• -Formule lyophilisée
• -Excipients
• -Poudre: histidine, glycine, mannitol.
• -Solution injectable (flacon)
• -Formule lyophilisée
• -Un flacon de Synagis poudre pour la préparation de palivizumab 50 mg/0,5 ml ou 100 mg/1,0 ml et une ampoule d'eau pour préparations injectables. La préparation de la solution est expliquée dans le paragraphe «Remarques particulières».
• -Solution injectable (flacon)
• -Une flacon de solution stérile de palivizumab en concentration de 50 mg/0,5 ml ou de 100 mg/1,0 ml.
• +Solution injectable prête à l'emploi (flacon)
• +Un flacon de solution stérile de palivizumab en concentration de 50 mg/0,5 ml ou de 100 mg/1,0 ml.
• -Chez l'enfant ayant subi une chirurgie cardiaque avec circulation extra-corporelle, il est recommandé d'administrer une dose de 15 mg/kg de palivizumab dès que l'état de l'enfant est stabilisé après l'intervention chirurgicale afin d'assurer des taux sériques adéquats de palivizumab. Au cours du reste de la saison épidémique du VRS, les doses suivantes devraient être administrées mensuellement pour l'enfant présentant un haut risque d'infections au VRS (se référer également à la «Pharmacocinétique»).
• +Chez l'enfant ayant subi une chirurgie avec circulation extra-corporelle, il est recommandé d'administrer une dose de 15 mg/kg de palivizumab dès que l'état de l'enfant est stabilisé après l'intervention chirurgicale afin d'assurer des taux sériques adéquats de palivizumab. Au cours du reste de la saison épidémique du VRS, les doses suivantes devraient être administrées mensuellement pour l'enfant présentant un haut risque d'infections au VRS (se référer également à la «Pharmacocinétique»).
• -Le palivizumab est administré à raison de 15 mg/kg de PC une fois par mois par voie intramusculaire; de préférence sur la face antéro-externe de la cuisse. Le muscle fessier ne doit pas être utilisé systématiquement comme site d'injection en raison du risque de lésion du nerf sciatique. L'injection doit être pratiquée selon les conditions habituelles d'asepsie. Dose mensuelle = poids du patient (kg) × 15 mg/kg ÷ 100 mg/ml de palivizumab. La dose doit être fractionnée si le volume à injecter dépasse 1 ml.
• +Le palivizumab est administré à raison de 15 mg/kg de PC une fois par mois par voie intramusculaire; de préférence sur la face antéro-externe de la cuisse. Le muscle fessier ne doit pas être utilisé systématiquement comme site d'injection en raison du risque de lésion du nerf sciatique. L'injection doit être pratiquée selon les conditions habituelles d'asepsie. Dose mensuelle = poids du patient (kg) x 15 mg/kg ÷ 100 mg/ml de palivizumab. La dose doit être fractionnée si le volume à injecter dépasse 1 ml.
• -Pour les informations concernant le mode de reconstitution de la solution d'injection, se reporter au chapitre «Remarques particulières».
• -Ne pas utiliser la formule lyophilisée avec la solution injectable.
• +Pour les informations concernant la manipulation, se reporter au chapitre «Remarques particulières».
• +Ne pas mélanger la solution injectable prête à l'emploi avec la formule lyophilisée.
• -Le flacon perforable de Synagis est à usage unique; il ne contient pas de conservateurs. L'injection doit être administrée dans les 3 heures suivant la préparation.
• -Les flacons à usage unique contenant la solution injectable prête à l'emploi de Synagis sont destinées exclusivement à un usage unique et ne contiennent aucun agent conservateur. L'injection de la solution injectable reconstituée à partir de la forme lyophilisée doit être administrée dans les 3 heures suivant la reconstitution.
• +Les flacons à usage unique contenant la solution injectable prête à l'emploi de Synagis sont destinés exclusivement à un usage unique et ne contiennent aucun agent conservateur.
• -Les effets indésirables cliniques et les anomalies biologiques, avec une relation causale au moins possible au palivizumab, sont présentés dans le tableau ci-dessous par classe de système d'organes selon l'échelle de fréquence suivante: fréquents <1/10, ≥1/100; occasionnels <1/100, ≥1/1000; rares <1/1000, ≥1/10'000). Ils ont été rapportés au cours d'études menées chez des enfants prématurés atteints de dysplasie bronchopulmonaire ou chez des enfants atteints de cardiopathie congénitale (tableau 1 et 2 respectivement).
• -Tableau 1
• -Effets indésirables rapportés au cours des études cliniques de prophylaxie chez les enfants prématurés et chez les enfants atteints de dysplasie broncho-pulmonaire
• -Infections et infestations occasionnels infections des voies respiratoires supérieures, gastroentérite
• - rares infections virales
• +Les effets indésirables cliniques et les anomalies biologiques, avec une relation causale au moins possible au palivizumab, sont présentés dans le tableau ci-dessous par classe de système d'organes selon l'échelle de fréquence suivante: fréquents <1/10, ≥1/100; occasionnels <1/100, ≥1/1000; rares <1/1000, ≥1/10'000). Ils ont été rapportés au cours d'études menées chez des enfants prématurés atteints de dysplasie broncho-pulmonaire ou chez des enfants atteints de cardiopathie congénitale (tableau 1 et 2 respectivement).
• +Tableau 1 Effets indésirables rapportés au cours des études cliniques de prophylaxie chez les enfants prématurés et chez les enfants atteints de dysplasie broncho-pulmonaire
• +Infections et infestations occasionnels rares infections des voies respiratoires supérieures, gastroentérite infections virales
• -Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales occasionnels rhinite, toux
• - rares respiration sifflante
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales occasionnels rares rhinite, toux respiration sifflante
• -Troubles généraux et anomalies au site d'administration fréquents pyrexie, réactions au niveau du site d'injection
• - rares malaise
• -Investigations occasionnels augmentation du taux d'ASAT, anomalies des tests de la fonction hépatique, augmentation du taux d'ALAT, augmentation du taux d'enzyme hépatique
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration fréquents rares pyrexie, réactions au niveau du site d'injection malaise
• +Investigations occasionnels augmentation du taux d'ASAT, anomalies des tests de la fonction hépatique, augmentation du taux d'ALAT augmentation du taux d'enzyme hépatique
• -Deux études cliniques ont été effectuées pour permettre une comparaison directe entre la solution injectable et la formule lyophilisée. Dans la première étude, tous les 153 enfants prématurés ont reçu chacune des deux formules dans différentes séquences. Dans la deuxième étude, 211 et 202 enfants prématurés ou souffrant d'une maladie pulmonaire chronique ont reçu respectivement la solution injectable, et le palivizumab lyophilisé. Dans deux études supplémentaires, la solution de palivizumab a été utilisée en tant que comparateur actif (3918 sujets pédiatriques) pour évaluer un anticorps monoclonal (médicament étudié) utilisé dans la prévention de la maladie sévère à VRS chez les enfants prématurés et les enfants atteints d'une dysplasie pulmonaire ou d'une cardiopathie congénitale hémodynamiquement significative. L'incidence totale et la répartition des effets indésirables, arrêts prématurés dus aux effets indésirables et cas de décès étaient en accord avec les observations faites dans le cadre du programme clinique de développement de la formule lyophilisée. Aucun décès n'a été mis en rapport avec le palivizumab et aucun nouvel effet indésirable n'a été identifié dans ces études.
• +Deux études cliniques ont été effectuées pour permettre une comparaison directe entre la solution injectable prête à l'emploi et la formule lyophilisée. Dans la première étude, tous les 153 enfants prématurés ont reçu chacune des deux formules dans différentes séquences. Dans la deuxième étude, 211 et 202 enfants prématurés ou souffrant d'une maladie pulmonaire chronique ont reçu respectivement la solution injectable prête à l'emploi, et le palivizumab lyophilisé. Dans deux études supplémentaires, la prête à l'emploi palivizumab solution a été utilisée en tant que comparateur actif (3918 sujets pédiatriques) pour évaluer un anticorps monoclonal (médicament étudié) utilisé dans la prévention de la maladie sévère à VRS chez les enfants prématurés et les enfants atteints d'une dysplasie pulmonaire ou d'une cardiopathie congénitale hémodynamiquement significative. L'incidence totale et la répartition des effets indésirables, arrêts prématurés dus aux effets indésirables et cas de décès étaient en accord avec les observations faites dans le cadre du programme clinique de développement de la formule lyophilisée. Aucun décès n'a été mis en rapport avec le palivizumab et aucun nouvel effet indésirable n'a été identifié dans ces études.
• -Tableau 2
• -Effets indésirables rapportés au cours des études cliniques de prophylaxie chez les enfants atteints de cardiopathie congénitale
• -Infections et infestations occasionnels infections des voies respiratoires supérieures
• - rares gastroentérite
• +Tableau 2 Effets indésirables rapportés au cours des études cliniques de prophylaxie chez les enfants atteints de cardiopathie congénitale
• +Infections et infestations occasionnels rares infections des voies respiratoires supérieures gastroentérite
• -Affections du système nerveux occasionnels léthargie
• - rares hyperactivité psychomotrice
• +Affections du système nerveux occasionnels rares léthargie hyperactivité psychomotrice
• -Affections gastro-intestinales occasionnels diarrhée
• - rares vomissements, constipation
• +Affections gastro-intestinales occasionnels rares diarrhée vomissements, constipation
• -Troubles généraux et anomalies au site d'administration fréquents réactions au niveau du site d'injection, pyrexie
• - occasionnels fatigue
• -Investigations occasionnels augmentation du taux d'ALAT, augmentation du taux d'ASAT, augmentation du taux d'enzyme hépatique, anomalies des tests de la fonction hépatique
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration fréquents occasionnels réactions au niveau du site d'injection, pyrexie fatigue
• +Investigations occasionnels augmentation du taux d'ALAT augmentation du taux d'ASAT augmentation du taux d'enzyme hépatique anomalies des tests de la fonction hépatique
• -Dans l'étude menée chez les enfants atteints de cardiopathie congénitale, aucune différence médicalement significative des effets indésirables n'a été observée dans la comparaison par systèmes d'organes ou dans l'analyse par sous-groupes d'enfants définis en fonction de la catégorie cardiaque (avec ou sans cyanose). L'incidence d'effets indésirables graves a été significativement plus faible dans le groupe sous palivizumab que dans le groupe sous placebo. Aucun effet indésirable grave lié au palivizumab n'a été rapporté. Les incidences des chirurgies cardiaques qui se sont soit déroulées aux dates programmées, soit ont dû être avancées, soit ont été exécutées en urgence, ont été équilibrées entre les deux groupes. Des cas de décès associés aux infections au VRS survenues chez deux patients dans le groupe palivizumab et 4 patients dans le groupe placebo n'étaient pas en rapport avec le médicament.
• +Dans l'étude menée chez les enfants atteints de cardiopathie congénitale, aucune différence médicalement significative des effets indésirables n'a été observée dans la comparaison par systèmes d'organes ou dans l'analyse par sous-groupes d'enfants définis en fonction de la catégorie cardiaque (avec ou sans cyanose). L'incidence d'effets indésirables graves a été significativement plus faible dans le groupe sous palivizumab que dans le groupe sous placebo. Aucun effet indésirable grave lié au palivizumab n'a été rapporté. Les incidences des chirurgies cardiaques qui se sont soit déroulées aux dates programmées, soit ont dû être avancées, soit ont été exécutées en urgence, ont été équilibrées entre les deux groupes. Des cas de décès associés aux infections au VRS survenues chez deux patients dans le groupe palivizumab et 4 patients dans le groupe placebo n'étaient pas en rapport avec le médicament.
• -Le palivizumab exerce une puissante activité neutralisante et d'inhibition de fusion vis-à-vis des deux sous-types des chaînes A et B du VRS. La réplication du VRS est inhibée par ces activités au cours d'expériences en laboratoire.
• +Le palivizumab exerce une puissante activité neutralisante et d'inhibition de fusion vis-à-vis des deux sous-types des chaînes A et B du VRS. La réplication du VRS est inhibée par ces activités au cours d'expériences en laboratoire.
• -Cette étude a été effectuée dans 347 centres (Amérique du Nord, UE et 10 autres pays) auprès de patients atteints de CLDP qui étaient âgés de 24 mois ou moins et de patients prématurés (35e semaine de la grossesse ou moins) qui étaient âgés de 6 mois ou moins lors de leur inclusion à l'étude. Les patients atteints d'une cardiopathie coronarienne hémodynamiquement significative étaient exclus de cette étude; ils ont été évalués dans une étude séparée. Dans cette étude, les patients ont été randomisés pour recevoir 5 administrations mensuelles de solution de palivizumab à raison de 15 mg/kg (N = 3306) en tant que comparateur actif pour l'évaluation d'un anticorps monoclonal (N = 3329) pendant la période d'étude. Les patients ont été examinés sur une période de 150 jours quant à la sécurité et l'efficacité du traitement. 98% des sujets sous palivizumab ont complété l'étude et 97% ont reçu toutes les 5 administrations. Le critère primaire était défini comme la nécessité d'une hospitalisation due au VRS.
• +Cette étude a été effectuée dans 347 centres (Amérique du Nord, UE et 10 autres pays) auprès de patients atteints de CLDP qui étaient âgés de 24 mois ou moins et de patients prématurés (35e semaine de la grossesse ou moins) qui étaient âgés de 6 mois ou moins lors de leur inclusion à l'étude. Les patients atteints d'une cardiopathie coronarienne hémodynamiquement significative étaient exclus de cette étude; ils ont été évalués dans une étude séparée. Dans cette étude, les patients ont été randomisés pour recevoir 5 administrations mensuelles de prête à l'emploi palivizumab solution à raison de 15 mg/kg (N = 3306) en tant que comparateur actif pour l'évaluation d'un anticorps monoclonal (N = 3329) pendant la période d'étude. Les patients ont été examinés sur une période de 150 jours quant à la sécurité et l'efficacité du traitement. 98% des sujets sous palivizumab ont complété l'étude et 97% ont reçu toutes les 5 administrations. Le critère primaire était défini comme la nécessité d'une hospitalisation due au VRS.
• -Cette étude a été effectuée dans 162 centres (Amérique du Nord, UE et 4 autres pays) sur deux saisons de VRS auprès de patients qui étaient âgés de 24 mois ou moins et présentaient une cardiopathie coronarienne hémodynamiquement significative. Dans cette étude, les patients ont été randomisés pour recevoir 5 administrations mensuelles de solution de palivizumab à raison de 15 mg/kg (N = 612) en tant que comparateur actif pour l'évaluation d'un anticorps monoclonal (N = 624) pendant la période d'étude. Les patients ont été stratifiés en fonction des lésions cardiaques (avec vs sans cyanose) et examinés sur une période de 150 jours quant à la sécurité et l'efficacité du traitement. 97% des sujets sous palivizumab ont complété l'étude et 95% ont reçu toutes les 5 administrations. Le critère primaire était la synthèse des effets indésirables et les effets indésirables sévères; le critère secondaire était défini comme l'incidence d'hospitalisations dues au VRS. L'incidence des hospitalisations dues au VRS était de 16 sur 612 (2,6%) dans le groupe recevant du palivizumab.
• +Cette étude a été effectuée dans 162 centres (Amérique du Nord, UE et 4 autres pays) sur deux saisons de VRS auprès de patients qui étaient âgés de 24 mois ou moins et présentaient une cardiopathie coronarienne hémodynamiquement significative. Dans cette étude, les patients ont été randomisés pour recevoir 5 administrations mensuelles de prête à l'emploi palivizumab solution à raison de 15 mg/kg (N = 612) en tant que comparateur actif pour l'évaluation d'un anticorps monoclonal (N = 624) pendant la période d'étude. Les patients ont été stratifiés en fonction des lésions cardiaques (avec vs sans cyanose) et examinés sur une période de 150 jours quant à la sécurité et l'efficacité du traitement. 97% des sujets sous palivizumab ont complété l'étude et 95% ont reçu toutes les 5 administrations. Le critère primaire était la synthèse des effets indésirables et les effets indésirables sévères; le critère secondaire était défini comme l'incidence d'hospitalisations dues au VRS. L'incidence des hospitalisations dues au VRS était de 16 sur 612 (2,6%) dans le groupe recevant du palivizumab.
• -Dans les études cliniques menées chez des adultes volontaires, le palivizumab a présenté un profil pharmacocinétique comparable à celui d'un anticorps humain de type IgG1 en ce qui concerne le volume de distribution (moyenne 57 ml/kg) et la demi-vie (moyenne 18 jours). Dans les études de prophylaxie menées chez des enfants prématurés et des enfants atteints de dysplasie broncho-pulmonaire, la demi-vie moyenne de palivizumab a été de 20 jours. L'administration mensuelle de doses intramusculaires de 15 mg de palivizumab/kg de PC a donné des concentrations sériques moyennes à 30 jours d'environ 40 µg/ml après la première injection, d'environ 60 µg/ml après la deuxième injection et d'environ 70 µg/ml après les troisième et quatrième injections. Dans l'étude menée sur les enfants souffrant de cardiopathie congénitale, les concentrations sériques résiduelles obtenues 30 jours après l'administration des doses intramusculaires mensuelles de 15 mg/kg ont été analysées. Les valeurs moyennes mesurées étaient de 55 µg/ml après la première injection et d'environ 90 µg/ml après la quatrième injection.
• +Dans les études cliniques menées chez des adultes volontaires, le palivizumab a présenté un profil pharmacocinétique comparable à celui d'un anticorps humain de type IgG1 en ce qui concerne le volume de distribution (moyenne 57 ml/kg) et la demi-vie (moyenne 18 jours). Dans les études de prophylaxie menées chez des enfants prématurés et des enfants atteints de dysplasie broncho-pulmonaire, la demi-vie moyenne de palivizumab a été de 20 jours. L'administration mensuelle de doses intramusculaires de 15 mg de palivizumab/kg de PC a donné des concentrations sériques moyennes à 30 jours d'environ 40 µg/ml après la première injection, d'environ 60 µg/ml après la deuxième injection et d'environ 70 µg/ml après les troisième et quatrième injections. Dans l'étude menée sur les enfants souffrant de cardiopathie congénitale, les concentrations sériques résiduelles obtenues 30 jours après l'administration des doses intramusculaires mensuelles de 15 mg/kg ont été analysées. Les valeurs moyennes mesurées étaient de 55 µg/ml après la première injection et d'environ 90 µg/ml après la quatrième injection.
• -Solution injectable
• -La pharmacocinétique et la sécurité de la solution injectable de palivizumab et de la formule lyophilisée de palivizumab administrées par injection intramusculaire de 15 mg/kg ont été évaluées dans une étude croisée auprès de 153 enfants qui étaient âgés de 6 mois ou moins ou prématurés (35e semaine de gestation ou moins). Les résultats de cette étude suggèrent que les concentrations sériques minimales étaient similaires avec la solution injectable et la formule lyophilisée.
• +Solution injectable prête à l'emploi
• +La pharmacocinétique et la sécurité de palivizumab solution injectable prête à l'emploi et de la formule lyophilisée de palivizumab administrées par injection intramusculaire de 15 mg/kg ont été évaluées dans une étude croisée auprès de 153 enfants qui étaient âgés de 6 mois ou moins ou prématurés (35e semaine de gestation ou moins). Les résultats de cette étude suggèrent que les concentrations sériques minimales étaient similaires avec la solution injectable prête à l'emploi et la formule lyophilisée.
• -Synagis ne doit être mélangé avec aucun autre médicament ou solvant hormis l'eau stérile pour préparations injectables.
• +Synagis ne doit être mélangé avec aucun autre médicament ou solvant.
• -Le médicament ne doit être utilisé que jusqu'à la date de péremption imprimée sur l'emballage avec la mention «Verf./éch.».
• -La solution préparée est destinée à une administration unique et ne contient pas de conservateurs et doit par conséquent être administrée dans les trois heures suivant sa préparation.
• +Le médicament ne doit être utilisé que jusqu'à la date de péremption imprimée sur l'emballage avec la mention «EXP».
• +La solution injectable prête à l'emploi de palivizumab n'est destinée à une administration qu'unique et ne contient pas de conservateurs.
• -Préparation de la solution
• -1. Retirer le bouchon extérieur de l'ampoule sèche/du flacon et nettoyer le bouchon en caoutchouc avec de l'éthanol à 70%.
• -2. Injecter LENTEMENT l'eau pour solutions injectables le long de la paroi interne du flacon pour minimiser la formation de mousse:
• -·injecter 0,6 ml d'eau dans le flacon pour 50 mg Synagis/0,5 ml ou
• -·injecter 1,0 ml d'eau dans le flacon pour 100 mg Synagis/1,0 ml.
• -A noter: pour une dose plus faible (50 mg de quantité de principe actif nominal), une quantité supplémentaire de principe actif a été préparée en tenant compte du volume devant être prélevé sur la préparation reconstituée (73 mg de palivizumab quantité supplémentaire comprise). Pour cette raison, en tenant compte d'une augmentation du volume lors de la reconstitution, 0,6 ml de solvant doit être ajouté afin que la concentration de préparation souhaitée soit atteinte (50 mg pour 0,5 ml). Pour les doses plus fortes (100 mg de quantité de principe actif nominal), une quantité supplémentaire de principe actif a également été préparée (122 mg de palivizumab quantité supplémentaire incluse). En tenant compte de l'augmentation du volume lors de la reconstitution, seulement 1,0 ml de solvant de reconstitution doit être ajouté ici, de façon à garantir que le volume correspondant à la quantité déclarée du médicament dilué (100 mg pour 1 ml) puisse être extrait du flacon en verre vers la seringue.
• -3. Après avoir ajouté l'eau pour préparations injectables, pencher légèrement et faites tourner le flacon pendant 30 secondes. NE PAS AGITER.
• -4. La solution préparée doit rester à température ambiante pendant au moins 20 minutes jusqu'à ce qu'elle devienne limpide.
• -La solution préparée selon les instructions contient 50 mg de palivizumab pour 0,5 ml ou 100 mg de palivizumab pour 1,0 ml.
• -5. Aspirer la quantité nécessaire dans la seringue et injecter selon la «Posologie recommandée».
• -6. Le flacon perforable à usage unique Synagis ne contient aucun conservateur et doit par conséquent être administrée dans les 3 heures suivant sa préparation. Le reste du flacon doit être jeté après utilisation.
• -Solution injectable (100 mg/ml en flacon de 0,5 ml ou de 1 ml)
• -La solution de palivizumab ne doit pas être mélangée à d'autres médicaments ou solutions.
• -Instructions d'emploi (solution injectable)
• +SOLUTION INJECTABLE PRÊTE À L'EMPLOI – Instructions d'emploi (chaque flacon contient 100 mg/ml de solution en 0,5 ml ou 1 ml)
• -·Ne pas diluer le produit.
• +·NE PAS diluer le produit.
• +·La solution de palivizumab ne doit pas être mélangée à d'autres médicaments ou solutions.
• +
• -55110, 65695 (Swissmedic).
• +65695 (Swissmedic).
• -Formule lyophilisée
• -1 flacon perforable à usage unique Synagis 50 mg ou 100 mg (A)
• -1 ampoule de 1 ml d'eau pour préparations injectables (A)
• -Solution injectable
• -1 flacon à usage unique contenant 0,5 ml de Synagis en concentration de 50 mg/0,5 ml ou 1 flacon à usage unique contenant 1 ml de Synagis en concentration de 100 mg/1 ml (A)
• +Solution injectable prête à l'emploi
• +1 Flacon à usage unique contenant 0,5 ml de Synagis en concentration de 50 mg/0,5 ml ou 1 Flacon à usage unique contenant 1 ml de Synagis en concentration de 100 mg/1 ml.