• -Kyprolis en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone ou avec la dexaméthasone seule est indiqué dans le traitement du myélome multiple en rechute chez les patients adultes qui ont reçu au moins un traitement antérieur (voir «Propriétés/Effets»).
• +Kyprolis en association avec le daratumumab et la dexaméthasone, avec le lénalidomide et la dexaméthasone ou avec la dexaméthasone seule est indiqué dans le traitement du myélome multiple en rechute chez les patients adultes qui ont reçu au moins un traitement antérieur (voir «Propriétés/Effets»).
• +Kyprolis en association avec le daratumumab et la dexaméthasone 20 mg/m2 56 mg/m2 deux fois par semaine 30 minutes
• +20 mg/m2 70 mg/m2 une fois par semaine 30 minutes
• +
• -Kyprolis est administré à la dose initiale de 20 mg/m2 (dose maximale: 44 mg) les jours 1 et 2 du cycle 1. Si le médicament est bien toléré, la dose doit être augmentée à 27 mg/m2 (dose maximale: 60 mg) le jour 8 du cycle 1. A partir du cycle 13, les doses de Kyprolis sont supprimées les jours 8 et 9. Le traitement peut être poursuivi jusqu'à la progression de la maladie ou la survenue d'une toxicité inacceptable. Néanmoins, les données cliniques sont limitées pour les traitements par Kyprolis en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone au-delà de 18 cycles (voir «Propriétés/Effets»).
• +Kyprolis est administré à la dose initiale de 20 mg/m2 (dose maximale: 44 mg) les jours 1 et 2 du cycle 1. Si le médicament est bien toléré, la dose doit être augmentée à 27 mg/m2 (dose maximale: 60 mg) le jour 8 du cycle 1. A partir du cycle 13, les doses de Kyprolis sont supprimées les jours 8 et 9.
• +Le traitement peut être poursuivi jusqu'à la progression de la maladie ou la survenue d'une toxicité inacceptable. Néanmoins, les données cliniques sont limitées pour les traitements par Kyprolis en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone au-delà de 18 cycles (voir «Propriétés/Effets»).
• -Kyprolis (mg/m²) 20 20 - 27 27 - 27 27 - - -
• +Kyprolis (mg/m2) 20 20 - 27 27 - 27 27 - - -
• -Kyprolis (mg/m²) 27 27 - 27 27 - 27 27 - - -
• +Kyprolis (mg/m2) 27 27 - 27 27 - 27 27 - - -
• -Kyprolis (mg/m²) 27 27 - - - - 27 27 - - -
• +Kyprolis (mg/m2) 27 27 - - - - 27 27 - - -
• -Kyprolis est administré à la dose initiale de 20 mg/m2 (dose maximale de 44 mg) les jours 1 et 2 du cycle 1. Si celle-ci est bien tolérée, la dose doit être augmentée à 56 mg/m2 (dose maximale de 123 mg) le jour 8 du cycle 1.
• +Kyprolis est administré à la dose initiale de 20 mg/m2 (dose maximale: 44 mg) les jours 1 et 2 du cycle 1. Si celle-ci est bien tolérée, la dose doit être augmentée à 56 mg/m2 (dose maximale: 123 mg) le jour 8 du cycle 1.
• -Kyprolis (mg/m²) 56 56 - 56 56 - 56 56 - - - -
• +Kyprolis (mg/m2) 56 56 - 56 56 - 56 56 - - - -
• -Kyprolis est administré à la dose initiale de 20 mg/m2 (dose maximale de 44 mg) le jour 1 du cycle 1. Si celle-ci est bien tolérée, la dose doit être augmentée à 70 mg/m2 (dose maximale de 154 mg) le jour 8 du cycle 1.
• +Kyprolis est administré à la dose initiale de 20 mg/m2 (dose maximale: 44 mg) le jour 1 du cycle 1. Si celle-ci est bien tolérée, la dose doit être augmentée à 70 mg/m2 (dose maximale: 154 mg) le jour 8 du cycle 1.
• -Kyprolis (mg/m²) 70 - - 70 - - 70 - - - - -
• +Kyprolis (mg/m2) 70 - - 70 - - 70 - - - - -
• -Kyprolis (mg/m²) 70 - - 70 - - 70 - - - - -
• +Kyprolis (mg/m2) 70 - - 70 - - 70 - - - - -
• +Kyprolis en association avec le daratumumab et la dexaméthasone
• +Posologie une fois par semaine
• +Comme le montre le tableau 5, en association avec le daratumumab et la dexaméthasone et à la posologie une fois par semaine, Kyprolis est administré en perfusion intraveineuse de 30 minutes, chaque semaine pendant trois semaines (jours 1, 8 et 15), suivies d'une période de repos de 13 jours (jours 16 à 28). Chaque période de 28 jours est considérée comme un cycle de traitement.
• +Kyprolis est administré à la dose initiale de 20 mg/m2 (dose maximale: 44 mg) le jour 1 du cycle 1. Si celle-ci est bien tolérée, la dose doit être augmentée à 70 mg/m2 le jour 8 du cycle 1 (dose maximale: 154 mg).
• +Le traitement peut être poursuivi jusqu'à la progression de la maladie ou jusqu'à la survenue d'une toxicité inacceptable.
• +La dexaméthasone est administrée par voie orale ou intraveineuse à une dose de 20 mg les jours 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22 et 23 des cycles 1 et 2. Dans les cycles 3 à 6, la dexaméthasone est administrée à une dose de 20 mg les jours 1, 2, 15 et 16 et à une dose de 40 mg les jours 8 et 22 par voie orale ou intraveineuse. Au cours du cycle 7 et de tous les cycles suivants, la dexaméthasone est administrée à une dose de 20 mg les jours 1 et 2 et à une dose de 40 mg les jours 8, 15 et 22 par voie orale ou intraveineuse. Pour les patients âgés de plus de 75 ans, 20 mg de dexaméthasone doivent être administrés par voie orale ou intraveineuse chaque semaine après la première semaine. La dexaméthasone doit être administrée dans un délai entre 30 minutes à 4 heures avant Kyprolis.
• +Le daratumumab est administré par voie intraveineuse à une dose de 16 mg/kg de poids corporel réel, avec une dose divisée de 8 mg/kg les jours 1 et 2 du cycle 1. Puis le daratumumab est administré une fois par semaine à raison de 16 mg/kg les jours 8, 15 et 22 du cycle 1 et les jours 1, 8, 15 et 22 du cycle 2, puis toutes les 2 semaines pendant 4 cycles (cycles 3 à 6) et ensuite toutes les 4 semaines pour les autres cycles ou jusqu'à la progression de la maladie.
• +Les jours où plus d'un de ces médicaments est administré, la séquence suivante est recommandée: dexaméthasone, prémédication pour le daratumumab (voir «Médicaments concomitants»), carfilzomib, daratumumab et postmédication pour le daratumumab (voir «Médicaments concomitants»).
• +Les informations professionnelles du daratumumab et de la dexaméthasone doivent être consultées pour plus de détails sur leur administration.
• +Tableau 5: Kyprolis une fois par semaine en association avec le daratumumab et la dexaméthasonea
• + Cycle 1
• +Semaine 1 Semaine 2 Semaine 3 Semaine 4
• +Jour 1 Jour 2 Jours 3-7 Jour 8 Jour 9 Jours 10-14 Jour 15 Jour 16 Jours 17-21 Jour 22 Jour 23 Jours 24-28
• +Kyprolis (mg/m2) 20 - - 70 - - 70 - - - - -
• +Dexaméthasone (mg)b 20 20 - 20 20 - 20 20 - 20 20 -
• +Daratumumab (mg/kg) 8 8 - 16 - - 16 - - 16 - -
• +
• + Cycle 2
• +Semaine 1 Semaine 2 Semaine 3 Semaine 4
• +Jour 1 Jour 2 Jours 3-7 Jour 8 Jour 9 Jours 10-14 Jour 15 Jour 16 Jours 17-21 Jour 22 Jour 23 Jours 24-28
• +Kyprolis (mg/m2) 70 - - 70 - - 70 - - - - -
• +Dexaméthasone (mg)b 20 20 - 20 20 - 20 20 - 20 20 -
• +Daratumumab (mg/kg) 16 - - 16 - - 16 - - 16 - -
• +
• + Cycles 3-6
• +Semaine 1 Semaine 2 Semaine 3 Semaine 4
• +Jour 1 Jour 2 Jours 3-7 Jour 8 Jour 9 Jours 10-14 Jour 15 Jour 16 Jours 17-21 Jour 22 Jour 23 Jours 24-28
• +Kyprolis (mg/m2) 70 - - 70 - - 70 - - - - -
• +Dexaméthasone (mg)b 20 20 - 40 - - 20 20 - 40 - -
• +Daratumumab (mg/kg) 16 - - - - - 16 - - - - -
• +
• + Cycle 7 et tous les cycles suivants
• +Semaine 1 Semaine 2 Semaine 3 Semaine 4
• +Jour 1 Jour 2 Jours 3-7 Jour 8 Jour 9 Jours 10-14 Jour 15 Jour 16 Jours 17-21 Jour 22 Jour 23 Jours 24-28
• +Kyprolis (mg/m2) 70 - - 70 - - 70 - - - - -
• +Dexaméthasone (mg) 20 20 - 40 - - 40 - - 40 - -
• +Daratumumab (mg/kg) 16 - - - - - - - - - - -
• +
• +a La durée de la perfusion est de 30 minutes et reste inchangée pendant toute la durée du traitement.
• +b Pour les patients âgés de plus de 75 ans, la dexaméthasone est administrée par voie orale ou intraveineuse à une dose de 20 mg par semaine après la première semaine.
• +Dosage deux fois par semaine
• +Comme le montre le tableau 6, en association avec le daratumumab et la dexaméthasone et à la posologie deux fois par semaine, Kyprolis est administré en perfusion intraveineuse de 30 minutes, deux jours consécutifs chaque semaine pendant trois semaines (jours 1,2, 8, 9, 15 et 16), suivies d'une période de repos de 12 jours (jours 17 à 28). Chaque période de 28 jours est considérée comme un cycle de traitement.
• +Kyprolis est administré à la dose initiale de 20 mg/m2 (dose maximale de 44 mg) les jours 1 et 2 du cycle 1. Si celle-ci est bien tolérée, la dose doit être augmentée à 56 mg/m2 (dose maximale de 123 mg) le jour 8 du cycle 1.
• +Le traitement peut être poursuivi jusqu'à la progression de la maladie ou jusqu'à la survenue d'une toxicité inacceptable.
• +La dexaméthasone est administrée par voie orale ou intraveineuse à une dose de 20 mg les jours 1, 2, 8, 9, 15 et 16 et à une dose de 40 mg par voie orale ou intraveineuse le 22e jour de chaque cycle de 28 jours. Chez les patients âgés de plus de 75 ans, la dexaméthasone est administrée à une dose de 20 mg par voie orale ou intraveineuse les jours 1, 2, 8, 15 et 22, et à une dose de 8 mg par voie orale ou intraveineuse les jours 9 et 16 du cycle 1. À partir du cycle 2, la dexaméthasone est administrée à une dose de 20 mg par semaine. La dose de 20 mg de dexaméthasone doit être administrée les jours où le daratumumab est administré. Dans les semaines sans administration de daratumumab, la dose de 20 mg peut être répartie sur les jours d'administration du carfilzomib (voir tableau 6). La dexaméthasone doit être administrée dans un délai entre 30 minutes et 4 heures avant Kyprolis.
• +Le daratumumab est administré par voie intraveineuse à une dose de 16 mg/kg de poids corporel réel, avec une dose fractionnée de 8 mg/kg dans le cycle 1 les jours 1 et 2. Puis le daratumumab est administré une fois par semaine à raison de 16 mg/kg les jours 8, 15 et 22 du cycle 1 et les jours 1, 8, 15 et 22 du cycle 2, puis toutes les 2 semaines pendant 4 cycles (cycles 3 à 6) et ensuite toutes les 4 semaines pour les autres cycles ou jusqu'à la progression de la maladie.
• +Les jours où plus d'un de ces médicaments est administré, la séquence suivante est recommandée: dexaméthasone, prémédication pour le daratumumab (voir «Médicaments concomitants»), carfilzomib, daratumumab et postmédication pour le daratumumab (voir «Médicaments concomitants»).
• +Les informations professionnelles du daratumumab et de la dexaméthasone doivent être consultées pour plus de détails sur leur administration.
• +Tableau 6: Kyprolis deux fois par semaine en association avec le daratumumab et la dexaméthasonea
• + Cycle 1
• +Semaine 1 Semaine 2 Semaine 3 Semaine 4
• +Jour 1 Jour 2 Jours 3-7 Jour 8 Jour 9 Jours 10-14 Jour 15 Jour 16 Jours 17-21 Jour 22 Jour 23 Jours 24-28
• +Kyprolis (mg/m2) 20 20 - 56 56 - 56 56 - - - -
• +Dexaméthasone (mg)b 20 20 - 20 20 - 20 20 - 40 - -
• +Daratumumab (mg/kg) 8 8 - 16 - - 16 - - 16 - -
• +
• + Cycle 2
• +Semaine 1 Semaine 2 Semaine 3 Semaine 4
• +Jour 1 Jour 2 Jours 3-7 Jour 8 Jour 9 Jours 10-14 Jour 15 Jour 16 Jours 17-21 Jour 22 Jour 23 Jours 24-28
• +Kyprolis (mg/m2) 56 56 - 56 56 - 56 56 - - - -
• +Dexaméthasone (mg)b 20 20 - 20 20 - 20 20 - 40 - -
• +Daratumumab (mg/kg) 16 - - 16 - - 16 - - 16 - -
• +
• + Cycles 3-6
• +Semaine 1 Semaine 2 Semaine 3 Semaine 4
• +Jour 1 Jour 2 Jours 3-7 Jour 8 Jour 9 Jours 10-14 Jour 15 Jour 16 Jours 17-21 Jour 22 Jour 23 Jours 24-28
• +Kyprolis (mg/m2) 56 56 - 56 56 - 56 56 - - - -
• +Dexaméthasone (mg)b 20 20 - 20 20 - 20 20 - 40 - -
• +Daratumumab (mg/kg) 16 - - - - - 16 - - - - -
• +
• + Cycle 7 et tous les cycles suivants
• +Semaine 1 Semaine 2 Semaine 3 Semaine 4
• +Jour 1 Jour 2 Jours 3-7 Jour 8 Jour 9 Jours 10-14 Jour 15 Jour 16 Jours 17-21 Jour 22 Jour 23 Jours 24-28
• +Kyprolis (mg/m2) 56 56 - 56 56 - 56 56 - - - -
• +Dexaméthasone (mg) 20 20 - 20 20 - 20 20 - 40 - -
• +Daratumumab (mg/kg) 16 - - - - - - - - - - -
• +
• +a La durée de la perfusion est de 30 minutes et reste inchangée pendant tout le schéma thérapeutique.
• +b Pour les patients âgés de plus de 75 ans, la dexaméthasone est administrée chaque semaine à une dose de 20 mg par voie orale ou intraveineuse les jours 1, 2, 8, 15 et 22, et à une dose de 8 mg par voie orale ou intraveineuse les jours 9 et 16 du cycle 1. À partir du cycle 2, la dexaméthasone est administrée à une dose de 20 mg par semaine.
• -La posologie doit être ajustée en fonction de la toxicité de Kyprolis. Les mesures et ajustements posologiques recommandés sont présentés dans le tableau 5. Les paliers de réduction de dose sont présentés dans le tableau 6.
• -Tableau 5: Ajustements posologiques pendant le traitement par Kyprolis
• +La posologie doit être ajustée en fonction de la toxicité de Kyprolis. Les mesures et ajustements posologiques recommandés sont présentés dans le tableau 7. Les paliers de réduction de dose sont présentés dans le tableau 8.
• +Tableau 7: Ajustements posologiques pendant le traitement par Kyprolis
• -·Nombre absolu de neutrophiles <0,5× 109/l (voir «Mises en garde et précautions») ·Arrêter le traitement. ·En cas de récupération à ≥0,5× 109/l, poursuivre le traitement avec la même dose. ·En cas de diminution ultérieure à <0,5× 109/l, suivre les recommandations ci-dessus et envisager de diminuer la dose d'un palier lors de la reprise du traitement par Kyprolis.a
• -·Neutropénie fébrile Nombre absolu de neutrophiles <0,5× 109/l et température orale >38,5 °C ou deux mesures consécutives >38,0 °C sur une durée de 2 heures ·Arrêter le traitement. ·Si le nombre absolu de neutrophiles revient à la valeur initiale et si la fièvre disparaît, poursuivre le traitement avec la même dose.
• -·Nombre de thrombocytes <10× 109/l ou signes d'hémorragie avec thrombocytopénie (voir «Mises en garde et précautions») ·Arrêter le traitement. ·En cas de récupération à ≥10× 109/l, et/ou d’hémorragie maîtrisée, poursuivre le traitement avec la même dose. ·En cas de diminution ultérieure à <10× 109/l, suivre les recommandations ci-dessus et envisager de diminuer la dose d'un palier lors de la reprise du traitement par Kyprolis.a
• +·Nombre absolu de neutrophiles < 0,5 × 109/l (voir «Mises en garde et précautions») ·Arrêter le traitement. ·En cas de récupération à ≥ 0,5 × 109/l, poursuivre le traitement avec la même dose. ·En cas de diminution ultérieure à < 0,5 × 109/l, suivre les recommandations ci-dessus et envisager de diminuer la dose d'un palier lors de la reprise du traitement par Kyprolis.a
• +·Neutropénie fébrile Nombre absolu de neutrophiles < 0,5 × 109/l et température orale > 38,5 °C ou deux mesures consécutives > 38,0 °C sur une durée de 2 heures ·Arrêter le traitement. ·Si le nombre absolu de neutrophiles revient à la valeur initiale et si la fièvre disparaît, poursuivre le traitement avec la même dose.
• +·Nombre de thrombocytes < 10 × 109/l ou signes d'hémorragie avec thrombocytopénie (voir «Mises en garde et précautions») ·Arrêter le traitement. ·En cas de récupération à ≥ 10 × 109/l, et/ou d’hémorragie maîtrisée, poursuivre le traitement avec la même dose. ·En cas de diminution ultérieure à < 10 × 109/l, suivre les recommandations ci-dessus et envisager de diminuer la dose d'un palier lors de la reprise du traitement par Kyprolis.a
• -·Créatininémie supérieure ou égale à 2× la valeur initiale; ou ·Clairance de la créatinine <15 ml/min (ou diminution de la clairance de la créatinine à ≤50% de la valeur initiale) ou nécessité de dialyse (voir «Mises en garde et précautions») ·Arrêter le traitement et continuer de surveiller la fonction rénale (créatininémie ou clairance de la créatinine). ·Reprendre le traitement par Kyprolis si la fonction rénale s’est rétablie (écart de max. 25% par rapport à la valeur initiale); ce faisant, réduire la dose d’un palier à la reprise du traitement.a ·Chez les patients dialysés, Kyprolis doit être administré après la dialyse.
• +·Créatininémie supérieure ou égale à 2 × la valeur initiale; ou ·Clairance de la créatinine < 15 ml/min (ou diminution de la clairance de la créatinine à ≤50% de la valeur initiale) ou nécessité de dialyse (voir «Mises en garde et précautions») ·Arrêter le traitement et continuer de surveiller la fonction rénale (créatininémie ou clairance de la créatinine). ·Reprendre le traitement par Kyprolis si la fonction rénale s’est rétablie (écart de max. 25% par rapport à la valeur initiale); ce faisant, réduire la dose d’un palier à la reprise du traitement.a ·Chez les patients dialysés, Kyprolis doit être administré après la dialyse.
• -a Voir le tableau 6 pour les paliers de réduction de dose.
• -Tableau 6: Paliers de réduction de dose pour Kyprolis
• +a Voir le tableau 8 pour les paliers de réduction de dose.
• +Tableau 8: Paliers de réduction de dose pour Kyprolis
• -Kyprolis deux fois par semaine et dexaméthasone 56 mg/m2 45 mg/m2 36 mg/m2 27 mg/m2 a
• -Kyprolis une fois par semaine et dexaméthasone 70 mg/m2 56 mg/m2 45 mg/m2 36 mg/m2 a
• +Kyprolis deux fois par semaine en association avec la dexaméthasone ou le daratumumab et la dexaméthasone 56 mg/m2 45 mg/m2 36 mg/m2 27 mg/m2 a
• +Kyprolis une fois par semaine en association avec la dexaméthasone ou le daratumumab et la dexaméthasone 70 mg/m2 56 mg/m2 45 mg/m2 36 mg/m2 a
• -Il faut s'assurer de respecter la durée de perfusion correcte. En effet, celle-ci varie en fonction du schéma thérapeutique utilisé (voir le tableau 1).
• +Il faut s'assurer de respecter la durée de perfusion correcte. En effet, celle-ci varie en fonction du schéma thérapeutique utilisé (voir tableau 1).
• -Une thromboprophylaxie est recommandée chez les patients traités par Kyprolis en association avec du lénalidomide et de la dexaméthasone ou avec de la dexaméthasone seule, celle-ci devant s'appuyer sur l'évaluation des risques sous-jacents et l'état clinique du patient. Concernant les autres médicaments concomitants éventuellement requis, comme l'utilisation prophylactique d'antiacides, se référer aux informations professionnelles actuelles du lénalidomide et de la dexaméthasone.
• +Une thromboprophylaxie est recommandée chez les patients traités par Kyprolis en association avec du daratumumab et de la dexaméthasone, avec du lénalidomide et de la dexaméthasone ou avec de la dexaméthasone seule, celle-ci devant s'appuyer sur l'évaluation des risques sous-jacents et l'état clinique du patient. Concernant les autres médicaments concomitants éventuellement requis, comme l'utilisation prophylactique d'antiacides, se référer aux informations professionnelles actuelles du lénalidomide et de la dexaméthasone.
• +Les patients recevant Kyprolis en association avec le daratumumab et la dexaméthasone doivent recevoir une prémédication avant la perfusion pour éviter le risque de réactions liées à la perfusion dues au daratumumab.
• +Pour plus d'informations sur les médicaments concomitants, y compris la prémédication et la postmédication, veuillez consulter l'information professionnelle pour le daratumumab.
• +Lorsqu'il est utilisé en association avec le daratumumab en intraveineuse, aucun apport liquidien oral et/ou intraveineux n'est nécessaire les jours où le daratumumab est administré en intraveineuse.
• +
• -Si Kyprolis est associé à d'autres médicaments, se référer à leur information professionnelle respective pour connaître les mises en garde et précautions supplémentaires. Le lénalidomide pouvant être utilisé en association avec Kyprolis, il est impératif de respecter strictement les exigences relatives aux tests de grossesse et à la contraception, indiquées dans l'information professionnelle actuelle du lénalidomide (voir «Grossesse/Allaitement»).
• +Si Kyprolis est associé à d'autres médicaments, se référer à leur information professionnelle respective pour connaître les mises en garde et précautions supplémentaires. Le lénalidomide pouvant être utilisé en association avec Kyprolis, il est impératif de respecter strictement les exigences relatives aux tests de grossesse et à la contraception, indiquées dans l'information professionnelle actuelle du lénalidomide (voir «Grossesse, Allaitement»).
• -Des cas d'hypertension, notamment des crises et des urgences hypertensives, ont été observés avec Kyprolis. Certains de ces cas ont été fatals. Il est recommandé de contrôler une hypertension avant d'instaurer le traitement. Au cours du traitement par Kyprolis, tous les patients doivent faire l'objet d'une surveillance régulière de l'hypertension et d'un traitement si nécessaire. Si l'hypertension ne peut être maîtrisée, la dose de Kyprolis doit être réduite. En cas de crises hypertensives, Kyprolis doit être suspendu jusqu'à la disparition complète ou jusqu'au retour à l'état initial. La reprise du traitement par Kyprolis peut être envisagée sur la base d'une évaluation de la balance bénéfice/risque (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Des cas d'hypertension, notamment des crises et des urgences hypertensives, ont été observés avec Kyprolis. Les cas d'hypertension sont apparus plus fréquemment chez les patients qui ont reçu Kyprolis en association avec le daratumumab dans l'étude 20160275. Certains de ces cas ont été fatals. Il est recommandé de contrôler une hypertension avant d'instaurer le traitement. Au cours du traitement par Kyprolis, tous les patients doivent faire l'objet d'une surveillance régulière de l'hypertension et d'un traitement si nécessaire. Si l'hypertension ne peut être maîtrisée, la dose de Kyprolis doit être réduite. En cas de crises hypertensives, Kyprolis doit être suspendu jusqu'à la disparition complète ou jusqu'au retour à l'état initial. La reprise du traitement par Kyprolis peut être envisagée sur la base d'une évaluation de la balance bénéfice/risque (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Des cas d'événements thromboemboliques veineux, notamment de thromboses veineuses profondes et d'embolies pulmonaires d'issue fatale, ont été rapportés chez les patients traités par Kyprolis. Une thromboprophylaxie est recommandée sur la base d'une évaluation individuelle de la balance bénéfice/risque. Voir également le chapitre «Grossesse/Allaitement», contraception.
• +Des cas d'événements thromboemboliques veineux, notamment de thromboses veineuses profondes et d'embolies pulmonaires d'issue fatale, ont été rapportés chez les patients traités par Kyprolis. Une thromboprophylaxie est recommandée sur la base d'une évaluation individuelle de la balance bénéfice/risque. Voir également le chapitre «Grossesse, Allaitement», contraception.
• -En cas de suspicion d'une LEMP, les patients doivent être immédiatement adressés à un spécialiste et des tests de diagnostic appropriés doivent être effectués. Si le diagnostic de la LEMP est confirmé, le traitement par Kyprolis doit être interrompu.
• +En cas de suspicion d'une LEMP, l'utilisation de Kyprolis doit être suspendue; les patients doivent être immédiatement adressés à un spécialiste et des tests de diagnostic appropriés doivent être effectués. Si le diagnostic de la LEMP est confirmé, le traitement par Kyprolis doit être arrêté.
• -Les études in vitro indiquent que le carfilzomib n'est pas un inducteur du CYP3A4 humain dans les hépatocytes frais mis en culture. Une étude clinique utilisant le midazolam oral comme substrat-test du CYP3A a montré que l'administration concomitante de carfilzomib ne modifie pas la pharmacocinétique du midazolam. Pour cette raison, le carfilzomib ne devrait pas inhiber le métabolisme des substrats de CYP3A4/5 ni induire le CYP3A4 chez l'homme. On ignore si le carfilzomib est un inducteur des CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 et 2B6 à des concentrations thérapeutiques. La prudence est recommandée lors de l'administration du carfilzomib en association avec des médicaments qui sont des substrats de ces enzymes, comme des contraceptifs oraux. Des mesures efficaces afin d'éviter une grossesse doivent être prises (voir «Grossesse/Allaitement» ainsi que l'information professionnelle actuelle du lénalidomide). Une méthode alternative de contraception efficace doit être utilisée par la patiente si elle utilise des contraceptifs oraux.
• +Les études in vitro indiquent que le carfilzomib n'est pas un inducteur du CYP3A4 humain dans les hépatocytes frais mis en culture. Une étude clinique utilisant le midazolam oral comme substrat-test du CYP3A a montré que l'administration concomitante de carfilzomib ne modifie pas la pharmacocinétique du midazolam. Pour cette raison, le carfilzomib ne devrait pas inhiber le métabolisme des substrats de CYP3A4/5 ni induire le CYP3A4 chez l'homme. On ignore si le carfilzomib est un inducteur des CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 et 2B6 à des concentrations thérapeutiques. La prudence est recommandée lors de l'administration du carfilzomib en association avec des médicaments qui sont des substrats de ces enzymes, comme des contraceptifs oraux. Des mesures efficaces afin d'éviter une grossesse doivent être prises (voir «Grossesse, Allaitement» ainsi que l'information professionnelle actuelle du lénalidomide). Une méthode alternative de contraception efficace doit être utilisée par la patiente si elle utilise des contraceptifs oraux.
• -Le carfilzomib est un substrat de la glycoprotéine P (Pgp) et de la protéine de résistance du cancer du sein (BCRP). Cependant, Kyprolis étant administré par voie intraveineuse et fortement métabolisé, il est peu probable que le profil pharmacocinétique du carfilzomib soit modifié par les inhibiteurs ou les inducteurs de la Pgp ou de la BCRP. In vitro, à des concentrations (3 µM) inférieures à celles attendues à la dose thérapeutique, le carfilzomib inhibe de 25% le transport d'efflux de la digoxine, un substrat de la Pgp. La prudence est recommandée lors de l'association du carfilzomib à des substrats de la Pgp (digoxine, colchicine, p. ex.).
• -Grossesse/Allaitement
• +Le carfilzomib est un substrat de la glycoprotéine P (Pgp) et de la protéine de résistance du cancer du sein (BCRP). Cependant, Kyprolis étant administré par voie intraveineuse et fortement métabolisé, il est peu probable que le profil pharmacocinétique du carfilzomib soit modifié par les inhibiteurs ou les inducteurs de la Pgp ou de la BCRP. In vitro, à des concentrations (3 µM) inférieures à celles attendues à la dose thérapeutique, le carfilzomib inhibe de 25% le transport d'efflux de la digoxine, un substrat de la Pgp. La prudence est recommandée lors de l'association du carfilzomib à des substrats de la Pgp (p.ex. digoxine, colchicine).
• +Grossesse, allaitement
• -Aucune étude de fertilité n'a été réalisée pour le carfilzomib (voir «Données précliniques»).
• +Aucune donnée clinique n'est disponible sur l'effet de Kyprolis sur la fertilité. Aucune expérimentation sur des animaux n'a été réalisée pour le carfilzomib (voir «Données précliniques»).
• -Les événements indésirables graves pouvant survenir pendant le traitement par Kyprolis sont: insuffisance cardiaque, infarctus du myocarde, arrêt cardiaque, ischémie myocardique, syndrome interstitiel pulmonaire, pneumopathie, syndrome de détresse respiratoire aigu, insuffisance respiratoire aigüe, hypertension pulmonaire, dyspnée, hypertension incluant des crises hypertensives, atteinte rénale aiguë, syndrome de lyse tumorale, réactions liées à la perfusion, hémorragie gastro-intestinale, hémorragie intracrânienne, hémorragie pulmonaire, thrombocytopénie, hépatotoxicité avec insuffisance hépatique, réactivation d'une infection par le virus de l'hépatite B, leucoencéphalopathie multifocale progressive, SEPR, microangiopathie thrombotique et PTT/SHU. Dans les études cliniques menées avec Kyprolis, les cas de toxicité cardiaque et de dyspnée sont survenus généralement au début du traitement par Kyprolis (voir «Mises en garde et précautions»). Les effets indésirables les plus fréquents (survenus chez >20% des patients) étaient: anémie, fatigue, thrombocytopénie, nausées, diarrhée, pyrexie, dyspnée, infection des voies respiratoires, toux et neutropénie.
• -Les effets indésirables sont présentés ci-dessous par classes de systèmes d'organes et catégories de fréquence. Les catégories de fréquence ont été déterminées à partir du taux d'incidence brut indiqué pour chaque effet indésirable dans une base de données des études cliniques combinées (n = 3417). Dans chaque classe de systèmes d'organes et catégorie de fréquence, les effets indésirables sont classés par fréquence décroissante.
• -La fréquence est définie comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10), occasionnels (≥1/1000, <1/100), rares (≥1/10'000, <1/1000), très rares (<1/10'000).
• +Les événements indésirables graves pouvant survenir pendant le traitement par Kyprolis sont: insuffisance cardiaque, infarctus du myocarde, arrêt cardiaque, ischémie myocardique, syndrome interstitiel pulmonaire, pneumopathie, syndrome de détresse respiratoire aigu, insuffisance respiratoire aigüe, hypertension pulmonaire, dyspnée, hypertension incluant des crises hypertensives, atteinte rénale aiguë, syndrome de lyse tumorale, réactions liées à la perfusion, hémorragie gastro-intestinale, hémorragie intracrânienne, hémorragie pulmonaire, thrombocytopénie, hépatotoxicité avec insuffisance hépatique, réactivation d'une infection par le virus de l'hépatite B, leucoencéphalopathie multifocale progressive, SEPR, microangiopathie thrombotique et PTT/SHU. Dans les études cliniques menées avec Kyprolis, les cas de toxicité cardiaque et de dyspnée sont survenus généralement au début du traitement par Kyprolis (voir «Mises en garde et précautions»). Les effets indésirables les plus fréquents (survenus chez > 20% des patients) étaient: anémie, fatigue, thrombocytopénie, nausées, diarrhée, pyrexie, dyspnée, infection des voies respiratoires, toux et neutropénie.
• +Association avec le daratumumab et la dexaméthasone
• +Dans l'étude 20160275 (voir «Propriétés/Effets»), qui compare l'administration de Kyprolis en association avec le daratumumab et la dexaméthasone (KdD) à celle de Kyprolis en association avec la dexaméthasone (Kd), les décès dus à des effets indésirables dans les 30 jours suivant la dernière dose de tout traitement de l'étude sont survenus chez 10% des patients du bras KdD contre 5% des patients du bras Kd. La cause la plus fréquente de décès des patients (%) dans les deux bras (KdD versus Kd) était les infections (5% contre 3%). Le risque d'effets indésirables mortels associés à la thérapie était plus élevé chez les patients âgés de ≥65 ans. Des effets indésirables graves ont été signalés chez 56% des patients du bras KdD et chez 46% des patients du bras Kd. Les effets indésirables graves les plus fréquemment signalés dans le bras KdD par rapport au bras Kd sont l'anémie (2% contre 1%), la diarrhée (2% contre 0%), la pyrexie (4% contre 2%), la pneumonie (12% contre 9%), la grippe (4% contre 1%), la septicémie (4% contre 1%) et la bronchite (2% contre 0%). 99% des patients du bras KdD ont présenté des effets indésirables associés au traitement, contre 96% dans le bras Kd. Les événements indésirables de grade ≥3 se sont produits chez 82% des patients du bras KdD contre 74% du bras Kd. Les événements indésirables de grade ≥3 les plus fréquemment signalés (survenant chez ≥10% des participants de chaque bras de traitement [KdD, Kd]) étaient la thrombocytopénie (24%, 16%), l'hypertension (18%, 13%), l'anémie (17%, 14%) et la pneumonie (13%, 9%).
• +Les effets indésirables sont présentés ci-dessous par classes de systèmes d'organes et catégories de fréquence. Les catégories de fréquence ont été déterminées à partir du taux d'incidence brut indiqué pour chaque effet indésirable dans une base de données des études cliniques combinées (n = 3878). Dans chaque classe de systèmes d'organes et catégorie de fréquence, les effets indésirables sont classés par fréquence décroissante.
• +La fréquence est définie comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, < 1/10), occasionnels (≥1/1000, < 1/100), rares (≥1/10 000, < 1/1000), très rares (< 1/10 000).
• -Très fréquents: infection des voies respiratoires (26,4%), pneumonie (14,0%), rhinopharyngite (10,7%), bronchite (10,4%).
• +Très fréquents: infection des voies respiratoires (27,6%), pneumonie (14,2%), bronchite (10,9%), rhinopharyngite (10,4%).
• -Très fréquents: anémie (42,8%), thrombocytopénie (32,3%), neutropénie (22,5%), lymphopénie (11,1%), leucopénie (10,7%).
• +Très fréquents: anémie (41,6%), thrombocytopénie (32,6%), neutropénie (21,4%), lymphopénie (10,8%), leucopénie (10,1%).
• -Occasionnels: microangiopathie thrombotique.
• -Rares: syndrome hémolytique et urémique (SHU), purpura thrombotique thrombocytopénique (PTT).
• +Occasionnels: microangiopathie thrombotique, purpura thrombotique thrombocytopénique (PTT).
• +Rares: syndrome hémolytique et urémique (SHU).
• -Très fréquents: diminution de l'appétit (14,0%), hypokaliémie (13,4%), hyperglycémie (10,1%).
• -Fréquents: hypocalcémie, hypophosphatémie, hypomagnésiémie, hyponatrémie, hyperuricémie, hypercalcémie, hyperkaliémie, déshydratation, hypoalbuminémie.
• +Très fréquents: diminution de l'appétit (13,2%), hypokaliémie (12,5%).
• +Fréquents: hyperglycémie, hypocalcémie, hypophosphatémie, hypomagnésiémie, hyperuricémie, hyponatrémie, hypercalcémie, hyperkaliémie, déshydratation, hypoalbuminémie.
• -Très fréquents: insomnie (18,3%).
• +Très fréquents: insomnie (17,9%).
• -Très fréquents: céphalées (18,5%), neuropathie périphérique (11,0%), vertiges (10,6%).
• +Très fréquents: céphalées (17,8%), neuropathie périphérique (11,0%), vertiges (10,1%).
• -Occasionnels: apoplexie, hémorragie intracrânienne.
• -Rares: syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (SEPR).
• +Occasionnels: apoplexie, hémorragie intracrânienne, syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (SEPR).
• -Très fréquents: hypertension (19,5%).
• +Très fréquents: hypertension (20,7%).
• -Très fréquents: toux (24,9%), dyspnée (24,7%).
• -Fréquents: épistaxis, douleur oropharyngée, respiration sifflante, dysphonie, embolie pulmonaire, hypertension pulmonaire, Å“dème pulmonaire.
• +Très fréquents: toux (24,4%), dyspnée (24,2%).
• +Fréquents: épistaxis, douleur oropharyngée, dysphonie, respiration sifflante, embolie pulmonaire, hypertension pulmonaire, Å“dème pulmonaire.
• -Très fréquents: nausées (30,6%), diarrhée (30,6%), vomissements (18,0%), constipation (16,3%).
• +Très fréquents: nausées (28,9%), diarrhée (30,0%), vomissements (17,1%), constipation (15,1%).
• -Occasionnels: hémorragie gastro-intestinale, occlusion intestinale.
• +Occasionnels: hémorragie gastro-intestinale, pancréatite aiguë, occlusion intestinale.
• -Fréquents: élévation de l'alanine-aminotransférase, élévation de l'aspartate aminotransférase, hyperbilirubinémie,élévation de la gamma-glutamyltransférase.
• +Fréquents: élévation de l'alanine-aminotransférase, élévation de l'aspartate aminotransférase, élévation de la gamma-glutamyltransférase, hyperbilirubinémie.
• -Très fréquents: dorsalgies (18,3%), crampes musculaires (13,4%), arthralgie (12,3%), douleurs dans les extrémités (11,4%).
• +Très fréquents: dorsalgies (17,8%), crampes musculaires (13,2%), arthralgie (11,7%), douleurs dans les extrémités (10,8%).
• -Très fréquents: augmentation de la créatininémie (12,5%).
• +Très fréquents: augmentation de la créatininémie (11,3%).
• -Très fréquents: fatigue (36,4%), réaction liée à la perfusion (33,8%), pyrexie (29,3%), Å“dèmes périphériques (18,1%), asthénie (13,8%).
• +Très fréquents: fatigue (34,7%), réaction liée à la perfusion (34,3%), pyrexie (28,0%), Å“dèmes périphériques (17,1%), asthénie (13,4%).
• -Dans les études cliniques avec Kyprolis, une insuffisance cardiaque a été observée chez environ 5% des patients (3% des patients ont présenté des évènements de grade ≥3), un infarctus du myocarde chez environ 1% des patients (1% des patients ont présenté des évènements de grade ≥3) et une ischémie myocardique chez environ <1% des patients (<1% des patients ont présenté des évènements de grade ≥3). Ces événements sont survenus généralement au début du traitement par Kyprolis (<5 cycles). Pour la prise en charge clinique des affections cardiaques pendant le traitement par Kyprolis, voir la rubrique «Mises en garde et précautions».
• +Dans les études cliniques avec Kyprolis, la survenue d'une insuffisance cardiaque chez environ 5% des patients (environ 3% des patients ont présenté des évènements de grade ≥3), d'un infarctus du myocarde chez environ 1% des patients (environ 1% des patients ont présenté des évènements de grade ≥3) et d'une ischémie myocardique chez ≤1% des patients (< 1% des patients ont présenté des évènements de grade ≥3). Ces événements sont survenus généralement au début du traitement par Kyprolis (< 5 cycles). Pour la prise en charge clinique des affections cardiaques pendant le traitement par Kyprolis, voir la rubrique «Mises en garde et précautions».
• -Une dyspnée a été rapportée chez environ 25% des patients dans les études cliniques avec Kyprolis. La majorité de ces réactions indésirables à type de dyspnée ont été non graves (<5% des patients ont présenté des évènements de grade ≥3), se sont résolues d'elles-mêmes, ont rarement entraîné l'arrêt du traitement et sont apparues au début de l'étude (<3 cycles). Pour la prise en charge clinique de la dyspnée pendant le traitement par Kyprolis, voir la rubrique «Mises en garde et précautions».
• +Une dyspnée a été rapportée chez environ 24% des patients dans les études cliniques avec Kyprolis. La majorité de ces réactions indésirables à type de dyspnée ont été non graves (< 5% des patients ont présenté des évènements de grade ≥3), se sont résolues d'elles-mêmes, ont rarement entraîné l'arrêt du traitement et sont apparues au début de l'étude (< 3 cycles). Pour la prise en charge clinique de la dyspnée pendant le traitement par Kyprolis, voir la rubrique «Mises en garde et précautions».
• -Des crises hypertensives (urgence hypertensive) se sont produites à la suite de l'administration de Kyprolis. Certains de ces cas ont été fatals. Dans les études cliniques, les événements indésirables hypertensifs se sont produits chez environ 20% des patients et ces événements étaient de grade ≥3 chez environ 7% des patients. Toutefois, des crises hypertensives se sont produites chez moins de 0,5% des patients. L'incidence des événements indésirables hypertensifs était similaire chez les patients avec ou sans antécédents d'hypertension. Pour la prise en charge clinique de l'hypertension pendant le traitement par Kyprolis, voir la rubrique «Mises en garde et précautions».
• +Des crises hypertensives (urgence hypertensive) se sont produites à la suite de l'administration de Kyprolis. Certains de ces cas ont été fatals. Dans les études cliniques, les événements indésirables hypertensifs se sont produits chez environ 21% des patients et ces événements étaient de grade ≥3 chez 8% des patients. Toutefois, des crises hypertensives se sont produites chez moins de 0,5% des patients. L'incidence des événements indésirables hypertensifs était similaire chez les patients avec ou sans antécédents d'hypertension. Pour la prise en charge clinique de l'hypertension pendant le traitement par Kyprolis, voir la rubrique «Mises en garde et précautions».
• -Une thrombocytopénie a été rapportée chez environ 32% des patients lors des études cliniques avec Kyprolis et ces événements étaient de grade ≥3 chez environ 19% des patients. Kyprolis provoque une thrombocytopénie par inhibition de la formation des plaquettes à partir des mégacaryocytes, ce qui entraîne une thrombocytopénie cyclique classique, le nadir plaquettaire survenant au jour 8 ou 15 de chaque cycle de 28 jours, avec généralement retour à la valeur initiale au début du cycle suivant. Pour la prise en charge clinique de la thrombocytopénie pendant le traitement par Kyprolis, voir la rubrique «Mises en garde et précautions».
• +Une thrombocytopénie a été rapportée chez environ 33% des patients lors des études cliniques avec Kyprolis et ces événements étaient de grade ≥3 chez environ 19% des patients. Dans l'étude 20160275, l'incidence de la thrombocytopénie de grade ≥3 dans le bras KdD était de 24,4% contre 16,3% dans le bras Kd. Kyprolis provoque une thrombocytopénie par inhibition de la formation des plaquettes à partir des mégacaryocytes, ce qui entraîne une thrombocytopénie cyclique classique, le nadir plaquettaire survenant au jour 8 ou 15 de chaque cycle de 28 jours, avec généralement retour à la valeur initiale au début du cycle suivant. Pour la prise en charge clinique de la thrombocytopénie pendant le traitement par Kyprolis, voir la rubrique «Mises en garde et précautions».
• -Dans les études cliniques avec Kyprolis, une neuropathie périphérique a été rapportée chez environ 15% des patients (<2% des patients ont présenté des évènements de grade ≥3). Au cours de l'étude clinique avec Kyprolis en association avec la dexaméthasone (Kd) versus bortézomib plus dexaméthasone (Vd), durant laquelle les évènements de grade ≥2 d'une neuropathie périphérique ont été examinés comme critère d'évaluation secondaire, des cas de neuropathie périphérique de grade ≥2 sont apparus au moment de l'analyse préplanifiée de la SG chez environ 7% des patients dans le bras Kd, contre 35% dans le bras Vd.
• +Dans les études cliniques avec Kyprolis, une neuropathie périphérique a été rapportée 11% des patients (< 1% des patients ont présenté des évènements de grade ≥3). Au cours de l'étude clinique avec Kyprolis en association avec la dexaméthasone (Kd) versus bortézomib plus dexaméthasone (Vd), durant laquelle des évènements de neuropathie périphérique de grade ≥2 ont été examinés comme critère d'évaluation secondaire, des cas de neuropathie périphérique de grade ≥2 sont apparus au moment de l'analyse préplanifiée de la SG chez environ 7% des patients dans le bras Kd, contre 35% dans le bras Vd. Dans l'étude 20160275, une neuropathie périphérique de grade 2 et plus a été signalée chez 10,1% des patients atteints de myélome multiple en rechute dans le bras KdD, contre 3,9% dans le bras Kd.
• +Réactions à la perfusion
• +Dans l'étude 20160275, le risque de réactions à la perfusion était plus élevé lorsque le carfilzomib était co-administré avec le daratumumab.
• +Infections respiratoires
• +Dans l'étude 20160275, les infections respiratoires ont été considérées comme des effets indésirables graves dans les deux groupes de traitement (27,6% dans le bras KdD et 15,0% dans le bras Kd). Dans l'étude 20160275, des cas de pneumonie ont été signalés comme des effets indésirables graves survenus dans les deux groupes de traitement (15,3% dans le bras KdD et 9,8% dans le bras Kd).
• +Tumeurs primaires secondaires
• +Dans l'étude 20160275, des tumeurs primaires secondaires ont été signalées dans les deux groupes de traitement (1,9% dans le bras KdD et 1,3% dans le bras Kd).
• +Infections opportunistes
• +Des infections opportunistes ont été signalées dans l'étude 20160275 dans les deux groupes de traitement (9,4% dans le bras KdD et 3,9% dans le bras Kd). Infections opportunistes survenant sur ≥1% des participants du bras KdD inclus: herpès zoster, candidose buccale, herpès buccal et herpès simplex.
• +Infections virales
• +Dans l'étude 20160275, des infections virales ont été signalées dans les deux groupes de traitement (22,4% dans le bras KdD et 15,7% dans le bras Kd).
• +Réactivation de l'hépatite B
• +Dans l'étude 20160275, l'incidence de la réactivation de l'hépatite B était de 0,6% dans le bras KdD contre 0% dans le bras Kd.
• -Patients âgés (≥75 ans)
• -Globalement, l'incidence de certains événements indésirables (y compris d'arythmie cardiaque, d'insuffisance cardiaque (voir «Mises en garde et précautions»), de dyspnée, de leucopénie et de thrombocytopénie) rapportée dans les études cliniques réalisées avec Kyprolis en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone a été plus élevée chez les patients ≥75 ans que chez les patients <75 ans.
• +Patients âgés
• +Globalement, l'incidence de certains événements indésirables (y compris d'arythmie cardiaque, d'insuffisance cardiaque (voir «Mises en garde et précautions»), de dyspnée, de leucopénie et de thrombocytopénie) rapportée dans les études cliniques réalisées avec Kyprolis en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone a été plus élevée chez les patients ≥75 ans que chez les patients < 75 ans.
• +Dans l'étude 20160275, 47% des 308 patients recevant 20/56 mg/m² de KdD deux fois par semaine étaient âgés de ≥65 ans. Dans le bras KdD de l'étude, des effets indésirables liés au traitement ayant une issue mortelle sont survenus chez 6% des patients âgés de < 65 ans et chez 14% des patients de ≥65 ans. Dans le bras Kd, de tels événements sont survenus chez 8% des patients âgés de < 65 ans et chez 3% des patients âgés ≥65 ans.
• -Le carfilzomib administré par voie intraveineuse a inhibé l'activité chymotrypsine-like (CT-L) du protéasome, mesurée dans le sang une heure après la première dose. Les doses ≥15 mg/m² ont induit uniformément (≥80%) une inhibition de l'activité CT-L du protéasome. De plus, l'administration de carfilzomib à la dose de 20 mg/m² a entraîné une inhibition des sous-unités LMP2 (latent membrane protein 2) et MECL1 (multicatalytic endopeptidase complex-like 1) de l'immunoprotéasome allant respectivement de 26% à 32% et de 41% à 49%. L'inhibition du protéasome a été maintenue pendant au moins 48 heures après la première dose de carfilzomib pendant chaque semaine de traitement. L'administration en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone a semblé n'avoir aucune influence sur l'inhibition du protéasome.
• +Le carfilzomib administré par voie intraveineuse a inhibé l'activité chymotrypsine-like (CT-L) du protéasome, mesurée dans le sang une heure après la première dose. Les doses ≥15 mg/m2 ont induit uniformément (≥80%) une inhibition de l'activité CT-L du protéasome. De plus, l'administration de carfilzomib à la dose de 20 mg/m2 a entraîné une inhibition des sous-unités LMP2 (latent membrane protein 2) et MECL1 (multicatalytic endopeptidase complex-like 1) de l'immunoprotéasome allant respectivement de 26% à 32% et de 41% à 49%. L'inhibition du protéasome a été maintenue pendant au moins 48 heures après la première dose de carfilzomib pendant chaque semaine de traitement. L'administration en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone a semblé n'avoir aucune influence sur l'inhibition du protéasome.
• -Les patients présentant l'un des critères suivants ont été exclus de l'étude: clairance de la créatinine <50 ml/min, insuffisance cardiaque de classe III ou IV de la NYHA ou infarctus du myocarde au cours des 4 mois précédents, progression de la maladie au cours d'un traitement comprenant du bortézomib, ou progression au cours des 3 premiers mois après l'instauration du traitement par le lénalidomide et la dexaméthasone, ou progression à tout moment au cours du traitement par le lénalidomide et la dexaméthasone s'il s'agissait de la ligne de traitement la plus récente du patient. Les patients inclus étaient définis comme réfractaires à un traitement s'ils répondaient à l'un des 3 critères suivants: absence de réponse (< réponse minimale) à l'un des traitements; progression au cours d'un des traitements; ou progression au cours des 60 jours suivant l'arrêt d'un des traitements.
• +Les patients présentant l'un des critères suivants ont été exclus de l'étude: clairance de la créatinine < 50 ml/min, insuffisance cardiaque de classe III ou IV de la NYHA ou infarctus du myocarde au cours des 4 mois précédents, progression de la maladie au cours d'un traitement comprenant du bortézomib, ou progression au cours des 3 premiers mois après l'instauration du traitement par le lénalidomide et la dexaméthasone, ou progression à tout moment au cours du traitement par le lénalidomide et la dexaméthasone s'il s'agissait de la ligne de traitement la plus récente du patient. Les patients inclus étaient définis comme réfractaires à un traitement s'ils répondaient à l'un des 3 critères suivants: absence de réponse (< réponse minimale) à l'un des traitements; progression au cours d'un des traitements; ou progression au cours des 60 jours suivant l'arrêt d'un des traitements.
• -Les résultats de l'étude PX-171-009 sont résumés dans le tableau 7.
• -Tableau 7: Synthèse de l'analyse d'efficacité dans le myélome multiple en rechute dans l'étude PX-171-009
• +Les résultats de l'étude PX-171-009 sont résumés dans le tableau 9.
• +Tableau 9: Synthèse de l'analyse d'efficacité dans le myélome multiple en rechute dans l'étude PX-171-009
• -SSP médiane en mois (IC à 95%) 26,3 (23,3; 30,5) 17,6 (15,0; 20,6)
• -·HR (IC à 95%); valeur p unilatéraleb 0,69 (0,57; 0,83); <0,0001
• -SG médiane en mois (IC à 95%) 48,3 (42,4; 52,8) 40,4 (33,6; 44,4)
• -·HR (IC à 95%); valeur p unilatérale 0,79 (0,67; 0,95); 0,0045
• +SSP médiane en mois (IC 95%) 26,3 (23,3; 30,5) 17,6 (15,0; 20,6)
• +·HR (IC 95%); valeur p unilatéraleb 0,69 (0,57; 0,83); < 0,0001
• +SG médiane en mois (IC 95%) 48,3 (42,4; 52,8) 40,4 (33,6; 44,4)
• +·HR (IC 95%); valeur p unilatérale 0,79 (0,67; 0,95); 0,0045
• -IC à 95% du TRG 83,4; 90,3 61,8; 71,3
• -Valeur p unilatéraleb <0,0001
• +IC 95% du TRG 83,4; 90,3 61,8; 71,3
• +Valeur p unilatéraleb < 0,0001
• -Par rapport aux patients du bras lénalidomide et dexaméthasone (Rd), les patients du bras Kyprolis, lénalidomide et dexaméthasone (KRd) ont présenté une amélioration de 45% de la SSP (HR = 0,69; valeur p unilatérale <0,0001) ou une réduction de 31% du risque de SSP (déterminées par un comité d'évaluation indépendant selon les critères de réponse objective standardisés de l'International Myeloma Working Group (IMWG)/European Blood and Marrow Transplantation (EBMT)).
• -Le bénéfice du traitement par KRd en termes de SSP a été observé uniformément dans tous les sous-groupes, incluant les patients réfractaires au bortézomib (n = 118), les patients réfractaires au lénalidomide (n = 57), les patients de 75 ans et plus (n = 96), les patients porteurs de mutations génétiques à haut risque (n = 100) ou à risque non établi (n = 375), et les patients ayant une clairance de la créatinine comprise entre 30 et <50 ml/min (n = 56) à l'instauration du traitement. Chez les patients réfractaires au bortézomib, la SSP médiane s'élevait à 22,3 mois dans le bras KRd, contre 19,4 mois dans le bras Rd (HR = 0,80), et le TRG était de 80,0% contre 60,3%. Chez les patients réfractaires au lénalidomide, la SSP médiane s'élevait à 11,3 mois dans le bras KRd, contre 9,0 mois dans le bras Rd (HR = 0,64), et le TRG était de 69,0% contre 25,0%.
• -Une analyse, prévue à l'avance, de la survie globale (SG) a été réalisée après 246 décès dans le bras KRd et 267 dans le bras Rd – suivi médian d'environ 67 mois. Une réduction de 21% du risque de décès a été constatée dans le bras KRd par rapport au bras Rd (HR = 0,79; IC à 95%: 0,67; 0,95; valeur p = 0,0045) (voir tableau 7).
• +Par rapport aux patients du bras lénalidomide et dexaméthasone (Rd), les patients du bras Kyprolis, lénalidomide et dexaméthasone (KRd) ont présenté une amélioration de 45% de la SSP (HR = 0,69; valeur p unilatérale < 0,0001) ou une réduction de 31% du risque de SSP (déterminées par un comité d'évaluation indépendant selon les critères de réponse objective standardisés de l'International Myeloma Working Group (IMWG)/European Blood and Marrow Transplantation (EBMT)).
• +Le bénéfice du traitement par KRd en termes de SSP a été observé uniformément dans tous les sous-groupes, incluant les patients réfractaires au bortézomib (n = 118), les patients réfractaires au lénalidomide (n = 57), les patients de 75 ans et plus (n = 96), les patients porteurs de mutations génétiques à haut risque (n = 100) ou à risque non établi (n = 375), et les patients ayant une clairance de la créatinine comprise entre 30 et < 50 ml/min (n = 56) à l'instauration du traitement. Chez les patients réfractaires au bortézomib, la SSP médiane s'élevait à 22,3 mois dans le bras KRd, contre 19,4 mois dans le bras Rd (HR = 0,80), et le TRG était de 80,0% contre 60,3%. Chez les patients réfractaires au lénalidomide, la SSP médiane s'élevait à 11,3 mois dans le bras KRd, contre 9,0 mois dans le bras Rd (HR = 0,64), et le TRG était de 69,0% contre 25,0%.
• +Une analyse, prévue à l'avance, de la survie globale (SG) a été réalisée après 246 décès dans le bras KRd et 267 dans le bras Rd – suivi médian d'environ 67 mois. Une réduction de 21% du risque de décès a été constatée dans le bras KRd par rapport au bras Rd (HR = 0,79; IC 95%: 0,67; 0,95; valeur p = 0,0045) (voir tableau 9).
• -Kyprolis (56 mg/m2) deux fois par semaine en association avec la dexaméthasone − étude 2011-003 (ENDEAVOR)
• +Kyprolis (56 mg/m2) deux fois par semaine en association avec la dexaméthasone – étude 2011-003 (ENDEAVOR)
• -Les patients du bras Vd pouvaient recevoir le bortézomib par voie intraveineuse (n = 108) ou par voie sous-cutanée (n = 357). Les patients qui présentaient les caractéristiques suivantes étaient exclus de l'essai: clairance de la créatinine <15 ml/min, insuffisance cardiaque décompensée de classe III ou IV de la NYHA, infarctus du myocarde au cours des 4 mois précédents ou fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) <40%. Les critères d'inclusion de l'étude ont permis l'inclusion de patients précédemment traités par le carfilzomib (n = 3) ou le bortézomib (n = 502), à la condition que ces patients aient présenté au moins une réponse partielle à la thérapie inhibitrice du protéasome antérieure, que la thérapie inhibitrice du protéasome n'ait pas été interrompue à cause d'une toxicité, et qu'ils aient eu une période sans traitement de 6 mois au moins depuis la dernière dose.
• +Les patients du bras Vd pouvaient recevoir le bortézomib par voie intraveineuse (n = 108) ou par voie sous-cutanée (n = 357). Les patients qui présentaient les caractéristiques suivantes étaient exclus de l'essai: clairance de la créatinine < 15 ml/min, insuffisance cardiaque décompensée de classe III ou IV de la NYHA, infarctus du myocarde au cours des 4 mois précédents ou fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 40%. Les critères d'inclusion de l'étude ont permis l'inclusion de patients précédemment traités par le carfilzomib (n = 3) ou le bortézomib (n = 502), à la condition que ces patients aient présenté au moins une réponse partielle à la thérapie inhibitrice du protéasome antérieure, que la thérapie inhibitrice du protéasome n'ait pas été interrompue à cause d'une toxicité, et qu'ils aient eu une période sans traitement de 6 mois au moins depuis la dernière dose.
• -Les résultats de l'étude 2011-003 sont résumés dans le tableau 8.
• -Tableau 8: Synthèse de l'analyse d'efficacité dans le myélome multiple en rechute, étude 2011-003
• +Les résultats de l'étude 2011-003 sont résumés dans le tableau 10.
• +Tableau 10: Synthèse de l'analyse d'efficacité dans le myélome multiple en rechute, étude 2011-003
• -SSP médiane en mois (IC à 95%)a 18,7 (15,6; NE) 9,4 (8,4; 10,4)
• -·HR (IC à 95%); valeur p unilatéraleb 0,533 (0,44; 0,65); <0,0001
• -Survie globale médiane en mois (IC à 95%) 47,6 (42,5; NE) 40,0 (32,6; 42,3)
• -·HR (IC à 95%); valeur p unilatéraleb 0,791 (0,65; 0,96); 0,010
• +SSP médiane en mois (IC 95%)a 18,7 (15,6; NE) 9,4 (8,4; 10,4)
• +·HR (IC 95%); valeur p unilatéraleb 0,533 (0,44; 0,65); < 0,0001
• +Survie globale médiane en mois (IC 95%) 47,6 (42,5; NE) 40,0 (32,6; 42,3)
• +·HR (IC 95%); valeur p unilatéraleb 0,791 (0,65; 0,96); 0,010
• -IC à 95% du TRG 72,8; 80,7 58,0; 67,0
• -Valeur p unilatéraleb <0,0001
• +IC 95% du TRG 72,8; 80,7 58,0; 67,0
• +Valeur p unilatéraleb < 0,0001
• -Kd = Kyprolis plus dexaméthasone; Vd = bortézomib plus dexaméthasone; IC = intervalle de confiance; NE = non estimable; HR = Hazard Ratio; TRG = taux de réponse globale; RC = réponse complète; TBRP = très bonne réponse partielle
• +Kd = Kyprolis plus dexaméthasone; Vd = bortézomib plus dexaméthasone; IC = intervalle de confiance; NE = non estimable; HR = Hazard Ratio; TRG = taux de réponse globale; RC = réponse complète; TBRP = très bonne réponse partielle.
• -b Statistiquement significatif
• +b Statistiquement significatif.
• -d Statistiquement significatif, valeur p unilatérale = 0,0005
• -e Statistiquement significatif, valeur p unilatérale = 0,0001
• -Les patients du bras Kd présentaient une SSP significativement meilleure par rapport à ceux du bras Vd (HR: 0,53; IC à 95%: 0,44, 0,65 [valeur p = 0,0001]).
• -Les résultats de SSP observés chez les patients ayant reçu précédemment un traitement par le bortézomib (HR: 0,56; IC à 95%: 0,44; 0,73) étaient semblables aux résultats de ceux n'ayant pas été traités précédemment par le bortézomib (HR: 0,48; IC à 95%: 0,36; 0,66). Le bénéfice du traitement par Kd en termes de SSP a été observé uniformément dans tous les sous-groupes, y compris chez les patients de ≥75 ans (n = 143), chez les patients présentant des mutations génétiques à haut risque (n = 210) et chez les patients présentant une clairance de la créatinine initiale comprise entre 30 et <50 ml/min (n = 128).
• -Une analyse préplanifiée de la SG a été réalisée après 189 décès dans le bras Kd et 209 décès dans le bras Vd. Le suivi médian a été d'environ 37 mois. Un bénéfice statistiquement significatif en termes de survie globale (SG) a été observé chez les patients du bras Kd en comparaison avec les patients du bras Vd (HR = 0,791; IC à 95%: 0,65; 0,96; valeur p = 0,010).
• +d Statistiquement significatif, valeur p unilatérale = 0,0005.
• +e Statistiquement significatif, valeur p unilatérale = 0,0001.
• +Les patients du bras Kd présentaient une SSP significativement meilleure par rapport à ceux du bras Vd (HR: 0,53; IC 95%: 0,44; 0,65 [valeur p = 0,0001]).
• +Les résultats de SSP observés chez les patients ayant reçu précédemment un traitement par le bortézomib (HR: 0,56; IC 95%: 0,44; 0,73) étaient semblables aux résultats de ceux n'ayant pas été traités précédemment par le bortézomib (HR: 0,48; IC 95%: 0,36; 0,66). Le bénéfice du traitement par Kd en termes de SSP a été observé uniformément dans tous les sous-groupes, y compris chez les patients de ≥75 ans (n = 143), chez les patients présentant des mutations génétiques à haut risque (n = 210) et chez les patients présentant une clairance de la créatinine initiale comprise entre 30 et < 50 ml/min (n = 128).
• +Une analyse préplanifiée de la SG a été réalisée après 189 décès dans le bras Kd et 209 décès dans le bras Vd. Le suivi médian a été d'environ 37 mois. Un bénéfice statistiquement significatif en termes de survie globale (SG) a été observé chez les patients du bras Kd en comparaison avec les patients du bras Vd (HR = 0,791; IC 95%: 0,65; 0,96; valeur p = 0,010).
• -Les patients qui présentaient les caractéristiques suivantes étaient exclus de l'essai: traitement antérieur par Kyprolis, clairance de la créatinine <30 ml/min, insuffisance cardiaque décompensée de classe III ou IV de la NYHA, infarctus du myocarde au cours des 6 mois précédents ou fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) <40%. Les critères d'inclusion de l'étude ont permis l'inclusion de patients ayant précédemment reçu une thérapie inhibitrice du protéasome (sauf exclusion autre) ou un médicament immunomodulateur. Les patients devaient présenter un myélome multiple réfractaire défini par une absence de réponse au dernier traitement ou une progression de la maladie dans les 60 jours suivant la fin du dernier traitement.
• -Les données démographiques et les autres caractéristiques à l'inclusion étaient bien équilibrées dans les deux bras de l'étude 20140355, y compris un traitement préalable par le bortézomib (>98%), un traitement préalable par le lénalidomide (>80%), un myélome réfractaire au lénalidomide (75%), l'âge (66 ans, intervalle 35-85 ans), le sexe (54% d'hommes), l'indice de performance ECOG (50% avec un indice de performance de 1) et le stade III de la maladie (ISS) au début de l'étude (24%).
• -Les résultats de l'étude 20140355 sont résumés dans le tableau 9.
• -Tableau 9: Synthèse de l'analyse d'efficacité dans le myélome multiple en rechute dans l'étude 20140355a
• +Les patients qui présentaient les caractéristiques suivantes étaient exclus de l'essai: traitement antérieur par Kyprolis, clairance de la créatinine < 30 ml/min, insuffisance cardiaque décompensée de classe III ou IV de la NYHA, infarctus du myocarde au cours des 6 mois précédents ou fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 40%. Les critères d'inclusion de l'étude ont permis l'inclusion de patients ayant précédemment reçu une thérapie inhibitrice du protéasome (sauf exclusion autre) ou un médicament immunomodulateur. Les patients devaient présenter un myélome multiple réfractaire défini par une absence de réponse au dernier traitement ou une progression de la maladie dans les 60 jours suivant la fin du dernier traitement.
• +Les données démographiques et les autres caractéristiques à l'inclusion étaient bien équilibrées dans les deux bras de l'étude 20140355, y compris un traitement préalable par le bortézomib (> 98%), un traitement préalable par le lénalidomide (> 80%), un myélome réfractaire au lénalidomide (75%), l'âge (66 ans, intervalle 35-85 ans), le sexe (54% d'hommes), l'indice de performance ECOG (50% avec un indice de performance de 1) et le stade III de la maladie (ISS) au début de l'étude (24%).
• +Les résultats de l'étude 20140355 sont résumés dans le tableau 11.
• +Tableau 11: Synthèse de l'analyse d'efficacité dans le myélome multiple en rechute dans l'étude 20140355a
• -SSP médiane en mois (IC à 95%)b 11,3 (8,6; 13,2) 7,6 (5,7; 8,7)
• -·HR (IC à 95%); valeur p unilatérale 0,68 (0,54; 0,87); 0,0010
• -Survie globale médiane en mois (IC à 95%)c 29,9 (23,0; NE) 26,5 (22,5; 30,5)
• -·HR (IC à 95%); valeur p unilatérale 0,86 (0,67; 1,11); 0,1221
• +SSP médiane en mois (IC 95%)b 11,3 (8,6; 13,2) 7,6 (5,7; 8,7)
• +·HR (IC 95%); valeur p unilatérale 0,68 (0,54; 0,87); 0,0010
• +Survie globale médiane en mois (IC 95%)c 29,9 (23,0; NE) 26,5 (22,5; 30,5)
• +·HR (IC 95%); valeur p unilatérale 0,86 (0,67; 1,11); 0,1221
• -IC à 95% du TRG 57,3; 69,8 34,9; 47,7
• -Valeur p unilatérale <0,0001
• +IC 95% du TRG 57,3; 69,8 34,9; 47,7
• +Valeur p unilatérale < 0,0001
• -Kd = Kyprolis plus dexaméthasone; IC = intervalle de confiance; NE = non estimable; HR = Hazard Ratio; TRG = taux de réponse globale
• -a Population en intention de traiter
• -b Analyse primaire réalisée avec une date de clôture des données au 15 juin 2017
• -c Analyse finale réalisée avec une date de clôture des données au 7 janvier 2019
• -Le critère d'évaluation principal de cette étude était la SSP. L'étude n'était pas conçue pour évaluer la SG. Au moment de l'analyse primaire, la SSP médiane était de 11,3 mois (IC à 95%: 8,6; 13,2) dans le bras Kd 70 mg/m2 une fois par semaine versus 7,6 mois (IC à 95%: 5,7; 8,7) dans le bras Kd 27 mg/m2 deux fois par semaine. Au moment de l'analyse finale, le HR pour la SG était de 0,86 (IC à 95%: 0,67; 1,11; valeur p unilatérale = 0,1221). La SG médiane était de 29,9 mois (IC à 95%: 23,0; NE) dans le bras Kd 70 mg/m2 une fois par semaine versus 26,5 mois (IC à 95%: 22,5; 30,5) dans le bras Kd 27 mg/m2 deux fois par semaine.
• +Kd = Kyprolis plus dexaméthasone; IC = intervalle de confiance; NE = non estimable; HR = Hazard Ratio; TRG = taux de réponse globale.
• +a Population en intention de traiter.
• +b Analyse primaire réalisée avec une date de clôture des données au 15 juin 2017.
• +c Analyse finale réalisée avec une date de clôture des données au 7 janvier 2019.
• +Le critère d'évaluation principal de cette étude était la SSP. L'étude n'était pas conçue pour évaluer la SG. Au moment de l'analyse primaire, la SSP médiane était de 11,3 mois (IC 95%: 8,6; 13,2) dans le bras Kd 70 mg/m2 une fois par semaine versus 7,6 mois (IC 95%: 5,7; 8,7) dans le bras Kd 27 mg/m2 deux fois par semaine. Au moment de l'analyse finale, le HR pour la SG était de 0,86 (IC 95%: 0,67; 1,11; valeur p unilatérale = 0,1221). La SG médiane était de 29,9 mois (IC 95%: 23,0; NE) dans le bras Kd 70 mg/m2 une fois par semaine versus 26,5 mois (IC 95%: 22,5; 30,5) dans le bras Kd 27 mg/m2 deux fois par semaine.
• +Kyprolis en association avec le daratumumab et la dexaméthasone pour le traitement de patients atteints de myélome multiple récidivant
• +La sécurité et l'efficacité de Kyprolis 20/56 mg/m2 deux fois par semaine en association avec le daratumumab et la dexaméthasone (KdD) ont été évaluées dans une étude de phase III randomisée et ouverte (CANDOR). En outre, la sécurité de Kyprolis 20/70 mg/m2 une fois par semaine en association avec le daratumumab a été évaluée dans une étude ouverte, non randomisée et multicohorte (EQUULEUS).
• +Kyprolis (56 mg/m2) deux fois par semaine en association avec le daratumumab et la dexaméthasone - Étude 20160275 (CANDOR).
• +CANDOR est une étude de supériorité randomisée, ouverte et multicentrique évaluant Kyprolis en combinaison avec le daratumumab et la dexaméthasone (KdD) deux fois par semaine (20/56 mg/m2) par rapport à Kyprolis avec la dexaméthasone (Kd) deux fois par semaine (20/56 mg/m²) chez des patients atteints d'un myélome multiple récidivant ou réfractaire qui avaient reçu auparavant 1 à 3 lignes de traitement. Au total, 466 patients ont été sélectionnés et randomisés dans un rapport de 2:1 (312 dans le bras KdD et 154 dans le bras Kd). La randomisation a été stratifiée par ISS (stade 1 ou 2 versus stade 3) au moment du dépistage, exposition préalable aux inhibiteurs du protéasome (oui versus non), nombre de lignes de thérapie antérieures (1 versus ≥2), et thérapie antérieure avec des anticorps CD38 (antigène de groupe de différenciation 38) (oui versus non).
• +Dans les bras KdD et Kd, Kyprolis a été étudié à une dose initiale de 20 mg/m2; cette dose a été augmentée à 56 mg/m2 à partir du jour 8 du cycle 1. Kyprolis a été administré deux fois par semaine en perfusion de 30 minutes.
• +Les patients présentant les résultats suivants ont été exclus de l'étude: asthme persistant modéré ou sévère connu au cours des 2 dernières années, maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC) connue avec un VEMS < 50% de la normale prévue, insuffisance cardiaque congestive active, arythmies non contrôlées, résultats de l'ECG avec un temps QT corrigé en fréquence (QTc) de > 470 ms, neuropathie de grade 3 ou supérieur dans les 14 jours précédant la randomisation, myélome multiple de sous-type IgM.
• +Les données démographiques et les caractéristiques de base étaient généralement cohérentes entre les deux bras, notamment le sexe (57,5% d'hommes), la race (78,5% de participants blancs), l'âge (64 ans, fourchette de 29 à 84 ans), un traitement préalable par le bortézomib (90%), un comportement réfractaire au bortézomib (29%), des mutations génétiques à haut risque consistant en des sous-types génétiques t(4;14) ou t(14;16) ou l'absence de 17p (16%), des mutations génétiques à risque inconnu, y compris des patients dont les résultats n'ont pas été obtenus, ont échoué ou sont insuffisants (51%). Une plus petite proportion des participants du groupe KdD (9,0%) par rapport au groupe Kd (14,3%) avaient ≥75 ans. Les participants avaient une médiane (fourchette) de 2,0 (1 à 4) lignes de thérapie préalables. Une proportion plus élevée dans le groupe KdD (62,5%) par rapport au groupe Kd (48,7%) a eu une transplantation préalable. 1 seul patient dans le bras KdD a reçu une thérapie préalable avec des anticorps anti-CD38 de thérapie monoclonale.
• +Les résultats de l'étude 20160275 sont résumés dans le tableau 12.
• +Tableau 12: Résumé de l'analyse de l'efficacité dans l'étude 20160275
• + Bras KdD (N = 312) Bras Kd (N = 154)
• +SSP médian en mois (IC 95%)a NE (NE, NE) 15,8 (12,1, NE)
• +·HR (IC 95%); valeur p unilatéraleb 0,630 (0,464, 0,854); 0,0014
• +TRG (%) (IC 95%)a, c 84,3 (79,8, 88,1) 74,7 (67,0, 81,3)
• +·N avec rémission 263 115
• +·Odds Ratio 1,925 (1,184, 3,129)
• +·Valeur p unilatéraleb 0,0040
• +MRD[-]CR après 12 mois 12,5 (9,0, 16,7) 1,3 (0,2, 4,6)
• +·Ratio Odds 11,329 (2,703, 47,476)
• +·Valeur p unilatéraleb < 0,0001
• +
• +KdD = Kyprolis plus dexaméthasone et daratumumab; Kd = Kyprolis plus dexaméthasone; IC = intervalle de confiance; NE = non estimable; HR = rapport de risque; TRG = taux de réponse global; MRD[-]CR = rémission complète avec test négatif (ou pas) pour une maladie résiduelle minimale.
• +a Ces paramètres ont été déterminés par un comité d'examen indépendant sur la base des critères de réponse de l'IMWG.
• +b Statistiquement significatif.
• +c Une réponse complète est définie comme l'obtention d'un PR, d'un VGPR, d'un CR ou mieux.
• +L'étude a démontré une amélioration de la SSP dans le bras KdD par rapport au bras Kd (rapport de risque [HR] = 0,630; IC 95%: 0,464, 0,854; p = 0,0014). Au moment de l'analyse primaire de la SSP, la SSP médiane n'était pas estimable pour le bras KdD et était de 15,8 mois pour le bras Kd.
• +Chez les patients qui avaient déjà reçu de la lénalidomide (42,3%), la SSP médiane n'a pas pu être estimée dans le bras KdD et était de 12,1 mois (HR = 0,52, IC 95%: 0,34, 0,80), le TRG était de 78,9% contre 74,3% (OR = 1,29, IC 95%: 0,65, 2,54), et la MRD[-]CR à 12 mois était de 11,4% contre 0,0% (OR = NE, IC 95%: NE, NE). Chez les patients réfractaires à la lénalidomide (33%), la SSP médiane n'a pas pu être estimée dans le bras KdD et était de 11,1 mois (HR = 0,45, IC 95%: 0,28, 0,74), le TRG était de 79,8% contre 72,7% (OR = 1,48, IC 95%: 0,69, 3,20), et la MRD[-]CR à 12 mois était de 13,1% contre 0,0% (OR = NE, IC 95%: NE, NE).
• +Le TRG était de 84,3% pour les patients du bras KdD et de 74,7% pour ceux du bras Kd (voir tableau 12). Les données sur la survie globale n'étaient pas matures au moment de l'analyse primaire de la SSP. La durée médiane de la rémission était de 1,0 (1, 14) mois pour le bras KdD et de 1,0 (1, 10) mois pour le bras Kd.
• +Kyprolis (70 mg/m2) une fois par semaine en combinaison avec le daratumumab et la dexaméthasone - étude MMY1001 (EQUULEUS)
• +EQUULEUS était une étude ouverte, à plusieurs bras, évaluant le daratumumab en combinaison avec un traitement du myélome multiple. Le bras évaluant Kyprolis en administration hebdomadaire en combinaison avec le daratumumab plus dexaméthasone (KdD) comprenait 85 patients atteints d'un myélome multiple récidivant ou réfractaire. Les patients étaient exclus s'ils avaient souffert d'un asthme persistant modéré ou grave au cours des deux dernières années, d'une bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) connue avec un FEV1< 50% de la normale prévue et d'une insuffisance cardiaque congestive active. Kyprolis a été administré à une dose initiale de 20 mg/m2, qui a été portée à 70 mg/m2 à partir du jour 8 du cycle 1. Kyprolis a été administré une fois par semaine en perfusion de 30 minutes. Le traitement a été poursuivi jusqu'à ce que la maladie progresse ou qu'une toxicité inacceptable se manifeste.
• +L'efficacité de Kyprolis a été évaluée par la SSP à l'aide des critères de réponse de l'IMWG. La SSP médiane était de 26 mois (IC 95%: 14,8, NE) après un suivi médian de 24 mois. Le TRG était de 81% (IC 95%: 71, 89). La survie globale médiane n'a pas été atteinte. La survie à 12 mois était de 82%, et la survie à 24 mois était de 71%. La durée médiane de la rémission était de 0,95 mois (fourchette: 0,9, 14,3).
• -Des données cliniques supplémentaires ont été générées avec Kyprolis en monothérapie chez des patients présentant un myélome multiple en rechute ou réfractaire. L'étude PX-171-011 était une étude de phase III randomisée en ouvert (N = 315; exposition à au moins trois traitements antérieurs requise). Les 315 patients inclus dans l'étude PX-171-011 étaient plus lourdement prétraités (médiane de 5 lignes de traitement préalables) et avaient des fonctions organiques et médullaire plus dégradées que les patients inclus dans l'étude PX-171-009. Dans l'étude PX-171-011, Kyprolis en monothérapie a été évalué par rapport à un groupe témoin (corticoïdes et cyclophosphamide). L'étude n'a pas atteint son critère d'efficacité principal. Celui-ci consistait à démontrer la supériorité de Kyprolis en monothérapie par rapport à un groupe témoin actif en termes de survie globale (HR = 0,975 [IC à 95%: 0,760-1,249]. La médiane de la survie globale était de 10,2 mois dans le bras Kyprolis et de 10,0 mois dans le groupe témoin.
• +Des données cliniques supplémentaires ont été générées avec Kyprolis en monothérapie chez des patients présentant un myélome multiple en rechute ou réfractaire. L'étude PX-171-011 était une étude de phase III randomisée en ouvert (N = 315; exposition à au moins trois traitements antérieurs requise). Les 315 patients inclus dans l'étude PX-171-011 étaient plus lourdement prétraités (médiane de 5 lignes de traitement préalables) et avaient des fonctions organiques et médullaire plus dégradées que les patients inclus dans l'étude PX-171-009. Dans l'étude PX-171-011, Kyprolis en monothérapie a été évalué par rapport à un groupe témoin (corticoïdes et cyclophosphamide). L'étude n'a pas atteint son critère d'efficacité principal. Celui-ci consistait à démontrer la supériorité de Kyprolis en monothérapie par rapport à un groupe témoin actif en termes de survie globale (HR = 0,975 [IC 95%: 0,760-1,249]. La médiane de la survie globale était de 10,2 mois dans le bras Kyprolis et de 10,0 mois dans le groupe témoin.
• -Le carfilzomib a été clastogène dans le test d'aberrations chromosomiques in vitro sur lymphocytes de sang périphérique. Il n'a pas été mutagène dans le test sur cellules bactériennes in vitro (test d'Ames) et n'a pas été clastogène dans l'essai de micronoyaux sur moelle osseuse de souris in vivo.
• +Pharmacologie de sécurité
• +Mutagénicité
• +Le carfilzomib a été clastogène dans le test d'aberrations chromosomiques in vitro sur lymphocytes sanguins périphériques. Il n'a pas été mutagène dans le test sur cellules bactériennes in vitro (test d'Ames) ni clastogène dans l'essai de micronoyaux sur moelle osseuse de souris in vivo.
• +Cancérogénicité
• +Aucune étude animale à long terme n'a été réalisée pour évaluer le potentiel cancérogène du carfilzomib.
• +Toxicité sur la reproduction
• +
• -Le délai entre la reconstitution et l'administration ne doit pas dépasser 24 heures. La solution reconstituée peut être conservée dans le flacon, la seringue ou la poche de perfusion jusqu'à 24 heures au réfrigérateur (2 °C-8 °C) et jusqu'à 4 heures à température ambiante (25 °C) ou en dessous.
• -Du point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, les délais et conditions de conservation relèvent de la responsabilité de l'utilisateur et ne doivent pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2 °C et 8 °C.
• +Le délai entre la reconstitution et l'administration ne doit pas dépasser 24 heures. La solution reconstituée peut être conservée dans le flacon, la seringue ou la poche de perfusion jusqu'à 24 heures au réfrigérateur (2-8 °C) et jusqu'à 4 heures à température ambiante (25 °C) ou en dessous.
• +Du point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, les délais et conditions de conservation relèvent de la responsabilité de l'utilisateur et ne doivent pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2-8 °C.
• -Conserver au réfrigérateur (2 °C-8 °C).
• +Conserver au réfrigérateur (2-8 °C).
• -1.Sortir le flacon du réfrigérateur immédiatement avant utilisation.
• -2.Calculer la dose (mg/m2) et le nombre de flacons de Kyprolis nécessaires en fonction de la surface corporelle du patient au début du traitement. Les patients présentant une surface corporelle de plus de 2,2 m2 doivent recevoir une dose basée sur une surface corporelle de 2,2 m2. Il n'est pas nécessaire d'adapter la dose en cas de modifications du poids ≤20%.
• +1.Calculer la dose (mg/m2) et le nombre de flacons de Kyprolis nécessaires en fonction de la surface corporelle du patient au début du traitement. Les patients présentant une surface corporelle de plus de 2,2 m2 doivent recevoir une dose basée sur une surface corporelle de 2,2 m2. Il n'est pas nécessaire d'adapter la dose en cas de modifications du poids ≤20%.
• +2.Sortir le flacon du réfrigérateur immédiatement avant utilisation.
• +
• -65690 (Swissmedic).
• +65690 (Swissmedic)
• -Amgen Switzerland AG, Risch; Domicile: 6343 Rotkreuz.
• +Amgen Switzerland AG, Risch; Domicile: 6343 Rotkreuz
• -Mai 2020.
• -Version #100320
• +Décembre 2020
• +Version #011220