque; hospitalisation pour cause d'insuffisance cardiaque: RRR 21%; HR 0,79; IC à 95% [0,71–0,89], réduction absolue du risque de 2,80%); voir tableau 3 La mort subite cardiaque a été la cause de 45% des décès d'origine CV. Cette valeur a été réduite de 20% chez les patients sous Entresto comparativement aux patients sous énalapril (HR 0,80; IC à 95% [0,68–0,94]). La défaillance cardiaque a été la cause de 26% des décès d'origine CV. Cette valeur a été réduite de 21% chez les patients sous Entresto comparativement aux patients sous énalapril (HR 0,79; IC à 95% [0,64–0,98]).
• -Cette réduction du risque a été observée de façon cohérente dans les différents sous-groupes, incluant l'âge, le sexe, l'appartenance ethnique, l'origine géographique, la classe NYHA, la fraction d'éjection, la fonction rénale, le diabète ou l'hypertension à l'anamnèse, le traitement antérieur pour insuffisance cardiaque et la fibrillation atriale.
• +Entresto a réduit de manière statistiquement significative le risque de décès d'origine cardiovasculaire ou d'hospitalisation pour cause d'insuffisance cardiaque de 20% par rapport à l'énalapril (hazard ratio [HR]: 0,80, IC à 95% [0,73–0,87]). La réduction absolue du risque a été de 4,69%. Cet effet a été observé rapidement et s'est maintenu sur toute la durée de l'étude. Une réduction statistiquement significative des décès d'origine cardiovasculaire et de la première hospitalisation pour cause d'insuffisance cardiaque a été observée (décès d'origine CV: RRR 20%, HR 0,80; IC à 95% [0,71–0,89], 3,13% de réduction absolue du risque; hospitalisation pour cause d'insuffisance cardiaque: RRR 21%; HR 0,79; IC à 95% [0,71–0,89], réduction absolue du risque de 2,80%); voir tableau 3. La mort subite cardiaque a été la cause de 45% des décès d'origine CV. Cette valeur a été réduite de 20% chez les patients sous Entresto comparativement aux patients sous énalapril (HR 0,80; IC à 95% [0,68–0,94]). La défaillance cardiaque a été la cause de 26% des décès d'origine CV. Cette valeur a été réduite de 21% chez les patients sous Entresto comparativement aux patients sous énalapril (HR 0,79; IC à 95% [0,64–0,98]).
• +Cette réduction du risque a été observée de façon cohérente dans les différents sous-groupes, incluant l'âge, le sexe, l'appartenance ethnique, l'origine géographique, la classe NYHA, la fraction d'éjection, la fonction rénale, les antécédents de diabète ou d'hypertension, le traitement antérieur pour insuffisance cardiaque et la fibrillation atriale.
• -** Les décès d'origine CV comprennent tous les patients décédés jusqu'à la date limite, qu'ils aient été hospitalisés ou non.
• +** Les décès d'origine CV comprenaient tous les patients décédés jusqu'à la date limite, qu'ils aient été hospitalisés ou non.
• -PANORAMA-HF était une étude de phase III, multinationale, randomisée, en double aveugle, visant à comparer le sacubitril/valsartan et l'énalapril chez 375 patients pédiatriques âgés de 1 mois à < 18 ans, présentant une insuffisance cardiaque en raison d'un dysfonctionnement systolique ventriculaire gauche (fraction d'éjection du ventricule gauche (FEVG) ≤45% ou raccourcissement fractionnel ≤22,5%). L'objectif principal consistait à établir si le sacubitril/valsartan était supérieur à l'énalapril pour un critère d'évaluation global chez des patients pédiatriques avec insuffisance cardiaque et pour une durée de traitement de 52 semaines. Le critère d'évaluation principal était déduit d'un classement des patients (plus mauvais résultat au meilleur) sur base des résultats cliniques comme le décès, l'introduction de systèmes vitaux mécaniques, la qualification pour une transplantation cardiaque urgente, l'aggravation de l'insuffisance cardiaque, les mesures de la capacité fonctionnelle (scores NYHA/ROSS) et les symptômes d'IC rapportés par le patient (sur l'échelle d'impression globale du patient [PGI-S]). Les patients ayant un ventricule droit systémique ou un seul ventricule et les patients atteints d'une cardiomyopathie restrictive ou hypertrophique ont été exclus de l'étude. La dose d'entretien visée du sacubitril/valsartan était de 2,3 mg/kg de poids corporel, deux fois par jour, pour les patients pédiatriques âgés de 1 mois à < 1 an et de 3,1 mg/kg de poids corporel, deux fois par jour, pour les patients âgés de 1 à < 18 ans, la dose maximale étant de 200 mg deux fois par jour. La dose d'entretien visée pour l'énalapril était de 0,15 mg/kg de poids corporel, deux fois par jour, pour les patients pédiatriques âgés de 1 mois à < 1 an et de 0,2 mg/kg de poids corporel, deux fois par jour, pour les patients âgés de 1 à < 18 ans, la dose maximale étant de 10 mg deux fois par jour.
• +PANORAMA-HF était une étude de phase 3, multinationale, randomisée, en double aveugle, visant à comparer le sacubitril/valsartan et l'énalapril chez 375 patients pédiatriques âgés de 1 mois à < 18 ans, présentant une insuffisance cardiaque en raison d'un dysfonctionnement systolique ventriculaire gauche (fraction d'éjection du ventricule gauche (FEVG) ≤45% ou raccourcissement fractionnel ≤22,5%). L'objectif principal consistait à établir si le sacubitril/valsartan était supérieur à l'énalapril pour un critère d'évaluation global chez des patients pédiatriques avec insuffisance cardiaque et pour une durée de traitement de 52 semaines. Le critère d'évaluation principal était déduit d'un classement des patients (plus mauvais résultat au meilleur) sur la base des résultats cliniques comme le décès, l'introduction de systèmes vitaux mécaniques, la qualification pour une transplantation cardiaque urgente, l'aggravation de l'insuffisance cardiaque, les mesures de la capacité fonctionnelle (scores NYHA/ROSS) et les symptômes d'IC rapportés par le patient (sur l'échelle d'impression globale du patient [PGI-S]). Les patients ayant un ventricule droit systémique ou un seul ventricule et les patients atteints d'une cardiomyopathie restrictive ou hypertrophique ont été exclus de l'étude. La dose d'entretien visée du sacubitril/valsartan était de 2,3 mg/kg de poids corporel, deux fois par jour, pour les patients pédiatriques âgés de 1 mois à < 1 an et de 3,1 mg/kg de poids corporel, deux fois par jour, pour les patients âgés de 1 à < 18 ans, la dose maximale étant de 200 mg deux fois par jour. La dose d'entretien visée pour l'énalapril était de 0,15 mg/kg de poids corporel, deux fois par jour, pour les patients pédiatriques âgés de 1 mois à < 1 an et de 0,2 mg/kg de poids corporel, deux fois par jour, pour les patients âgés de 1 à < 18 ans, la dose maximale étant de 10 mg deux fois par jour.
• -Le ratio Mann-Whitney-Odds pour le critère d'évaluation principal global était de 0,907 (p = 0,424) et donc numériquement en faveur du sacubitril/valsartan (voir tableau 4). Le sacubitril/valsartan et l'énalapril ont entraîné des améliorations cliniques pertinentes comparables pour les critères d'évaluation secondaires classe NYHA/ROSS et modification du score PGIS comparativement aux valeurs initiales. A la semaine 52, les modifications de la classe fonctionnelle NYHA/ROSS comparativement aux valeurs initiales étaient les suivantes pour le sacubitril/valsartan et l'énalapril: amélioration chez 37,7% et respectivement 34,0% des patients, absence de modification chez 50,6% et respectivement, 56,6% des patients et dégradation chez 11,7% et respectivement, 9,4% des patients. Les modifications du score PGIS comparativement à l'état initial ont été similaires, comme suit: amélioration chez 35,5% et respectivement 34,8%, absence de modification chez 48,0% et respectivement, 47,5% et dégradation chez 16,5% et respectivement, 17,7% des patients sous sacubitril/valsartan ou énélapril. Le NT-proBNP a été fortement réduit dans les deux groupes de traitement comparativement à la valeur initiale. L'ampleur de la réduction du NT-proBNP a été comparable à celle observée pour les patients adultes avec insuffisance cardiaque de l'étude PARADIGM-HF. Compte tenu que le sacubitril/valsartan avait amélioré les résultats du traitement et réduit le NT-proBNP dans l'étude PRADIGM-HF, la réduction du NT-proBNP en lien avec les améliorations symptomatiques et fonctionnelles observées dans l'étude PANORAMA-HF comparativement aux valeurs initiales a été considérée comme un motif raisonnable de déduction d'une utilité clinique pour les patients pédiatriques avec insuffisance cardiaque. Les résultats ont été constants dans toutes les tranches d'âge. Le nombre de patients de moins de 1 an ayant participé à l'étude étant insuffisant, l'efficacité du sacubitril/valsartan n'a pas pu être évaluée pour ce groupe de patients.
• +Le ratio Mann-Whitney-Odds pour le critère d'évaluation principal global était de 0,907 (p = 0,424) et donc numériquement en faveur du sacubitril/valsartan (voir tableau 4). Le sacubitril/valsartan et l'énalapril ont entraîné des améliorations cliniques pertinentes comparables pour les critères d'évaluation secondaires classe NYHA/ROSS et modification du score PGIS comparativement aux valeurs initiales. À la semaine 52, les modifications de la classe fonctionnelle NYHA/ROSS comparativement aux valeurs initiales étaient les suivantes pour le sacubitril/valsartan et l'énalapril: amélioration chez 37,7% et respectivement 34,0% des patients, absence de modification chez 50,6% et respectivement, 56,6% des patients et dégradation chez 11,7% et respectivement, 9,4% des patients. Les modifications du score PGIS comparativement à l'état initial ont été similaires, comme suit: amélioration chez 35,5% et respectivement 34,8%, absence de modification chez 48,0% et respectivement, 47,5% et dégradation chez 16,5% et respectivement, 17,7% des patients sous sacubitril/valsartan ou énalapril. Le NT-proBNP a été fortement réduit dans les deux groupes de traitement comparativement à la valeur initiale. L'ampleur de la réduction du NT-proBNP a été comparable à celle observée pour les patients adultes avec insuffisance cardiaque de l'étude PARADIGM-HF. Étant donné que le sacubitril/valsartan avait amélioré les résultats du traitement et réduit le NT-proBNP dans l'étude PRADIGM-HF, la réduction du NT-proBNP en lien avec les améliorations symptomatiques et fonctionnelles observées dans l'étude PANORAMA-HF comparativement aux valeurs initiales a été considérée comme un motif raisonnable de déduction d'une utilité clinique pour les patients pédiatriques avec insuffisance cardiaque. Les résultats ont été constants dans toutes les tranches d'âge. Le nombre de patients de moins de 1 an ayant participé à l'étude étant insuffisant, l'efficacité du sacubitril/valsartan n'a pas pu être évaluée pour ce groupe de patients.
• -Critère d'évaluation principal global % de gain* % de gain* Odds** (IC à 95%)
• +Critère d'évaluation principal global % de gain* % de gain* Rapport des cotes** (IC à 95%)
• -** Les Mann-Whitney-Odds ont été calculés par division du pourcentage de gain pour l'énalapril par le pourcentage de gain pour le sacubitril/valsartan, avec des Odds < 1 en faveur du sacubitril/valsartan et des Odds > 1 en faveur de l'énalapril.
• +** Le test de Mann-Whitney a été calculé par division du pourcentage de gain pour l'énalapril par le pourcentage de gain pour le sacubitril/valsartan, avec des rapports des cotes < 1 en faveur du sacubitril/valsartan et des rapports des cotes > 1 en faveur de l'énalapril.
• -Après administration orale, Entresto se dissocie en sacubitril, qui est métabolisé en LBQ657, et en valsartan. Les concentrations plasmatiques maximales respectives sont atteintes après 0,5 heure, 2 heures et 1,5 heure. La biodisponibilité orale absolue de sacubitril et de valsartan est estimée à ≥60% et 23% respectivement.
• +Après administration orale, Entresto se dissocie en sacubitril, qui est métabolisé en LBQ657, et en valsartan. Les concentrations plasmatiques maximales respectives sont atteintes après 0,5 heure, 2 heures et 1,5 heure. La biodisponibilité orale absolue du sacubitril et du valsartan est estimée à ≥60% et 23% respectivement.
• -Une corrélation a été observée entre la fonction rénale et l'exposition systémique au LBQ657, mais pas au valsartan. Chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère (60 ml/min/1,73 m2 ≤ DFGe < 90 ml/min/1,73 m2) à modérée (30 ml/min/1,73 m2 ≤ DFGe < 60 ml/min/1,73 m2), l'ASC du LBQ657 a été multipliée par 2. Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère ou modérée. Une augmentation de l'ASC du LBQ657 de 2,7 fois a été observée chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (DFGe < 30 ml/min/1,73m2). Chez ces patients, une dose initiale de 50 mg deux fois par jour est recommandée. Il convient de faire preuve de prudence lors de l'administration d'Entresto à ce groupe de patients.
• -Entresto est contre-indiqué chez les patients présentant un DFGe < 10 ml/min/1,73m2 (voir «Contre-indications»).
• +Une corrélation a été observée entre la fonction rénale et l'exposition systémique au LBQ657, mais pas au valsartan. Chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère (60 ml/min/1,73 m2 ≤ DFGe < 90 ml/min/1,73 m2) à modérée (30 ml/min/1,73 m2 ≤ DFGe < 60 ml/min/1,73 m2), l'ASC du LBQ657 a été multipliée par 2. Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère ou modérée. Une augmentation de l'ASC du LBQ657 de 2,7 fois a été observée chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (DFGe < 30 ml/min/1,73 m2). Chez ces patients, une dose initiale de 50 mg deux fois par jour est recommandée. Il convient de faire preuve de prudence lors de l'administration d'Entresto à ce groupe de patients.
• +Entresto est contre-indiqué chez les patients présentant un DFGe < 10 ml/min/1,73 m2 (voir «Contreindications»).
• -Dans des études de mutagénicité (test d'Ames) et de clastogénicité (aberration chromosomique (test de micronoyaux in vitro et in vivo sur lymphocytes de sang humain périphérique ou sur cellules CHO [chinese hamster ovary (ovaire de hamster chinois)]) avec Entresto, le sacubitril et le valsartan n'ont révélé aucun effet, que ce soit au niveau génique ou chromosomique.
• +Dans des études de mutagénicité (test d'Ames) et de clastogénicité (aberration chromosomique (test de micronoyaux in vitro et in vivo sur lymphocytes de sang humain périphérique ou sur cellules CHO [chinese hamster ovary (ovaire de hamster chinois)])) avec Entresto, le sacubitril et le valsartan n'ont révélé aucun effet, que ce soit au niveau génique ou chromosomique.
• -Entresto n'a eu aucun effet sur la fertilité ou le développement embryonnaire précoce chez le rat à une dose pouvant atteindre 150 mg/kg/jour (≤1,0 fois et ≤0,18 fois la MRHD sur la base de l'ASC du valsartan et de LBQ657).
• +Entresto n'a eu aucun effet sur la fertilité ou le développement embryonnaire précoce chez le rat à une dose pouvant atteindre 150 mg/kg/jour (≤1,0 fois et ≤0,18 fois la MRHD sur la base de l'ASC du valsartan et du LBQ657).
• -Les effets d'Entresto sur les concentrations de bêta-amyloïde dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) et le tissu cérébral ont été évalués chez des jeunes singes cynomolgus (âgés de 2 à 4 ans) traités pendant deux semaines par Entresto (50 mg/kg/jour). Dans cette étude, Entresto a eu chez les singes cynomolgus un effet pharmacodynamique sur la clairance de l'Aβ du LCR, ce qui a entraîné une élévation de l'Aβ 1–40, 1–42 et 1-38 dans le LCR; aucune élévation correspondante de l'Aβ dans le cerveau n'a été observée. En outre, dans une étude de toxicologie menée chez des singes cynomolgus traités pendant 39 semaines avec 300 mg d'Entresto/kg/jour (donnant lieu à une exposition systémique supérieure à celle atteinte sous 200 mg BID chez l'être humain), il n'y a pas eu d'accumulation de bêta-amyloïde dans le cerveau.
• +Les effets d'Entresto sur les concentrations de bêta-amyloïde dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) et le tissu cérébral ont été évalués chez de jeunes singes cynomolgus (âgés de 2 à 4 ans) traités pendant deux semaines par Entresto (50 mg/kg/jour). Dans cette étude, Entresto a eu chez les singes cynomolgus un effet pharmacodynamique sur la clairance de l'Aβ du LCR, ce qui a entraîné une élévation de l'Aβ 1–40, 1–42 et 1–38 dans le LCR; aucune élévation correspondante de l'Aβ dans le cerveau n'a été observée. En outre, dans une étude de toxicologie menée chez des singes cynomolgus traités pendant 39 semaines à 300 mg d'Entresto/kg/jour (donnant lieu à une exposition systémique supérieure à celle atteinte sous 200 mg BID chez l'être humain), il n'y a pas eu d'accumulation de β-amyloïde dans le cerveau.
• -Chez les rats juvéniles (post-partum, jours 7 à 70) traités par le sacubitril, il y a eu une réduction du développement de la masse osseuse et de l'allongement des os liés à l'âge à une exposition d'environ 2 fois l'ASC au métabolite actif du sacubitril, LBQ657, à une dose clinique pédiatrique de sacubitril/valsartan de 3,1 mg/kg, deux fois par jour. Le mécanisme de ces résultats chez le rat juvénile et, par conséquent, la pertinence pour la population pédiatrique chez l'homme ne sont pas connus. Une étude portant sur des rats adultes a montré une influence transitoire minimale sur la densité minérale osseuse. Aucun effet n'a été constaté sur d'autres paramètres pertinents pour la croissance osseuse, ce qui indique que le sacubitril n'a aucun effet important sur les os dans la population adulte de patients et dans des conditions normales. Une légère influence temporaire sur la phase précoce de la consolidation osseuse chez l'adulte due au sacubitril ne peut toutefois pas être exclue.
• +Chez les rats juvéniles (post-partum, jours 7 à 70) traités par le sacubitril, il y a eu une réduction du développement de la masse osseuse et de l'allongement des os liés à l'âge à une exposition d'environ 2 fois l'ASC au métabolite actif du sacubitril, le LBQ657, à une dose clinique pédiatrique de sacubitril/valsartan de 3,1 mg/kg, deux fois par jour. Le mécanisme de ces résultats chez le rat juvénile et, par conséquent, la pertinence pour la population pédiatrique chez l'homme ne sont pas connus. Une étude portant sur des rats adultes a montré une influence transitoire minimale sur la densité minérale osseuse. Aucun effet n'a été constaté sur d'autres paramètres pertinents pour la croissance osseuse, ce qui indique que le sacubitril n'a aucun effet important sur les os dans la population adulte de patients et dans des conditions normales. Une légère influence temporaire sur la phase précoce de la consolidation osseuse chez l'adulte due au sacubitril ne peut toutefois pas être exclue.
• -Chez les rats juvéniles (post-partum, jours 7 à 70) traités par le valsartan, des doses de 1 mg/kg/jour (environ 0,2 fois l'exposition ASC au valsartan à une dose de 3,1 mg/kg de sacubitril/valsartan, deux fois par jour) ont déjà entrainé des modifications rénales durables et irréversibles, en particuler une néphropathie tubulaire (parfois accompagnée d'une nécrose tubulaire) et une dilatation du bassinet. Ces modifications rénales constituent un effet pharmacologique excessif attendu des inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine et des antagonistes des récepteurs de type 1 de l'angiotensine II. De tels effets ont été observés lors du traitement de rats pendant les 13 premiers jours de vie. Cette période coïncide avec la 36e semaine de grossesse chez l'homme, qui peut parfois s'étendre chez l'homme, jusqu'à 44 semaines après la conception. La maturation fonctionnelle des reins est un processus continu au cours de la première année de vie chez l'homme. C'est pourquoi on ne peut exclure la pertinence clinique chez l'enfant de moins de 1 an; les données précliniques n'indiquent toutefois aucune préoccupation de sécurité pour l'enfant de plus de 1 an.
• +Chez les rats juvéniles (post-partum, jours 7 à 70) traités par le valsartan, même des doses de 1 mg/kg/jour (environ 0,2 fois l'exposition ASC au valsartan à une dose de 3,1 mg/kg de sacubitril/valsartan, deux fois par jour) ont entrainé des modifications rénales durables et irréversibles, en particuler une néphropathie tubulaire (parfois accompagnée d'une nécrose tubulaire) et une dilatation du bassinet. Ces modifications rénales constituent un effet pharmacologique excessif attendu des inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine et des antagonistes des récepteurs de type 1 de l'angiotensine II. De tels effets ont été observés lors du traitement de rats pendant les 13 premiers jours de vie. Cette période coïncide avec la 36e semaine de grossesse chez l'homme, qui peut chez lui parfois s'étendre jusqu'à 44 semaines après la conception. La maturation fonctionnelle des reins est un processus continu au cours de la première année de vie chez l'homme. C'est pourquoi on ne peut exclure la pertinence clinique chez l'enfant de moins de 1 an; les données précliniques n'indiquent toutefois aucune préoccupation de sécurité pour l'enfant de plus de 1 an.
• -Décembre 2023
• -Mode d'utilisation et de manipulation – Entresto granulés pelliculés
• +Mai 2025
• +Instructions d’utilisation et de manipulation – Entresto, granulés pelliculés
• -Étape 2 ·Placez les accessoires suivants sur une surface plane et propre: ·Un petit bol, une tasse ou une cuillère avec une petite quantité de nourriture molle, que l’enfant aime manger. ·Plaquettes blister avec les gélules qui contiennent les granulés Entresto. ·Vérifiez que vous disposez du ou des dosages corrects de Entresto granulés. (image)
• -Étape 3 ·Pressez sur le blister pour en extraire la ou les gélules. (image)
• -Étape 4 Pour ouvrir la gélule: ·Tenez la gélule en position verticale (avec la partie colorée vers le haut) de sorte que les granulés se trouvent dans la partie inférieure de la gélule. ·Maintenez la gélule au-dessus de la nourriture molle. ·Pressez prudemment sur le centre de la gélule et tirez légèrement sur la coiffe pour ouvrir la gélule. Veillez à ne pas renverser le contenu. (image)
• -Étape 5 ·Dispersez l'entièreté des granulés de la gélule sur la nourriture. ·Veillez à n'oublier aucun granulé. Répétez les étapes 4 et 5 si plus d'une gélule sont nécessaires pour obtenir la dose prescrite. (image)
• -Étape 6 Donnez la nourriture avec les granulés à votre enfant sans attendre et veillez à ce qu'il avale le tout. Veillez à ce que votre enfant ne mâche pas le granulé pour éviter des modifications de goût. (image)
• -Étape 7 Jetez les parties vides de la gélule. (image)
• +Étape 2 ·Placez les accessoires suivants sur une surface plane et propre: ·Un petit bol, une tasse ou une cuillère avec une petite quantité d’un aliment semi-solide que l’enfant aime manger. ·Plaquettes blister avec les gélules qui contiennent les granulés Entresto. ·Vérifiez que vous avez le ou les dosage(s) correct(s) des granulés d'Entresto. (image)
• +Étape 3 ·Appuyez sur la plaquette pour en extraire la ou les gélules. (image)
• +Étape 4 Pour ouvrir la gélule: ·Tenez la gélule en position verticale (avec la partie colorée vers le haut) de sorte que les granulés se trouvent dans la partie inférieure de la gélule. ·Maintenez la gélule au-dessus de l'aliment semi-solide. ·Pincez prudemment le centre de la gélule et tirez doucement dessus pour ouvrir la gélule. Veillez à ne pas renverser le contenu. (image)
• +Étape 5 ·Saupoudrez tous les granulés contenus dans la gélule sur l'aliment. ·Veillez à n'oublier aucun granulé. Répétez les étapes 4 et 5 si plus d'une gélule sont nécessaires pour obtenir la dose prescrite. (image)
• +Étape 6 Donnez l'aliment avec les granulés à votre enfant sans attendre et veillez à ce qu'il mange tout. Veillez à ce que votre enfant ne mâche pas le granulé pour éviter de changer le goût. (image)
• +Étape 7 Jetez les parties vides des gélules. (image)