• -Principe actif
• -Anticorps monoclonaux humanisés contre le virus respiratoire syncytial (VRS).
• -Palivizumab 50 mg/0,5 ml ou 100 mg/1,0 ml.
• +Principes actifs
• +Palivizumabum.
• -25 mM d'histidine et 1,6 mM de glycine.
• -La solution est transparente ou légèrement opalescente.
• -Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• -Solution injectable prête à l'emploi (flacon)
• -Un flacon de solution stérile de palivizumab en concentration de 50 mg/0,5 ml ou de 100 mg/1,0 ml.
• -
• +Histidinum, glycinum, aqua ad iniectabilia.
• +
• +
• -Prévention des graves infections respiratoires basses dues au VRS qui nécessiteraient une hospitalisation pour
• -·l'enfant prématuré (né à 35 semaines ou moins de grossesse) et âgé de moins de 6 mois au début de l'épidémie saisonnière de VRS,
• -·l'enfant de moins de 2 ans souffrant de dysplasie broncho-pulmonaire (DBP) ayant dû subir un traitement anti-DBP au cours des 6 derniers mois, ainsi que
• -·l'enfant atteint d'une cardiopathie congénitale importante sur le plan hémodynamique.
• +Prophylaxie des graves infections respiratoires basses au VRS qui nécessiteraient une hospitalisation
• +·chez l'enfant prématuré (né à 35 semaines ou moins de grossesse) et âgé de moins de 6 mois au début de la saison épidémique du VRS
• +·chez l'enfant de moins de 2 ans souffrant de dysplasie bronchopulmonaire (DBP) ayant dû subir un traitement anti-DBP au cours des 6 derniers mois, ainsi que
• +·chez l'enfant atteint d'une cardiopathie congénitale significative sur le plan hémodynamique.
• -Celle-ci doit être administrée une fois par mois pendant la période de risque accru d'infections au VRS dans la population. Si possible, la première dose devrait être administrée avant le début de la saison de l'épidémie de VRS, et les doses suivantes, chaque mois pendant la durée de cette saison.
• -Chez l'enfant traité au palivizumab et hospitalisé avec une infection au VRS, il est recommandé, pour éviter le risque d'une nouvelle hospitalisation, de poursuivre l'administration mensuelle de Synagis pendant toute la durée de la saison épidémique de VRS.
• -Chez l'enfant ayant subi une chirurgie avec circulation extra-corporelle, il est recommandé d'administrer une dose de 15 mg/kg de palivizumab dès que l'état de l'enfant est stabilisé après l'intervention chirurgicale afin d'assurer des taux sériques adéquats de palivizumab. Au cours du reste de la saison épidémique du VRS, les doses suivantes devraient être administrées mensuellement pour l'enfant présentant un haut risque d'infections au VRS (se référer également à la «Pharmacocinétique»).
• +Celle-ci doit être administrée une fois par mois pendant la période de risque accru d'infections au VRS dans la population. Si possible, la première dose devrait être administrée avant le début de la saison épidémique du VRS, et les doses suivantes, chaque mois pendant la durée de cette saison.
• +Chez l'enfant traité au palivizumab et hospitalisé pour une infection au VRS, il est recommandé, pour éviter le risque de nouvelles hospitalisations, de poursuivre l'administration mensuelle de Synagis pendant toute la durée de la saison épidémique du VRS.
• +Chez l'enfant ayant subi une chirurgie sous circulation extra-corporelle, il est recommandé d'administrer une dose de 15 mg/kg de palivizumab dès que l'état de l'enfant est stabilisé après l'intervention chirurgicale afin de garantir des taux sériques adéquats de palivizumab. Au cours du reste de la saison épidémique du VRS, les doses suivantes devraient être administrées mensuellement chez l'enfant présentant toujours un haut risque d'infections au VRS (voir aussi «Pharmacocinétique»).
• -L'efficacité de Synagis n'a pas été étudiée pour les doses de moins de 15 mg/kg ou pour les intervalles d'administration de plus d'un mois pendant la saison du VRS.
• -Pour les informations concernant la manipulation, se reporter au chapitre «Remarques particulières».
• -Ne pas mélanger la solution injectable prête à l'emploi avec la formule lyophilisée.
• -
• +L'efficacité de Synagis n'a pas été étudiée pour les posologies inférieures à 15 mg/kg ou pour les intervalles d'administration de plus d'un mois pendant la saison de VRS.
• +Pour les informations concernant la manipulation, voir rubrique «Remarques particulières».
• -Le Synagis ne doit pas être administré chez l'enfant ayant une hypersensibilité connue au palivizumab, à tout autre composant de la formulation ou à d'autres anticorps monoclonaux humanisés.
• -Mises en garde et précautions
• -
• +Synagis ne doit pas être administré chez l'enfant ayant une hypersensibilité connue au palivizumab, à l'un des autres composants de ce médicament ou à d'autres anticorps monoclonaux humanisés.
• -Des réactions allergiques, y compris de très rares cas d'anaphylaxie et de choc anaphylactique ont été rapportées après administration de palivizumab. Après la survenue de réactions allergiques graves, le traitement par palivizumab doit être arrêté. Dans quelques cas, une issue fatale a été rapportée (voir «Effets indésirables»).
• -Avant chaque administration du médicament, il faut demander comment les administrations précédentes ont été tolérées par le patient.
• -Pour le cas d'une éventuelle réaction sévère d'hypersensibilité (y compris anaphylaxie et choc anaphylactique), il faut que les médicaments, l'équipement et le personnel compétent pour une intervention immédiate soient disponibles après l'administration de palivizumab.
• -Une infection aiguë modérée à sévère ou une maladie fébrile peut justifier l'ajournement de l'administration de Synagis, à moins que le médecin n'estime que le report de l'administration de Synagis présente un risque encore plus grand. Une maladie fébrile légère, telle qu'une infection légère des voies respiratoires supérieures, ne nécessite généralement pas de différer l'administration de Synagis.
• -Comme pour toute injection intramusculaire, le Synagis doit être également administré avec prudence chez les patients présentant une thrombopénie ou d'autres troubles de la coagulation.
• -L'efficacité de palivizumab administré à des patients au cours d'un deuxième traitement, pendant la saison épidémique de VRS suivante, n'a pas été formellement évaluée au cours d'un essai clinique réalisé à cette fin.
• -Le risque possible de survenue d'infections à VRS plus sévères pendant la saison qui suit celle où les patients ont été traités par le palivizumab n'a pas été écarté de façon concluante par des études réalisées pour évaluer ce point particulier.
• -La tolérance et l'efficacité de Synagis n'ont pas été démontrées pour le traitement des maladies acquises dues au VRS.
• -Les flacons à usage unique contenant la solution injectable prête à l'emploi de Synagis sont destinés exclusivement à un usage unique et ne contiennent aucun agent conservateur.
• +Des réactions allergiques, y compris de très rares cas d'anaphylaxie et de choc anaphylactique, ont été rapportées après administration de palivizumab. Après la survenue de réactions allergiques sévères, le traitement par le palivizumab doit être arrêté. Dans quelques cas, une issue fatale a été rapportée (voir «Effets indésirables»).
• +Avant chaque administration de Synagis, il faut demander comment les administrations précédentes ont été tolérées par le patient.
• +En cas de réaction d'hypersensibilité grave (y compris anaphylaxie et choc anaphylactique), les médicaments, l'équipement et le personnel compétent pour une intervention immédiate doivent être disponibles après l'administration de palivizumab.
• +Une infection aiguë modérée à sévère ou une maladie fébrile peut justifier l'ajournement de l'administration de Synagis, à moins que le médecin n'estime que le report de l'administration de Synagis présente un risque encore plus élevé. Une maladie fébrile légère, telle qu'une infection légère des voies respiratoires supérieures, ne nécessite généralement pas de différer l'administration de Synagis.
• +Comme pour toute injection intramusculaire, Synagis doit être également administré avec prudence chez les patients présentant une thrombopénie ou d'autres troubles de la coagulation.
• +L'efficacité du palivizumab administré à des patients au cours d'un deuxième traitement, pendant la saison épidémique du VRS suivante, n'a pas été formellement évaluée au cours d'une étude clinique réalisée à cette fin.
• +Le risque possible de survenue accrue d'infections au VRS pendant la saison qui suit celle où les patients ont été traités par le palivizumab n'a pas été écarté de façon définitive par des études réalisées pour évaluer ce point particulier.
• +La sécurité et l'efficacité de Synagis n'ont pas été démontrées pour le traitement des maladies acquises dues au VRS.
• +Les flacons à usage unique contenant la solution injectable prête à l'emploi de Synagis sont exclusivement à usage unique et ne contiennent pas de conservateur.
• -Aucune étude formelle des interactions médicamenteuses n'a été réalisée, aucune interaction n'a été rapportée à ce jour.
• -Au cours d'une étude clinique contrôlée de phase III, menée sur un nombre comparable d'enfants dans les groupes placebo et Synagis à qui l'on avait administré les vaccins habituels à l'enfance ou le vaccin antigrippal ou des broncho-dilatateurs ou des corticostéroïdes, aucune augmentation notable des effets indésirables n'a été observée dans le groupe Synagis.
• -Du fait que l'anticorps monoclonal palivizumab est spécifique du VRS, le Synagis ne devrait pas interférer avec la réponse immunitaire au vaccin.
• +Aucune étude d'interactions avec d'autres médicaments n'a été réalisée. Aucune interaction n'a été rapportée à ce jour.
• +Au cours d'une étude clinique contrôlée de phase III, menée sur un nombre comparable d'enfants dans les groupes placebo et Synagis à qui l'on avait administré les vaccins habituels de l'enfance, le vaccin antigrippal, des bronchodilatateurs ou des corticostéroïdes, aucune augmentation notable des effets secondaires n'a été observée dans le groupe Synagis.
• +Du fait que l'anticorps monoclonal palivizumab est spécifique du VRS, Synagis ne devrait pas interférer avec la réponse immunitaire au vaccin.
• -Synagis n'est pas indiqué chez l'adulte et aucune étude de la reproduction chez l'animal n'a été menée. Par conséquent, on ne sait pas si le palivizumab a un effet indésirable sur le fœtus, lorsqu'il est administré à la femme enceinte ou s'il influence la capacité de reproduction.
• +Synagis n'est pas indiqué chez l'adulte et aucune étude de reproduction chez l'animal n'a été menée. Par conséquent, on ignore si le palivizumab a des effets indésirables sur le fœtus, lorsqu'il est administré à la femme enceinte ou s'il a une influence sur la capacité de reproduction.
• -Sans objet.
• +Non pertinent.
• -Les effets indésirables rapportés au cours des études de prophylaxie menées en pédiatrie ont été comparables dans les groupes placebo et palivizumab. Dans leur majorité, les effets indésirables ont été transitoires et de sévérité légère à modérée.
• -Les effets indésirables cliniques et les anomalies biologiques, avec une relation causale au moins possible au palivizumab, sont présentés dans le tableau ci-dessous par classe de système d'organes selon l'échelle de fréquence suivante: fréquents <1/10, ≥1/100; occasionnels <1/100, ≥1/1000; rares <1/1000, ≥1/10'000). Ils ont été rapportés au cours d'études menées chez des enfants prématurés atteints de dysplasie broncho-pulmonaire ou chez des enfants atteints de cardiopathie congénitale (tableau 1 et 2 respectivement).
• -Tableau 1 Effets indésirables rapportés au cours des études cliniques de prophylaxie chez les enfants prématurés et chez les enfants atteints de dysplasie broncho-pulmonaire
• -Infections et infestations occasionnels rares infections des voies respiratoires supérieures, gastroentérite infections virales
• +Les effets secondaires rapportés au cours des études de prophylaxie menées en pédiatrie ont été comparables dans les groupes placebo et palivizumab. Dans leur majorité, les effets secondaires ont été transitoires et de sévérité légère à modérée.
• +Les effets secondaires cliniques et les anomalies biologiques ayant une relation de causalité au moins possible avec le palivizumab sont rangés dans le tableau ci-dessous par classe de système d'organes et par fréquence (fréquents (≥1/100 à < 1/10), occasionnels (≥1/1000 à < 1/100), rares (≥1/10 000 à < 1/1000) ou très rares (< 1/10 000)). Ils ont été rapportés au cours d'études menées chez des enfants prématurés atteints de dysplasie bronchopulmonaire ou chez des enfants atteints de cardiopathie congénitale (Tableau 1 et 2).
• +Tableau 1 Effets secondaires rapportés au cours des études cliniques de prophylaxie chez les enfants prématurés et chez les enfants atteints de dysplasie bronchopulmonaire
• +Infections et infestations occasionnels infections des voies respiratoires supérieures, gastroentérite
• + rares infections virales
• -Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales occasionnels rares rhinite, toux respiration sifflante
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales occasionnels rhinite, toux
• + rares respiration sifflante
• -Troubles généraux et anomalies au site d'administration fréquents rares pyrexie, réactions au niveau du site d'injection malaise
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration fréquents réactions au site d'injection, pyrexie
• + rares malaise
• -Deux études cliniques ont été effectuées pour permettre une comparaison directe entre la solution injectable prête à l'emploi et la formule lyophilisée. Dans la première étude, tous les 153 enfants prématurés ont reçu chacune des deux formules dans différentes séquences. Dans la deuxième étude, 211 et 202 enfants prématurés ou souffrant d'une maladie pulmonaire chronique ont reçu respectivement la solution injectable prête à l'emploi, et le palivizumab lyophilisé. Dans deux études supplémentaires, la prête à l'emploi palivizumab solution a été utilisée en tant que comparateur actif (3918 sujets pédiatriques) pour évaluer un anticorps monoclonal (médicament étudié) utilisé dans la prévention de la maladie sévère à VRS chez les enfants prématurés et les enfants atteints d'une dysplasie pulmonaire ou d'une cardiopathie congénitale hémodynamiquement significative. L'incidence totale et la répartition des effets indésirables, arrêts prématurés dus aux effets indésirables et cas de décès étaient en accord avec les observations faites dans le cadre du programme clinique de développement de la formule lyophilisée. Aucun décès n'a été mis en rapport avec le palivizumab et aucun nouvel effet indésirable n'a été identifié dans ces études.
• +Deux études cliniques ont été effectuées pour permettre une comparaison directe entre la solution injectable prête à l'emploi et la formule lyophilisée (non autorisée en Suisse). Dans le cadre de la première étude, l'ensemble des 153 enfants prématurés ont reçu chacune des deux formulations dans différentes séquences. Dans le cadre de la deuxième étude, 211 enfants et 202 enfants prématurés ou souffrant d'une maladie pulmonaire chronique ont reçu respectivement la solution injectable prête à l'emploi, et le palivizumab lyophilisé. Dans deux études supplémentaires, la solution de palivizumab prête à l'emploi a été utilisée comme comparateur actif (3918 sujets pédiatriques) pour évaluer un anticorps monoclonal (médicament étudié) utilisé dans la prophylaxie de la maladie à VRS sévère chez des enfants prématurés et des enfants atteints de dysplasie pulmonaire ou d'une cardiopathie congénitale significative sur le plan hémodynamique. L'incidence totale et le profil des effets secondaires, les taux d'arrêts de l'étude en raison d'effets secondaires et le nombre de décès rapportés dans ces études cliniques étaient en accord avec les observations faites dans le cadre du programme clinique de développement de la formule lyophilisée. Aucun décès n'a été mis en lien avec le palivizumab et aucun nouvel effet indésirable n'a été identifié au cours de ces études.
• -L'étude menée chez les enfants prématurés et les enfants atteints de dysplasie broncho-pulmonaire n'a révélé aucune différence médicalement significative des effets indésirables par systèmes d'organes ou par sous-groupes d'enfants définis en fonction du sexe, de l'âge, de l'âge gestationnel, du pays d'origine et de l'appartenance ethnique, ou lors de la baisse de trois quarts de la concentration sérique de palivizumab. Aucune différence significative du profil de sécurité n'a été observée entre les enfants ayant une infection latente due au VRS et ceux hospitalisés pour une infection au VRS. Les interruptions de la prophylaxie à base de palivizumab dues à des événements indésirables ont été rares (0,2%).
• -Des cas de décès n'ont pas été reliés au médicament et ont été équivalents dans les groupes placebo et palivizumab.
• -Tableau 2 Effets indésirables rapportés au cours des études cliniques de prophylaxie chez les enfants atteints de cardiopathie congénitale
• -Infections et infestations occasionnels rares infections des voies respiratoires supérieures gastroentérite
• +L'étude menée chez les enfants prématurés et les enfants atteints de dysplasie bronchopulmonaire n'a révélé aucune différence médicalement significative concernant les effets secondaires classés par systèmes d'organes ou lors de l'analyse par sous-groupes d'enfants définis en fonction du sexe, de l'âge, de l'âge gestationnel, du pays d'origine et de l'appartenance ethnique, ou concernant la baisse de trois quarts de la concentration sérique de palivizumab. Aucune différence significative du profil de sécurité n'a été observée entre les enfants ayant une infection latente au VRS et ceux hospitalisés pour une infection au VRS. Les interruptions du traitement prophylactique à base de palivizumab en raison d'événements secondaires ont été rares (0,2 %).
• +Les cas de décès n'ont pas été mis en lien avec le médicament et étaient équivalents dans les groupes placebo et palivizumab.
• +Tableau 2 Effets secondaires rapportés au cours des études cliniques de prophylaxie chez les enfants atteints de cardiopathie congénitale
• +Infections et infestations occasionnels infections des voies respiratoires supérieures
• + rares gastroentérite
• -Affections du système nerveux occasionnels rares léthargie hyperactivité psychomotrice
• -Affections vasculaires rare hémorragie
• +Affections du système nerveux occasionnels léthargie
• + rares hyperactivité psychomotrice
• +Affections vasculaires rares hémorragie
• -Affections gastro-intestinales occasionnels rares diarrhée vomissements, constipation
• +Affections gastro-intestinales occasionnels diarrhée
• + rares vomissements, constipation
• -Troubles généraux et anomalies au site d'administration fréquents occasionnels réactions au niveau du site d'injection, pyrexie fatigue
• -Investigations occasionnels augmentation du taux d'ALAT augmentation du taux d'ASAT augmentation du taux d'enzyme hépatique anomalies des tests de la fonction hépatique
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration fréquents réactions au site d'injection, pyrexie
• + occasionnels fatigue
• +Investigations occasionnels augmentation du taux d'ALAT, augmentation du taux d'ASAT, augmentation du taux d'enzyme hépatique, anomalies des tests de la fonction hépatique
• -Étude CHD
• -Dans l'étude menée chez les enfants atteints de cardiopathie congénitale, aucune différence médicalement significative des effets indésirables n'a été observée dans la comparaison par systèmes d'organes ou dans l'analyse par sous-groupes d'enfants définis en fonction de la catégorie cardiaque (avec ou sans cyanose). L'incidence d'effets indésirables graves a été significativement plus faible dans le groupe sous palivizumab que dans le groupe sous placebo. Aucun effet indésirable grave lié au palivizumab n'a été rapporté. Les incidences des chirurgies cardiaques qui se sont soit déroulées aux dates programmées, soit ont dû être avancées, soit ont été exécutées en urgence, ont été équilibrées entre les deux groupes. Des cas de décès associés aux infections au VRS survenues chez deux patients dans le groupe palivizumab et 4 patients dans le groupe placebo n'étaient pas en rapport avec le médicament.
• -Effets indésirables après la mise sur le marché
• -Les événements suivants ont été rapportés après la mise sur le marché du palivizumab. Étant donné que ces événements ont été annoncés volontairement par une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de façon fiable la fréquence ou une relation causale avec l'exposition au palivizumab (voir aussi «Mises en garde et précautions»).
• -Organes respiratoires: apnée.
• -Systèmes sanguin et lymphatique: thrombocytopénie.
• -Système immunitaire: anaphylaxie, choc anaphylactique (avec une issue fatale dans quelques cas).
• -Système nerveux: convulsions.
• -Peau et tissu sous-cutané: urticaire.
• -Le schéma thérapeutique du palivizumab et ses effets indésirables ont été observés chez près de 20'000 enfants, selon les données d'un «Patient Compliance Register» rassemblées entre 1998 et 2000. 1250 enfants de ce groupe avaient reçu 6 injections, 183 enfants avaient reçu 7 injections et 27 avaient reçu 8 ou 9 injections. Les effets indésirables observés chez ces patients à partir de la sixième administration étaient de type et de fréquence similaires à ceux des effets indésirables après les 5 premières administrations.
• -Dans une étude observationnelle effectuée en utilisant une base de données post-commercialisation, une incidence d'asthme légèrement accrue a été constatée chez les prématurés ayant reçu du palivizumab. Un rapport causal reste cependant incertain.
• +Étude CHD (étude sur les cardiopathies congénitales (CHD, congenital heart disease))
• +Dans l'étude menée chez des enfants atteints de cardiopathie congénitale, aucune différence médicalement significative concernant les effets indésirables n'a été observée lors de la comparaison par systèmes d'organes ou lors de l'analyse par sous-groupes d'enfants définis en fonction de la catégorie cardiaque (avec ou sans cyanose). L'incidence d'effets indésirables graves était significativement plus faible dans le groupe palivizumab que dans le groupe placebo. Aucun effet indésirable grave lié au palivizumab n'a été rapporté. Les incidences des chirurgies cardiaques qui se sont soit déroulées aux dates prévues, soit ont dû être avancées, soit ont été effectuées en urgence, étaient équilibrées entre les deux groupes. Des cas de décès associés aux infections au VRS survenues chez 2 patients dans le groupe palivizumab et chez 4 patients dans le groupe placebo n'étaient pas liés au médicament.
• +Effets indésirables identifiés après la mise sur le marché
• +Les événements suivants ont été rapportés après la mise sur le marché du palivizumab. Étant donné que ces événements ont été déclarés de manière volontaire à partir d'une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de façon fiable leur fréquence ou d'établir une relation de causalité avec l'exposition au palivizumab (voir aussi «Mises en garde et précautions»).
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales: apnée.
• +Affections hématologiques et du système lymphatique: thrombocytopénie.
• +Affections du système immunitaire: anaphylaxie, choc anaphylactique (avec une issue fatale dans quelques cas).
• +Affections du système nerveux: convulsions.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané: urticaire.
• +Le schéma thérapeutique du palivizumab et ses effets indésirables ont été observés chez près de 20'000 enfants en bas âge, selon les données d'un «Patient Compliance Register» rassemblées entre 1998 et 2000. 1250 enfants en bas âge de ce groupe avaient reçu 6 injections, 183 enfants avaient reçu 7 injections et 27 avaient reçu 8 ou 9 injections. Les effets indésirables observés chez ces patients à partir de la sixième administration étaient de type et de fréquence similaires à ceux qui avaient été observés après les 5 premières administrations.
• +Dans une étude observationnelle effectuée en utilisant une base de données post-commercialisation, une incidence d'asthme légèrement accrue a été constatée chez les prématurés ayant reçu du palivizumab. Une relation de causalité reste cependant incertaine.
• -Durant le premier traitement, des anticorps anti-palivizumab ont été observés chez approximativement 1% des patients durant l'étude IMpact-RSV. Cet effet a été transitoire, de faible titre et a disparu malgré la poursuite du traitement au palivizumab (première et seconde saison épidémique), et n'a pas été détecté durant la seconde saison chez 55/56 enfants, bien que 2 enfants aient eu des titres d'anticorps durant la première saison. La formation d'anticorps humains semble donc ne pas avoir une importance clinique significative. L'immunogénicité n'a pas été étudiée dans l'étude sur la cardiopathie congénitale.
• -Les anticorps dirigés contre le palivizumab ont également été examinés dans quatre études supplémentaires réalisées auprès de 4337 patients traités par le palivizumab (enfants nés la 35ème semaine de gestation ou plus tôt, âgés de 6 mois ou moins, ou enfants âgés de moins de 24 mois et présentant une dysplasie broncho-pulmonaire ou une cardiopathie congénitale significative sur le plan hémodynamique). Ces anticorps ont été observés chez 0% à 1,5% des patients à différents moments des études. Aucune corrélation n'a pu être constatée entre la présence des anticorps et la survenue d'effets indésirables.
• -Au cours d'une étude de dose étendue, chez un enfant, après la deuxième administration de palivizumab, des concentrations transitoirement plus faibles d'anticorps anti-palivizumab ont été constatées. Les anticorps anti-palivizumab ont chuté à la cinquième et à la septième administration, rejoignant un niveau inférieur au domaine détectable.
• +Durant le premier traitement, des anticorps anti-palivizumab ont été observés chez approximativement 1 % des patients de l'étude IMpact-RSV. Cet effet a été uniquement transitoire, de faible titre et a disparu malgré la poursuite du traitement par le palivizumab (première et seconde saison épidémique), et n'a pas été détecté durant la seconde saison chez 55/56 enfants, bien que 2 enfants aient eu des titres d'anticorps durant la première saison. La formation d'anticorps humains semble donc ne pas avoir une importance clinique significative. L'immunogénicité n'a pas été étudiée dans l'étude sur la cardiopathie congénitale.
• +Les anticorps dirigés contre le palivizumab ont également été examinés dans quatre études supplémentaires réalisées chez 4337 patients traités par le palivizumab (enfants nés à 35 semaines de grossesse ou plus tôt, âgés de 6 mois ou moins, ou enfants âgés de moins de 24 mois et présentant une dysplasie bronchopulmonaire ou une cardiopathie congénitale significative sur le plan hémodynamique). Ces anticorps ont été observés chez 0 % à 1,5 % des patients à différents moments des études. Aucune corrélation n'a pu être constatée entre la présence des anticorps et la survenue d'effets secondaires.
• +Au cours de l'étude sur l'administration prolongée de palivizumab, chez un enfant, après la deuxième administration, des concentrations transitoirement plus faibles d'anticorps anti-palivizumab ont été constatées. Les anticorps anti-palivizumab ont chuté à la cinquième et à la septième administration, atteignant un niveau inférieur aux taux détectables.
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• -Au cours d'un essai clinique, trois enfants ont reçu une dose excessive, dépassant 15 mg de palivizumab/kg de PC. Les doses administrées étaient de 20,25 mg/kg de PC, 21,1 mg/kg de PC et 22,27 mg/kg de PC. Dans ces cas, il n'a pas été observé de consequence médicale significative.
• -Des surdosages allant jusqu'à 85 mg/kg de poids corporel ont été rapportés dans le cadre de la surveillance postcommercialisation. Dans certains cas, des effets indésirables ont été rapportés. Ces effets indésirables n'étaient pas différents de ceux observés avec des doses de 15 mg/kg (voir «Effets indésirables»). Dans le cas d'un surdosage, il est recommandé d'observer les patients à la recherche de signes et symptômes d'effets ou réactions indésirables et d'initier immédiatement le traitement symptomatique approprié.
• +Au cours d'une étude clinique, trois enfants ont reçu une dose dépassant 15 mg de palivizumab/kg de PC. Les doses administrées étaient de 20,25 mg/kg de PC, 21,1 mg/kg de PC et 22,27 mg/kg de PC. Dans ces cas, il n'a pas été observé de conséquence significative sur le plan médical.
• +Des surdosages allant jusqu'à 85 mg/kg ont été rapportés dans le cadre de la surveillance post-commercialisation. Dans certains cas, des effets indésirables ont été rapportés. Ces effets indésirables n'étaient pas différents de ceux observés avec des doses de 15 mg/kg (voir «Effets indésirables»). En cas de surdosage, il est recommandé d'observer les patients à la recherche de signes ou symptômes d'effets ou réactions indésirables et d'instaurer immédiatement un traitement symptomatique approprié.
• -Code ATC: J06BB16
• -Mécanisme d'action/Pharmacodynamique
• -Le palivizumab est un anticorps monoclonal humanisé de type IgG1k, qui se lie à l'épitope du site antigénique A de la protéine de fusion du virus respiratoire syncytial (VRS). Cet anticorps monoclonal humanisé est composé de séquences d'anticorps humains (95%) et murins (5%), il est composé de deux chaînes longues et de deux chaînes courtes et a une masse moléculaire d'environ 148000 daltons.
• -Le palivizumab exerce une puissante activité neutralisante et d'inhibition de fusion vis-à-vis des deux sous-types des chaînes A et B du VRS. La réplication du VRS est inhibée par ces activités au cours d'expériences en laboratoire.
• -Bien que des souches résistantes au VRS aient été isolées au cours d'expériences en laboratoire, tous les isolats cliniques du VRS testés ont été neutralisés par le palivizumab. Dans le modèle du rat du coton pour les infections du VRS, les concentrations sériques d'environ 30 µg/ml de palivizumab réduisent de 99% la réplication pulmonaire du VRS.
• -Essais cliniques
• +Code ATC
• +J06BB16
• +Mécanisme d'action
• +Le palivizumab est un anticorps monoclonal humanisé de type IgG1k, qui se lie à l'épitope du site antigénique A de la protéine de fusion du virus respiratoire syncytial (VRS). Cet anticorps monoclonal humanisé est composé de séquences d'anticorps humains (95 %) et murins (5 %), il est composé de deux chaînes longues et de deux chaînes courtes et a une masse moléculaire d'environ 148'000 daltons.
• +Pharmacodynamique
• +Le palivizumab exerce une puissante activité neutralisante et d'inhibition de fusion vis-à-vis des deux sous-types des chaînes A et B du VRS. La réplication du VRS est inhibée par ces activités au cours d'expériences en laboratoire.
• +Bien que des souches résistantes au VRS aient été isolées au cours d'expériences en laboratoire, tous les isolats cliniques du VRS testés ont été neutralisés par le palivizumab. Dans le modèle du rat du coton pour les infections au VRS, les concentrations sériques d'environ 30 µg/ml de palivizumab réduisent de 99 % la réplication pulmonaire du VRS.
• +Efficacité clinique
• -Dans un essai contrôlé versus placebo sur la prévention de l'infection au VRS, réalisé chez 1502 enfants à haut risque d'infection (1002 sous Synagis; 500 sous placebo), l'administration mensuelle de 15 mg de palivizumab/kg de PC pendant 5 mois a réduit dans 55% des cas (p ≤ 0,001) l'incidence des hospitalisations liées au VRS. Le taux d'hospitalisations liées au VRS dans le groupe sous placebo était de 10,6%. Sur la base de ces données, la réduction du risque absolu est de 5,8%, ce qui signifie que 17 enfants doivent être traités pour prévenir une hospitalisation. La sévérité de l'infection due au VRS chez les enfants hospitalisés malgré la prophylaxie par le palivizumab n'a pas été influencée ni en terme de journées de séjour en unité de soins intensifs pour 100 enfants, ni en terme de jours de ventilation pour 100 enfants.
• -Un total de 222 enfants a été inclus dans deux études séparées pour évaluer l'innocuité du palivizumab quand il est administré pendant une deuxième saison épidémique du VRS. Cent trois enfants (103) ont reçu des injections mensuelles de palivizumab pour la première fois et 119 enfants ont reçu du palivizumab pendant deux saisons épidémiques consécutives. Aucune différence entre les groupes concernant l'immunogénicité n'a été observée. Etant donné que l'efficacité du palivizumab administré aux patients au cours d'un deuxième traitement durant la saison épidémique du VRS suivante n'a pas été formellement évaluée au cours d'un essai clinique réalisé à cette fin, la pertinence de ces données en terme d'efficacité n'est pas connue.
• -Étude CHD
• -Dans un essai contrôlé contre un placebo, mené chez 1287 patients âgés de 24 mois et moins, et atteints de cardiopathie congénitale significative sur le plan hémodynamique (639 Synagis; 648 placebo), une dose mensuelle de 15 mg/kg de Synagis pendant 5 mois a diminué l'incidence d'hospitalisations dues au VRS de 45% (p=0,003) (étude sur les cardiopathies congénitales). Les groupes de patients cyanosés et non cyanosés étaient équilibrés. Le taux d'hospitalisations dû au VRS était de 9,7% dans le groupe sous placebo et de 5,3% dans le groupe sous Synagis. Les critères secondaires d'efficacité ont révélé dans le groupe sous Synagis des réductions significatives du nombre total de journées d'hospitalisation dues au VRS (56% de réduction, p=0,003) et du nombre total de journées d'oxygénothérapie dues au VRS (73% de réduction, p = 0,014) pour 100 enfants, en comparaison avec le groupe sous placebo.
• +Dans une étude contrôlée contre placebo sur la prophylaxie de l'infection au VRS, réalisée chez 1502 enfants à haut risque d'infection (1002 sous Synagis; 500 sous placebo), l'administration mensuelle de 15 mg de palivizumab/kg de PC pendant 5 mois a réduit dans 55 % des cas p ≤0,001) l'incidence des hospitalisations liées au VRS. Le taux d'hospitalisations liées au VRS dans le groupe sous placebo était de 10,6 %. Sur la base de ces données, la réduction du risque absolu est de 5,8 %, ce qui signifie que le nombre nécessaire de patients traités pour prévenir une hospitalisation est de 17. La sévérité de l'infection au VRS chez les enfants hospitalisés malgré la prophylaxie par le palivizumab n'a pas été affectée ni en termes de journées de séjour en unité de soins intensifs pour 100 enfants, ni en termes de jours de ventilation artificielle pour 100 enfants.
• +Un total de 222 enfants a été inclus dans deux études séparées pour évaluer l'innocuité du palivizumab quand il est administré pendant une deuxième saison épidémique du VRS. Cent trois enfants (103) ont reçu des injections mensuelles de palivizumab pour la première fois et 119 enfants ont reçu du palivizumab pendant deux saisons épidémiques consécutives. Aucune différence entre les groupes concernant l'immunogénicité n'a été observée. Étant donné que l'efficacité du palivizumab administré aux patients au cours d'un deuxième traitement durant la saison épidémique du VRS suivante n'a pas été formellement évaluée au cours d'une étude clinique réalisée à cette fin, la pertinence de ces données en termes d'efficacité n'est pas connue.
• +Étude CHD (étude sur les cardiopathies congénitales (CHD, congenital heart disease))
• +Dans une étude contrôlée contre placebo, menée chez 1287 patients âgés de 24 mois et moins, atteints de cardiopathie congénitale significative sur le plan hémodynamique (639 Synagis; 648 placebo), une dose mensuelle de 15 mg/kg de Synagis pendant 5 mois a diminué l'incidence des hospitalisations dues au VRS de 45 % (p = 0,003) (étude sur les cardiopathies congénitales). Les groupes étaient équilibrés concernant le nombre de patients cyanosés et non cyanosés. Le taux d'hospitalisations dû au VRS était de 9,7 % dans le groupe placebo et de 5,3 % dans le groupe Synagis. Les critères d'évaluation secondaires d'efficacité ont révélé dans le groupe Synagis des réductions significatives du nombre total de journées d'hospitalisation dues au VRS (56 % de réduction, p = 0,003) et du nombre total de journées d'oxygénothérapie dues au VRS (73 % de réduction, p = 0,014) pour 100 enfants, en comparaison avec le groupe placebo.
• -Une étude rétrospective, non interventionnelle d'observation et de cohorte chez des enfants présentant une cardiopathie congénitale accompagnée d'insuffisance hémodynamique significative a été réalisée dans 32 centres situés dans 10 pays européens (Autriche, Belgique, France, Allemagne, Italie, Norvège, Pologne, Slovénie, Espagne, Angleterre). Sur une période d'observation de 8 mois, des enfants âgés de moins de 24 mois présentant une cardiopathie congénitale accompagnée d'insuffisance hémodynamique significative et ayant reçu la première dose de Synagis (n=1009) ont été comparés, en ce qui concerne les effets indésirables graves (EIG) primaires, à une cohorte historique d'enfants porteurs du même diagnostic mais n'ayant pas reçu de Synagis au cours de leurs 24 premiers mois de vie (n=1009). Les deux groupes d'enfants étaient similaires pour l'âge, le type de trouble cardiaque et d'intervention cardiaque corrective réalisée préalablement. Les EIG définis étaient les suivants: infection, arythmie et décès.
• -Des taux plus faibles d'infections pendant la durée d'observation de 8 mois ont été rapportés chez les enfants recevant une prophylaxie que chez ceux non soumis à cette prophylaxie par Synagis. L'incidence de l'arythmie et du décès était comparable dans les deux groupes.
• -Les résultats de l'étude chez des enfants atteints de cardiopathie congénitale accompagnée d'insuffisance hémodynamique significative, montrent l'absence de risque accru de survenue d'infection, d'arythmie ou de décès suite à une prophylaxie par Synagis, comparativement à des enfants présentant le même tableau clinique non traités préventivement par Synagis.
• -Étude à doses réitérées
• -Au cours d'une étude prospective en ouvert sur la sécurité et la pharmacocinétique, la sécurité, la tolérance et la pharmacocinétique du palivizumab administré au maximum sept fois ont été étudiées. Cette étude a été réalisée en Arabie Saoudite, région subtropicale, où la saison du VRS est souvent plus longue que dans les pays tempérés. 18 enfants prématurés (nés avant la 34e semaine de grossesse), de la naissance à 29 semaines, avec ou sans DBP, présentant un risque d'infection par le VRS et n'ayant jamais reçu de palivizumab ont été inclus à l'étude. Palivizumab 15 mg/kg a été administré une fois par mois pendant jusqu'à 7 mois pendant la saison du VRS.
• -Les niveaux de palivizumab dans l'étude avec des administrations répétées sont comparables à ceux dans l'étude Impact-RSV. Une augmentation significative des concentrations d'anticorps anti-palivizumab n'a pas été observée.
• -Chez les patients atteints de malformation cardiaque non cyanogène, une réduction du taux d'hospitalisation de 58% a été démontrée par rapport à 29% chez les patients souffrant de malformation cyanogène (p = 0,285). Chez les enfants âgés de moins de 6 mois, le taux d'hospitalisation a été réduit de 12,2% à 6%, contre 6,3% à 4,4% chez les enfants âgés de plus de 6 mois.
• +Une étude rétrospective, non interventionnelle d'observation et de cohorte a été réalisée chez des enfants présentant une cardiopathie congénitale significative sur le plan hémodynamique dans 32 centres situés dans 10 pays européens (Autriche, Belgique, France, Allemagne, Italie, Norvège, Pologne, Slovénie, Espagne, Angleterre). Sur une période d'observation de 8 mois, des enfants âgés de moins de 24 mois présentant une cardiopathie congénitale significative sur le plan hémodynamique et ayant reçu la première dose de Synagis (n = 1009) ont été comparés, en ce qui concerne les effets indésirables graves (EIG) primaires, à une cohorte historique d'enfants porteurs du même diagnostic, mais n'ayant pas reçu Synagis au cours de leurs 24 premiers mois de vie (n = 1009). Les deux groupes d'enfants étaient similaires concernant l'âge, le type de trouble cardiaque et d'intervention cardiaque corrective réalisée préalablement. Les EIG définis étaient les suivants: infection, arythmie et décès.
• +Des taux plus faibles d'infections pendant la durée d'observation de 8 mois ont été rapportés chez les enfants recevant une prophylaxie que chez ceux non soumis à cette prophylaxie par Synagis. L'incidence des arythmies et des décès était comparable dans les deux groupes.
• +Les résultats de l'étude chez les enfants atteints de cardiopathie congénitale significative sur le plan hémodynamique montrent l'absence de risque accru d'infection, d'arythmie sérieuse ou de décès suite à une prophylaxie par Synagis, comparativement à des enfants présentant le même tableau clinique non traités préventivement par Synagis.
• +Étude sur l'administration prolongée du palivizumab
• +La sécurité, la tolérance et la pharmacocinétique du palivizumab administré au maximum sept fois ont été étudiées au cours d'une étude prospective en ouvert sur la sécurité et la pharmacocinétique. Cette étude a été réalisée en Arabie Saoudite, région subtropicale, où la saison du VRS est souvent plus longue que dans les pays tempérés. 18 enfants prématurés (nés avant la 34e semaine de grossesse), âgés de 0 à 29 semaines, atteints ou non de DBP, présentant un risque d'infection au VRS et n'ayant jamais reçu de palivizumab ont été inclus dans l'étude. Le palivizumab à raison de 15 mg/kg a été administré une fois par mois pendant une durée maximale de 7 mois pendant la saison du VRS.
• +Les taux de palivizumab dans l'étude sur l'administration prolongée de palivizumab sont comparables à ceux observés dans l'étude Impact-RSV. Une augmentation significative des concentrations de titres d'anticorps anti-palivizumab n'a pas été observée.
• +Chez les patients atteints de malformation cardiaque non cyanogène, une réduction du taux d'hospitalisation de 58 % a été démontrée par rapport à 29 % chez les patients souffrant de malformation cyanogène (p = 0,285). Chez les enfants âgés de moins de 6 mois, le taux d'hospitalisation a été réduit de 12,2 % à 6 %, contre 6,3 % à 4,4 % chez les enfants âgés de plus de 6 mois.
• -L'activité antivirale du palivizumab a été examinée à l'aide d'un test de microneutralisation avec incubation de concentrations croissantes d'anticorps avec le VRS avant l'ajout des cellules épithéliales humaines HEp-2. Après une incubation de 4 à 5 jours, l'antigène du VRS a été mesuré à l'aide d'un test immunoenzymatique (ELISA). Le titre neutralisant (concentration efficace de 50% [CE50]) indique la concentration d'anticorps nécessaire pour réduire la détection de l'antigène du VRS de 50% en comparaison avec les cellules non traitées infectées par le virus. Le palivizumab a présenté des valeurs CE50 médianes de 0,65 µg/ml (moyenne [écart-type] = 0,75 [0,53] µg/ml; n = 69, intervalle de 0,07 à 2,89 µg/ml) et de 0,28 µg/ml (moyenne [écart-type] = 0,35 [0,23] µg/ml; n = 35, intervalle de 0,03 à 0,88 µg/ml) contre les isolats cliniques du VRS de sous-types A et B. La majorité des isolats cliniques de VRS testés (n = 96) avaient été obtenus chez des sujets aux États-Unis; les isolats restants venaient du Japon (n = 1), d'Australie (n = 5) et d'Israël (n = 2). Ces isolats correspondaient aux codages des polymorphismes les plus souvent trouvés parmi les isolats cliniques pour la protéine F du VRS.
• +L'activité antivirale du palivizumab a été évaluée par un essai de microneutralisation dans lequel l'anticorps à concentrations croissantes a été incubé avec le VRS avant l'ajout des cellules épithéliales humaines HEp-2. Après une incubation de 4 à 5 jours, l'antigène du VRS a été mesuré à l'aide d'un dosage immunoenzymatique (ELISA). Le titre neutralisant (concentration efficace à 50 % [CE50]) indique la concentration d'anticorps nécessaire pour réduire la détection de l'antigène du VRS de 50 % en comparaison avec les cellules infectées par le virus et non traitées. Le palivizumab a présenté des valeurs CE50 médianes de 0,65 µg/ml (moyenne [écart-type] = 0,75 [0,53] µg/ml; n = 69, intervalle de 0,07 à 2,89 µg/ml) et de 0,28 µg/ml (moyenne [écart-type] = 0,35 [0,23] µg/ml; n = 35, intervalle de 0,03 à 0,88 µg/ml) contre les isolats cliniques du VRS de sous-types A et B. La majorité des isolats cliniques de VRS testés (n = 96) avaient été recueillis chez des sujets résidant aux États-Unis; les isolats restants venaient du Japon (n = 1), d'Australie (n = 5) et d'Israël (n = 2). Ces isolats codaient les polymorphismes de la séquence de la protéine F du VRS que l'on retrouve le plus souvent dans les isolats cliniques à l'échelle mondiale.
• -Le palivizumab se lie à une région hautement conservée du domaine extracellulaire de la protéine F mature du VRS, appelée site antigénique II ou A, qui contient les acides aminés 262 à 275. Il a été démontré que tous les mutants du VRS présentant une résistance au palivizumab contiennent des modifications d'acides aminés dans cette région de la protéine F. La capacité de causer une résistance du VRS à la neutralisation par le palivizumab n'est démontrée pour aucune variation polymorphique ou non de la séquence hors du site antigénique A de la protéine F du VRS. Au moins une des substitutions associées à une résistance au palivizumab – N262D, K272E/Q ou S275F/L – a été identifiée dans 8 sur 126 isolats cliniques du VRS obtenus chez des sujets n'ayant pas atteint une immunoprophylaxie, ce qui correspond à une fréquence de 6,3% des mutations associées à une résistance combinée.
• -Un examen des résultats cliniques n'a pas révélé de corrélation entre les modifications de séquence du site antigénique A et la sévérité de l'infection à VRS chez les enfants ayant reçu une immunoprophylaxie par le palivizumab et développé une infection des voies respiratoires inférieures due au VRS. Une analyse de 254 isolats cliniques du VRS obtenus chez des sujets naïfs d'immunoprophylaxie a révélé deux substitutions associées à une résistance au palivizumab (1 substitution N262D et 1 substitution S275F), ce qui correspond à une fréquence de 0,79% des mutations associées à une résistance.
• +Le palivizumab se lie à une région hautement conservée du domaine extracellulaire de la protéine F mature du VRS, appelée site antigénique II ou A, qui contient les acides aminés 262 à 275. Il a été démontré que tous les mutants du VRS présentant une résistance au palivizumab comportent des modifications des acides aminés dans cette région de la protéine F. Il n'a pas été démontré que d'autres variations polymorphiques ou non de la séquence hors du site antigénique A sur la protéine F du VRS rendaient le VRS résistant à la neutralisation par le palivizumab. Au moins une des substitutions associées à une résistance au palivizumab – N262D, K272E/Q ou S275F/L – a été identifiée dans 8 isolats cliniques sur 126 du VRS obtenus chez des sujets n'ayant pas atteint une immunoprophylaxie, ce qui correspond à une fréquence de mutations associées à une résistance combinée de 6,3 %.
• +Une analyse des résultats cliniques n'a pas révélé de corrélation entre les modifications de séquence du site antigénique A et la sévérité de l'infection au VRS chez les enfants recevant une immunoprophylaxie par le palivizumab et développant une infection des voies respiratoires inférieures au VRS. Une analyse de 254 isolats cliniques du VRS recueillis chez des sujets naïfs d'immunoprophylaxie a révélé deux substitutions associées à une résistance au palivizumab (1 exprimant la substitution N262D et 1 la substitution S275F), ce qui correspond à une fréquence de mutations associées à une résistance de 0,79 %.
• -Enfants prématurés et enfants atteints d'une pneumopathie chronique due à la naissance prématurée (CLDP)
• -Cette étude a été effectuée dans 347 centres (Amérique du Nord, UE et 10 autres pays) auprès de patients atteints de CLDP qui étaient âgés de 24 mois ou moins et de patients prématurés (35e semaine de la grossesse ou moins) qui étaient âgés de 6 mois ou moins lors de leur inclusion à l'étude. Les patients atteints d'une cardiopathie coronarienne hémodynamiquement significative étaient exclus de cette étude; ils ont été évalués dans une étude séparée. Dans cette étude, les patients ont été randomisés pour recevoir 5 administrations mensuelles de prête à l'emploi palivizumab solution à raison de 15 mg/kg (N = 3306) en tant que comparateur actif pour l'évaluation d'un anticorps monoclonal (N = 3329) pendant la période d'étude. Les patients ont été examinés sur une période de 150 jours quant à la sécurité et l'efficacité du traitement. 98% des sujets sous palivizumab ont complété l'étude et 97% ont reçu toutes les 5 administrations. Le critère primaire était défini comme la nécessité d'une hospitalisation due au VRS.
• -Une hospitalisation due au VRS a été enregistrée chez 62 sur 3306 (1,9%) des patients du groupe sous palivizumab. Le taux d'hospitalisations dues au VRS était de 28/723 (3,9%) chez les participants avec diagnostic de CLDP et de 34/2583 (1,3%) chez les participants prématurés sans CLDP.
• -Étude CHD 2
• -Cette étude a été effectuée dans 162 centres (Amérique du Nord, UE et 4 autres pays) sur deux saisons de VRS auprès de patients qui étaient âgés de 24 mois ou moins et présentaient une cardiopathie coronarienne hémodynamiquement significative. Dans cette étude, les patients ont été randomisés pour recevoir 5 administrations mensuelles de prête à l'emploi palivizumab solution à raison de 15 mg/kg (N = 612) en tant que comparateur actif pour l'évaluation d'un anticorps monoclonal (N = 624) pendant la période d'étude. Les patients ont été stratifiés en fonction des lésions cardiaques (avec vs sans cyanose) et examinés sur une période de 150 jours quant à la sécurité et l'efficacité du traitement. 97% des sujets sous palivizumab ont complété l'étude et 95% ont reçu toutes les 5 administrations. Le critère primaire était la synthèse des effets indésirables et les effets indésirables sévères; le critère secondaire était défini comme l'incidence d'hospitalisations dues au VRS. L'incidence des hospitalisations dues au VRS était de 16 sur 612 (2,6%) dans le groupe recevant du palivizumab.
• +Prématurés et enfants atteints d'une pneumopathie chronique de prématurité (CLDP)
• +Cette étude a été effectuée dans 347 centres en Amérique du Nord, dans l'UE et dans 10 autres pays chez des patients atteints de CLDP qui étaient âgés de 24 mois ou moins et de patients prématurés (nés à 35 semaines ou moins de grossesse) qui étaient âgés de 6 mois ou moins lors de leur inclusion dans l'étude. Les patients atteints d'une cardiopathie coronarienne significative sur le plan hémodynamique étaient exclus de cette étude et ont été évalués dans une étude séparée. Dans cette étude, les patients ont été randomisés pour recevoir 5 administrations mensuelles de solution de palivizumab prête à l'emploi à raison de 15 mg/kg (N = 3306) utilisée comme comparateur actif pour l'évaluation d'un anticorps monoclonal (N = 3329) pendant la phase expérimentale. Les patients ont été examinés sur une période de 150 jours afin d'évaluer la sécurité et l'efficacité du traitement. 98 % des sujets sous palivizumab ont terminé l'étude et 97 % ont reçu les 5 administrations. Le critère principal d'évaluation était la survenue d'une hospitalisation due au VRS.
• +Une hospitalisation due au VRS a été rapportée chez 62 sur 3306 (1,9 %) des patients du groupe palivizumab. Le taux d'hospitalisations dues au VRS était de 28/723 (3,9 %) chez les patients ayant un diagnostic de CLDP et de 34/2583 (1,3 %) chez les patients prématurés ne présentant pas de CLDP.
• +Étude CHD 2 (étude sur les cardiopathies congénitales (CHD, congenital heart disease))
• +Cette étude a été effectuée dans 162 centres en Amérique du Nord, dans l'UE et dans 4 autres pays sur deux saisons de VRS chez des patients qui étaient âgés de 24 mois ou moins et présentaient une cardiopathie coronarienne significative sur le plan hémodynamique. Dans cette étude, les patients ont été randomisés pour recevoir 5 administrations mensuelles de solution de palivizumab prête à l'emploi à raison de 15 mg/kg (N = 612) utilisée comme comparateur actif pour l'évaluation d'un anticorps monoclonal (N = 624) pendant la phase expérimentale. Les patients ont été stratifiés en fonction des lésions cardiaques (avec vs sans cyanose) et examinés pendant une période de 150 jours afin d'évaluer la sécurité et l'efficacité du traitement. 97 % des sujets sous palivizumab ont terminé l'étude et 95 % ont reçu les 5 administrations. Le critère principal d'évaluation était la synthèse des effets secondaires et des effets indésirables graves; le critère secondaire d'évaluation était l'incidence des hospitalisations dues au VRS. L'incidence des hospitalisations dues au VRS était de 16 sur 612 (2,6 %) dans le groupe palivizumab.
• -Dans les études cliniques menées chez des adultes volontaires, le palivizumab a présenté un profil pharmacocinétique comparable à celui d'un anticorps humain de type IgG1 en ce qui concerne le volume de distribution (moyenne 57 ml/kg) et la demi-vie (moyenne 18 jours). Dans les études de prophylaxie menées chez des enfants prématurés et des enfants atteints de dysplasie broncho-pulmonaire, la demi-vie moyenne de palivizumab a été de 20 jours. L'administration mensuelle de doses intramusculaires de 15 mg de palivizumab/kg de PC a donné des concentrations sériques moyennes à 30 jours d'environ 40 µg/ml après la première injection, d'environ 60 µg/ml après la deuxième injection et d'environ 70 µg/ml après les troisième et quatrième injections. Dans l'étude menée sur les enfants souffrant de cardiopathie congénitale, les concentrations sériques résiduelles obtenues 30 jours après l'administration des doses intramusculaires mensuelles de 15 mg/kg ont été analysées. Les valeurs moyennes mesurées étaient de 55 µg/ml après la première injection et d'environ 90 µg/ml après la quatrième injection.
• -Dans l'étude réalisée chez des enfants atteints de cardiopathie congénitale, parmi lesquels 139 enfants du groupe palivizumab ayant eu une circulation extra-corporelle et pour lesquels les concentrations sériques de palivizumab étaient disponibles, la concentration moyenne sérique de palivizumab était d'environ 100 µg/ml avant l'opération et a diminué jusqu'à environ 40 µg/ml après l'opération.
• -Une étude de phase II prospective en ouvert sur l'évaluation de la pharmacocinétique, de la sécurité et de l'immunogénicité après administration de 7 doses de palivizumab au cours d'une saison du VRS a montré que des concentrations moyennes adéquates de palivizumab ont pu être atteintes chez les 18 enfants inclus à l'étude.
• -Solution injectable prête à l'emploi
• -La pharmacocinétique et la sécurité de palivizumab solution injectable prête à l'emploi et de la formule lyophilisée de palivizumab administrées par injection intramusculaire de 15 mg/kg ont été évaluées dans une étude croisée auprès de 153 enfants qui étaient âgés de 6 mois ou moins ou prématurés (35e semaine de gestation ou moins). Les résultats de cette étude suggèrent que les concentrations sériques minimales étaient similaires avec la solution injectable prête à l'emploi et la formule lyophilisée.
• +Absorption
• +Non pertinent.
• +Distribution
• +Dans des études cliniques menées chez des adultes volontaires, le palivizumab a présenté un profil pharmacocinétique comparable à celui d'un anticorps humain de type IgG1 en ce qui concerne le volume de distribution (moyenne 57 ml/kg) et la demi-vie (moyenne 18 jours). Dans les études de prophylaxie menées chez des enfants prématurés et des enfants atteints de dysplasie broncho-pulmonaire, la demi-vie moyenne de palivizumab était de 20 jours. L'administration mensuelle de doses intramusculaires de 15 mg de palivizumab/kg de PC a donné des concentrations sériques moyennes à 30 jours d'environ 40 µg/ml après la première injection, d'environ 60 µg/ml après la deuxième injection et d'environ 70 µg/ml après les troisième et quatrième injections. Dans l'étude menée chez les enfants souffrant de cardiopathie congénitale, les concentrations sériques résiduelles obtenues 30 jours après l'administration des doses intramusculaires mensuelles de 15 mg/kg ont été déterminées. Les valeurs moyennes mesurées étaient de 55 µg/ml après la première injection et d'environ 90 µg/ml après la quatrième injection.
• +Dans l'étude réalisée chez des enfants atteints de cardiopathie congénitale, parmi lesquels 139 enfants du groupe palivizumab ayant eu une circulation extra-corporelle et pour lesquels les concentrations sériques de palivizumab étaient disponibles, la concentration moyenne sérique de palivizumab était d'environ 100 µg/ml avant l'intervention et a diminué jusqu'à environ 40 µg/ml après l'intervention.
• +Une étude de phase II prospective en ouvert sur l'évaluation de la pharmacocinétique, de la sécurité et de l'immunogénicité après administration de 7 doses de palivizumab au cours d'une saison du VRS a montré que des taux moyens adéquats de palivizumab ont été atteints chez l'ensemble des 18 enfants inclus dans l'étude.
• +Métabolisme
• +Aucune donnée.
• +Élimination
• +Aucune donnée.
• -Des études de la toxicité d'une dose unique réalisées chez le singe cynomolgus (dose unitaire maximale 30 mg/kg, correspondant à une dose équivalente humaine [DEH] de 10 mg/kg), le lapin (dose unitaire maximal 50 mg/kg, correspondant à une dose équivalente humaine [DEH] de 16 mg/kg) et le rat (dose unitaire maximale 840 mg/kg, correspondant à une dose équivalente humaine [DEH] de 135 mg/kg) n'ont révélé aucune modification pathologique significative.
• -Les études réalisées avec palivizumab chez des rongeurs n'ont révélé aucune indication d'amplification de la réplication du VRS ou d'augmentation des pathologies liées dues au VRS ou d'apparition de virus mutants échappant à l'action du palivizumab dans les conditions expérimentales choisies.
• +Des études sur la toxicité réalisées chez le singe cynomolgus (dose unitaire maximale de 30 mg/kg, correspondant à une dose équivalente humaine [DEH] de 10 mg/kg), chez le lapin (dose unitaire maximale de 50 mg/kg, correspondant à une dose équivalente humaine [DEH] de 16 mg/kg) et chez le rat (dose unitaire maximale de 840 mg/kg, correspondant à une dose équivalente humaine [DEH] de 135 mg/kg) n'ont révélé aucune modification pathologique significative.
• +Les études réalisées avec le palivizumab chez des rongeurs n'ont révélé aucune indication d'accélération de la réplication du VRS ou d'augmentation des pathologies induites par le VRS ou d'apparition de virus mutants dans les conditions expérimentales choisies.
• -Synagis ne doit être mélangé avec aucun autre médicament ou solvant.
• +Synagis ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments ou solvants.
• -Le palivizumab peut éventuellement influencer les tests immunologiques utilisés pour le diagnostic du VRS, comme certains tests basés sur la détection d'antigènes. De plus, le palivizumab inhibe la réplication virale dans les cultures cellulaires et peut donc interférer avec les tests réalisés à l'aide de cultures virales. Le palivizumab n'influence pas les tests basés sur la réaction en chaîne par polymérase en temps réel (RT-PCR).
• -L'influence sur les méthodes de test peut conduire à des résultats faux-négatifs des examens lors du diagnostic du VRS. Pour la prise de décisions médicales, les résultats de ces tests doivent donc être considérés en association avec les résultats cliniques.
• +Le palivizumab peut éventuellement avoir une influence sur les tests immunologiques utilisés pour le diagnostic du VRS, comme certains tests basés sur la détection d'antigènes. De plus, le palivizumab inhibe la réplication virale dans les cultures cellulaires et peut donc interférer avec les tests réalisés à l'aide de cultures virales. Le palivizumab na aucune influence sur les tests basés sur la réaction en chaîne par polymérase avec transcription inverse (RT-PCR).
• +L'influence sur les méthodes de test peut conduire à des résultats faux-négatifs des tests diagnostiques de l'infection au VRS. Les décisions médicales doivent donc reposer à la fois sur les résultats obtenus aux tests diagnostics et sur les observations cliniques.
• -Le médicament ne doit être utilisé que jusqu'à la date de péremption imprimée sur l'emballage avec la mention «EXP».
• -La solution injectable prête à l'emploi de palivizumab n'est destinée à une administration qu'unique et ne contient pas de conservateurs.
• -Remarques concernant le stockage
• -Conserver entre 2 et 8 °C dans le conditionnement d'origine. Tenir hors de portée des enfants. Ne pas congeler.
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +La solution injectable de palivizumab prête à l'emploi est exclusivement à usage unique et ne contient pas de conservateur.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Conserver entre 2 et 8 °C dans l'emballage d'origine. Conserver hors de portée des enfants. Ne pas congeler.
• -SOLUTION INJECTABLE PRÊTE À L'EMPLOI – Instructions d'emploi (chaque flacon contient 100 mg/ml de solution en 0,5 ml ou 1 ml)
• -Le flacon de 0,5 ml et le flacon de 1 ml contiennent une quantité supérieure de solution pour permettre le prélèvement de 50 mg ou de 100 mg.
• +Chaque flacon de 0,5 ml ou 1 ml contient 100 mg/ml de solution
• +Le flacon de 0,5 ml et le flacon de 1 ml contiennent un surplus de solution pour permettre le prélèvement de 50 mg ou de 100 mg.
• -·Ne pas secouer le flacon.
• -·Pour l'administration, retirer le couvercle du flacon et essuyer le bouchon avec de l'éthanol à 70% ou un produit équivalent. Introduire l'aiguille dans le flacon et aspirer le volume souhaité dans la seringue.
• -·Le palivizumab ne contient aucun agent conservateur et doit donc être administré immédiatement après son aspiration dans la seringue.
• +·Ne pas agiter le flacon.
• +·Pour l'administration, retirer le couvercle du flacon et nettoyer le bouchon avec de l'éthanol à 70 % ou un produit équivalent. Introduire l'aiguille dans le flacon et prélever le volume approprié dans la seringue.
• +·Le palivizumab ne contient pas de conservateur et doit donc être administré immédiatement après son prélèvement dans la seringue.
• -·La solution de palivizumab ne doit pas être mélangée à d'autres médicaments ou solutions.
• +·La solution de palivizumab ne doit pas être mélangée avec d'autres médicaments ou solutions.
• -65695 (Swissmedic).
• +65695 (Swissmedic)
• -Solution injectable prête à l'emploi
• -1 Flacon à usage unique contenant 0,5 ml de Synagis en concentration de 50 mg/0,5 ml ou 1 Flacon à usage unique contenant 1 ml de Synagis en concentration de 100 mg/1 ml.
• +Synagis 50 mg/0,5 ml: flacon de 0,5 ml
• +Synagis 100 mg/1 ml: flacon de 1 ml
• -AstraZeneca AG, 6340 Baar
• +AstraZeneca, 6340 Baar
• -Juillet 2016.
• +Juillet 2016