• -Le Fluorouracil Labatec est administré en monothérapie ou associé à d'autres traitements en doses de 300 à 600 mg/m² par voie i.v., non dilué en injection lente ou dilué en perfusion sur 24 heures. La dose quotidienne maximale ne doit pas dépasser 1 g.
• +Le Fluorouracil Labatec est administré en monothérapie ou associé à d'autres traitements en doses de 300 à 600 mg/m² par voie i.v., non dilué en injection lente en bolus ou dilué en perfusion sur 24 heures. La dose quotidienne maximale ne doit pas dépasser 1 g.
• -Préparation de la solution pour perfusion et durée de conservation: voir ci-dessous «Remarques particulières».
• +Préparation de la solution pour perfusion et durée de conservation: voir «Remarques particulières».
• -Chez les patients adipeux ou si un œdème, une ascite ou tout autre type de rétention de liquide ont provoqué une prise de poids, il convient de déduire le dosage du poids théorique ou de la surface théorique.
• -Il convient d'interrompre immédiatement le traitement au Fluorouracil Labatec si l'un des symptômes suivants apparaît:
• +Chez les patients obèses ou si un œdème, une ascite ou tout autre type de rétention de liquide ont provoqué une prise de poids, il convient de déduire le dosage du poids théorique ou de la surface théorique.
• +Il convient d'interrompre immédiatement le traitement par Fluorouracil Labatec si l'un des symptômes suivants apparaît:
• -En cas d'effets secondaires gastro-intestinaux, cardiaques ou neurologiques graves, il est généralement déconseillé de reprendre le traitement au Fluorouracil Labatec.
• +En cas d'effets secondaires gastro-intestinaux, cardiaques ou neurologiques graves, il est généralement déconseillé de reprendre le traitement par Fluorouracil Labatec.
• -Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients.
• -Le fluorouracile ne doit pas être utilisé en cas de myélosuppression, de modifications sévères de l'hémogramme ou de troubles sévères de la fonction hépatique.
• -Le fluorouracile ne doit pas être utilisé en cas d'infections sévères. Pendant un traitement par le fluorouracile, des vaccinations actives ne doivent pas être effectuées. Le contact avec des personnes vaccinées contre la polio doit être évité.
• -Patients en mauvaise condition physique.
• -Fluorouracil Labatec ne doit pas être administré en association avec la brivudine (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
• -Une période minimum de 4 semaines doit être observée entre un traitement par la brivudine et le début du traitement par Fluorouracil Labatec.
• -Grossesse et allaitement.
• -Chez les patients présentant un déficit complet connu en activité de la dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) (voir « Mises en garde et précautions »), le fluorouracile ne doit pas être utilisé, une survenue plus fréquente d'effets indésirables ayant été observée.
• +·Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients.
• +·Le fluorouracile ne doit pas être utilisé en cas de myélosuppression, de modifications sévères de l'hémogramme ou de troubles sévères de la fonction hépatique.
• +·Patients en mauvaise condition physique.
• +·Le fluorouracile ne doit pas être utilisé en cas d'infections sévères. Pendant un traitement par le fluorouracile, ne pas effectuer de vaccinations actives et éviter le contact avec des personnes vaccinées contre la polio.
• +·Fluorouracil Labatec ne doit pas être administré en association avec la brivudine (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»). Une période d'au moins 4 semaines doit être observée entre un traitement par la brivudine et le début du traitement par Fluorouracil Labatec.
• +·Allaitement (voir «Grossesse, allaitement»).
• +·Déficit complet avéré en dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) (voir « Mises en garde et précautions »).
• -·inspection quotidienne de la cavité buccale et de la gorge en ce qui concerne des modifications des muqueuses,
• +·inspection quotidienne de la cavité buccale et de la gorge à la recherche de toute modification des muqueuses,
• -Dans le cas de l'utilisation concomitante de fluorouracile et d'anticoagulants oraux, le taux de prothrombine (temps de Quick) doit être surveillé de près.
• +En cas d'utilisation concomitante de fluorouracile et d'anticoagulants oraux, le taux de prothrombine (temps de Quick) doit être surveillé de près.
• -Les patients doivent être informés de la survenue éventuelle de stomatite/mucite, de diarrhée et de saignements (notamment du tractus gastro-intestinal). Les patients doivent être instruits du fait qu'ils doivent consulter le médecin traitant dès l'apparition des premiers signes.
• +Les patients doivent être informés de la survenue éventuelle de stomatite/mucite, de diarrhée et de saignements (notamment du tractus gastro-intestinal). Il doit indiqué aux patients de consulter leur médecin traitant dès l'apparition des premiers signes.
• -En cas de la survenue d'effets secondaires hématologiques, cardiaques, gastro-intestinaux (p.ex. stomatite/mucite, diarrhée et saignements) ou neurologiques, voir «Instructions posologiques particulières».
• +En cas d'effets secondaires hématologiques, cardiaques, gastro-intestinaux (p.ex. stomatite/mucite, diarrhée et saignements) ou neurologiques, voir «Instructions posologiques particulières».
• -Le traitement par la fluoropyrimidine a été associé à une cardiotoxicité, notamment l'infarctus du myocarde, l'angine, les arythmies, la myocardite, le choc cardiogénique, le décès soudain et les modifications électrocardiographiques (y compris des cas très rares d'allongement de l'intervalle QT). Ces événements indésirables surviennent plus fréquemment chez les patients qui reçoivent une perfusion continue de 5-fluorouracile, que lors d'une injection à la seringue. Des antécédents de maladie cardiaque coronarienne peuvent constituer un facteur de risque d'événements cardiaques indésirables. Une prudence particulière est de mise lors du traitement de patients présentant des douleurs thoraciques pendant les cycles de traitement ou de patients avec des antécédents de cardiopathie. La fonction cardiaque doit être régulièrement surveillée pendant le traitement par le fluorouracile. En cas de grave cardiotoxicité, le traitement doit être arrêté.
• +Le traitement par la fluoropyrimidine a été associé à une cardiotoxicité, notamment l'infarctus du myocarde, l'angine, les arythmies, la myocardite, le choc cardiogénique, le décès soudain, la cardiomyopathie provoquée par le stress (cardiomyopathie Tako-Tsubo) et les modifications électrocardiographiques (y compris des cas très rares d'allongement de l'intervalle QT). Ces événements indésirables surviennent plus fréquemment chez les patients qui reçoivent une perfusion continue de 5-fluorouracile, que lors d'une injection en bolus. Des antécédents de maladie cardiaque coronarienne peuvent constituer un facteur de risque de certains événements cardiaques indésirables. Une prudence particulière est de mise lors du traitement de patients présentant des douleurs thoraciques pendant les cycles de traitement ou de patients avec des antécédents de cardiopathie. La fonction cardiaque doit être régulièrement surveillée pendant le traitement par le fluorouracile. En cas de grave cardiotoxicité, le traitement doit être arrêté.
• -Des cas d'encéphalopathie (dont également encéphalopathie hyperammoniémique, leucoencéphalopathie) ont été rapportés en association avec un traitement par le 5-fluorouracile au cours de la post-commercialisation. Les signes ou symptômes d'une encéphalopathie sont une modification de l'état émotif, une confusion, des troubles de l'orientation, le coma ou l'ataxie. Si de tels symptômes se présentent chez un patient, le traitement doit être arrêté et il convient de procéder immédiatement à une détermination du taux d'ammoniac dans le sérum. En cas de taux élevé d'ammoniac dans le sérum, un traitement destiné à diminuer l'ammoniac doit être initié.
• +Des cas d'encéphalopathie (dont également encéphalopathie hyperammoniémique, leucoencéphalopathie, syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible [SEPR]) ont été rapportés en association avec un traitement par le 5-fluorouracile au cours de la post-commercialisation. Les signes ou symptômes d'une encéphalopathie sont une modification de l'état émotif, une confusion, des troubles de l'orientation, le coma ou l'ataxie. Si de tels symptômes se présentent chez un patient, le traitement doit être arrêté et il convient de procéder immédiatement à une détermination du taux d'ammoniac dans le sérum. En cas de taux élevé d'ammoniac dans le sérum, un traitement destiné à diminuer l'ammoniac doit être initié. Une encéphalopathie hyperammoniémique est souvent accompagnée d'une acidose lactique.
• +Syndrome de lyse tumorale
• +Des cas de syndrome de lyse tumorale ont été rapportés en lien avec un traitement par le fluorouracile au cours de la post-commercialisation. Les patients présentant un risque accru de syndrome de lyse tumorale (p.ex. les patients présentant un trouble de la fonction rénale, une hyperuricémie, une charge tumorale élevée, une progression rapide) doivent être étroitement surveillés. Des mesures préventives (apport liquidien, compensation de taux élevés d'acide urique p.ex.) doivent être envisagées.
• +Déficit en dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD)
• +L'activité de la DPD est dose-limitante dans le catabolisme du fluorouracile (voir «Pharmacocinétique»). Les patients présentant un déficit en DPD sont par conséquent exposés à un risque accru d'effets indésirables liés aux fluoropyrimidines, notamment, par exemple: stomatite, diarrhées, inflammation des muqueuses, neutropénie et neurotoxicité.
• +Les effets indésirables liés à un déficit en DPD surviennent généralement au cours du premier cycle de traitement ou après une augmentation de la posologie.
• +Déficit complet en DPD
• +Le déficit complet en DPD est rare (0,01 à 0,5% de la population caucasienne). Les patients présentant un déficit complet en DPD sont exposés à un risque élevé d'effets indésirables engageant le pronostic vital ou d'évolution fatale et ne doivent pas être traités par Fluorouracile Labatec (voir «Contre-indications»).
• +Déficit partiel en DPD
• +Entre 3 et 9% de la population caucasienne présenterait un déficit partiel en DPD. Les patients présentant un déficit partiel en DPD sont exposés à un risque accru d'effets indésirables graves et engageant potentiellement le pronostic vital. Une dose initiale réduite devra être envisagée pour limiter ces effets indésirables. Le déficit en DPD doit également être considéré comme un paramètre à prendre en compte en association à d'autres mesures courantes de réduction de la dose. La réduction initiale de la dose peut altérer l'efficacité du traitement. En l'absence de toxicités graves, les doses suivantes pourront être augmentées, et ce, sous surveillance attentive.
• +Recherche de déficit en DPD
• +Il est recommandé de procéder à une analyse du phénotype et/ou du génotype avant d'instaurer un traitement par Fluorouracile Labatec, malgré les incertitudes relatives aux méthodologies d'analyse avant le traitement. Les directives cliniques applicables devront être prises en compte.
• +Caractérisation génotypique du déficit en DPD
• +La recherche de mutations rares dans le gène DPYD, préalablement au traitement, peut identifier les patients présentant un déficit en DPD.
• +Les quatre variants du gène DPYD, c.1905+1G>A [aussi connu sous le nom DPYD*2A], c.1679T>G [DPYD*13], c.2846A>T et c.1236G>A/HapB3 peuvent provoquer une absence complète ou une réduction de l'activité enzymatique. D'autres variants rares peuvent également être associés à un risque accru d'effets indésirables sévères ou engageant le pronostic vital.
• +Certaines mutations homozygotes ou hétérozygotes composites dans le locus génétique DPYD (p.ex. des combinaisons des quatre variants avec au moins un allèle de c.1905+1G>A ou de c.1679T>G) sont avérées provoquer une absence complète ou pratiquement complète d'activité enzymatique de la DPD.
• +Les patients qui sont porteurs de certains variants de DPYD hétérozygotes (dont les variants c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T et c.1236G>A/HapB3) sont exposés à un risque accru d'effets indésirables graves lorsqu'ils sont traités par des fluoropyrimidines.
• +La fréquence du génotype hétérozygote c.1905+1G>A dans le gène DPYD chez des patients caucasiens est d'environ 1%, soit 1,1% pour le variant c.2846A>T, de 2,6 à 6,3% pour le variant c.1236G>A/HapB3 et de 0,07 à 0,1% pour c.1679T>G.
• +Les données sur la fréquence des quatre variants du gène DPYD dans d'autres populations que la population caucasienne sont limitées. On considère actuellement que les quatre variants du gène DPYD (c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T et c.1236G>A/HapB3) sont pratiquement absents dans les populations d'origine africaine, afro-américaine ou asiatique.
• +Caractérisation phénotypique du déficit en DPD
• +Pour la caractérisation phénotypique du déficit en DPD, il est recommandé de mesurer les taux plasmatiques pré-thérapeutiques d'uracile (U), le substrat endogène de la DPD.
• +Des concentrations élevées en uracile avant le traitement sont associées à un risque accru de toxicité. Malgré les incertitudes relatives aux seuils d'uracile permettant de définir un déficit partiel en DPD, une concentration sanguine en uracile ≥16 ng/ml et <150 ng/ml doit être considérée comme une indication d'un déficit partiel en DPD et être associée à un risque accru de toxicité provoquée par les fluoropyrimidines. Un taux sanguin d'uracile ≥150 ng/ml doit être considéré comme une indication d'un déficit complet en DPD et être associé à un risque de toxicité engageant le pronostic vital ou d'évolution fatale provoquée par les fluoropyrimidines.
• +Suivi thérapeutique pharmacologique (STP) du fluorouracile
• +Le STP du fluorouracile peut améliorer le pronostic clinique chez les patients recevant des perfusions continues de fluorouracile en réduisant la toxicité et en améliorant l'efficacité. L'ASC est supposée être comprise entre 20 et 30 mg x h/L.
• -Déficit en dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD)
• -De rares cas de toxicité grave inattendue liée au 5-fluorouracile (p.ex. stomatite, diarrhée, inflammation des muqueuses, neutropénie et neurotoxicité) ont été attribués à un déficit en activité de la DPD.
• -Les patients dont l'activité de la DPD, une enzyme participant à la dégradation du fluorouracile, est faible ou inexistante présentent un risque élevé d'effets indésirables liés au traitement, engendrés par le fluorouracile, pouvant être graves, mettre le pronostic vital en jeu ou être fatals. Même si le déficit en DPD ne peut pas être précisément défini, il est connu que les patients portant certaines mutations homozygotes ou certaines mutations hétérozygotes mixtes sur le locus DPYD (p.ex. les variants DPYD*2A, c.1679T>G, c.2846A>T et c.1236G>A/HapB3), qui peuvent engendrer un déficit complet ou presque complet en activité de l'enzyme DPD (comme l'ont montré les tests en laboratoire), portent le risque le plus élevé de toxicité mettant le pronostic vital en jeu ou fatale et ne doivent pas être traités par le 5-fluorouracile (voir la rubrique «Contre-indications»).
• -Chez les patients avec un déficit complet en activité de la DPD, aucune dose ne s'est révélée sûre.
• -Les patients portant certains variants hétérozygotes DPYD (dont les variants DPYD*2A, c.1679T>G, c.2846A>T et c.1236G>A/HapB3) présentent un risque élevé de toxicité grave lorsqu'ils sont traités par des fluoropyrimidines.
• -La fréquence du génotype hétérozygote DPYD*2A dans le gène DPYD des patients caucasiens se situe à environ 1%, à 1,1% pour le variant c.2846A>T, à 2,6%‒6,3% pour le variant c.1236G>A/HapB3 et de 0,07% à 0,1% pour c.1679T>G. Le génotypage de ces allèles est recommandé pour identifier les patients présentant un risque élevé de toxicité grave. On ne dispose que de peu de données sur la fréquence de ces variants DPYD dans d'autres groupes de population que la population caucasienne. Il n'est pas exclu que d'autres variants rares soient éventuellement aussi liés à un risque élevé de toxicité grave.
• -Les patients présentant un déficit partiel en DPD (p. ex., les patients avec mutations hétérozygotes du gène DPYD) chez lesquels le bénéfice du 5-fluorouracile l'emporte sur les risques (en tenant compte de l'aptitude d'une chimiothérapie alternative sans fluoropyrimidine) doivent être traités avec la plus grande prudence. Des contrôles fréquents avec adaptation de la dose en fonction de la toxicité sont nécessaires. Une réduction de la dose initiale peut être envisagée chez ces patients pour éviter une toxicité grave. On ne dispose pas de données suffisantes pour recommander une dose concrète aux patients avec activité DPD partielle après mesure au moyen de tests spécifiques. Les rapports montrent que les variants DPYD*2A et c.1679T>G entraînent une réduction plus marquée de l'activité enzymatique que d'autres variants, ce qui est associé à un risque plus élevé d'effets indésirables. Les conséquences d'une dose réduite sur l'efficacité sont actuellement inconnues. Par conséquent, la dose peut être augmentée en l'absence de toxicité grave, le patient restant sous surveillance étroite.Chez les patients pour lesquels le test des allèles mentionnés ci-dessus s'est révélé négatif, le risque d'événements indésirables graves peut encore exister.
• -Chez les patients avec un déficit en DPD inconnu qui sont traités par le 5-fluorouracile, ainsi que chez les patients qui sont négatifs pour les variations DPYD spécifiques, des toxicités mettant le pronostic vital en jeu peuvent survenir, lesquelles se manifestent sous forme d'un surdosage aigu (voir la rubrique «Surdosage»). Dans le cas d'une toxicité aigüe de grade 2 à 4, le traitement doit être immédiatement arrêté. Une interruption durable du traitement doit être envisagée sur la base de l'évaluation clinique du début, de la durée et de la gravité des toxicités observées.
• -Polymorphisme du thymidylate synthase
• -Par ailleurs, il existe un lien entre la toxicité du fluorouracile et le polymorphisme du thymidylate synthase (TS). L'expression du TS est due au promoteur du gène du TS. Il existe plusieurs variantes avec une duplication (2R), une triplication (3R) ou une multiplication d'une sous unité de la paire basique 28 dans la région du promoteur. La toxicité du fluorouracile est inversement proportionnelle au nombre de réplications (R). Chez les patients au génotype homozygote 2R/2R, le risque de toxicité stade 3‒4 est 20 fois plus élevé, et chez les patients au génotype hétérozygote 2R/3R, 6 fois plus élevé que chez les patients au génotype 3R/3R.
• +Polymorphisme de la thymidylate synthase
• +Par ailleurs, il existe un lien entre la toxicité du fluorouracile et le polymorphisme de la thymidylate synthase (TS). L'expression de la TS est due au promoteur du gène de la TS. Il existe plusieurs variantes avec une duplication (2R), une triplication (3R) ou une multiplication d'une sous unité de la paire basique 28 dans la région du promoteur. La toxicité du fluorouracile est inversement proportionnelle au nombre de réplications (R). Chez les patients au génotype homozygote 2R/2R, le risque de toxicité stade 3‒4 est 20 fois plus élevé, et chez les patients au génotype hétérozygote 2R/3R, 6 fois plus élevé que chez les patients au génotype homozygote 3R/3R.
• -Il n'existe aucune étude clinique d'efficacité et de sécurité chez les enfants.
• +Il n'existe aucune expérience suffisante sur l'efficacité et la sécurité du fluorouracile chez les enfants.
• -Les interactions qui conduisent à la potentialisation de la toxicité du médicament ont été observées en cas d'administration simultanée de fluorouracile et d'interféron, de cyclophosphamide, de vincristine, de méthotrexate, de cisplatine, de cimétidine, de métronidazole et de doxorubicine.
• -Toutes les mesures thérapeutiques qui aggravent l'état physique du patient ou qui affectent les fonctions myéloïques (p.ex. autres cytostatiques) peuvent augmenter la toxicité du fluorouracile.
• +Brivudine: Une interaction médicamenteuse cliniquement significative entre la brivudine et les fluoropyrimidines (p.ex. capécitabine, fluorouracile, tegafur) a été décrite. Elle résulte de l'inhibition irréversible de la dihydro-pyrimidine déshydrogénase par la brivudine. Cette interaction, qui peut entraîner l'augmentation de la toxicité fluoropyrimidinique, est potentiellement fatale. En conséquence, la brivudine ne doit pas être administrée en même temps que le fluorouracile (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»). Une période minimum de 4 semaines doit être observée entre la fin du traitement par la brivudine et le début du traitement par le fluorouracile. Le traitement par la brivudine peut être instauré 24 heures après la dernière dose de fluorouracile. À titre de précaution supplémentaire, l'activité enzymatique de la DPD doit être déterminée chez les patients qui ont été récemment traités par la brivudine avant de commencer le traitement par fluorouracile (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
• +Vaccinations: Les médicaments cytostatiques peuvent augmenter le risque d'infection après un vaccin vivant. Les vaccinations actives ne doivent donc pas être effectuées en relation temporelle avec un traitement par le fluorouracile (voir «Contre-indications»). Les médicaments cytostatiques peuvent réduire la formation d'anticorps après une vaccination antigrippale.
• +Les interactions, qui conduisent à la potentialisation de la toxicité du médicament ont été observées en cas d'administration simultanée de fluorouracile et d'interféron, de cyclophosphamide, de vincristine, de méthotrexate, de cisplatine, de cimétidine, de métronidazole et de doxorubicine.
• +Toutes les mesures thérapeutiques qui aggravent l'état physique du patient ou qui affectent les fonctions myéloïdes (p.ex. autres cytostatiques) peuvent augmenter la toxicité du fluorouracile.
• -Une interaction médicamenteuse cliniquement significative entre la brivudine et les fluoropyrimidines (p.ex. capécitabine, 5-fluorouracile, tegafur) a été décrite. Elle résulte de l'inhibition irréversible de la dihydro-pyrimidine déshydrogénase par la brivudine. Cette interaction, qui peut entraîner l'augmentation de la toxicité fluoropyrimidinique est potentiellement fatale. En conséquence, la brivudine ne doit pas être administrée en même temps que le fluorouracile (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»). Une période minimum de 4 semaines doit être observée entre la fin du traitement par la brivudine et le début du traitement par le fluorouracile. A titre de précaution supplémentaire, l'activité enzymatique de la DPD doit être déterminée chez les patients qui ont été récemment traités par la brivudine avant de commencer le traitement par fluorouracile (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»). Le traitement par la brivudine peut être instauré 24 heures après la dernière dose de fluorouracile.
• -Pendant le traitement par le fluorouracile et le lévamisol, des effets hépatotoxiques (augmentation de la phosphatase alcaline, des transaminases ou de la bilirubine) sont souvent observés. Les patients atteint d'un cancer du sein ayant reçu un traitement d'association avec du cyclophosphamide, du méthotrexate, du fluorouracile et du tamoxifène ont montré un risque accru d'apparition d'événements thromboemboliques.
• +Pendant le traitement par le fluorouracile et le lévamisole, des effets hépatotoxiques (augmentation de la phosphatase alcaline, des transaminases ou de la bilirubine) sont souvent observés. Les patients atteints d'un cancer du sein ayant reçu un traitement d'association avec du cyclophosphamide, du méthotrexate, du fluorouracile et du tamoxifène ont montré un risque accru d'apparition d'événements thromboemboliques.
• -On ignore si le fluorouracile passe le placenta.
• -Il n'existe pas de données cliniques concernant l'emploi chez la femme enceinte. Les expérimentations animales ont révélé une toxicité de reproduction (voir la rubrique «Données précliniques»). Les modalités de passage du fluorouracile par le placenta humain ne sont pas connues. Par conséquent, le fluorouracile est strictement contre-indiqué pendant toute la durée de la grossesse.
• -Il convient de s'assurer de l'absence de grossesse avant le début du traitement chez les femmes en âge de procréer et d'utiliser un moyen contraceptif pendant toute la durée du traitement, ainsi que pendant les 6 mois qui suivent celui-ci.
• +Il n'existe aucune étude satisfaisante et bien contrôlée portant sur des femmes enceintes, toutefois des malformations fœtales et des fausses couches ont été rapportées.
• +Il convient de conseiller aux femmes en âge de procréer d'éviter une grossesse et d'utiliser une méthode contraceptive efficace pendant le traitement par le fluorouracile et pendant au moins 6 mois par la suite. Si le médicament est utilisé pendant une grossesse, ou si la patiente débute une grossesse pendant la prise du médicament, celle-ci doit être pleinement informée du danger potentiel pour le fœtus et un conseil génétique doit lui être recommandé. Le fluorouracile ne peut être utilisé en cours de grossesse que si le bénéfice potentiel justifie l'éventuel risque pour le fœtus.
• -Les modalités de passage du fluorouracile dans le lait maternel ne sont pas connues. Les femmes recevant cette préparation ne doivent pas allaiter.
• +Il ne faut pas allaiter pendant le traitement.
• -Le fluorouracile peut avoir un effet mutagène. Les hommes traités par le fluorouracile doivent donc absolument éviter d'engendrer un enfant pendant le traitement ainsi qu'au cours des 6 mois qui suivent celui-ci.
• -En raison de la possibilité de troubles sévères de la spermatogenèse, la conservation de spermatozoïdes doit être envisagée avant le traitement par le fluorouracile.
• +Il convient de conseiller aux hommes traités par le fluorouracile de ne pas engendrer d'enfant pendant le traitement et pendant jusqu'à 3 mois après l'arrêt de celui-ci.
• +Il est recommendé de solliciter un conseil concernant la conservation du sperme avant le traitement en raison de la possibilité d'une infertilité irréversible due au traitement par le fluorouracile.
• -La toxicité du fluorouracile dépend de la dose, du mode d'administration (injection ou perfusion) et de l'état général du patient.
• -Les effets secondaires les plus fréquents sont gastro-intestinaux (nausées, vomissements, mucites, diarrhée, stomatites, anorexie), dépression médullaire et effets secondaires cutanés (alopécie, érythèmes palmo-plantaires). Ces effets peuvent conduire à une limitation de la dose prescrite.
• -La fréquence des effets indésirables est définie comme suit: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (<1/10, ≥1/100), «occasionnels» (<1/100, ≥1/1000), «rares» (<1/1000, ≥1/10'000), «très rares» (<1/10'000), «inconnus» (non évaluable sur la base des données disponibles).
• +La toxicité du fluorouracile dépend de la dose, du mode d'administration (injection en bolus ou perfusion) et de l'état général du patient.
• +Les effets secondaires les plus fréquents sont gastro-intestinaux (nausées, vomissements, mucosites, diarrhées, stomatites, anorexie), dépression médullaire et effets secondaires cutanés (alopécie, érythèmes palmoplantaires). Ces effets peuvent conduire à une limitation de la dose prescrite.
• +La fréquence des effets indésirables est définie comme suit: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (<1/10, ≥1/100), «occasionnels» (<1/100, ≥1/1000), «rares» (<1/1000, ≥1/10'000), «très rares» (<1/10'000), «fréquence inconnue» (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• -Inconnus: élévation de la thyroxine totale (T4) et de la triiodothyronine totale (T3) dans le sérum sans élévation de la T4 libre et de la TSH et sans signes cliniques d'une hyperthyréose.
• +Fréquence inconnue: élévation de la thyroxine totale (T4) et de la triiodothyronine totale (T3) dans le sérum sans élévation de la T4 libre et de la TSH et sans signes cliniques d'une hyperthyréose.
• +Fréquence inconnue: acidose lactique, syndrome de lyse tumorale.
• +
• -Très rares: dysgeusie, leucoencéphalopatie avec symptômes tel un syndrome cérébelleux aigu, confusion, myasthénie, aphasie, convulsions ou coma, troubles fonctionnels cérébelleux extrapyramidaux ou corticaux partiellement irréversibles.
• -Inconnus: encéphalopathie hyperammoniémique.
• +Très rares: dysgueusie, leucoencéphalopathie avec symptômes tels un syndrome cérébelleux aigu, confusion, myasthénie, aphasie, convulsions ou coma, troubles fonctionnels cérébelleux extrapyramidaux ou corticaux partiellement irréversibles.
• +Fréquence inconnue: encéphalopathie hyperammoniémique, syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (SEPR).
• -Inconnus: péricardite.
• +Fréquence inconnue: péricardite, cardiomyopathie provoquée par le stress (cardiomyopathie Tako-Tsubo).
• -Inconnus: ischémie cérébrale, intestinale et périphérique, syndrome de Raynaud, thromboembolie.
• +Fréquence inconnue: ischémie cérébrale, intestinale et périphérique, syndrome de Raynaud, thromboembolie.
• +Fréquence inconnue: pneumatose intestinale.
• +
• -Très fréquents: erythème palmoplantaire lié à une dysesthésie ainsi que des rougeurs, gonflements, douleurs et desquamation de la paume des mains et de la plante des pieds.
• +Très fréquents: érythème palmoplantaire lié à une dysesthésie ainsi que rougeurs, gonflements, douleurs et desquamation de la paume des mains et de la plante des pieds.
• +Fréquence inconnue: lupus érythémateux cutané.
• +
• -Il est possible d'améliorer la nausée et les vomissements par l'administration d'anti-émétiques.
• -Lorsque le traitement au Fluorouracil Labatec est interrompu, l'érythème palmoplantaire se résorbe progressivement en 5 à 7 Jours. Le syndrome mains-pieds peut également être traité par l'administration simultanée de pyroxidine par voie orale à une posologie de 100 à 150 mg par jour.
• +Il est possible d'atténuer la nausée et les vomissements par l'administration d'anti-émétiques.
• +Lorsque le traitement au Fluorouracil Labatec est interrompu, l'érythème palmoplantaire se résorbe progressivement en 5 à 7 jours. Le syndrome mains-pieds peut également être traité par l'administration simultanée de pyroxidine par voie orale à une posologie de 100 à 150 mg par jour.
• -Le grade (NCI-Grad I-IV) de myélosuppression dépend de la nature de l'administration (injection i.v. en bolus ou perfusion i.v. en continu) et de la dose.
• +Le grade (grade NCI I-IV) de myélosuppression dépend de la nature de l'administration (injection i.v. en bolus ou perfusion i.v. en continu) et de la dose.
• -La sévérité (NCI-Grad I-IV) des effets secondaires gastro-intestinaux dépend de la dose et de la nature de l'administration. Dans le cas de la perfusion i.v. en continu, la stomatite s'avère être davantage un facteur limitant de la dose que la myélosuppression.
• +La sévérité (grade NCI I-IV) des effets secondaires gastro-intestinaux dépend de la dose et de la nature de l'administration. Dans le cas de la perfusion i.v. en continu, la stomatite s'avère être davantage un facteur limitant de la dose que la myélosuppression.
• -L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéficerisque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• -Le fluorouracile, pyrimidine fluorée, inhibe la division cellulaire par le blocage de la synthèse de l'ADN (par l'inhibition de la thymidylate-synthétase) et par la formation d'un ARN défectueux (introduction de fluorouracile).
• +Le fluorouracile, pyrimidine fluorée, inhibe la division cellulaire par le blocage de la synthèse de l'ADN (par l'inhibition de la thymidylate synthétase) et par la formation d'un ARN défectueux (introduction de fluorouracile).
• -Le 5-fluorouracile est catabolisé par l'enzyme dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) en dihydro-5-fluorouracile (FUH2) nettement moins toxique. La dihydropyrimidinase clive le cycle pyrimidine pour obtenir l'acide 5-fluorouréidopropionique (FUPA). Enfin, la β uréidopropionase clive le FUPA en α-fluoro-β-alanine (FBAL), qui est éliminée via les urines. L'activité de la dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) est l'étape déterminant la vitesse de la réaction. Un déficit en DPD peut entraîner une élévation de la toxicité du 5-fluorouracile (voir les rubriques «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
• +Le 5-fluorouracile est catabolisé par l'enzyme dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) en dihydro-5-fluorouracile (FUH2) nettement moins toxique. La dihydropyrimidinase clive le cycle pyrimidine pour obtenir l'acide 5-fluorouréidopropionique (FUPA). Enfin, la β uréidopropionase clive le FUPA en α-fluoro-β-alanine (FBAL), qui est éliminée via les urines. L'activité de la dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) est l'étape déterminant la vitesse de la réaction. Un déficit en DPD peut entraîner une élévation de la toxicité du 5-fluorouracile (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
• -Après injection i.v., le fluorouracile se répartit sur les tumeurs, la muqueuse intestinale, la moelle épinière et le foie ainsi que sur d'autres tissus dans tout le corps. Malgré sa faible liposolubilité, il traverse facilement la barrière hémato-encéphalique et se diffuse dans le liquide céphalo-rachidien et le tissu cérébral.
• +Après injection i.v., le fluorouracile se répartit sur les tumeurs, la muqueuse intestinale, la moelle osseuse et le foie ainsi que sur d'autres tissus dans tout le corps. Malgré sa faible liposolubilité, il traverse facilement la barrière hémato-encéphalique et se diffuse dans le liquide céphalo-rachidien et le tissu cérébral.
• -Le 5-fluorouracile est catabolisé par l'enzyme dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) en dihydro-5-fluorouracile (FUH2), qui est bien moins toxique. La dihydropyrimidinase coupe le cycle pyrimidique pour produire de l'acide 5-fluoro-uréido-propionique (FUPA).
• -Enfin, la β-uréido-propionase coupe le FUPA pour produire l'α-fluoro-β-alanine (FBAL) qui est éliminée dans l'urine. L'activité de la dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) constitue l'étape limitant la vitesse du processus. Un déficit en DPD peut entraîner une augmentation de la toxicité du 5-fluorouracile (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
• -60 à 90% du fluorouracile marqués par radioactivité sont éliminés par voie respiratoire sous forme de CO2. Moins de 15% d'une dose sont simultanément éliminés inchangés dans les urines. La demi-vie d'élimination du fluorouracile est de 5 à 20 minutes, elle est dose-dépendante.
• +60 à 90% du fluorouracile marqués par radioactivité sont éliminés par voie respiratoire sous forme de CO2. Moins de 15% d'une dose sont éliminés inchangés dans les urines. La demi-vie d'élimination du fluorouracile est de 5 à 20 minutes, elle est dose dépendante.
• -Comme la plupart des médicaments cytostatiques, chez les animaux, le fluorouracile est hématotoxique, et provoque des lésions des muqueuses, il est tératogène, immunotoxique et embryotoxique.
• -Des études effectuées in vitro et in vivo décrivent un potentiel mutagène du fluorouracile.
• -Aucune étude sur le long terme n'a été réalisée pour étudier le potentiel carcinogène du 5-fluorouracile. Le 5-fluorouracile appartient cependant à une classe de substances qui laisse présager des effets tumorigènes.
• +Toxicité en cas d'administration répétée
• +Le 5-fluorouracile agit préférentiellement sur les cellules prolifératives et a eu un effet hématotoxique, nocif pour les muqueuses et immunotoxique dans les expérimentations animales, comme la plupart des médicaments cytostatiques.
• +Mutagénicité et carcinogénicité
• +Des investigations in vitro et in vivo décrivent un potentiel mutagène du fluorouracile.
• +Aucune étude à long terme n'a été réalisée pour étudier le potentiel carcinogène du 5-fluorouracile. Le 5-fluorouracile appartient cependant à une classe de substances qui laisse présager des effets tumorigènes.
• -Ce médicament ne doit être mélangé qu'avec les médicaments indiqués dans le paragraphe «Remarques concernant la manipulation».
• +Ce médicament ne peut être mélangé qu'aux médicaments mentionnés sous «Remarques concernant la manipulation».
• -Pour des températures de stockage inférieures à 15 °C, le principe actif peut provoquer des dépôts de cristaux.
• +Lors de la manipulation de Fluorouracil Labatec, une aiguille 21G; 0,8 mm devrait être utilisée.
• +À des températures de stockage inférieures à 15 °C, des dépôts cristallins du principe actif peuvent se former.
• -La quantité nécessaire de Fluorouracil Labatec est mélangée à 250 ml de NaCI à 0,9%, eau pour injection ou de glucose à 5%.
• +La quantité nécessaire de Fluorouracil Labatec est mélangée à 250 ml de NaCl à 0,9%, eau pour injection ou de glucose à 5%.
• -Février 2021
• +Février 2022