• -Principe actif: Teduglutide*.
• -Excipients: L-histidine, mannitol, phosphate de sodium monohydraté, phosphate disodique heptahydraté.
• +Principes actifs
• +Teduglutide*.
• +Excipients
• +L-histidine, mannitol, phosphate de sodium monohydraté, phosphate disodique heptahydraté.
• -Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• -Poudre et solvant pour solution injectable.
• -La poudre est blanche et le solvant est limpide et incolore.
• -Un flacon de poudre contient 5 mg de teduglutide.
• -Une seringue préremplie contient 0,5 ml d’eau pour préparations injectables.
• -Après reconstitution, chaque flacon contient 5 mg de teduglutide dans 0,5 ml de solution, ce qui correspond à une concentration de 10 mg/ml.
• -Indications/possibilités d’emploi
• -Revestive est indiqué dans le traitement des patients adultes présentant un syndrome du grêle court et dépendant d’une nutrition parentérale. Les patients doivent être en état stable après la période d’adaptation intestinale ayant suivi l’intervention chirurgicale.
• -Posologie/mode d’emploi
• +
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Revestive est indiqué dans le traitement des patients âgés de 1 an et plus présentant un syndrome du grêle court et dépendant d’une nutrition parentérale. Les patients doivent être en état stable après la période d’adaptation intestinale ayant suivi l’intervention chirurgicale.
• +Posologie/Mode d’emploi
• -L’effet du traitement doit être évalué régulièrement. L’évaluation clinique par le médecin doit tenir compte des objectifs thérapeutiques et des préférences de chaque patient. Si aucune réduction significative du volume de perfusion hebdomadaire n’est atteinte après 6 mois, il convient d’étudier la nécessité de poursuivre le traitement. Des données limitées issues d’études cliniques non contrôlés ont montré que le délai d’obtention de la réponse au traitement peut être plus long chez certains patients (c’est-à-dire les patients ayant toujours le côlon en continuité ou l’iléon distal/terminal) ; en l’absence d’amélioration globale après 12 mois, la nécessité de la poursuite du traitement doit être reconsidérée.
• -La poursuite du traitement est recommandée chez les patients qui ne sont plus alimentés par voie parentérale.
• +L’effet du traitement doit être évalué régulièrement. L’évaluation clinique par le médecin doit tenir compte des objectifs thérapeutiques et des préférences de chaque patient. Si aucune réduction significative du volume de perfusion hebdomadaire n’est atteinte après 6 mois, il convient d’étudier la nécessité de poursuivre le traitement. Des données limitées issues d’études cliniques non contrôlés chez l’adulte ont montré que le délai d’obtention de la réponse au traitement peut être plus long chez certains patients (c’est-à-dire les patients ayant toujours le côlon en continuité ou l’iléon distal/terminal) ; en l’absence d’amélioration globale après 12 mois, la nécessité de la poursuite du traitement doit être reconsidérée.
• +En cas d’omission d’une dose, celle-ci doit être administrée dès que possible le même jour. Ne pas prendre deux doses le même jour.
• -La posologie recommandée pour l’administration de Revestive s’élève à 0,05 mg/kg de poids corporel une fois par jour, par voie sous-cutanée. Un tableau des volumes d’injection par poids corporel est présenté cidessous:
• -Poids corporel Volume d’injection
• +La posologie recommandée pour l’administration de Revestive s’élève à 0,05 mg/kg de poids corporel une fois par jour, par voie sous-cutanée. Un tableau des volumes d’injection par poids corporel est présenté ci-dessous (Tableau 1). L’effet du traitement doit être évalué au bout de 6 mois. La poursuite du traitement est recommandée chez les patients qui ne sont plus alimentés par voie parentérale.
• +Tableau 1:
• +Poids corporel Volume d’injection*
• -En cas d’omission d’une dose, celle-ci doit être administrée dès que possible le même jour. Ne pas prendre deux doses le même jour.
• +* Utiliser pour les adultes une seringue à injection de 1 ml ou plus petite, graduée tous les 0,02 ml.
• +Enfants et adolescents (≥ 1 an)
• +Le traitement doit être instauré sous la surveillance d’un médecin expérimenté dans la prise en charge des enfants et des adolescents atteints du syndrome du grêle court (SGC).
• +La posologie recommandée de Revestive pour les enfants et les adolescents (âgés de 1 à 17 ans) est la même que pour les adultes (0,05 mg/kg de poids corporel une fois par jour). Le volume à injecter en fonction du poids corporel est indiqué dans le tableau 2 ci-dessous.
• +La durée conseillée du traitement est de 6 mois, à l’issue desquels son efficacité devra être évaluée. Il n’existe pas de données sur le traitement au-delà de 6 mois pour l’enfant et l’adolescent.
• +Tableau 2:
• +Poids corporel Volume d’injection*
• +5-6 kg 0,03 ml
• +7-9 kg 0,04 ml
• +10-11 kg 0,05 ml
• +12-13 kg 0,06 ml
• +14-17 kg 0,08 ml
• +18-21 kg 0,10 ml
• +22-25 kg 0,12 ml
• +26-29 kg 0,14 ml
• +30-33 kg 0,16 ml
• +34-37 kg 0,18 ml
• +38-41 kg 0,20 ml
• +42-45 kg 0,22 ml
• +46-49 kg 0,24 ml
• +> 50 kg Voir le tableau 1 de la section «Adultes».
• +
• +* Utiliser pour les enfants et les adolescents une seringue à injection de 0,5 ml ou plus petite, graduée tous les 0,01 ml.
• -Aucune adaptation de la dose n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère. Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée à sévère (clairance de la créatinine < 50 ml/min), voire terminale, la dose quotidienne doit être réduite de 50% (voir rubrique «Pharmacocinétique»). Si Revestive est administré directement avant une dialyse, il est possible que le teduglutide soit éliminé par la dialyse, ce qui peut aboutir à un sous-dosage. Les jours où le patient est dialysé, il convient d’administrer Revestive après la dialyse.
• +Aucune adaptation de la dose n’est nécessaire chez les patients adultes ou les enfants ou adolescents présentant une insuffisance rénale légère. Chez les patients adultes ou les enfants ou adolescents présentant une insuffisance rénale modérée à sévère (clairance de la créatinine < 50 ml/min), voire terminale, la dose quotidienne doit être réduite de 50% (voir rubrique «Pharmacocinétique»). Si Revestive est administré directement avant une dialyse, il est possible que le teduglutide soit éliminé par la dialyse, ce qui peut aboutir à un sous-dosage. Les jours où le patient est dialysé, il convient d’administrer Revestive après la dialyse.
• -Enfants et adolescents
• -La sécurité et l’efficacité de Revestive chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n’ont pas été établies.
• +Enfants (< 1 an)
• +La sécurité et l’efficacité de Revestive chez les enfants âgés de moins de 1 an n’ont pas été établies.
• +Aucune donnée n’est disponible.
• +
• -Polypes colorectaux
• +Polypes colorectaux chez l’adulte
• -Des événements indésirables affectant le pancreas ont été rapportés lors des études cliniques: une pancréatite chronique ou aiguë, des cas de sténoses du canal pancréatique, d’infections du pancréas ou d’augmentation de l’amylasémie et de la lipasémie,. Des analyses de laboratoire de la lipase et de l’amylase doivent être effectuées avant le début du traitement et pendant le traitement par Revestive, afin de pouvoir constater l’éventuelle apparition ou aggravation d’une affection pancréatique. Si des altérations cliniquement pertinentes sont constatées ou s’il existe un tableau clinique suspect, d’autres examens - dont l’étude des résultats d’imagerie du pancréas - sont recommandés, et la nécessité de poursuivre le traitement par Revestive doit être réévaluée.
• +Des événements indésirables affectant le pancréas ont été rapportés lors des études cliniques: une pancréatite chronique ou aiguë, des cas de sténoses du canal pancréatique, d’infections du pancréas ou d’augmentation de l’amylasémie et de la lipasémie,. Des analyses de laboratoire de la lipase et de l’amylase doivent être effectuées avant le début du traitement et pendant le traitement par Revestive, afin de pouvoir constater l’éventuelle apparition ou aggravation d’une affection pancréatique. Si des altérations cliniquement pertinentes sont constatées ou s’il existe un tableau clinique suspect, d’autres examens - dont l’étude des résultats d’imagerie du pancréas - sont recommandés, et la nécessité de poursuivre le traitement par Revestive doit être réévaluée.
• +Gestion des liquides pendant le traitement avec Revestive
• +La nutrition parentérale des patients sous Revestive doit être réduite avec précaution et non arrêtée brutalement. Après la réduction de la nutrition parentérale, il y a lieu de surveiller et d’ajuster éventuellement le statut d’hydratation du patient.
• +Il existe peu de données de sécurité pour les patients dont le système immunitaire est affaibli.
• +Enfants et adolescents
• +Voir aussi les précautions générales pour les adultes dans la même section.
• +Polypes/cancers colorectaux
• +Une recherche de sang occulte dans les selle doit être effectuée chez tous les enfants et adolescents avant la mise en place du traitement avec Revestive. En cas de présence inexpliquée de sang dans les selles, une coloscopie/sigmoïdoscopie est nécessaire. La recherche de sang occulte dans les selles doit ensuite être refaite une fois par an tant que l’enfant est sous Revestive.
• +Une colostomie/sigmoïdoscopie est recommandée pour tous les enfants et adolescents au terme de la première année de traitement, puis tous les 5 ans tant que le traitement avec Revestive se poursuit, ainsi qu’en cas de nouveaux saignements gastro-intestinaux ou de saignements inexpliqués.
• +
• -Grossesse, allaitement
• +Grossesse, Allaitement
• +Enfants et adolescents
• +Dans deux études cliniques terminées, 87 patients pédiatriques (âgés de 1 à 17 ans) ont été traités avec Revestive sur une durée de 6 mois. Aucun participant n’a abandonné l’étude à cause d’un événement indésirable. Le profil de sécurité (y compris la nature et la fréquence des effets indésirables et l’immunogénicité) de Revestive chez l’enfant et l’adolescent (âgé de 1 à 17 ans) est globalement le même que chez l’adulte.
• +Aucune donnée n’est disponible pour les enfants de moins de 1 an.
• +Parmi les participants pédiatriques traités pendant 24 semaines avec 0,05 mg/kg de Revestive par voie sous-cutanée une fois par jour, 19% (5/26) ont formé des anticorps antiteduglutide à 6 mois, ce qui est proche du taux de formation d’anticorps chez les adultes (17%). Sur les 5 participants pédiatriques qui ont développé des anticorps antiteduglutide à 6 mois, deux avaient des anticorps neutralisants.
• +Pendant la durée prolongée de traitement, le taux de formation d’anticorps antiteduglutide à 12 mois était de 54% (14/26) chez les patients pédiatriques et il était donc plus élevé que chez les adultes (24%). Sur les 14 participants pédiatriques qui ont développé des anticorps antiteduglutide à 12 mois, 1 patient avait des anticorps neutralisants.
• +Vu le petit nombre de participants pédiatriques qui ont développé des anticorps antiteduglutide, on n’a pas constaté d’effets indésirables ni d’efficacité insuffisante qui leur seraient liés.
• +L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• -Code ATC: A16AX08.
• +Code ATC
• +A16AX08.
• +Adultes
• +
• -La sécurité et l’efficacité de Revestive n’ont pas été étudiées chez l’enfant et l’adolescent.
• +Les données d’efficacité présentées proviennent d'études contrôlées d’une durée de 2 à 24 semaines menées sur des patients pédiatriques. Ces études incluaient 101 patients dans les groupes d’âge suivants: 5 patients âgés de 1 à 2 ans, 56 patents âgés de 2 à < 6 ans, 32 patients âgés de 6 à < 12 ans, 7 patients âgés de 12 à < 17 ans et 1 patient âgé de 17 à < 18 ans. Bien que le nombre de patients soit trop limité pour permettre une comparaison statistique probante, une réduction cliniquement probante du besoin de support parentéral a été observée dans tous les groupes d’âge.
• +Étude TED-C14-006:
• +Une étude multicentrique randomisée en double aveugle de 24 semaines a été menée sur 59 patients âgés de 1 à 17 ans nécessitant une nutrition parentérale. Les sujets ont été exclus de l’étude TED-C14-006 quand on ne pensait pas qu’ils puissent passer à l’alimentation orale ou par sonde.
• +Le but était d’évaluer la sécurité/tolérabilité, la pharmacocinétique et l’efficacité du teduglutide. Deux posologies de teduglutide ont été étudiées: 0,025 mg/kg/jour (n = 24) et 0,05 mg/kg/jour (n = 26); 9 sujets ont été inclus dans un bras de traitement standard (Standard of Care, SOC). La randomisation a été stratifiée en fonction de l’âge dans les groupes de posologie. Les résultats suivants correspondent au collectif ITT à la posologie recommandée de 0,05 mg/kg/jour.
• +Sevrage total
• +Trois sujets pédiatrique du groupe sous 0,05 mg/kg ont atteint le critère d’évaluation subsidiaire d’autonomie entérale à 24 semaines.
• +Réduction du volume de nutrition parentérale
• +D’après les données des journaux des patients, 18 sujets (69,2%) du groupe sous 0,05 mg/kg/jour ont atteint le critère d’évaluation principal de réduction du volume de nutrition parentérale de ≥ 20% à la fin du traitement par rapport au début de l’étude; 1 sujet (11,1%) du groupe SOC a atteint ce critère d’évaluation.
• +L’évolution moyenne du volume de nutrition parentérale à la semaine 24 par rapport au début de l’étude était de -23,30 (± 17,50) ml/kg/jour, soit -41,57% (± 28,90); l’évolution moyenne dans le bras SOC était de -6,03 (± 4,5) ml/kg/jour (soit -10,21% [± 13,59]).
• +Réduction de la durée des perfusions
• +La diminution moyenne du nombre de jours par semaine de nutrition parentérale entre le début de l’étude et la semaine 24, indiquée par les données des journaux des patients, était de -1,34 (± 2,24) jour par semaine, ce qui correspond à une diminution en pourcentage de -21,33% (± 34,09). Le nombre de jours de nutrition parentérale/intraveineuse par semaine n’a pas baissé dans le bras SOC.
• +Étude TED-C13-003:
• +Le teduglutide a été étudié dans le cadre d’une étude clinique ouverte de 12 semaines sur 42 patients pédiatriques âgés de 1 à 14 ans atteints du syndrome du grêle court et nécessitant une nutrition parentérale.
• +Trois posologies du teduglutide ont été évaluées sur une durée de 12 semaines: 0,0125 mg/kg/jour (n = 8), 0,025 mg/kg/jour (n = 14) et 0,05 mg/kg/jour (n = 15). Cinq participants à l’étude ont été inclus dans une cohorte recevant le traitement standard. Les résultats d’efficacité de cette étude concordaient avec ceux de l’étude pédiatrique prolongée TED-C14-006.
• -Cinétique concernant des groupes de patients spécifiques:
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Enfants et adolescents
• +Après administration sous-cutanée, un modèle pharmacocinétique de population a démontré une Cmax comparable dans tous les groupes d’âge pour le teduglutide. Toutefois, on a observé chez les enfants et les adolescents de 1 à 17 ans une exposition (ASC) inférieure et une demi-vie plus courte que chez les adultes. Le profil pharmacocinétique du teduglutide, évalué à l’aide de la clairance et du volume de répartition, était différent de celui des adultes chez les enfants et adolescents de ce groupe d’âge (après correction tenant compte des différences de poids corporel). La clairance, en particulier, diminue avec l’âge entre 1 an et l’âge adulte. Il n’existe pas de données pour les enfants et adolescents souffrant d’insuffisance rénale modérée à sévère ou d’insuffisance rénale terminale.
• -Après une dose sous-cutanée unique de 20 mg de teduglutide, les patients présentant une insuffisance hépatique modérée affichaient des valeurs plus basses pour la Cmax et l’ASC du teduglutide (10 ~ 15%) que les sujets sains. La pharmacocinétique du teduglutide n’a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère.
• +Les patients présentant une insuffisance hépatique modérée affichaient des valeurs plus basses pour la Cmax et l’ASC du teduglutide (10 ~ 15%) que les sujets sains après une dose sous-cutanée unique de 20 mg de Revestive. La pharmacocinétique du teduglutide n’a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère.
• -Une étude de carcinogénicité sur deux ans chez le rat et conduite avec des doses sous-cutanées de 3, 10 ou 35 mg/kg/jour (9,8, 31,9 ou 155,3 fois l’exposition chez l’Homme pour la dose quotidienne recommandée de 0,05 mg/kg) a montré une augmentation de l’incidence des adénomes de la vésicule biliaire et du jénunum chez le rat mâle.
• +Une étude de carcinogénicité sur deux ans chez le rat et conduite avec des doses sous-cutanées de 3, 10 ou 35 mg/kg/jour (9,8, 31,9 ou 155,3 fois l’exposition chez l’Homme pour la dose quotidienne recommandée de 0,05 mg/kg) a montré une augmentation de l’incidence des adénomes de la vésicule biliaire et du jéjunum chez le rat mâle.
• -Durée de conservation
• +Stabilité
• -Conditions de conservation
• +Remarques particulières concernant le stockage
• -Chaque flacon de Revestive à usage unique contient 5 mg de teduglutide sous forme de poudre lyophilisée blanche, destinée à la préparation d’une solution pour injection souscutanée. Au moment de l’administration, la poudre lyophilisée est reconstituée avec 0,5 ml d’eau pour préparations injectables, conservée dans une seringue prête à l’emploi. Après reconstitution, on obtient une solution stérile à une concentration de 10 mg/ml. Le volume disponible pour le prélèvement est d’environ 0,38 ml (3,8 mg de teduglutide).
• +Chaque flacon de Revestive à usage unique contient 5 mg de teduglutide sous forme de poudre lyophilisée blanche, destinée à la préparation d’une solution pour injection sous-cutanée. Au moment de l’administration, la poudre lyophilisée est reconstituée avec 0,5 ml d’eau pour préparations injectables, conservée dans une seringue prête à l’emploi. Après reconstitution, on obtient une solution stérile à une concentration de 10 mg/ml. Le volume disponible pour le prélèvement est d’environ 0,38 ml (3,8 mg de teduglutide).
• +Des tableaux indiquant les volumes à injecter (sur la base de la dose recommandée par kg de poids corporel) pour les adultes, les enfants et les adolescents figurent dans la section «Posologie/Mode d’emploi».
• +
• -Dès qu’une solution limpide et incolore s’est formée dans le flacon, la solution doit être aspirée dans une seringue pour injection de 1 ml munie d’une graduation à intervalles de 0,02 ml (ou moins).
• +Dès qu’une solution limpide et incolore s’est formée dans le flacon, la solution doit être aspirée dans une seringue pour injection de 1 ml (ou 0,5 ml, voire moins, pour l’utilisation pédiatrique) munie d’une graduation à intervalles de 0,02 ml (ou moins).
• -Juin 2018.
• +Janvier 2020.