• -Chaque flacon contient 60 mg de carfilzomib. Après reconstitution, 1 ml de solution contient 2 mg de carfilzomib.
• +Flacons de 10 mg, 30 mg ou 60 mg de carfilzomib.
• +Après reconstitution, 1 ml de solution contient 2 mg de carfilzomib.
• -Kyprolis en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone est indiqué dans le traitement du myélome multiple en rechute chez les patients adultes qui ont reçu au moins un traitement antérieur (voir «Propriétés/Effets»).
• +Kyprolis en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone ou avec la dexaméthasone seule est indiqué dans le traitement du myélome multiple en rechute chez les patients adultes qui ont reçu au moins un traitement antérieur (voir «Propriétés/Effets»).
• -Kyprolis est administré en perfusion intraveineuse (i.v.) de 10 minutes, pendant deux jours consécutifs, chaque semaine pendant trois semaines (jours 1, 2, 8, 9, 15 et 16), suivies d'une période de repos de 12 jours (jours 17 à 28). Chaque période de 28 jours est considérée comme un cycle de traitement. Kyprolis est administré à la dose initiale de 20 mg/m2 (dose maximale: 44 mg) les jours 1 et 2 du cycle 1. Si le médicament est bien toléré, la dose doit être augmentée à 27 mg/m2 (dose maximale: 60 mg) le jour 8 du cycle 1. A partir du cycle 13, les doses de Kyprolis sont supprimées les jours 8 et 9. Le traitement peut être poursuivi jusqu'à la progression de la maladie ou la survenue d'une toxicité inacceptable. Néanmoins, les données cliniques sont limitées pour les traitements par Kyprolis en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone au-delà de 18 cycles (voir «Propriétés/Effets»).
• +Kyprolis est administré en perfusion intraveineuse en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone ou avec la dexaméthasone seule. En association avec le lénalidomide et la dexaméthasone, Kyprolis est administré pendant 10 minutes. En association avec la dexaméthasone seule, Kyprolis est administré pendant 30 minutes (voir le tableau 1).
• +Tableau 1: Information posologique sur Kyprolis
• +Schéma Dose initiale de Kyprolis En cas de tolérance, augmenter la dose de Kyprolis le jour 8 du cycle 1 à Durée de perfusion de Kyprolisa
• +Kyprolis, lénalidomide et dexaméthasone 20 mg/m2 27 mg/m2 10 minutes
• +Kyprolis plus dexaméthasone 20 mg/m2 56 mg/m2 30 minutes
• +
• +a La durée de perfusion reste inchangée pendant tout le schéma thérapeutique.
• +Kyprolis en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone
• +Comme le montre le tableau 2, en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone, Kyprolis est administré en perfusion intraveineuse (i.v.) de 10 minutes, pendant deux jours consécutifs, chaque semaine pendant trois semaines (jours 1, 2, 8, 9, 15 et 16), suivies d'une période de repos de 12 jours (jours 17 à 28). Chaque période de 28 jours est considérée comme un cycle de traitement.
• +Kyprolis est administré à la dose initiale de 20 mg/m2 (dose maximale: 44 mg) les jours 1 et 2 du cycle 1. Si le médicament est bien toléré, la dose doit être augmentée à 27 mg/m2 (dose maximale: 60 mg) le jour 8 du cycle 1. A partir du cycle 13, les doses de Kyprolis sont supprimées les jours 8 et 9. Le traitement peut être poursuivi jusqu'à la progression de la maladie ou la survenue d'une toxicité inacceptable. Néanmoins, les données cliniques sont limitées pour les traitements par Kyprolis en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone au-delà de 18 cycles (voir «Propriétés/Effets»).
• -Tableau 1: Kyprolis en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone
• +Tableau 2: Kyprolis en association avec le lénalidomide et la dexaméthasonea
• -Kyprolis (mg/m2): 20 20 - 27 27 - 27 27 - - -
• -Dexaméthasone 40 mg - - 40 mg - - 40 mg - - 40 mg -
• +Kyprolis (mg/m2) 20 20 - 27 27 - 27 27 - - -
• +Dexaméthasone (mg) 40 - - 40 - - 40 - - 40 -
• -Kyprolis (mg/m2): 27 27 - 27 27 - 27 27 - - -
• -Dexaméthasone 40 mg - - 40 mg - - 40 mg - - 40 mg -
• +Kyprolis (mg/m2) 27 27 - 27 27 - 27 27 - - -
• +Dexaméthasone (mg) 40 - - 40 - - 40 - - 40 -
• -Kyprolis (mg/m2): 27 27 - - - - 27 27 - - -
• -Dexaméthasone 40 mg - - 40 mg - - 40 mg - - 40 mg -
• +Kyprolis (mg/m2) 27 27 - - - - 27 27 - - -
• +Dexaméthasone (mg) 40 - - 40 - - 40 - - 40 -
• +a La durée de perfusion est de 10 minutes et reste inchangée pendant tout le schéma thérapeutique.
• +Kyprolis en association avec la dexaméthasone
• +Comme le montre le tableau 3, en association avec la dexaméthasone, Kyprolis est administré en perfusion intraveineuse de 30 minutes, pendant deux jours consécutifs, chaque semaine durant trois semaines (jours 1, 2, 8, 9, 15 et 16), suivies d'une période de repos de 12 jours (jours 17 à 28). Chaque période de 28 jours est considérée comme un cycle thérapeutique.
• +Kyprolis est administré à une dose initiale de 20 mg/m2 (dose maximale de 44 mg) les jours 1 et 2 du cycle 1. Si celle-ci est bien tolérée, la dose doit être augmentée à 56 mg/m2 (dose maximale de 123 mg) le jour 8 du cycle 1.
• +Le traitement peut être poursuivi jusqu'à la progression de la maladie ou jusqu'à la survenue d'une toxicité inacceptable.
• +Lorsque Kyprolis est associé avec la dexaméthasone seule, 20 mg de dexaméthasone sont administrés par voie orale ou intraveineuse les jours 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22 et 23 des cycles de 28 jours. La dexaméthasone doit être administrée 30 minutes à 4 heures avant Kyprolis.
• +Tableau 3: Kyprolis en association avec la dexaméthasone seulea
• + Cycle 1
• +Semaine 1 Semaine 2 Semaine 3 Semaine 4
• +Jour 1 Jour 2 Jours 3-7 Jour 8 Jour 9 Jours 10-14 Jour 15 Jour 16 Jours 17-21 Jour 22 Jour 23 Jours 24-28
• +Kyprolis (mg/m2) 20 20 - 56 56 - 56 56 - - - -
• +Dexaméthasone (mg) 20 20 - 20 20 - 20 20 - 20 20 -
• +
• + Cycle 2 et tous les cycles suivants
• +Semaine 1 Semaine 2 Semaine 3 Semaine 4
• +Jour 1 Jour 2 Jours 3-7 Jour 8 Jour 9 Jours 10-14 Jour 15 Jour 16 Jours 17-21 Jour 22 Jour 23 Jours 24-28
• +Kyprolis (mg/m2) 56 56 - 56 56 - 56 56 - - - -
• +Dexaméthasone (mg) 20 20 - 20 20 - 20 20 - 20 20 -
• +
• +a La durée de la perfusion est de 30 minutes et reste inchangée pendant tout le schéma thérapeutique.
• -La posologie doit être ajustée en fonction de la toxicité de Kyprolis. Les mesures et ajustements posologiques recommandés sont présentés dans le tableau 2. Une réduction de 27 mg/m2 à 20 mg/m2 ou de 20 mg/m2 à 15 mg/m2 est considérée comme une réduction d'un palier.
• -Tableau 2: Ajustements posologiques pendant le traitement par Kyprolis
• +La posologie doit être ajustée en fonction de la toxicité de Kyprolis. Les mesures et ajustements posologiques recommandés sont présentés dans le tableau 4. Les paliers de réduction de dose sont présentés dans le tableau 5.
• +Tableau 4: Ajustements posologiques pendant le traitement par Kyprolis
• -·Nombre absolu de neutrophiles <0,5× 109/l (voir «Mises en garde et précautions») ·Suspendre le traitement. ·En cas de récupération à ≥0,5× 109/l, poursuivre le traitement avec la même dose. ·En cas de nouvelle diminution à <0,5× 109/l, suivre les recommandations ci-dessus et envisager de diminuer la dose d'un palier lors de la reprise du traitement par Kyprolis.
• -·Neutropénie fébrile ·Nombre absolu de neutrophiles <0,5× 109/l et température orale >38,5 °C ou deux mesures consécutives >38,0 °C sur une durée de 2 heures ·Suspendre le traitement. ·Si le nombre absolu de neutrophiles revient à la valeur initiale et si la fièvre disparaît, poursuivre le traitement avec la même dose.
• -·Nombre de thrombocytes <10× 109/l ou signes d'hémorragie avec thrombocytopénie (voir «Mises en garde et précautions») ·Suspendre le traitement. ·En cas de récupération à ≥10× 109/l, et/ou d’hémorragie maîtrisée, poursuivre le traitement avec la même dose. ·En cas de diminution ultérieure à <10× 109/l, suivre les recommandations ci-dessus et envisager de diminuer la dose d'un palier lors de la reprise du traitement par Kyprolis.
• -
• +·Nombre absolu de neutrophiles <0,5× 109/l (voir «Mises en garde et précautions») ·Suspendre le traitement. ·En cas de récupération à ≥0,5× 109/l, poursuivre le traitement avec la même dose. ·En cas de nouvelle diminution à <0,5× 109/l, suivre les recommandations ci-dessus et envisager de diminuer la dose d'un palier lors de la reprise du traitement par Kyprolis.a
• +·Neutropénie fébrile Nombre absolu de neutrophiles <0,5× 109/l et température orale >38,5 °C ou deux mesures consécutives >38,0 °C sur une durée de 2 heures ·Suspendre le traitement. ·Si le nombre absolu de neutrophiles revient à la valeur initiale et si la fièvre disparaît, poursuivre le traitement avec la même dose.
• +·Nombre de thrombocytes <10× 109/l ou signes d'hémorragie avec thrombocytopénie (voir «Mises en garde et précautions») ·Suspendre le traitement. ·En cas de récupération à ≥10× 109/l, et/ou d’hémorragie maîtrisée, poursuivre le traitement avec la même dose. ·En cas de diminution ultérieure à <10× 109/l, suivre les recommandations ci-dessus et envisager de diminuer la dose d'un palier lors de la reprise du traitement par Kyprolis.a
• -·Créatininémie égale ou supérieure à 2× la valeur initiale, ou ·Clairance de la créatinine <15 ml/min (ou diminution de la clairance de la créatinine à ≤50% de la valeur initiale) ou nécessité de dialyse (voir «Mises en garde et précautions») ·Suspendre le traitement et continuer de surveiller la fonction rénale (créatininémie ou clairance de la créatinine). ·Reprendre le traitement par Kyprolis si la fonction rénale s’est rétablie (écart de max. 25% par rapport à la valeur initiale); ce faisant, réduire la dose d’un palier à la reprise du traitement. ·Chez les patients dialysés, Kyprolis doit être administré après la dialyse.
• -
• -
• +·Créatininémie égale ou supérieure à 2× la valeur initiale, ou ·Clairance de la créatinine <15 ml/min (ou diminution de la clairance de la créatinine à ≤50% de la valeur initiale) ou nécessité de dialyse (voir «Mises en garde et précautions») ·Suspendre le traitement et continuer de surveiller la fonction rénale (créatininémie ou clairance de la créatinine). ·Reprendre le traitement par Kyprolis si la fonction rénale s’est rétablie (écart de max. 25% par rapport à la valeur initiale); ce faisant, réduire la dose d’un palier à la reprise du traitement.a ·Chez les patients dialysés, Kyprolis doit être administré après la dialyse.
• -·Toutes les autres toxicités non hématologiques de grade 3 ou 4 (voir «Mises en garde et précautions») ·Suspendre le traitement jusqu'à la disparition complète ou jusqu'au retour à l'état initial. ·Envisager une réduction de la dose d'un palier lors de la reprise du traitement par Kyprolis.
• +·Toutes les autres toxicités non hématologiques de grade 3 ou 4 (voir «Mises en garde et précautions») ·Suspendre le traitement jusqu'à la disparition complète ou jusqu'au retour à l'état initial. ·Envisager une réduction de la dose d'un palier lors de la reprise du traitement par Kyprolis.a
• +
• +a Voir le tableau 5 pour les paliers de réduction de dose.
• +Tableau 5: Paliers de réduction de dose pour Kyprolis
• +Schéma Dose de Kyprolis Première réduction posologique de Kyprolis Deuxième réduction posologique de Kyprolis Troisième réduction posologique de Kyprolis
• +Kyprolis, lénalidomide et dexaméthasone 27 mg/m2 20 mg/m2 15 mg/m2 a -
• +Kyprolis et dexaméthasone 56 mg/m2 45 mg/m2 36 mg/m2 27 mg/m2 a
• +Remarque: En cas de réductions posologiques, la durée de perfusion de Kyprolis reste inchangée.
• +a Si les symptômes ne diminuent pas, interrompre le traitement par Kyprolis.
• -Kyprolis est administré en perfusion intraveineuse de 10 minutes. Il ne doit pas être injecté en bolus.
• -La ligne de perfusion i.v. doit être rincée avec une solution injectable de chlorure de sodium ou de glucose à 5% immédiatement avant et après l'administration de Kyprolis.
• +Kyprolis est administré en perfusion intraveineuse. La dose de 20/27 mg/m2 est administrée pendant 10 minutes. La dose de 20/56 mg/m2 doit être administrée pendant 30 minutes.
• +Kyprolis ne doit pas être injecté en bolus.
• +La ligne de perfusion intraveineuse doit être rincée avec une solution normale de chlorure de sodium ou avec une solution injectable de glucose à 5% immédiatement avant et après l'administration de Kyprolis.
• +Durée de perfusion
• +Il faut s'assurer de respecter la durée de perfusion correcte. En effet, celle-ci varie en fonction du schéma thérapeutique utilisé (voir le tableau 1).
• +
• -Une thromboprophylaxie est recommandée chez les patients traités par Kyprolis en association avec du lénalidomide et de la dexaméthasone et doit s'appuyer sur l'évaluation des risques sous-jacents et l'état clinique du patient. Concernant les autres médicaments concomitants éventuellement requis, comme l'utilisation prophylactique d'anti-acides, se référer aux informations professionnelles actuelles du lénalidomide et de la dexaméthasone.
• +Une thromboprophylaxie est recommandée chez les patients traités par Kyprolis en association avec du lénalidomide et de la dexaméthasone ou avec de la dexaméthasone seule, celle-ci devant s'appuyer sur l'évaluation des risques sous-jacents et l'état clinique du patient. Concernant les autres médicaments concomitants éventuellement requis, comme l'utilisation prophylactique d'anti-acides, se référer aux informations professionnelles actuelles du lénalidomide et de la dexaméthasone.
• -Si Kyprolis est associé à d'autres médicaments, se référer à leur information professionnelle respective pour connaître les mises en garde et précautions supplémentaires. Le lénalidomide étant utilisé en association avec Kyprolis, il est impératif de respecter strictement les exigences relatives aux tests de grossesse et à la contraception, indiquées dans l'information professionnelle actuelle du lénalidomide (voir «Grossesse/Allaitement»).
• +Si Kyprolis est associé à d'autres médicaments, se référer à leur information professionnelle respective pour connaître les mises en garde et précautions supplémentaires. Le lénalidomide pouvant être utilisé en association avec Kyprolis, il est impératif de respecter strictement les exigences relatives aux tests de grossesse et à la contraception, indiquées dans l'information professionnelle actuelle du lénalidomide (voir «Grossesse/Allaitement»).
• -Des cas de syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA), d'insuffisance respiratoire aiguë et de maladies pulmonaires infiltratives diffuses aiguës, telles que pneumopathie et syndrome interstitiel pulmonaire, ont été observés chez les patients recevant Kyprolis. Certains de ces cas ont été fatals. Ces évènements doivent être évalués et le traitement par Kyprolis doit être suspendu jusqu'à leur disparition. La reprise du traitement par Kyprolis peut être envisagée sur la base d'une évaluation de la balance bénéfice/risque (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Des cas de syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA), d'insuffisance respiratoire aiguë et de maladies pulmonaires infiltratives diffuses aiguës, telles que pneumopathie et syndrome interstitiel pulmonaire, ont été observés chez les patients recevant Kyprolis. Certains de ces cas ont été fatals. Ces événements doivent être évalués et le traitement par Kyprolis doit être suspendu jusqu'à leur disparition. La reprise du traitement par Kyprolis peut être envisagée sur la base d'une évaluation de la balance bénéfice/risque (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Des cas d’événements thromboemboliques veineux, notamment de thromboses veineuses profondes et d’embolies pulmonaires d’issue fatale, ont été rapportés chez les patients traités par Kyprolis. Une thromboprophylaxie est recommandée sur la base d’une évaluation individuelle de la balance bénéfice/risque. Voir également le chapitre «Grossesse/Allaitement», contraception.
• +Des cas d'événements thromboemboliques veineux, notamment de thromboses veineuses profondes et d'embolies pulmonaires d'issue fatale, ont été rapportés chez les patients traités par Kyprolis. Une thromboprophylaxie est recommandée sur la base d'une évaluation individuelle de la balance bénéfice/risque. Voir également le chapitre «Grossesse/Allaitement», contraception.
• -Des cas d’hémorragie (p.ex. hémorragie gastro-intestinale, pulmonaire, intracrânienne), souvent associés à une thrombocytopénie, ont été rapportés chez les patients traités par Kyprolis. Pour certains de ces évènements, l’évolution a été fatale (voir «Effets indésirables»).
• -Kyprolis provoque une thrombocytopénie, le nadir plaquettaire ayant été observé entre les jours 8 et 15 de chaque cycle de 28 jours, avec retour à la valeur initiale au début du cycle suivant (voir «Effets indésirables»). La numération plaquettaire doit être surveillée régulièrement au cours du traitement par Kyprolis. Si nécessaire, la dose doit être réduite ou le traitement interrompu (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Des cas d'hémorragie (p.ex. hémorragie gastro-intestinale, pulmonaire, intracrânienne), souvent associés à une thrombocytopénie, ont été rapportés chez les patients traités par Kyprolis. Pour certains de ces événements, l'évolution a été fatale (voir «Effets indésirables»).
• +Kyprolis provoque une thrombocytopénie, les nadirs plaquettaires survenant au jour 8 ou au jour 15 de chaque cycle de 28 jours, avec retour à la valeur initiale au début du cycle suivant (voir «Effets indésirables»). La numération plaquettaire doit être surveillée régulièrement au cours du traitement par Kyprolis. Si nécessaire, la dose doit être réduite ou le traitement interrompu (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Les événements indésirables les plus graves pouvant survenir pendant le traitement par Kyprolis sont: toxicité cardiaque, toxicité pulmonaire, hypertension pulmonaire, dyspnée, hypertension incluant des crises hypertensives, insuffisance rénale aiguë, syndrome de lyse tumorale, réactions liées à la perfusion, thrombocytopénie, hépatotoxicité, SEPR et PTT/SHU. Dans les études cliniques menées avec Kyprolis, les cas de toxicité cardiaque et de dyspnée sont survenus généralement au début du traitement par Kyprolis (voir «Mises en garde et précautions»). Les effets indésirables les plus fréquents (survenus chez >20% des patients) étaient: anémie, fatigue, thrombocytopénie, diarrhée, nausées, pyrexie, dyspnée, infection des voies respiratoires, toux et Å“dèmes périphériques.
• +Les événements indésirables les plus graves pouvant survenir pendant le traitement par Kyprolis sont: toxicité cardiaque, toxicité pulmonaire, hypertension pulmonaire, dyspnée, hypertension incluant des crises hypertensives, insuffisance rénale aiguë, syndrome de lyse tumorale, réactions liées à la perfusion, hémorragie et thrombocytopénie, thrombose veineuse, hépatotoxicité, microangiopathie thrombotique et SEPR. Dans les études cliniques menées avec Kyprolis, les cas de toxicité cardiaque et de dyspnée sont survenus généralement au début du traitement par Kyprolis (voir «Mises en garde et précautions»). Les effets indésirables les plus fréquents (survenus chez >20% des patients) étaient: anémie, fatigue, thrombocytopénie, diarrhée, nausées, pyrexie, dyspnée, infection des voies respiratoires, toux et Å“dèmes périphériques.
• -La fréquence est définie comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10), occasionnels (≥1/1000, <1/100) et rares (≥1/10'000, <1/1'000).
• +La fréquence est définie comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10), occasionnels (≥1/1000, <1/100) et rares (≥1/10000, <1/1000).
• -Très fréquents: infection des voies respiratoires (26,2%), pneumonie (12,5%), rhinopharyngite (10,9%).
• -Fréquents: bronchite, infections des voies urinaires, grippe, sepsis, infections virales.
• +Très fréquents: infection des voies respiratoires (26,4%), pneumonie (13,3%), rhinopharyngite (10,9%).
• +Fréquents: bronchite, infections des voies urinaires, grippe, sepsis, infections virales, rhinite.
• +Occasionnels: infection pulmonaire.
• -Très fréquents: anémie (45,9%), thrombocytopénie (34,9%), neutropénie (23,8%), lymphopénie (12,5%).
• +Très fréquents: anémie (44,4%), thrombocytopénie (36,6%), neutropénie (19,6%), lymphopénie (13,9%).
• -Très fréquents: hypokaliémie (15,8%), diminution de l'appétit (15,1%), hyperglycémie (13,3%).
• +Très fréquents: hypokaliémie (14,7%), diminution de l'appétit (13,6%), hyperglycémie (12,7%).
• -Très fréquents: insomnie (16,1%).
• +Très fréquents: insomnie (18,2%).
• -Très fréquents: céphalées (20,4%), vertiges (11,6%), neuropathie périphérique (12,5%).
• +Très fréquents: céphalées (19,7%), vertiges (10,8%), neuropathie périphérique (12,5%).
• -Très fréquents: hypertension (14,9%).
• +Très fréquents: hypertension (17,2%).
• -Très fréquents: dyspnée (27,6%), toux (24,2%).
• +Très fréquents: dyspnée (27,8%), toux (27,5%).
• -Très fréquents: diarrhée (33,7%), nausées (31,9%), constipation (18,5%), vomissements (17,1%), douleurs abdominales (10,6%).
• +Très fréquents: diarrhée (33,1%), nausées (29,1%), constipation (17,6%), vomissements (16,4%), douleurs abdominales (10,4%).
• -Très fréquents: dorsalgies (19,0%), crampes musculaires (15,9%), arthralgie (14,5%), douleurs dans les extrémités (12,8%).
• +Très fréquents: dorsalgies (18,9%), crampes musculaires (16,5%), arthralgie (13,5%), douleurs dans les extrémités (12,2%).
• -Très fréquents: augmentation de la créatininémie (15,6%).
• +Très fréquents: augmentation de la créatininémie (14,4%).
• -Très fréquents: fatigue (43,6%), réactions liées à la perfusion (42,0%), pyrexie (28,2%), Å“dèmes périphériques (21,8%), asthénie (12,0%).
• +Très fréquents: fatigue (40,4%), réactions liées à la perfusion (43,2%), pyrexie (28,2%), Å“dèmes périphériques (21,8%), asthénie (13,8%).
• -Dans les études cliniques avec Kyprolis, les cas d'insuffisance cardiaque (rapportée chez environ 7% des patients), d'infarctus du myocarde (rapporté chez environ 2% des patients) et d'ischémie myocardique (rapportée chez environ 1% des patients) sont survenus généralement au début du traitement par Kyprolis (<5 cycles). Environ 65% des cas d'insuffisance cardiaque et 75% des cas d'ischémie myocardique étaient de grade >3. Pour la prise en charge clinique des affections cardiaques pendant le traitement par Kyprolis, voir la rubrique «Mises en garde et précautions».
• +Dans les études cliniques avec Kyprolis, une insuffisance cardiaque a été observée chez environ 7% des patients (<5% des patients ont présenté des événements de grade ≥3), un infarctus du myocarde chez environ 2% des patients (<1,5% des patients ont présenté des événements de grade ≥3) et une ischémie myocardique chez environ 1% des patients (<1% des patients ont présenté des événements de grade ≥3). Ces événements sont survenus généralement au début du traitement par Kyprolis (<5 cycles). Pour la prise en charge clinique des affections cardiaques pendant le traitement par Kyprolis, voir la rubrique «Mises en garde et précautions».
• -Une dyspnée a été rapportée chez environ 30% des patients dans les études cliniques avec Kyprolis. Dans la majorité des cas, les dyspnées ont été non graves (>15% des cas de dyspnée étaient de grade >3), se sont résolues d'elles-mêmes, ont rarement entraîné l'arrêt du traitement et sont apparues au début de l'étude (<3 cycles). Pour la prise en charge clinique de la dyspnée pendant le traitement par Kyprolis, voir la rubrique «Mises en garde et précautions».
• +Une dyspnée a été rapportée chez environ 30% des patients dans les études cliniques avec Kyprolis. Dans la majorité des cas, les dyspnées ont été non graves (<5% des patients ont présenté des événements de grade ≥3), se sont résolues d'elles-mêmes, ont rarement entraîné l'arrêt du traitement et sont apparues au début de l'étude (<3 cycles). Pour la prise en charge clinique de la dyspnée pendant le traitement par Kyprolis, voir la rubrique «Mises en garde et précautions».
• -Des crises hypertensives (urgence hypertensive) se sont produites à la suite de l'administration de Kyprolis. Certains de ces cas ont été fatals. Dans les études cliniques, les événements indésirables hypertensifs se sont produits chez environ 20% des patients et environ 30% de ces événements étaient de grade ≥3. Toutefois, des crises hypertensives se sont produites chez moins de 0,5% des patients. L'incidence des événements indésirables hypertensifs était similaire entre les patients avec ou sans antécédents d'hypertension. Pour la prise en charge clinique de l'hypertension pendant le traitement par Kyprolis, voir la rubrique «Mises en garde et précautions».
• +Des crises hypertensives (urgence hypertensive) se sont produites à la suite de l'administration de Kyprolis. Certains de ces cas ont été fatals. Dans les études cliniques, les événements indésirables hypertensifs se sont produits chez environ 20% des patients et ces événements étaient de grade ≥3 chez environ 6% des patients. Toutefois, des crises hypertensives se sont produites chez moins de 0,5% des patients. L'incidence des événements indésirables hypertensifs était similaire entre les patients avec ou sans antécédents d'hypertension. Pour la prise en charge clinique de l'hypertension pendant le traitement par Kyprolis, voir la rubrique «Mises en garde et précautions».
• -Une thrombocytopénie a été rapportée chez environ 40% des patients lors des études cliniques avec Kyprolis et environ 60% de ces événements étaient de grade >3. Kyprolis provoque une thrombocytopénie par inhibition de la formation des plaquettes à partir des mégacaryocytes, ce qui entraîne une thrombocytopénie cyclique classique, le nadir plaquettaire survenant vers les jours 8 ou 15 de chaque cycle de 28 jours, avec généralement retour à la valeur initiale au début du cycle suivant. Pour la prise en charge clinique de la thrombocytopénie pendant le traitement par Kyprolis, voir la rubrique «Mises en garde et précautions».
• +Une thrombocytopénie a été rapportée chez environ 40% des patients lors des études cliniques avec Kyprolis et ces événements étaient de grade ≥3 chez environ 20% des patients. Kyprolis provoque une thrombocytopénie par inhibition de la formation des plaquettes à partir des mégacaryocytes, ce qui entraîne une thrombocytopénie cyclique classique, le nadir plaquettaire survenant au jour 8 ou 15 de chaque cycle de 28 jours, avec généralement retour à la valeur initiale au début du cycle suivant. Pour la prise en charge clinique de la thrombocytopénie pendant le traitement par Kyprolis, voir la rubrique «Mises en garde et précautions».
• +Neuropathie périphérique
• +Dans les études cliniques avec Kyprolis, une neuropathie périphérique a été rapportée chez environ 17% des patients (<2% des patients ont présenté des événements de grade ≥3). Au cours de l'étude clinique avec Kyprolis en association avec la dexaméthasone (Kd) versus bortézomib plus dexaméthasone (Vd), durant laquelle les événements de grade ≥2 d'une neuropathie périphérique ont été examinés comme critère d'évaluation secondaire, des cas de neuropathie périphérique de grade ≥2 sont apparus chez environ 6% des patients dans le bras Kd, contre 32% dans le bras Vd.
• +La dose la plus forte de 56 mg/m2 a non seulement donné lieu à une plus forte inhibition de la sous-unité CT-L en comparaison à celle observée aux doses de15 à 20 mg/m2, mais également à une plus forte occupation d'autres sous-unités du protéasome (LMP7, MECL1 et LMP2). Aux deux paliers de dose testés (20 et 36 mg/m2) du carfilzomib, une inhibition équivalente du protéasome a été obtenue avec des perfusions de 2 à 10 minutes et de 30 minutes.
• +
• -La sécurité et l'efficacité de Kyprolis ont été évaluées dans une étude multicentrique, randomisée en ouvert, menée chez 792 patients présentant un myélome multiple en rechute. Cette étude visait à évaluer l'association de Kyprolis avec le lénalidomide et la dexaméthasone versus lénalidomide et dexaméthasone seuls. Les patients étaient randomisés selon un rapport 1:1. Les patients présentant l'un des critères suivants ont été exclus de l'étude: clairance de la créatinine <50 ml/min, insuffisance cardiaque décompensée de classe III ou IV de la NYHA ou infarctus du myocarde au cours des 4 mois précédents, progression de la maladie au cours d'un traitement comprenant du bortézomib, ou progression au cours des 3 premiers mois après l'instauration du traitement par le lénalidomide et la dexaméthasone, ou progression à tout moment au cours du traitement par le lénalidomide et la dexaméthasone s'il s'agissait de la ligne de traitement la plus récente du patient. Les patients inclus étaient définis comme réfractaires à un traitement s'ils répondaient à l'un des 3 critères suivants: absence de réponse (< réponse minimale) à l'un des traitements; progression au cours d'un des traitements; ou progression au cours des 60 jours suivant l'arrêt d'un des traitements.
• -Le traitement par Kyprolis était administré pendant 18 cycles au maximum, sauf en cas d'arrêt prématuré en raison de la progression de la maladie ou d'une toxicité inacceptable. L'administration de lénalidomide et de dexaméthasone pouvait être poursuivie jusqu'à la survenue d'une progression ou d'une toxicité inacceptable.
• -Une population représentative de patients atteints de myélome multiple en rechute était incluse dans cette étude. Le statut de la maladie et les autres caractéristiques initiales étaient bien équilibrés entre les deux bras, y compris l'âge (64 ans, intervalle 31-91 ans), le sexe (56% d'hommes), l'indice de performance ECOG (48% avec un indice de performance de 1), les mutations génétiques à haut risque, constituées des sous-types génétiques t(4:14), t(14:16), ou de délétions chromosomiques 17p dans ≥60% des plasmocytes (13%), les mutations génétiques à risque non établi qui incluaient des patients avec des résultats non collectés ou non analysés (47%) et le stade III de la maladie (ISS) au début du traitement (20%). Les patients avaient reçu 1 à 3 traitements préalables (médiane de 2), y compris un traitement préalable par le bortézomib (66%), le thalidomide (44%) et le lénalidomide (20%). Dans les traitements préalables, 15% des patients étaient réfractaires au bortézomib et 7% étaient réfractaires au lénalidomide.
• -Les résultats de l'étude PX-171-009 sont résumés dans le tableau 3.
• -Tableau 3: Synthèse de l'analyse d'efficacité dans le myélome multiple en rechute dans l'étude PX-171-009
• +La sécurité et l'efficacité de Kyprolis ont été évaluées dans une étude multicentrique, randomisée en ouvert, menée chez 792 patients présentant un myélome multiple en rechute. Cette étude visait à évaluer l'association de Kyprolis avec le lénalidomide et la dexaméthasone versus lénalidomide et dexaméthasone seuls. Les patients étaient randomisés selon un rapport 1:1.
• +Cette étude a évalué Kyprolis à une dose initiale de 20 mg/m2, augmentée à 27 mg/m2 le jour 8 du cycle 1 et administrée deux fois par semaine pendant 3 semaines sur 4 en perfusion de 10 minutes. Le traitement par Kyprolis était administré pendant 18 cycles au maximum, sauf en cas d'arrêt prématuré en raison d'une progression de la maladie ou d'une toxicité inacceptable. L'administration de lénalidomide et dexaméthasone pouvait être poursuivie jusqu'à la survenue d'une progression ou d'une toxicité inacceptable.
• +Les patients présentant l'un des critères suivants ont été exclus de l'étude: clairance de la créatinine <50 ml/min, insuffisance cardiaque décompensée de classe III ou IV de la NYHA ou infarctus du myocarde au cours des 4 mois précédents, progression de la maladie au cours d'un traitement comprenant du bortézomib, ou progression au cours des 3 premiers mois après l'instauration du traitement par le lénalidomide et la dexaméthasone, ou progression à tout moment au cours du traitement par le lénalidomide et la dexaméthasone s'il s'agissait de la ligne de traitement la plus récente du patient. Les patients inclus étaient définis comme réfractaires à un traitement s'ils répondaient à l'un des 3 critères suivants: absence de réponse (< réponse minimale) à l'un des traitements; progression au cours d'un des traitements; ou progression au cours des 60 jours suivant l'arrêt d'un des traitements.
• +Une population représentative de patients atteints de myélome multiple en rechute était incluse dans cette étude. Le statut de la maladie et les autres caractéristiques initiales étaient bien équilibrés entre les deux bras, y compris l'âge (64 ans, intervalle 31-91 ans), le sexe (56% d'hommes), l'indice de performance ECOG (48% avec un indice de performance de 1), les mutations génétiques à haut risque, constituées des sous-types génétiques t(4:14), t(14:16), ou de délétions chromosomiques 17p dans ≥60% des plasmocytes (13%), les mutations génétiques à risque non établi qui incluaient des patients avec des résultats non collectés ou non analysés (47%) et le stade III de la maladie (ISS) au début du traitement (20%). Les patients avaient reçu 1 à 3 traitements préalables (médiane = 2), y compris un traitement préalable par le bortézomib (66%), le thalidomide (44%) et le lénalidomide (20%). Dans les traitements préalables, 15% des patients étaient réfractaires au bortézomib et 7% étaient réfractaires au lénalidomide.
• +Les résultats de l'étude PX-171-009 sont résumés dans le tableau 6.
• +Tableau 6: Synthèse de l'analyse d'efficacité dans le myélome multiple en rechute dans l'étude PX-171-009
• - Bras KRda (N = 396) Bras Rda (N = 396)
• +Bras KRda (N = 396) Bras Rda (N = 396)
• -HR (IC à 95%); valeur p unilatéraleb 0,69 (0,57, 0,83); <0,0001 -
• +·HR (IC à 95%); valeur p unilatéraleb 0,69 (0,57, 0,83); <0,0001 —
• -HR (IC à 95%); valeur p unilatéralec 0,79 (0,63, 0,99); 0,0182 -
• +·HR (IC à 95%); valeur p unilatéralec 0,79 (0,63, 0,99); 0,0182 —
• -RCs 56 (14,1) 17 (4,3)
• -RC 70 (17,7) 20 (5,1)
• -TBRP 151 (38,1) 123 (31,1)
• -RP 68 (17,2) 104 (26,3)
• +·RCs 56 (14,1) 17 (4,3)
• +·RC 70 (17,7) 20 (5,1)
• +·TBRP 151 (38,1) 123 (31,1)
• +·RP 68 (17,2) 104 (26,3)
• -Valeur p unilatéraleb <0,0001 -
• +Valeur p unilatéraleb <0,0001 —
• +Kyprolis en association avec la dexaméthasone dans le traitement de patients atteints de myélome multiple récidivant – Etude 2011-003 (ENDEAVOR)
• +La sécurité et l'efficacité de Kyprolis ont été évaluées dans une étude de phase III multicentrique, randomisée, ouverte, avec Kyprolis plus dexaméthasone (Kd) versus bortézomib plus dexaméthasone (Vd). Au total, 929 patients atteints de myélome multiple en rechute ayant préalablement reçu 1 à 3 lignes thérapeutiques, ont été inclus et randomisés (464 dans le bras Kd; 465 dans le bras Vd).
• +Cette étude a évalué Kyprolis à une dose initiale de 20 mg/m2, augmentée à 56 mg/m2 le jour 8 du cycle 1 et administrée deux fois par semaine pendant 3 semaines sur 4 en perfusion de 30 minutes jusqu'à la progression de la maladie ou la survenue d'une toxicité inacceptable.
• +Les patients du bras Vd pouvaient recevoir le bortézomib par voie intraveineuse (n = 108) ou par voie sous-cutanée (n = 357). Les patients qui présentaient les caractéristiques suivantes étaient exclus de l'essai: clairance de la créatinine <15 ml/min, insuffisance cardiaque décompensée de classe III ou IV de la NYHA, infarctus du myocarde au cours des 4 mois précédents ou fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) <40%. Les critères d'inclusion de l'étude ont permis l'inclusion de patients précédemment traités par le carfilzomib (n = 3) ou le bortézomib (n = 502), à la condition que ces patients aient présenté au moins une réponse partielle (RP) à la thérapie inhibitrice du protéasome antérieure, que la thérapie inhibitrice du protéasome n'ait pas été interrompue à cause d'une toxicité, et qu'ils aient eu une période sans traitement de 6 mois au moins depuis la dernière dose.
• +Les données démographiques et les autres caractéristiques à l'inclusion étaient bien équilibrées dans les deux bras de l'étude 2011-003, y compris un traitement préalable par le bortézomib (54%), un traitement préalable par le lénalidomide (38%), l'âge (65 ans, intervalle 30-89 ans), le sexe (51% d'hommes), l'indice de performance ECOG (45% avec un indice de performance de 1), les mutations génétiques à haut risque constituées des sous-types génétiques t(4;14), t(14;16) ou de la délétion chromosomique 17p dans ≥60% des plasmocytes (23%), les mutations génétiques à risque non établi, qui incluaient des patients avec des résultats non collectés ou non analysés (9%) et le stade III de la maladie (ISS) au début de l'étude (24%).
• +Les résultats de l'étude 2011-003 sont résumés dans le tableau 7.
• +Tableau 7: Synthèse de l'analyse d'efficacité dans le myélome multiple en rechute, étude 2011-003
• + Bras Kd (n = 464) Bras Vd (n = 465)
• +SSP médiane en mois (IC à 95%)a 18,7 (15,6; NE) 9,4 (8,4; 10,4)
• +·HR (IC à 95%); valeur p unilatéraleb 0,533 (0,44, 0,65); <0,0001
• +TRG n (%)a, c 357 (76,9) 291 (62,6)
• +·≥ RCd 58 (12,5) 29 (6,2)
• +·TBRPe 252 (54,3) 133 (28,6)
• +IC à 95% du TRG 72,8; 80,7 58,0; 67,0
• +Valeur p unilatéraleb <0,00001
• +
• +Kd = Kyprolis plus dexaméthasone; Vd = bortézomib plus dexaméthasone; IC = intervalle de confiance; NE = non estimable; HR = Hazard Ratio; TRG = taux de réponse globale; CR = réponse complète; TBRP = très bonne réponse partielle
• +a Ces critères d'évaluation ont été déterminés par un comité d'évaluation indépendant
• +b Statistiquement significatif
• +c La réponse globale est définie comme l'obtention d'une RP, TBRP, RC ou RCs
• +d Statistiquement significatif, valeur p unilatérale = 0,0005
• +e Statistiquement significatif, valeur p unilatérale = 0,0001
• +Les patients du bras Kd présentaient une SSP significativement meilleure par rapport à ceux du bras Vd (HR: 0,53, IC à 95%: 0,44, 0,65 [valeur p = 0,0001]).
• +Les résultats de SSP observés chez les patients ayant reçu précédemment un traitement par le bortézomib (HR: 0,56, IC à 95%: 0,44; 0,73) étaient semblables aux résultats de ceux n'ayant pas été traités précédemment par le bortézomib (HR: 0,48, IC à 95%: 0,36; 0,66). Le bénéfice du traitement par Kd en termes de SSP a été observé uniformément dans tous les sous-groupes, y compris chez les patients de ≥75 ans (n = 143), chez les patients présentant des mutations génétiques à haut risque (n = 210) et chez les patients présentant une clairance de la créatinine initiale comprise entre 30 et <50 ml/min (n = 128).
• +Les données relatives à la survie globale (SG) ne sont pas encore matures. Dans une analyse ad-hoc avec période de suivi médiane de la SG de 26,9 mois, 153 (33,0%) patients du bras Kd et 169 (36,3%) patients du bras Vd étaient décédés. Ceci correspond à 65% des 496 événements qui sont au total nécessaires pour l'analyse finale (HR = 0,805, IC à 95%: 0,646, 1,003).
• +Une perfusion de 30 minutes a entraîné une demi-vie et une ASC similaires. Cependant la Cmax était 2 à 3 fois plus basse que celle obtenue après une perfusion de 2 à 10 minutes de la même dose. Après une perfusion de 30 minutes de la dose de 56 mg/m2, l'ASC (948 ng•h/ml) représentait environ le double de celle atteinte avec la dose de 27 mg/m2, et la Cmax (2079 ng/ml) était plus basse que celle obtenue avec la dose de 27 mg/m2 pendant une perfusion de 2 à 10 minutes.
• -Les analyses des données de pharmacocinétique de population indiquent que l'âge ou le sexe n'ont pas d'effets sur la pharmacocinétique du carfilzomib.
• +Les analyses des données de pharmacocinétique de population indiquent que l'âge, le sexe ou la race n'ont pas d'effets sur la pharmacocinétique du carfilzomib.
• -Du point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, les délais et conditions de conservation relèvent de la responsabilité de l'utilisateur et ne doivent normalement pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2 °C et 8 °C, sauf en cas de reconstitution/dilution réalisées dans des conditions d'asepsie contrôlées et validées.
• +Du point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, les délais et conditions de conservation relèvent de la responsabilité de l'utilisateur et ne doivent pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2 °C et 8 °C.
• -3.Tous les flacons doivent être reconstitués dans des conditions d'asepsie. A cet effet, injecter lentement 29 ml d'eau stérile pour préparations injectables à travers le bouchon en dirigeant le liquide VERS LA PAROI INTERNE DU FLACON afin de limiter la formation de mousse.
• +3.Tous les flacons doivent être reconstitués dans des conditions d'asepsie. A cet effet, injecter lentement 5 ml (pour un flacon de 10 mg), 15 ml (pour un flacon de 30 mg) ou 29 ml (pour un flacon de 60 mg) d'eau stérile pour préparations injectables à travers le bouchon en dirigeant le liquide VERS LA PAROI INTERNE DU FLACON afin de limiter la formation de mousse.
• -8.En cas d'administration au moyen d'une poche de perfusion, prélever du flacon la dose calculée et la diluer dans une poche de perfusion (50 ml) contenant une solution injectable de glucose à 5%.
• +8.En cas d'administration au moyen d'une poche de perfusion, prélever du flacon la dose calculée et la diluer dans une poche de perfusion (50 ml ou 100 ml) contenant une solution injectable de glucose à 5%.
• -1 emballage contient 1 flacon à 60 mg. [A]
• +Kyprolis 10 mg: 1 flacon. [A] (actuellement non commercialisé)
• +Kyprolis 30 mg: 1 flacon. [A] (actuellement non commercialisé)
• +Kyprolis 60 mg: 1 flacon. [A]
• -Juin 2016.
• -Version #220616
• +Février 2017.
• +Version #291116