• -Principes actifs:
• +Principes actifs
• -Saccharose, hydrogéno-phosphate disodique heptahydraté, polysorbate 80.
• -Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• -Lyophilisat pour la préparation d'une solution injectable pour administration s. c.. 1 flacon-ampoule contient 100 mg de mépolizumab (100 mg/mL après reconstitution).
• -
• +Saccharose, hydrogéno-phosphate disodique heptahydraté (soit 1,5 – 2 mg de sodium par flacon), polysorbate 80.
• +
• +
• -Aucune étude clinique de détermination de la dose spécifique à la GEPA n'a été réalisée (voir rubrique «Propriétés/Effets», étude MEA115921).
• +Aucune étude clinique de détermination de la dose spécifique à la GEPA n'a été réalisée (voir rubrique Propriétés / Effets, étude MEA115921).
• -Enfants et adolescentes de moins de 18 ans
• +Enfants et adolescents de moins de 18 ans
• +Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par flacon, c.-à-d. qu'il est quasiment «sans sodium».
• +
• -Grossesse/Allaitement
• +Grossesse, allaitement
• -Les données disponibles sur l'utilisation du mépolizumab pendant la grossesse sont limitées ou inexistantes.
• +Les données disponibles sur l'utilisation du mépolizumab pendant la grossesse sont limitées respectivement inexistantes.
• -Chez l'homme, on ne dispose pas de données concernant le passage du mépolizumab dans le lait maternel. Chez des macaques crabiers (Macaca fascicularis), le mépolizumab a cependant été retrouvé dans le lait à des concentrations inférieures à 0,5% de la concentration plasmatique correspondante.
• +Chez l'homme, on ne dispose pas de données concernant le passage du mépolizumab dans le lait maternel. Chez des singes cynomolgus, le mépolizumab a cependant été retrouvé dans le lait à des concentrations inférieures à 0,5% de la concentration plasmatique correspondante.
• -Les fréquences des effets indésirables sont indiquées selon la convention suivante: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1'000 à <1/100), rares (≥1/10'000 à <1/1000), très rares (<1/10'000) et de fréquence indéterminée (fréquence ne pouvant pas être estimée sur la base des données disponibles).
• +Les fréquences des effets indésirables sont indiquées selon la convention suivante: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1000 à <1/100), rares (≥1/10000 à <1/1000), très rares (<1/10000) et de fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• -Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +
• -Code ATC: R03DX09
• +Code ATC
• +R03DX09
• -Le mépolizumab est un anticorps monoclonal humanisé (IgG1, kappa) qui est dirigé avec une haute affinité spécifiquement contre l'interleukine 5 (IL-5) humaine. L'IL-5 est la cytokine la plus importante pour la croissance, la différenciation, le recrutement, l'activation et la survie des éosinophiles. Le mépolizumab en concentrations d'ordre nanomolaire inhibe les effets biologiques de l'IL-5 en empêchant celle-ci de se lier à la chaîne alpha du complexe récepteur d'IL-5 exprimé à la surface cellulaire des éosinophiles. Ainsi, le mépolizumab bloque la voie de signalisation de l'IL-5 et réduit ainsi la production et la survie des éosinophiles.
• -Effets pharmacodynamiques
• +Le mépolizumab est un anticorps monoclonal humanisé (IgG1, kappa) qui est dirigé avec une haute affinité spécifiquement contre l'interleukine 5 (IL-5) humaine. L'IL-5 est la cytokine la plus importante pour la croissance et la différenciation, le recrutement, l'activation et la survie des éosinophiles. Le mépolizumab en concentrations d'ordre nanomolaire inhibe les effets biologiques de l'IL-5 en empêchant celle-ci de se lier à la chaîne alpha du complexe récepteur d'IL-5 exprimé à la surface cellulaire des éosinophiles. Ainsi, le mépolizumab bloque la voie de signalisation de l'IL-5 et réduit ainsi la production et la survie des éosinophiles.
• +Pharmacodynamique
• -Après une administration sous-cutanée de 300 mg toutes les 4 semaines pendant une période de 52 semaines chez des patients avec GEPA, le taux sanguin d'éosinophiles avait baissé à 38 cellules/µl (moyenne géométrique). Cela correspond à une réduction de 83% (moyenne géométrique) versus placebo.
• -Immunogénicité:
• +Après une administration sous-cutanée de 300 mg toutes les 4 semaines pendant une période de 52 semaines chez des patients avec GEPA, le taux sanguin d'éosinophiles avait baissé à 38 cellules/µl (moyenne géométrique). Cela correspond à une réduction de 83 % (moyenne géométrique) versus placebo.
• +Immunogénicité
• -Au total, 1 patient sur 68 (1%) souffrant de GEPA ayant reçu au moins une dose sous-cutanée de 300 mg de mépolizumab a développé des anticorps contre le mépolizumab. Des anticorps neutralisants ont été trouvés chez un adulte souffrant d'asthme sévère sous mépolizumab.
• -Chez la majorité des patients, la présence d'anticorps anti-mépolizumab n'a pas eu d'influence notable sur la PC ou la PD du mépolizumab; aucun indice suggérant un rapport des titres d'anticorps avec des modifications du taux d'éosinophiles n'a été trouvé.
• -Efficacité clinique et sécurité
• +Au total, 1 patient sur 68 (1%) souffrant de GEPA ayant reçu au moins une dose sous-cutanée de 300 mg de mépolizumab a développé des anticorps contre le mépolizumab.
• +Des anticorps neutralisants ont été trouvés chez un adulte souffrant d'asthme sévère sous mépolizumab. Chez la majorité des patients, la présence d'anticorps anti-mépolizumab n'a pas eu d'influence notable sur la PC ou la PD du mépolizumab. Aucun indice suggérant un rapport entre les titres d'anticorps avec des modifications du taux d'éosinophiles n'a été trouvé.
• +Efficacité clinique
• -L'efficacité du mépolizumab dans le traitement de l'asthme sévère à éosinophiles a été évaluée dans le cadre de 3 études cliniques randomisées, en double aveugle, par groupes parallèles, de 24 à 52 semaines, auprès de patients à partir de 12 ans. Ces études étaient conçues pour évaluer l'efficacité du mépolizumab administré sous forme d'injection sous-cutanée ou intraveineuse à intervalles de quatre semaines chez des patients dont l'asthme n'était pas contrôlé malgré un traitement standard en cours (par exemple corticostéroïdes à inhaler [CSI], association de CSI et d'agonistes bêta2-adrénergiques à longue durée d'action [LABA], antagonistes des leucotriènes et agonistes bêta2-adrénergiques à courte durée d'action [SABA]). Les exacerbations de l'asthme cliniquement importantes sont définies comme suit dans MEA112997 et MEA115588: aggravation des symptômes d'asthme, exigeant une corticothérapie orale/systémique et/ou une hospitalisation ou une admission dans un service d'urgence.
• +L'efficacité du mépolizumab dans le traitement de l'asthme sévère à éosinophiles a été évaluée dans le cadre de 3 études cliniques randomisées, en double aveugle, par groupes parallèles, de 24 à 52 semaines, auprès de patients à partir de 12 ans. Ces études étaient conçues pour évaluer l'efficacité du mépolizumab administré sous forme d'injection sous-cutanée ou intraveineuse à intervalles de quatre semaines chez des patients dont l'asthme n'était pas contrôlé malgré un traitement standard en cours (par exemple corticostéroïdes à inhaler [CSI], association de CSI et de bêta2-agonistes de longue durée d'action [LABA], des antileucotriènes et bêta2-agonistes de courte durée d'action [SABA]). Les exacerbations de l'asthme cliniquement importantes sont définies comme suit dans MEA112997 et MEA115588: aggravation des symptômes d'asthme, exigeant l'administrtion de corticostéroïdes oraux/systémiques et/ou une hospitalisation ou une admission dans un service d'urgence.
• -300 cellules/µL 0,52 (0,41; 0,65)
• -500 cellules/µL 0,42 (0,32; 0,54)
• + 300 cellules/µL 0,52 (0,41; 0,65)
• + 500 cellules/µL 0,42 (0,32; 0,54)
• -300 cellules/µL 0,49 (0,38; 0,63)
• -500 cellules/µL 0,42 (0,31; 0,55)
• + 300 cellules/µL 0,49 (0,38; 0,63)
• + 500 cellules/µL 0,42 (0,31; 0,55)
• -Pourcentage de réduction Rapport (IC à 95%) 53% 0,47 (0,35; 0,64) -
• +Pourcentage de réduction 53% -
• +Rapport (IC à 95%) 0,47 (0,35; 0,64)
• -Pourcentage de réduction Rapport (IC à 95%) 61% 0,39 (0,18; 0,83) -
• +Pourcentage de réduction 61% -
• +Rapport (IC à 95%) 0,39 (0,18; 0,83)
• -Pourcentage de réduction Rapport (IC à 95%) 69% 0,31 (0,11; 0,91) -
• +Pourcentage de réduction 69% -
• +Rapport (IC à 95%) 0,31 (0,11; 0,91)
• -L'étude MEA115575 a évalué l'effet du mépolizumab (100 mg par voie s.c.) pour réduire le besoin de corticostéroïdes oraux (CSO) dans le traitement d'entretien, en maintenant le contrôle de l'asthme chez des patients atteints d'asthme sévère à éosinophiles exigeant une corticothérapie systémique. Les patients, dont les taux d'éosinophiles dans le sang périphérique avaient été ≥300/µL dans les 12 mois précédant le screening/≥150/µL avant le début du traitement, ont reçu du mépolizumab ou un placebo à intervalles de quatre semaines pendant la phase de traitement. Au cours de la phase de réduction des CSO (semaines 4 à 20), la dose de CSO a été réduite toutes les 4 semaines tant que le contrôle de l'asthme restait maintenu. Les patients ont poursuivi leur traitement anti-asthmatique préexistant (corticostéroïdes à inhaler [CSI] à haute dose en association avec au moins un autre médicament pour le contrôle de l'asthme, par exemple agoniste bêta2-adrénergique à longue durée d'action [LABA] ou antagoniste des leucotriènes) pendant l'étude.
• -La population de l'étude, de 135 patients au total, présentait les caractéristiques suivantes: âge moyen de 50 ans, 55% de sexe féminin; 48% prenaient des corticostéroïdes oraux depuis au moins 5 ans et utilisaient une dose moyenne équivalente à 'environ 13 mg' de prednisolone par jour au début de l'étude.
• +L'étude MEA115575 a évalué l'effet du mépolizumab (100 mg par voie s.c.) pour réduire le besoin de corticostéroïdes oraux (CSO) dans le traitement d'entretien, en maintenant le contrôle de l'asthme chez des patients atteints d'asthme sévère à éosinophiles exigeant une corticothérapie systémique. Les patients, dont les taux d'éosinophiles dans le sang périphérique avaient été ≥300/µL dans les 12 mois précédant le screening respectivement de ≥150/µL avant le début du traitement, ont reçu du mépolizumab ou un placebo à intervalles de quatre semaines pendant la phase de traitement. Au cours de la phase de réduction des CSO (semaines 4 à 20), la dose de CSO a été réduite toutes les 4 semaines tant que le contrôle de l'asthme restait maintenu. Les patients ont poursuivi leur traitement anti-asthmatique préexistant (corticostéroïdes à inhaler [CSI] à haute dose en association avec au moins un autre médicament pour le contrôle de l'asthme, par exemple agoniste bêta2-agonistes de longue durée d'action [LABA] ou antagoniste des leucotriènes) pendant l'étude.
• +La population de l'étude, de 135 patients au total, présentait les caractéristiques suivantes: âge moyen de 50 ans, 55% de sexe féminin; 48% prenaient des corticostéroïdes oraux depuis au moins 5 ans et utilisaient une dose moyenne équivalente à environ 13 mg de prednisolone par jour au début de l'étude.
• -90% à 100% 75% à <90% 50% à <75% >0% à <50% Aucune réduction de la dose de CSO/contrôle insuffisant de l'asthme/arrêt prématuré du traitement 16 (23%) 12 (17%) 9 (13%) 7 (10%) 25 (36%) 7 (11%) 5 (8%) 10 (15%) 7 (11%) 37 (56%)
• +90% à 100% 16 (23%) 7 (11%)
• +75% à <90% 12 (17%) 5 (8%)
• +50% à <75% 9 (13%) 10 (15%)
• +>0% à <50% 7 (10%) 7 (11%)
• +Aucune réduction de la dose de CSO/contrôle insuffisant de l'asthme/arrêt prématuré du traitement 25 (36%) 37 (56%)
• -Durée de rémission globale pendant 52 semaines
• +Durée de rémission globale pendant 52 semaines
• ->0 à <12 semaines 8 (12) 8 (12)
• -12 à <24 semaines 3 (4) 9 (13)
• -24 à <36 semaines 0 10 (15)
• +> 0 à < 12 semaines 8 (12) 8 (12)
• +12 à < 24 semaines 3 (4) 9 (13)
• +24 à < 36 semaines 0 10 (15)
• -Odds Ratio (mépolizumab/placebo) - 5,91
• -IC à 95% 2,68; 13,03
• -Valeur p - <0,001
• +Odds Ratio (mépolizumab/placebo) ---- 5,91
• +IC à 95 % ---- 2,68; 13,03
• +Valeur p ---- < 0,001
• -Odds Ratio (mépolizumab/placebo) - 16,74
• -IC à 95% 3,61; 77,56
• -Valeur p - <0,001
• +Odds Ratio (mépolizumab / placebo) ---- 16,74
• +IC à 95% ---- 3,61; 77,56
• +Valeur p ---- < 0,001
• -Un Odds Ratio >1 parle en faveur du mépolizumab
• -Les participants sous 300 mg de mépolizumab ont obtenu une durée de rémission globale significativement plus longue (p <0,001), et le pourcentage de participants en rémission sous 300 mg de mépolizumab selon la définition de la rémission appliquée pour le critère d'évaluation secondaire (BVAS = 0 plus prednisolone/prednisone ≤7,5 mg/jour) était supérieur à celui sous placebo (p <0,001) tant à la semaine 36 qu'à la semaine 48.
• +Un Odds Ratio > 1 parle en faveur du mépolizumab
• +Les participants sous 300 mg de mépolizumab ont obtenu une durée de rémission globale significativement plus longue (p < 0,001), et le pourcentage de participants en rémission sous 300 mg de mépolizumab selon la définition de la rémission appliquée pour le critère d'évaluation secondaire (BVAS = 0 plus prednisolone/prednisone ≤7,5 mg/jour) était supérieur à celui sous placebo (p < 0,001) tant à la semaine 36 qu'à la semaine 48.
• -Par rapport au placebo, la durée jusqu'à la première récidive (définie comme une aggravation liée à une vascularite, de l'asthme ou des symptômes sinonasaux nécessitant une augmentation de la dose de corticostéroïdes ou d'immunosuppresseurs ou une hospitalisation) était significativement plus longue chez les participants sous 300 mg de mépolizumab (p <0,001). En outre, le taux annualisé de récidives était inférieur de 50% chez les patients sous mépolizumab par rapport à ceux sous placebo: 1,14 vs 2,27.
• +Par rapport au placebo, la durée jusqu'à la première récidive (définie comme une aggravation liée à une vascularite, de l'asthme ou des symptômes sinonasaux nécessitant une augmentation de la dose de corticostéroïdes ou d'immunosuppresseurs ou une hospitalisation) était significativement plus longue chez les participants sous 300 mg de mépolizumab (p < 0,001). En outre, le taux annualisé de récidives était inférieur de 50% chez les patients sous mépolizumab par rapport à ceux sous placebo: 1,14 vs 2,27.
• -Par rapport aux participants sous placebo, les participants sous 300 mg de mépolizumab ont reçu une dose quotidienne moyenne de corticostéroïdes oraux inférieure (p <0,001) durant les semaines 48 à 52. Dans le groupe sous 300 mg de mépolizumab, 12 participants (18%) ont pu complètement arrêter, de manière progressive, le traitement par les corticostéroïdes oraux contre 2 participants (3%) dans le groupe sous placebo.
• +Par rapport aux participants sous placebo, les participants sous 300 mg de mépolizumab ont reçu une dose quotidienne moyenne de corticostéroïdes oraux inférieure (p < 0,001) durant les semaines 48 à 52. Dans le groupe sous 300 mg de mépolizumab, 12 participants (18%) ont pu complètement arrêter, de manière progressive, le traitement par les corticostéroïdes oraux contre 2 participants (3%) dans le groupe sous placebo.
• -Résorption
• +Absorption
• -Patients âgés (>65 ans)
• +Patients âgés
• -Toxicologie de reproduction
• +Toxicité sur la reproduction
• -Chez des singes, le mépolizumab n'a influencé ni la gestation, ni le développement embryo-fœtal ou postnatal (y compris fonction immunitaire). Aucun examen n'a été effectué pour détecter des malformations internes ou squelettales. Les données obtenues chez des macaques crabiers (Macaca fascicularis) montrent que le mépolizumab peut traverser la barrière placentaire. Plusieurs mois après leur naissance, les petits présentaient encore des concentrations de mépolizumab ~1,2 à 2,4 fois plus élevées que leurs mères. Leur système immunitaire n'en a pas été affecté.
• +Chez des singes, le mépolizumab n'a influencé ni la gestation, ni le développement embryo-fœtal respectivement postnatal (y compris fonction immunitaire). Aucun examen n'a été effectué pour détecter des malformations internes ou squelettales. Les données obtenues chez des singes cynomolgus montrent que le mépolizumab peut traverser la barrière placentaire. Plusieurs mois après leur naissance, les petits présentaient encore des concentrations de mépolizumab d'environ 1,2 à 2,4 fois plus élevées que leurs mères. Leur système immunitaire n'en a pas été affecté.
• +Stabilité
• +Flacon-ampoule intact
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Solution reconstituée
• +La stabilité physico-chimique du médicament reconstitué est démontrée pour une durée de 8 heures à des températures inférieures à 30°C.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Flacon-ampoule intact
• +Ne pas conserver au-dessus de 25°C.
• +Ne pas congeler.
• +Conserver le flacon dans l'emballage d'origine à l'abri de la lumière. Conserver hors de portée des enfants.
• +Solution reconstituée
• +Ne pas conserver au-dessus de 30°C. Ne pas congeler.
• +Conserver hors de portée des enfants.
• +
• -1.Le contenu du flacon-ampoule est reconstitué avec 1,2 mL d'eau stérile pour solutions injectables. Utiliser de préférence une seringue avec une contenance de 2 à 3 mL et une aiguille de calibre 21 G. Le jet d'eau stérile doit être dirigé verticalement vers le centre du bloc de lyophilisat. La reconstitution doit être faite à température ambiante, en agitant doucement le flacon-ampoule dans un mouvement circulaire pendant 10 secondes toutes les 15 secondes jusqu'à ce que la poudre soit dissoute.Remarque: Il ne faut jamais secouer la solution reconstituée pendant ce processus; cela pourrait causer une formation de mousse ou provoquer une précipitation. La reconstitution est généralement terminée en l'espace de 5 à 9 minutes après l'ajout de l'eau stérile.
• -2.Si un appareil mécanique (agitateur) est utilisé pour la reconstitution de Nucala, la reconstitution doit être faite à 450 tours par minutes et ne pas dépasser une durée de 10 minutes. Alternativement, on peut aussi agiter à 1000 tr/min pendant une durée maximale de 5 minutes.Avant l'utilisation de l'appareil mécanique (agitateur), le flacon doit être agité manuellement pendant ~30 secondes pour garantir que la poudre lyophilisée soit déjà mouillée de façon homogène.
• +1.Le contenu du flacon-ampoule est reconstitué avec 1,2 mL d'eau stérile pour solutions injectables. Utiliser de préférence une seringue avec une contenance de 2 à 3 mL et une aiguille de calibre 21 G. Le jet d'eau stérile doit être dirigé verticalement vers le centre du bloc de lyophilisat. La reconstitution doit être faite à température ambiante, en agitant doucement le flacon-ampoule dans un mouvement circulaire pendant 10 secondes toutes les 15 secondes jusqu'à ce que la poudre soit dissoute.Remarque: Il ne faut pas secouer la solution reconstituée pendant ce processus; cela pourrait causer une formation de mousse ou provoquer une précipitation. La reconstitution est généralement terminée en l'espace de 5 à 9 minutes après l'ajout de l'eau stérile.
• +2.Si un appareil mécanique (agitateur) est utilisé pour la reconstitution de Nucala, la reconstitution doit être faite à 450 tours par minutes et ne pas dépasser une durée de 10 minutes. Alternativement, on peut aussi agiter à 1000 tr/min pendant une durée maximale de 5 minutes.Avant l'utilisation de l'appareil mécanique (agitateur), le flacon doit être agité manuellement pendant environ 30 secondes pour garantir que la poudre lyophilisée soit déjà mouillée de façon homogène.
• -·être éliminée si elle n’a pas été utilisée dans les 8 heures suivant sa reconstitution.
• +·être éliminée si elle n'a pas été utilisée dans les 8 heures suivant sa reconstitution.
• -2.Aspirer 1 mL de solution reconstituée de Nucala juste avant l'administration. Il ne faut jamais secouer la solution reconstituée pendant ce processus; cela pourrait causer une formation de mousse ou provoquer une précipitation.
• +2.Aspirer 1 mL de solution reconstituée de Nucala juste avant l'administration. Il ne faut pas secouer la solution reconstituée pendant ce processus; cela pourrait causer une formation de mousse ou provoquer une précipitation.
• -Elimination
• +Élimination
• -Stabilité
• -Flacon-ampoule intact
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• -Solution reconstituée
• -La stabilité physico-chimique du médicament reconstitué est démontrée pour une durée de 8 heures à des températures inférieures à 30 °C.
• -Remarques concernant le stockage
• -Flacon-ampoule intact
• -Ne pas conserver au-dessus de 25 °C.
• -Ne pas congeler.
• -Conserver le récipient dans son carton pour le protéger de la lumière. Tenir hors de portée des enfants.
• -Solution reconstituée
• -Ne pas conserver au-dessus de 30 °C. Ne pas congeler.
• -Tenir hors de portée des enfants.
• -65731 (Swissmedic).
• +65731 (Swissmedic)
• -GlaxoSmithKline AG, 3053 Münchenbuchsee.
• +GlaxoSmithKline AG, 3053 Münchenbuchsee
• -Mars 2019.
• +Novembre 2020