• -Jour 1 Jour 2 Jours 3-7 Jour 8 Jour 9 Jours 10-14 Jour 15 Jour 16 Jours 17-21 Jour 22 Jour 23 Jours 24-28
• +Jour 1 Jour 2 Jours 3 à 7 Jour 8 Jour 9 Jours 10 à 14 Jour 15 Jour 16 Jours 17 à 21 Jour 22 Jour 23 Jours 24 à 28
• -Jour 1 Jour 2 Jours 3-7 Jour 8 Jour 9 Jours 10-14 Jour 15 Jour 16 Jours 17-21 Jour 22 Jour 23 Jours 24-28
• -Kyprolis (mg/m2) 56 56 - 56 56 - 56 56 - - - -
• +Jour 1 Jour 2 Jours 3 à 7 Jour 8 Jour 9 Jours 10 à 14 Jour 15 Jour 16 Jours 17 à 21 Jour 22 Jour 23 Jours 24 à 28
• +Kyprolis (mg/m²) 56 56 - 56 56 - 56 56 - - - -
• -Kyprolis ne doit pas être injecté en bolus.
• +Kyprolis ne doit pas être administré en injection intraveineuse directe ou en bolus.
• -Le risque d'insuffisance cardiaque est majoré chez les patients âgés (≥75 ans). Les patients présentant une insuffisance cardiaque de classe III ou IV (selon le classement de la New York Heart Association – NYHA), ayant des antécédents récents d'infarctus du myocarde, ou présentant des troubles de la conduction cardiaque non contrôlés par des médicaments, étaient exclus des études cliniques. Le risque de complications cardiaques peut être majoré chez ces patients. Les patients présentant des signes ou symptômes d'insuffisance cardiaque de classe III ou IV de la NYHA, des antécédents récents d'infarctus du myocarde (au cours des 4 derniers mois), et les patients présentant une angine de poitrine ou des arythmies non contrôlées, doivent faire l'objet d'un examen médical complet, avant le début du traitement par Kyprolis. Cet examen a pour objectif d'optimiser l'état du patient, avec une attention particulière portée à la tension artérielle et la gestion de l'hydratation. Par la suite, les patients doivent être traités avec précaution et rester sous surveillance étroite.
• +Le risque d'insuffisance cardiaque est majoré chez les patients âgés (≥75 ans). Les patients présentant une insuffisance cardiaque de classe III ou IV (selon le classement de la New York Heart Association – NYHA), ayant des antécédents récents d'infarctus du myocarde, ou présentant des troubles de la conduction cardiaque non contrôlés par des médicaments, étaient exclus des études cliniques. Le risque de complications cardiaques peut être majoré chez ces patients. Les patients présentant des signes ou symptômes d'insuffisance cardiaque de classe III ou IV de la NYHA, des antécédents récents d'infarctus du myocarde (au cours des 4 derniers mois), et les patients présentant une angine de poitrine ou des arythmies non contrôlées, doivent faire l'objet d'un examen médical complet, avant le début du traitement par Kyprolis. Cet examen a pour objectif d'optimiser l'état du patient, avec notamment un contrôle de la tension artérielle et une attention particulière portée à la gestion de l'hydratation. Par la suite, les patients doivent être traités avec précaution et rester sous surveillance étroite.
• -Des cas d'hypertension, notamment des crises et des urgences hypertensives, ont été observés avec Kyprolis. Certains de ces cas ont été fatals. Tous les patients doivent faire l'objet d'une surveillance régulière de l'hypertension et d'un traitement si nécessaire. Si l'hypertension ne peut être maîtrisée, la dose de Kyprolis doit être réduite. En cas de crises hypertensives, Kyprolis doit être suspendu jusqu'à la disparition complète ou jusqu'au retour à l'état initial. La reprise du traitement par Kyprolis peut être envisagée sur la base d'une évaluation de la balance bénéfice/risque (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Des cas d'hypertension, notamment des crises et des urgences hypertensives, ont été observés avec Kyprolis. Certains de ces cas ont été fatals. Il est recommandé de contrôler une hypertension avant d'instaurer le traitement. Au cours du traitement par Kyprolis, tous les patients doivent faire l'objet d'une surveillance régulière de l'hypertension et d'un traitement si nécessaire. Si l'hypertension ne peut être maîtrisée, la dose de Kyprolis doit être réduite. En cas de crises hypertensives, Kyprolis doit être suspendu jusqu'à la disparition complète ou jusqu'au retour à l'état initial. La reprise du traitement par Kyprolis peut être envisagée sur la base d'une évaluation de la balance bénéfice/risque (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Des cas d'insuffisance rénale aiguë ont été observés chez des patients qui recevaient Kyprolis. Une insuffisance rénale aiguë a été rapportée plus fréquemment chez les patients atteints d'un myélome multiple avancé en rechute ou réfractaire qui recevaient Kyprolis en monothérapie. Le risque était accru chez les patients ayant une clairance de la créatinine estimée faible (calculée selon la formule de Cockroft-Gault) avant l'administration de Kyprolis. La fonction rénale doit être surveillée tous les mois en mesurant la créatininémie et/ou en évaluant la clairance de la créatinine. Si nécessaire, la dose doit être réduite ou le traitement arrêté (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Des cas d'insuffisance rénale aiguë ont été observés chez des patients qui recevaient Kyprolis. Certains de ces cas ont été fatals. Une insuffisance rénale aiguë a été rapportée plus fréquemment chez les patients atteints d'un myélome multiple avancé en rechute ou réfractaire qui recevaient Kyprolis en monothérapie. L'incidence était accrue chez les patients ayant une clairance de la créatinine estimée faible (calculée selon la formule de Cockroft-Gault) avant l'administration de Kyprolis. La fonction rénale doit être surveillée tous les mois en mesurant la créatininémie et/ou en évaluant la clairance de la créatinine. Si nécessaire, la dose doit être réduite ou le traitement arrêté (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Incidence accrue d'effets indésirables fatals et sévères en association avec le melphalan et la prednisone en cas de myélome multiple nouvellement diagnostiqué chez des patients non transplantés
• +Kyprolis en association avec le melphalan et la prednisone n'est pas indiqué chez les patients présentant un myélome multiple nouvellement diagnostiqué et non éligibles à une transplantation, et ne doit pas être administré aux patients dans ces conditions cliniques. Dans une étude clinique randomisée, menée chez 955 patients atteints de myélome multiple nouvellement diagnostiqué qui ne pouvaient pas être transplantés et étaient traités soit par Kyprolis, melphalan et prednisone (KMP) soit par bortézomib, melphalan et prednisone (VMP), une incidence accrue d'effets indésirables fatals (6,5% versus 4,3%) et sévères (49,6% versus 42,1%) a été observée chez les patients du bras KMP.
• +
• -Les événements indésirables les plus graves pouvant survenir pendant le traitement par Kyprolis sont: toxicité cardiaque, toxicité pulmonaire, hypertension pulmonaire, dyspnée, hypertension incluant des crises hypertensives, insuffisance rénale aiguë, syndrome de lyse tumorale, réactions liées à la perfusion, hémorragie et thrombocytopénie, thrombose veineuse, hépatotoxicité, microangiopathie thrombotique et SEPR. Dans les études cliniques menées avec Kyprolis, les cas de toxicité cardiaque et de dyspnée sont survenus généralement au début du traitement par Kyprolis (voir «Mises en garde et précautions»). Les effets indésirables les plus fréquents (survenus chez >20% des patients) étaient: anémie, fatigue, thrombocytopénie, diarrhée, nausées, pyrexie, dyspnée, infection des voies respiratoires, toux et œdèmes périphériques.
• -Les effets indésirables sont présentés ci-dessous par classes de systèmes d'organes et catégories de fréquence. Les catégories de fréquence ont été déterminées à partir du taux d'incidence brut indiqué pour chaque effet indésirable dans une base de données des études cliniques combinées (n = 2044). Dans chaque classe de systèmes d'organes et catégorie de fréquence, les effets indésirables sont classés par fréquence décroissante.
• +Les événements indésirables graves pouvant survenir pendant le traitement par Kyprolis sont: insuffisance cardiaque, infarctus du myocarde, arrêt cardiaque, ischémie myocardique, syndrome interstitiel pulmonaire, pneumopathie, syndrome de détresse respiratoire aigu, insuffisance respiratoire aigüe, hypertension pulmonaire, dyspnée, hypertension incluant des crises hypertensives, insuffisance rénale aiguë, syndrome de lyse tumorale, réactions liées à la perfusion, hémorragie gastro-intestinale, hémorragie intracrânienne, hémorragie pulmonaire, thrombocytopénie, hépatotoxicité avec insuffisance hépatique, SEPR, microangiopathie thrombotique et PTTP/SHU. Dans les études cliniques menées avec Kyprolis, les cas de toxicité cardiaque et de dyspnée sont survenus généralement au début du traitement par Kyprolis (voir «Mises en garde et précautions»). Les effets indésirables les plus fréquents (survenus chez >20% des patients) étaient: anémie, fatigue, thrombocytopénie, nausées, diarrhée, pyrexie, dyspnée, infection des voies respiratoires, toux et neutropénie.
• +Les effets indésirables sont présentés ci-dessous par classes de systèmes d'organes et catégories de fréquence. Les catégories de fréquence ont été déterminées à partir du taux d'incidence brut indiqué pour chaque effet indésirable dans une base de données des études cliniques combinées (n = 2944). Dans chaque classe de systèmes d'organes et catégorie de fréquence, les effets indésirables sont classés par fréquence décroissante.
• -Très fréquents: infection des voies respiratoires (26,4%), pneumonie (13,3%), rhinopharyngite (10,9%).
• -Fréquents: bronchite, infections des voies urinaires, grippe, sepsis, infections virales, rhinite.
• -Occasionnels: infection pulmonaire.
• +Très fréquents: infection des voies respiratoires (25,7%), pneumonie (13,5%).
• +Fréquents: rhinopharyngite, bronchite, infections des voies urinaires, grippe, rhinite, infections virales, gastroentérite, sepsis, infection pulmonaire.
• -Très fréquents: anémie (44,4%), thrombocytopénie (36,6%), neutropénie (19,6%), lymphopénie (13,9%).
• -Fréquents: neutropénie fébrile, leucopénie.
• +Très fréquents: anémie (44,1%), thrombocytopénie (33,8%), neutropénie (23,2%), lymphopénie (12,6%), leucopénie (11,6%).
• +Fréquents: neutropénie fébrile.
• -Très fréquents: hypokaliémie (14,7%), diminution de l'appétit (13,6%), hyperglycémie (12,7%).
• -Fréquents: hypocalcémie, hypophosphatémie, hyponatrémie, hypercalcémie, hypomagnésiémie, hyperuricémie, hyperkaliémie, hypoalbuminémie, déshydratation.
• +Très fréquents: diminution de l'appétit (15,1%), hypokaliémie (14,1%), hyperglycémie (11,1%).
• +Fréquents: hypocalcémie, hypophosphatémie, hypomagnésiémie, hyponatrémie, hyperuricémie, hyperkaliémie, hypercalcémie, déshydratation, hypoalbuminémie.
• -Très fréquents: insomnie (18,2%).
• +Très fréquents: insomnie (18,0%).
• -Très fréquents: céphalées (19,7%), vertiges (10,8%), neuropathie périphérique (12,5%).
• +Très fréquents: céphalées (19,5%), vertiges (11,5%), neuropathie périphérique (11,4%).
• -Fréquents: insuffisance cardiaque, fibrillation auriculaire, tachycardie, palpitations.
• -Occasionnels: infarctus du myocarde, arrêt cardiaque, ischémie myocardique, diminution de la fraction d'éjection, péricardite, épanchement péricardique.
• +Fréquents: insuffisance cardiaque, tachycardie, palpitations, fibrillation auriculaire, diminution de la fraction d'éjection.
• +Occasionnels: infarctus du myocarde, arrêt cardiaque, ischémie myocardique, épanchement péricardique, péricardite.
• -Très fréquents: hypertension (17,2%).
• +Très fréquents: hypertension (18,8%).
• -Très fréquents: dyspnée (27,8%), toux (27,5%).
• -Fréquents: épistaxis, douleur oropharyngée, dysphonie, œdème pulmonaire, embolie pulmonaire, sifflement respiratoire, hypertension pulmonaire.
• -Occasionnels: SDRA, insuffisance respiratoire aiguë, hémorragie pulmonaire, syndrome interstitiel pulmonaire, pneumopathie.
• +Très fréquents: dyspnée (26,9%), toux (26,0%).
• +Fréquents: épistaxis, douleur oropharyngée, respiration sifflante, dysphonie, embolie pulmonaire, œdème pulmonaire, hypertension pulmonaire.
• +Occasionnels: hémorragie pulmonaire, pneumopathie, SDRA, insuffisance respiratoire aiguë, syndrome interstitiel pulmonaire.
• -Très fréquents: diarrhée (33,1%), nausées (29,1%), constipation (17,6%), vomissements (16,4%), douleurs abdominales (10,4%).
• -Fréquents: dyspepsie, douleurs dentaires.
• -Occasionnels: hémorragie gastro-intestinale, perforation gastro-intestinale.
• +Très fréquents: nausées (32,8%), diarrhée (31,3%), vomissements (19,2%), constipation (17,4%), douleurs abdominales (10,5%).
• +Fréquents: dyspepsie, douleurs dentaires, hémorragie gastro-intestinale.
• +Occasionnels: perforation gastro-intestinale.
• -Fréquents: élévation de l'aspartate aminotransférase, élévation de l'alanine-aminotransférase, élévation de la gamma-glutamyltransférase, hyperbilirubinémie.
• +Fréquents: élévation de l'alanine-aminotransférase, élévation de l'aspartate aminotransférase, hyperbilirubinémie, élévation de la gamma-glutamyltransférase.
• -Très fréquents: dorsalgies (18,9%), crampes musculaires (16,5%), arthralgie (13,5%), douleurs dans les extrémités (12,2%).
• -Fréquents: douleurs musculo-squelettiques, douleurs musculo-squelettiques du thorax, douleurs osseuses, faiblesse musculaire, myalgie.
• +Très fréquents: dorsalgies (18,5%), crampes musculaires (14,1%), arthralgie (12,6%), douleurs dans les extrémités (11,7%).
• +Fréquents: douleurs musculo-squelettiques du thorax, douleurs musculo-squelettiques, douleurs osseuses, faiblesse musculaire, myalgie.
• -Très fréquents: augmentation de la créatininémie (14,4%).
• -Fréquents: insuffisance rénale aiguë, insuffisance rénale, diminution de la clairance de la créatinine, altération de la fonction rénale.
• +Très fréquents: augmentation de la créatininémie (13,6%).
• +Fréquents: atteinte rénale aiguë, insuffisance rénale, diminution de la clairance de la créatinine, altération de la fonction rénale.
• -Très fréquents: fatigue (40,4%), réactions liées à la perfusion (43,2%), pyrexie (28,2%), œdèmes périphériques (21,8%), asthénie (13,8%).
• -Fréquents: douleur thoracique, douleurs, réaction au site de perfusion, frissons.
• +Très fréquents: fatigue (38,6%), réaction liée à la perfusion (35,6%), pyrexie (30,4%), œdèmes périphériques (19,0%), asthénie (14,1%), frissons (10,5%).
• +Fréquents: douleurs, douleur thoracique, réactions au site de perfusion, malaise, syndrome pseudo-grippal.
• -Des crises hypertensives (urgence hypertensive) se sont produites à la suite de l'administration de Kyprolis. Certains de ces cas ont été fatals. Dans les études cliniques, les événements indésirables hypertensifs se sont produits chez environ 20% des patients et ces événements étaient de grade ≥3 chez environ 6% des patients. Toutefois, des crises hypertensives se sont produites chez moins de 0,5% des patients. L'incidence des événements indésirables hypertensifs était similaire chez les patients avec ou sans antécédents d'hypertension. Pour la prise en charge clinique de l'hypertension pendant le traitement par Kyprolis, voir la rubrique «Mises en garde et précautions».
• +Des crises hypertensives (urgence hypertensive) se sont produites à la suite de l'administration de Kyprolis. Certains de ces cas ont été fatals. Dans les études cliniques, les événements indésirables hypertensifs se sont produits chez environ 20% des patients et ces événements étaient de grade ≥3 chez environ 7% des patients. Toutefois, des crises hypertensives se sont produites chez moins de 0,5% des patients. L'incidence des événements indésirables hypertensifs était similaire chez les patients avec ou sans antécédents d'hypertension. Pour la prise en charge clinique de l'hypertension pendant le traitement par Kyprolis, voir la rubrique «Mises en garde et précautions».
• -Une thrombocytopénie a été rapportée chez environ 40% des patients lors des études cliniques avec Kyprolis et ces événements étaient de grade ≥3 chez environ 20% des patients. Kyprolis provoque une thrombocytopénie par inhibition de la formation des plaquettes à partir des mégacaryocytes, ce qui entraîne une thrombocytopénie cyclique classique, le nadir plaquettaire survenant au jour 8 ou 15 de chaque cycle de 28 jours, avec généralement retour à la valeur initiale au début du cycle suivant. Pour la prise en charge clinique de la thrombocytopénie pendant le traitement par Kyprolis, voir la rubrique «Mises en garde et précautions».
• +Une thrombocytopénie a été rapportée chez environ 34% des patients lors des études cliniques avec Kyprolis et ces événements étaient de grade ≥3 chez environ 20% des patients. Kyprolis provoque une thrombocytopénie par inhibition de la formation des plaquettes à partir des mégacaryocytes, ce qui entraîne une thrombocytopénie cyclique classique, le nadir plaquettaire survenant au jour 8 ou 15 de chaque cycle de 28 jours, avec généralement retour à la valeur initiale au début du cycle suivant. Pour la prise en charge clinique de la thrombocytopénie pendant le traitement par Kyprolis, voir la rubrique «Mises en garde et précautions».
• -Dans les études cliniques avec Kyprolis, une neuropathie périphérique a été rapportée chez environ 17% des patients (<2% des patients ont présenté des évènements de grade ≥3). Au cours de l'étude clinique avec Kyprolis en association avec la dexaméthasone (Kd) versus bortézomib plus dexaméthasone (Vd), durant laquelle les évènements de grade ≥2 d'une neuropathie périphérique ont été examinés comme critère d'évaluation secondaire, des cas de neuropathie périphérique de grade ≥2 sont apparus chez environ 6% des patients dans le bras Kd, contre 32% dans le bras Vd.
• +Dans les études cliniques avec Kyprolis, une neuropathie périphérique a été rapportée chez environ 15% des patients (<2% des patients ont présenté des évènements de grade ≥3). Au cours de l'étude clinique avec Kyprolis en association avec la dexaméthasone (Kd) versus bortézomib plus dexaméthasone (Vd), durant laquelle les évènements de grade ≥2 d'une neuropathie périphérique ont été examinés comme critère d'évaluation secondaire, des cas de neuropathie périphérique de grade ≥2 sont apparus au moment de l'analyse préplanifiée de la SG chez environ 7% des patients dans le bras Kd, contre 35% dans le bras Vd.
• -Kyprolis en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone dans le traitement du myélome multiple en rechute – étude PX-171-009 (ASPIRE)
• +Kyprolis en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone dans le traitement du myélome multiple en rechute - étude PX-171-009 (ASPIRE)
• -Kyprolis en association avec la dexaméthasone dans le traitement de patients atteints de myélome multiple récidivant – Etude 2011-003 (ENDEAVOR)
• +Kyprolis en association avec la dexaméthasone dans le traitement de patients atteints de myélome multiple récidivant - Etude 2011-003 (ENDEAVOR)
• -Les données démographiques et les autres caractéristiques à l'inclusion étaient bien équilibrées dans les deux bras de l'étude 2011-003, y compris un traitement préalable par le bortézomib (54%), un traitement préalable par le lénalidomide (38%), l'âge (65 ans, intervalle 30-89 ans), le sexe (51% d'hommes), l'indice de performance ECOG (45% avec un indice de performance de 1), les mutations génétiques à haut risque constituées des sous-types génétiques t(4;14), t(14;16) ou de la délétion chromosomique 17p dans ≥60% des plasmocytes (23%), les mutations génétiques à risque non établi, qui incluaient des patients avec des résultats non collectés ou non analysés (9%) et le stade III de la maladie (ISS) au début de l'étude (24%).
• +Les données démographiques et les autres caractéristiques à l'inclusion étaient bien équilibrées dans les deux bras de l'étude 2011-003, y compris un traitement préalable par le bortézomib (54%), un traitement préalable par le lénalidomide (38%), l'âge (65 ans, intervalle 30-89 ans), le sexe (51% d'hommes), l'indice de performance ECOG (45% avec un indice de performance de 1), les mutations génétiques à haut risque constituées des sous-types génétiques t(4;14) ou t(14;16) dans ≥10% des plasmocytes examinés ou de la délétion chromosomique 17p dans ≥20% des plasmocytes (23%), les mutations génétiques à risque non établi, qui incluaient des patients avec des résultats non collectés ou non analysés (9%) et le stade III de la maladie (ISS) au début de l'étude (24%).
• +Survie globale médiane en mois (IC à 95%) 47,6 (42,5, NE) 40,0 (32,6, 42,3)
• +·HR (IC à 95%); valeur p unilatérale 0,791 (0,65, 0,96); 0,010
• +
• -Les données relatives à la survie globale (SG) ne sont pas encore matures. Dans une analyse ad-hoc avec période de suivi médiane de la SG de 26,9 mois, 153 (33,0%) patients du bras Kd et 169 (36,3%) patients du bras Vd étaient décédés. Ceci correspond à 65% des 496 événements qui sont au total nécessaires pour l'analyse finale (HR = 0,805, IC à 95%: 0,646, 1,003).
• +Une analyse préplanifiée de la SG a été réalisée après 189 décès dans le bras Kd et 209 décès dans le bras Vd. Le suivi médian a été d'environ 37 mois. Un bénéfice statistiquement significatif en termes de survie globale (SG) a été observé chez les patients du bras Kd en comparaison avec les patients du bras Vd (HR = 0,791; IC à 95% 0,65, 0,96; valeur p = 0,010).
• -Poudre
• +Flacon de poudre (non ouvert)
• -7.De façon optionnelle, Kyprolis peut être administré par une poche de perfusion.
• +7.Kyprolis peut être administré directement par perfusion intraveineuse ou de façon optionnelle par une poche de perfusion. Ne pas administrer en injection intraveineuse directe ou en bolus.
• -Kyprolis 10 mg: 1 flacon. [A] (actuellement non commercialisé)
• -Kyprolis 30 mg: 1 flacon. [A] (actuellement non commercialisé)
• +Kyprolis 10 mg: 1 flacon. [A]
• +Kyprolis 30 mg: 1 flacon. [A]
• -Août 2017.
• -Version #190717
• +Mars 2018.
• +Version #200318