• -* Analogue du glucagon-like peptide-2 (GLP-2) produit dans des cellules d’Escherichia coli par la technologie de l’ADN recombinant.
• +* Analogue du glucagon-like peptide-2 (GLP-2) produit dans des cellules d'Escherichia coli par la technologie de l'ADN recombinant.
• -Revestive est indiqué dans le traitement des patients âgés de 1 an et plus présentant un syndrome du grêle court et dépendant d’une nutrition parentérale. Les patients doivent être en état stable après la période d’adaptation intestinale ayant suivi l’intervention chirurgicale.
• +Revestive est indiqué dans le traitement des patients âgés de 1 an et plus présentant un syndrome du grêle court et dépendant d'une nutrition parentérale. Les patients doivent être en état stable après la période d'adaptation intestinale ayant suivi l'intervention chirurgicale.
• -Le traitement doit être instauré sous la surveillance d’un médecin expérimenté dans la prise en charge du syndrome du grêle court (SGC).
• -L’effet du traitement doit être évalué régulièrement. L’évaluation clinique par le médecin doit tenir compte des objectifs thérapeutiques et des préférences de chaque patient. Si aucune réduction significative du volume de perfusion hebdomadaire n’est atteinte après 6 mois, il convient d’étudier la nécessité de poursuivre le traitement. Des données limitées issues d’études cliniques non contrôlés chez l’adulte ont montré que le délai d’obtention de la réponse au traitement peut être plus long chez certains patients (c’est-à-dire les patients ayant toujours le côlon en continuité ou l’iléon distal/terminal) ; en l’absence d’amélioration globale après 12 mois, la nécessité de la poursuite du traitement doit être reconsidérée.
• -Afin d’assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.
• -En cas d’omission d’une dose, celle-ci doit être administrée dès que possible le même jour. Ne pas prendre deux doses le même jour.
• +Le traitement doit être instauré sous la surveillance d'un médecin expérimenté dans la prise en charge du syndrome du grêle court (SGC).
• +L'effet du traitement doit être évalué régulièrement (voir rubriques «Mises en garde et précautions» et «Efficacité clinique»). L'évaluation clinique par le médecin doit tenir compte des objectifs thérapeutiques et des préférences de chaque patient. Si aucune réduction significative du volume de perfusion hebdomadaire n'est atteinte après 6 mois, il convient d'étudier la nécessité de poursuivre le traitement. Des données limitées issues d'études cliniques non contrôlés chez l'adulte ont montré que le délai d'obtention de la réponse au traitement peut être plus long chez certains patients (c'est-à-dire les patients ayant toujours le côlon en continuité ou l'iléon distal/terminal); en l'absence d'amélioration globale après 12 mois, la nécessité de la poursuite du traitement doit être reconsidérée.
• +Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.
• +En cas d'omission d'une dose, celle-ci doit être administrée dès que possible le même jour. Ne pas prendre deux doses le même jour.
• -La posologie recommandée pour l’administration de Revestive s’élève à 0,05 mg/kg de poids corporel une fois par jour, par voie sous-cutanée. Un tableau des volumes d’injection par poids corporel est présenté ci-dessous (Tableau 1). L’effet du traitement doit être évalué au bout de 6 mois. La poursuite du traitement est recommandée chez les patients qui ne sont plus alimentés par voie parentérale.
• +La posologie recommandée pour l'administration de Revestive s'élève à 0,05 mg/kg de poids corporel une fois par jour, par voie sous-cutanée. Un tableau des volumes d'injection par poids corporel est présenté ci-dessous (Tableau 1). L'effet du traitement doit être évalué au bout de 6 mois. La poursuite du traitement est recommandée chez les patients qui ne sont plus alimentés par voie parentérale.
• -Poids corporel Volume d’injection*
• +Poids corporel Volume d'injection*
• -Enfants et adolescents (≥ 1 an)
• -Le traitement doit être instauré sous la surveillance d’un médecin expérimenté dans la prise en charge des enfants et des adolescents atteints du syndrome du grêle court (SGC).
• -La posologie recommandée de Revestive pour les enfants et les adolescents (âgés de 1 à 17 ans) est la même que pour les adultes (0,05 mg/kg de poids corporel une fois par jour). Le volume à injecter en fonction du poids corporel est indiqué dans le tableau 2 ci-dessous.
• -La durée conseillée du traitement est de 6 mois, à l’issue desquels son efficacité devra être évaluée. Il n’existe pas de données sur le traitement au-delà de 6 mois pour l’enfant et l’adolescent.
• +Enfants et adolescents (≥1 an)
• +Le traitement doit être instauré sous la surveillance d'un médecin expérimenté dans la prise en charge des enfants et des adolescents atteints du syndrome du grêle court (SGC).
• +La posologie recommandée de Revestive pour les enfants et les adolescents (âgés de 1 à 17 ans) est la même que pour les adultes (0,05 mg/kg de poids corporel par voie sous-cutanée une fois par jour). Le volume à injecter en fonction du poids corporel est indiqué dans le tableau 2 ci-dessous.
• +La durée conseillée du traitement est de 6 mois, à l'issue desquels son efficacité devra être évaluée.
• -Poids corporel Volume d’injection*
• +Poids corporel Volume d'injection
• -> 50 kg Voir le tableau 1 de la section «Adultes».
• +≥50 kg Voir le tableau 1 de la section «Adultes».
• -Aucune adaptation de la dose n’est nécessaire chez les patients âgés de plus de 65 ans.
• -Patients atteints d’insuffisance rénale
• -Aucune adaptation de la dose n’est nécessaire chez les patients adultes ou les enfants ou adolescents présentant une insuffisance rénale légère. Chez les patients adultes ou les enfants ou adolescents présentant une insuffisance rénale modérée à sévère (clairance de la créatinine < 50 ml/min), voire terminale, la dose quotidienne doit être réduite de 50% (voir rubrique «Pharmacocinétique»). Si Revestive est administré directement avant une dialyse, il est possible que le teduglutide soit éliminé par la dialyse, ce qui peut aboutir à un sous-dosage. Les jours où le patient est dialysé, il convient d’administrer Revestive après la dialyse.
• -Patients atteints d’insuffisance hépatique
• -Aucune adaptation de la dose n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée, sur la base d’une étude menée chez des patients au stade B de Child-Pugh. Aucune étude clinique n’a été menée sur Revestive chez des patients atteints d’insuffisance hépatique sévère (voir rubrique « Pharmacocinétique »).
• -Enfants (< 1 an)
• -La sécurité et l’efficacité de Revestive chez les enfants âgés de moins de 1 an n’ont pas été établies.
• -Aucune donnée n’est disponible.
• -Mode d’administration
• -La solution reconstituée doit être administrée une fois par jour, par injection sous-cutanée. Pour l’injection sous-cutanée, il est recommandé d’alterner les sites, les régions corporelles adéquates comprennent les cuisses, les bras et les quatre quadrants de l’abdomen. Revestive ne doit pas être administré par voie intraveineuse ou intramusculaire.
• -Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avant administration, voir la rubrique «Remarques particulières / Instructions d’utilisation ».
• +Aucune adaptation de la dose n'est nécessaire chez les patients âgés de plus de 65 ans.
• +Patients atteints d'insuffisance rénale
• +Aucune adaptation de la dose n'est nécessaire chez les patients adultes ou les enfants ou adolescents présentant une insuffisance rénale légère. Chez les patients adultes ou les enfants ou adolescents présentant une insuffisance rénale modérée à sévère (clairance de la créatinine < 50 ml/min), voire terminale, la dose quotidienne doit être réduite de 50% (voir rubrique «Pharmacocinétique»). Si Revestive est administré directement avant une dialyse, il est possible que le teduglutide soit éliminé par la dialyse, ce qui peut aboutir à un sous-dosage. Les jours où le patient est dialysé, il convient d'administrer Revestive après la dialyse.
• +Patients atteints d'insuffisance hépatique
• +Aucune adaptation de la dose n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée, sur la base d'une étude menée chez des patients au stade B de Child-Pugh. Aucune étude clinique n'a été menée sur Revestive chez des patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (voir rubrique «Pharmacocinétique»).
• +Enfants et adolescents
• +La sécurité et l'efficacité de Revestive chez les enfants en bas âge de moins de 1 an n'ont pas été établies.
• +Aucune donnée n'est disponible.
• +Mode d'administration
• +La solution reconstituée doit être administrée une fois par jour, par injection sous-cutanée. Pour l'injection sous-cutanée, il est recommandé d'alterner les sites, les régions corporelles adéquates comprennent les cuisses, le haut des bras et l'abdomen. Revestive ne doit pas être administré par voie intraveineuse ou intramusculaire.
• +Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avant administration, voir la rubrique «Remarques particulières / Instructions d'utilisation».
• -Hypersensibilité au principe actif ou à l’un des autres composants.
• +Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des autres composants.
• -Antécédents, au cours des cinq dernières années, d’un cancer de l’appareil gastro-intestinal, du système hépatobiliaire ou du pancréas.
• +Antécédents, au cours des cinq dernières années, d'un cancer de l'appareil gastro-intestinal, du système hépatobiliaire ou du pancréas.
• -Polypes colorectaux chez l’adulte
• -Des polypes colorectaux ont été mis en évidence durant les études cliniques. Une coloscopie de l’ensemble du gros intestin avec exérèse des polypes doit être effectuée dans les six mois précédant l’instauration du traitement par Revestive. Une coloscopie de suivi (ou un examen par procédé d’imagerie alternatif) est recommandée un à deux ans après l’instauration du traitement par Revestive. Des coloscopies sont par la suite recommandées tous les cinq ans, voire à une fréquence accrue (si nécessaire) chez les patients à haut risque. En cas d’identification d’un polype, il est recommandé d’observer les recommandations actuelles pour la surveillance des polypes. Si un cancer colorectal est diagnostiqué, le traitement par Revestive doit être arrêté (voir rubrique «Contre-indications»).
• +Polypes colorectaux
• +Adultes
• +Des polypes colorectaux ont été mis en évidence durant les études cliniques. Une coloscopie de l'ensemble du gros intestin avec exérèse des polypes doit être effectuée dans les six mois précédant l'instauration du traitement par Revestive. Une coloscopie de suivi (ou un examen par procédé d'imagerie alternatif) est recommandée un à deux ans après l'instauration du traitement par Revestive. Des coloscopies sont par la suite recommandées tous les cinq ans, voire à une fréquence accrue (si nécessaire) chez les patients à haut risque. En cas d'identification d'un polype, il est recommandé d'observer les recommandations actuelles pour la surveillance des polypes. Si un cancer colorectal est diagnostiqué, le traitement par Revestive doit être arrêté (voir rubrique «Contre-indications»).
• +Enfants et adolescents
• +Avant l'instauration du traitement par Revestive, une recherche de sang occulte dans les selles doit être réalisée chez tous les enfants et adolescents. Une coloscopie/sigmoïdoscopie est nécessaire en cas de présence inexpliquée de sang dans les selles. La recherche de sang occulte dans les selles doit ensuite être effectuée une fois par an chez les enfants et adolescents pendant le traitement par Revestive.
• +Une coloscopie/sigmoïdoscopie est recommandée chez tous les enfants et adolescents après un an de traitement, puis au moins tous les 5 ans pendant le traitement continu par Revestive et également en cas de saignements gastro-intestinaux d'apparition nouvelle ou inexpliqués.
• +
• -L’activité pharmacologique de Revestive et les constatations chez l’animal permettent de conclure que Revestive est susceptible de causer des altérations hyperplasiques de l’intestin grêle et des voies hépato-biliaires, y compris une néoplasie.
• -Les patients doivent faire l’objet d’un suivi clinique quant ä d’éventuelles tumeurs hépato-biliaires ou de l’intestin grêle. Si une tumeur bénigne est constatée, il convient de la réséquer. Le traitement par Revestive doit être arrêté chez les patients présentant un cancer actif de la région gastro-intestinale (appareil gastro-intestinal, foie et vésicule biliaire, pancréas). Pour les patients présentant un cancer actif non gastro-intestinal ou un risque de cancer accru, il convient de s’appuyer sur une analyse bénéfice-risque pour décider de la poursuite du traitement par Revestive (voir rubrique «Contre-indications» et «Données précliniques»).
• +L'activité pharmacologique de Revestive et les constatations chez l'animal permettent de conclure que Revestive est susceptible de causer des altérations hyperplasiques de l'intestin grêle et des voies hépato-biliaires, y compris une néoplasie.
• +Les patients doivent faire l'objet d'un suivi clinique quant ä d'éventuelles tumeurs hépato-biliaires ou de l'intestin grêle. Si une tumeur bénigne est constatée, il convient de la réséquer. Le traitement par Revestive doit être arrêté chez les patients présentant un cancer actif de la région gastro-intestinale (appareil gastro-intestinal, foie et vésicule biliaire, pancréas). Pour les patients présentant un cancer actif non gastro-intestinal ou un risque de cancer accru, il convient de s'appuyer sur une analyse bénéfice-risque pour décider de la poursuite du traitement par Revestive (voir rubrique «Contre-indications» et «Données précliniques»).
• -Des cas de cholécystite, de cholangite et de lithiase biliaire ont été rapportés lors des études cliniques. Des analyses de laboratoire de la bilirubine et de la phosphatase alcaline doivent être effectuées avant le début du traitement et pendant le traitement par Revestive, afin de pouvoir constater l’éventuelle apparition ou aggravation d’une affection de la vésicule biliaire et des voies biliaires. Si des altérations cliniquement pertinentes sont constatées ou s’il existe un tableau clinique suspect, d’autres examens - dont l’étude des résultats d’imagerie de la vésicule biliaire et/ou des voies biliaires - sont recommandés, et la nécessité de poursuivre le traitement par Revestive doit être réévaluée.
• +Des cas de cholécystite, de cholangite et de lithiase biliaire ont été rapportés lors des études cliniques. Des analyses de laboratoire de la bilirubine et de la phosphatase alcaline doivent être effectuées avant le début du traitement et pendant le traitement par Revestive, afin de pouvoir constater l'éventuelle apparition ou aggravation d'une affection de la vésicule biliaire et des voies biliaires. Si des altérations cliniquement pertinentes sont constatées ou s'il existe un tableau clinique suspect, d'autres examens - dont l'étude des résultats d'imagerie de la vésicule biliaire et/ou des voies biliaires - sont recommandés, et la nécessité de poursuivre le traitement par Revestive doit être réévaluée.
• -Des événements indésirables affectant le pancréas ont été rapportés lors des études cliniques: une pancréatite chronique ou aiguë, des cas de sténoses du canal pancréatique, d’infections du pancréas ou d’augmentation de l’amylasémie et de la lipasémie,. Des analyses de laboratoire de la lipase et de l’amylase doivent être effectuées avant le début du traitement et pendant le traitement par Revestive, afin de pouvoir constater l’éventuelle apparition ou aggravation d’une affection pancréatique. Si des altérations cliniquement pertinentes sont constatées ou s’il existe un tableau clinique suspect, d’autres examens - dont l’étude des résultats d’imagerie du pancréas - sont recommandés, et la nécessité de poursuivre le traitement par Revestive doit être réévaluée.
• +Des événements indésirables affectant le pancréas ont été rapportés lors des études cliniques: une pancréatite chronique ou aiguë, des cas de sténoses du canal pancréatique, d'infections du pancréas ou d'augmentation de l'amylasémie et de la lipasémie,. Des analyses de laboratoire de la lipase et de l'amylase doivent être effectuées avant le début du traitement et pendant le traitement par Revestive, afin de pouvoir constater l'éventuelle apparition ou aggravation d'une affection pancréatique. Si des altérations cliniquement pertinentes sont constatées ou s'il existe un tableau clinique suspect, d'autres examens - dont l'étude des résultats d'imagerie du pancréas - sont recommandés, et la nécessité de poursuivre le traitement par Revestive doit être réévaluée.
• -Des cas d’occlusion intestinale ont été rapportés lors des études cliniques. L’administration de Revestive doit être temporairement interrompue chez les patients présentant une occlusion intestinale ou une fermeture de stomie. En cas d’indication clinique, l’administration de Revestive peut être reprise après guérison complète des symptômes d’obstruction.
• +Des cas d'occlusion intestinale ont été rapportés lors des études cliniques. L'administration de Revestive doit être temporairement interrompue chez les patients présentant une occlusion intestinale ou une fermeture de stomie. En cas d'indication clinique, l'administration de Revestive peut être reprise après guérison complète des symptômes d'obstruction.
• +Surcharge liquidienne et équilibre électrolytique
• +Pour éviter une surcharge liquidienne ou une déshydratation, l'apport parentéral doit être ajusté avec précaution chez les patients traités par Revestive. L'équilibre électrolytique et le statut hydrique doivent être surveillés attentivement tout au long du traitement, en particulier au cours de la réponse thérapeutique initiale et lors de l'arrêt du traitement par le teduglutide (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• +
• -Les patients avec et sans antécédents d’affections cardio-vasculaires (comme une insuffisance cardiaque et une hypertension) doivent faire l’objet d’un suivi en matière de surcharge liquidienne en raison d’une prise de liquides accrue, notamment en début de traitement. Il convient de demander aux patients de consulter leur médecin en cas de prise de poids soudaine, de gonflement des chevilles et/ou de dyspnée. En règle générale, il est possible d’éviter une surcharge liquidienne par l’évaluation voire l’adaptation adéquate et en temps utiles des besoins en nutrition parentérale. Cette évaluation doit être plus fréquente durant les premiers mois du traitement, puis un suivi étroit doit être effectué. Des cas d’insuffisance cardiaque ont été observés dans les études cliniques. En cas d’aggravation significative de l’affection cardiovasculaire, la nécessité de poursuivre le traitement par Revestive doit être réévaluée.
• +Les patients avec et sans antécédents d'affections cardio-vasculaires (comme une insuffisance cardiaque et une hypertension) doivent faire l'objet d'un suivi en matière de surcharge liquidienne en raison d'une prise de liquides accrue, notamment en début de traitement. Il convient de demander aux patients de consulter leur médecin en cas de prise de poids soudaine, de gonflement du visage, de gonflement des chevilles et/ou de dyspnée. En règle générale, il est possible d'éviter une surcharge liquidienne par l'évaluation voire l'adaptation adéquate et en temps utiles des besoins en nutrition parentérale. Cette évaluation doit être plus fréquente durant les premiers mois du traitement, puis un suivi étroit doit être effectué. Des cas d'insuffisance cardiaque ont été observés dans les études cliniques. En cas d'aggravation significative de l'affection cardiovasculaire, la nécessité de poursuivre le traitement par Revestive doit être réévaluée.
• -La nutrition parentérale des patients sous Revestive doit être réduite avec précaution et non arrêtée brutalement. Après la réduction de la nutrition parentérale, il y a lieu de surveiller et d’ajuster éventuellement le statut d’hydratation du patient.
• +La nutrition parentérale des patients sous Revestive doit être réduite avec précaution et non arrêtée brutalement. Après la réduction de la nutrition parentérale, il y a lieu de surveiller et d'ajuster éventuellement le statut d'hydratation du patient.
• +Déshydratation
• +Les patients atteints d'un syndrome du grêle court sont prédisposés à la déshydratation, laquelle peut conduire à une insuffisance rénale aiguë. Des troubles du bilan hydroélectrolytique entraînant une déshydratation et des troubles aigus de la fonction rénale/une insuffisance rénale aiguë ont été observés tant chez les patients SGC traités par le teduglutide que chez les patients non traités par le teduglutide. En général, la déshydratation peut être évitée grâce à une surveillance appropriée et opportune du déséquilibre hydroélectrolytique, et grâce à un ajustement ultérieur des fluides et des électrolytes parentéraux. Au cours des premiers mois suivant la réponse initiale, à l'arrêt du traitement et au cours des phases de déshydratation et de stress métabolique aigu, p.ex. à cause d'une infection intercurrente ou d'une occlusion intestinale ou après une opération, ces contrôles doivent être effectués à une fréquence accrue.
• +
• -Les patients qui reçoivent des médicaments concomitants par voie orale nécessitant une adaptation de la dose ou à marge thérapeutique étroite, doivent être étroitement surveillés en raison d’une possible augmentation de l’absorption ; une adaptation de la posologie de tels médicaments peut être nécessaire durant le traitement par Revestive. Ces médicaments peuvent être notamment des benzodiazépines, des opiacés, de la digoxine ou des antihypertenseurs (voir rubrique «Interactions»).
• +Sur la base de l'effet pharmacodynamique de Revestive, une augmentation de l'absorption de médicaments concomitants par voie orale peut être observée; celle-ci doit être prise en compte si ces médicaments requièrent une adaptation de la dose ou présentent une marge thérapeutique étroite (voir rubriques «Interactions» et «Pharmacodynamique»).
• +Les patients qui reçoivent des médicaments concomitants par voie orale nécessitant une adaptation de la dose ou à marge thérapeutique étroite, doivent être étroitement surveillés en raison d'une possible augmentation de l'absorption; une adaptation de la posologie de tels médicaments peut être nécessaire durant le traitement par Revestive. Ces médicaments peuvent être notamment des benzodiazépines, des opiacés, de la digoxine ou des antihypertenseurs (voir rubrique «Interactions»).
• -Revestive n’a pas été étudié chez des patients présentant des maladies concomitantes (par exemple cardiovasculaires, respiratoires, rénales, infectieuses, endocriniennes, hépatiques ou neurologiques) sévères ou cliniquement instables, ni chez des patients ayant des antécédents de cancer au cours des cinq dernières années (voir rubrique «Contre-indications»). Une prudence particulière sera donc requise si Revestive est prescrit à ces populations de patients.
• +Revestive n'a pas été étudié chez des patients présentant des maladies concomitantes (par exemple cardiovasculaires, respiratoires, rénales, infectieuses, endocriniennes, hépatiques ou neurologiques) sévères ou cliniquement instables, ni chez des patients ayant des antécédents de cancer au cours des cinq dernières années (voir rubrique «Contre-indications»). Une prudence particulière sera donc requise si Revestive est prescrit à ces populations de patients.
• -L’arrêt du traitement par Revestive peut entraîner des troubles hydriques et électrolytiques susceptibles d’induire une déshydratation. C’est pourquoi le statut hydrique et électrolytique des patients doit être suivi avec soin.
• +L'arrêt du traitement par Revestive peut entraîner des troubles hydriques et électrolytiques susceptibles d'induire une déshydratation. C'est pourquoi le statut hydrique et électrolytique des patients doit être suivi avec soin.
• -Revestive contient moins d’1 mmol de sodium (23 mg) par dose, il est donc essentiellement «sans sodium».
• -Enfants et adolescents
• -Voir aussi les précautions générales pour les adultes dans la même section.
• -Polypes/cancers colorectaux
• -Une recherche de sang occulte dans les selle doit être effectuée chez tous les enfants et adolescents avant la mise en place du traitement avec Revestive. En cas de présence inexpliquée de sang dans les selles, une coloscopie/sigmoïdoscopie est nécessaire. La recherche de sang occulte dans les selles doit ensuite être refaite une fois par an tant que l’enfant est sous Revestive.
• -Une colostomie/sigmoïdoscopie est recommandée pour tous les enfants et adolescents au terme de la première année de traitement, puis tous les 5 ans tant que le traitement avec Revestive se poursuit, ainsi qu’en cas de nouveaux saignements gastro-intestinaux ou de saignements inexpliqués.
• -
• +Revestive contient moins d'1 mmol de sodium (23 mg) par dose, il est donc essentiellement «sans sodium».
• -Sur la base de l’effet pharmacodynamique du teduglutide, une augmentation de l’absorption de médicaments concomitants par voie orale peut être observée ; celle-ci doit être prise en compte si ces médicaments requièrent une adaptation de la dose ou présentent une marge thérapeutique étroite. Aucune étude n’a été menée sur les transporteurs de principes actifs.
• -Aucune étude clinique ne s’est intéressée aux interactions. Aucune inhibition ni induction des enzymes du cytochrome P450 n’a été observée lors d’études in vitro, la pertinence de tels études in vitro étant inconnue pour ce qui concerne la situation in vivo (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• -Grossesse, Allaitement
• +Sur la base de l'effet pharmacodynamique du teduglutide, une augmentation de l'absorption de médicaments concomitants par voie orale peut être observée; celle-ci doit être prise en compte si ces médicaments requièrent une adaptation de la dose ou présentent une marge thérapeutique étroite (voir rubriques «Mises en garde et précautions» et «Pharmacodynamique»). Aucune étude n'a été menée sur les transporteurs de principes actifs.
• +Aucune étude clinique portant sur les interactions pharmacocinétiques avec d'autres médicaments n'a été effectuée. Aucune inhibition ni induction du système enzymatique du cytochrome P450 n'a été observée lors d'études in vitro; la pertinence des études in vitro pour la situation in vivo est cependant inconnue (voir rubriques «Mises en garde et précautions» et «Pharmacodynamique»).
• +Grossesse, allaitement
• -Il n’existe aucune donnée sur l’utilisation de Revestive chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effets délétères directs ou indirects sur la reproduction (voir rubrique «Données précliniques»). Les études de reproduction chez l’animal n’étant pas toujours significatives pour la réponse humaine, il convient de n’utiliser Revestive pendant une grossesse que si l'indication a été posée de façon rigoureuse.
• +Il n'existe aucune donnée sur l'utilisation de Revestive chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la reproduction (voir rubrique «Données précliniques»). Les études de reproduction chez l'animal n'étant pas toujours significatives pour la réponse humaine, il convient de n'utiliser Revestive pendant une grossesse que si l'indication a été posée de façon rigoureuse.
• -En raison d’un risque pour les nourrissons de graves réactions indésirables au Revestive et en raison du risque d’un développement de tumeurs (qui pour le teduglutide a été mis en évidence chez la souris et le rat), il convient de choisir entre un arrêt de l’allaitement ou un arrêt du traitement par Revestive - selon l’importance de Revestive pour la mère.
• +En raison d'un risque pour les nourrissons de graves réactions indésirables au Revestive et en raison du potentiel de néoplasies gastro-intestinales et hépatobiliaires constaté dans des études précliniques d'une durée de 2 ans portant sur la carcinogénicité (voir rubrique «Données précliniques»), il convient de choisir entre un arrêt de l'allaitement ou un arrêt du traitement par Revestive - selon l'importance de Revestive pour la mère.
• +Fertilité
• +Il n'existe pas de donnée sur les effets de Revestive sur la fertilité humaine. Les données des études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères sur la fertilité (voir rubrique «Données précliniques»).
• +
• -Revestive a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Des cas de syncope ont toutefois été rapportés dans les études cliniques. Des troubles de ce type peuvent affecter l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
• +Revestive a une influence mineure sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Des cas de syncope ont toutefois été rapportés dans les études cliniques. Des troubles de ce type peuvent affecter l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
• -Les effets indésirables recensés chez les patients présentant un syndrome du grêle court et ayant été traité par Revestive lors de leur participation à deux études cliniques de 24 semaines - randomisées en double aveugle et contrôlées contre placebo (étude CL0600-020 et étude CL0600-004, soit 109 patients sous Revestive au total) - sont présentés ci-après. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés étaient les suivants: douleurs abdominales (28%), ballonnements (17%), infections des voies respiratoires (dont rhinopharyngite, grippe, infections des voies respiratoires supérieures et infection des voies respiratoires inférieures) (28%), nausées (27%), réactions au site d’injection (26%), céphalées (17%), vomissements (14%). Environ 38% des patients traités et porteurs d’une stomie ont présenté des complications gastro-intestinales liées à la stomie. La majorité de ces effets indésirables a été de sévérité légère ou modérée.
• -Les effets indésirables sont répertoriés par classe de système d’organes MedDRA et par fréquence. Les fréquences sont définies de la façon suivantes: très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, 1/10), occasionnel (≥ 1/1000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1000), très rare (< 1/10 000); fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Tous les effets indésirables identifiés depuis la commercialisation sont indiqués en italique.
• +Les effets indésirables recensés chez les patients présentant un syndrome du grêle court et ayant été traité par Revestive lors de leur participation à deux études cliniques de 24 semaines - randomisées en double aveugle et contrôlées contre placebo (étude CL0600-020 et étude CL0600-004, soit 109 patients sous Revestive au total) - sont présentés ci-après. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés étaient les suivants: douleurs abdominales (28%), ballonnements (17%), infections des voies respiratoires (dont rhinopharyngite, grippe, infections des voies respiratoires supérieures et infection des voies respiratoires inférieures) (28%), nausées (27%), réactions au site d'injection (26%), céphalées (17%), vomissements (14%). Environ 38% des patients traités et porteurs d'une stomie ont présenté des complications gastro-intestinales liées à la stomie. La majorité de ces effets indésirables a été de sévérité légère ou modérée.
• +Les effets indésirables sont répertoriés par classe de système d'organes MedDRA et par fréquence. Les fréquences sont définies de la façon suivantes: très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100, 1/10), occasionnel (≥1/1000, < 1/100), rare (≥1/10 000, < 1/1000), très rare (< 1/10 000); fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Tous les effets indésirables identifiés depuis la commercialisation sont indiqués en italique.
• -Fréquents: diminution de l’appétit, surcharge liquidienne
• +Fréquents: diminution de l'appétit, surcharge liquidienne
• -Fréquents: polype colorectal, sténose du côlon, flatulences, pancréatite**, sténose du canal pancréatique, occlusion intestinale, sténose de l’intestin grêle
• +Fréquents: polype colorectal, sténose du côlon, flatulences, pancréatite**, sténose du canal pancréatique, occlusion intestinale, sténose de l'intestin grêle
• -Troubles généraux et anomalies au site d’administration
• -Très fréquents: réactions au site d’injection (26%)***
• -Fréquents: oedème périphérique
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Très fréquents: réactions au site d'injection (26%)***
• +Fréquents: œdème périphérique
• -Très fréquents: complication d’une stomie gastro-intestinale (38%)*****
• +Très fréquents: complication d'une stomie gastro-intestinale (38%)*****
• -*** Inclut les termes préférentiels suivants: hématome au site d’injection, érythème au site d’injection, douleur au site d’injection, gonflement au site d’injection et hémorragie au site d’injection.
• -**** Une augmentation modérée du taux de protéine C réactive, d’environ 25 mg/ml, a été observée au cours des sept premiers jours de traitement par Revestive; ces taux ont diminué de façon continue avec la poursuite des injections quotidiennes.
• -***** pourcentage fondé sur 67 participants porteurs d’une stomie.
• +*** Inclut les termes préférentiels suivants: hématome au site d'injection, érythème au site d'injection, douleur au site d'injection, gonflement au site d'injection et hémorragie au site d'injection.
• +**** Une augmentation modérée du taux de protéine C réactive, d'environ 25 mg/ml, a été observée au cours des sept premiers jours de traitement par Revestive; ces taux ont diminué de façon continue avec la poursuite des injections quotidiennes.
• +***** pourcentage fondé sur 67 participants porteurs d'une stomie.
• +Description d'effets indésirables spécifiques
• +
• -Dans deux études menées chez des adultes présentant un syndrome du grêle court (une étude randomisée et contrôlée contre placebo d’une durée de six mois, suivie d’une étude ouverte de 24 mois) ayant reçu quotidiennement 0,05 mg/kg de Revestive en administration sous-cutanée, 3% des patients (2/60) ont développé des anticorps antiteduglutide jusqu’au mois 3, 17% (13/77) jusqu’au mois 6, 24% (16/67) jusqu’au mois 12, 33% (11/33) jusqu’au mois 24 et 48% (14/29) jusqu’au mois 30.
• -Les anticorps antiteduglutide présentaient une activité croisée avec le glucagon-like peptide (GLP-2) natif chez 5 des 6 patients (83%) porteurs d’anticorps antiteduglutide. Les anticorps antiteduglutide paraissent ne présenter aucun impact sur l’efficacité et la sécurité à court terme (jusqu’à plus de 2,5 ans), tandis que les effets à long terme ne sont pas connus.
• -La présence d’anticorps neutralisants a également été étudiée chez au total 36 sujets de ces deux mêmes études: neuf sujets ne présentaient pas d’anticorps neutralisants; la présence d’anticorps neutralisants n’a pu être établie chez les 27 autres sujets, de faibles quantités de teduglutide dans ces échantillons d’étude ayant cependant pu conduire à des résultats faussement négatifs (pas d’anticorps neutralisants détectés, malgré la présence de tels anticorps).
• +Dans deux études menées chez des adultes présentant un syndrome du grêle court (une étude randomisée et contrôlée contre placebo d'une durée de six mois, suivie d'une étude ouverte de 24 mois) ayant reçu quotidiennement 0,05 mg/kg de Revestive en administration sous-cutanée, 3% des patients (2/60) ont développé des anticorps anti-teduglutide jusqu'au mois 3, 17% (13/77) jusqu'au mois 6, 24% (16/67) jusqu'au mois 12, 33% (11/33) jusqu'au mois 24 et 48% (14/29) jusqu'au mois 30.
• +Les anticorps anti-teduglutide présentaient une activité croisée avec le glucagon-like peptide (GLP-2) natif chez 5 des 6 patients (83%) porteurs d'anticorps anti-teduglutide. Les anticorps anti-teduglutide paraissent ne présenter aucun impact sur l'efficacité et la sécurité à court terme (jusqu'à plus de 2,5 ans), tandis que les effets à long terme ne sont pas connus.
• +La présence d'anticorps neutralisants a également été étudiée chez au total 36 sujets de ces deux mêmes études: neuf sujets ne présentaient pas d'anticorps neutralisants; la présence d'anticorps neutralisants n'a pu être établie chez les 27 autres sujets, de faibles quantités de teduglutide dans ces échantillons d'étude ayant cependant pu conduire à des résultats faussement négatifs (pas d'anticorps neutralisants détectés, malgré la présence de tels anticorps).
• +Réactions au site d'injection
• +Dans les études contrôlées contre placebo CL0600-020 et CL600-004, des réactions au site d'injection sont apparues chez 26% des participants du groupe Revestive contre 5% des patients du bras placebo. La majorité des réactions était de sévérité modérée et aucun cas n'a entraîné l'arrêt du médicament.
• +
• -Dans deux études cliniques terminées, 87 patients pédiatriques (âgés de 1 à 17 ans) ont été traités avec Revestive sur une durée de 6 mois. Aucun participant n’a abandonné l’étude à cause d’un événement indésirable. Le profil de sécurité (y compris la nature et la fréquence des effets indésirables et l’immunogénicité) de Revestive chez l’enfant et l’adolescent (âgé de 1 à 17 ans) est globalement le même que chez l’adulte.
• -Aucune donnée n’est disponible pour les enfants de moins de 1 an.
• -Parmi les participants pédiatriques traités pendant 24 semaines avec 0,05 mg/kg de Revestive par voie sous-cutanée une fois par jour, 19% (5/26) ont formé des anticorps antiteduglutide à 6 mois, ce qui est proche du taux de formation d’anticorps chez les adultes (17%). Sur les 5 participants pédiatriques qui ont développé des anticorps antiteduglutide à 6 mois, deux avaient des anticorps neutralisants.
• -Pendant la durée prolongée de traitement, le taux de formation d’anticorps antiteduglutide à 12 mois était de 54% (14/26) chez les patients pédiatriques et il était donc plus élevé que chez les adultes (24%). Sur les 14 participants pédiatriques qui ont développé des anticorps antiteduglutide à 12 mois, 1 patient avait des anticorps neutralisants.
• -Vu le petit nombre de participants pédiatriques qui ont développé des anticorps antiteduglutide, on n’a pas constaté d’effets indésirables ni d’efficacité insuffisante qui leur seraient liés.
• -L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Dans deux études cliniques contrôlées terminées et dans les études d'extension sans insu correspondantes encore en cours, 89 patients pédiatriques (âgés de 1 à 17 ans) ont été traités par Revestive de manière prospective sur une durée allant jusqu'à 69 semaines. Le profil de sécurité (y compris la nature et la fréquence des effets indésirables et l'immunogénicité) de Revestive chez l'enfant et l'adolescent (âgé de 1 à 17 ans) est globalement le même que chez l'adulte.
• +Aucune donnée n'est disponible pour les enfants de moins de 1 an.
• +Immunogénicité
• +Parmi les enfants traités pendant 24 semaines avec 0,05 mg/kg de Revestive par voie sous-cutanée une fois par jour, 19% (5/26) ont formé des anticorps anti-téduglutide à 6 mois, ce qui est proche du taux de formation d'anticorps chez les adultes (17%). Sur les 5 enfants qui ont développé des anticorps anti-téduglutide à 6 mois, 2 patients avaient des anticorps neutralisants.
• +Le taux de formation d'anticorps anti-téduglutide à 12 mois était de 54% (14/26) chez les enfants et il était donc plus élevé que chez les adultes (24%). Sur les 14 enfants qui ont développé des anticorps anti-téduglutide à 12 mois, 1 patient avait des anticorps neutralisants.
• +Lorsque les participants de l'étude pédiatrique ont développé des anticorps anti-téduglutide, ceci n'a pas été associé à des événements indésirables au sens d'une hypersensibilité ou d'une efficacité insuffisante.
• +Réactions au site d'injection
• +Dans les études cliniques pédiatriques TED-C14-006 et TED-C13-003, des réactions au site d'injection sont survenues chez 20% (17/87) des enfants traités par Revestive. Toutes ces réactions étaient d'intensité légère; aucune n'a constitué un événement sévère ni n'a entraîné l'arrêt du médicament.
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• -La dose maximale de teduglutide étudiée durant le développement clinique a été de 80 mg/jour pendant huit jours. Aucun effet indésirable systémique inattendu n’a été observé (voir rubrique «Effets indésirables»).
• +La dose maximale de teduglutide étudiée durant le développement clinique a été de 80 mg/jour pendant huit jours. Aucun effet indésirable systémique inattendu n'a été observé (voir rubrique «Effets indésirables»).
• -A16AX08.
• -Mécanisme d’action
• -Le teduglutide est un analogue du glucagon-like peptide-2 humain (GLP-2), un peptide naturellement secrété par les cellules L de la portion distale de l’intestin. Comme le GLP-2, le teduglutide est un peptide formé de 33 acides aminés, dans lequel l’alanine en deuxième position de l’extrémité N-terminale est remplacée par la glycine. Cette substitution d’un seul acide aminé par rapport au GLP-2 d’origine naturelle confère in vivo une résistance à la dégradation par l’enzyme dipeptidyl peptidase IV (DPP-IV), ce qui entraîne un allongement de la demi-vie pour le teduglutide. Le GLP-2 augmente l’irrigation sanguine de l’intestin et du système porte, diminue la motilité intestinale et inhibe la sécrétion d’acide gastrique. Le teduglutide se lie aux récepteurs du glucagon-like peptide-2, que l’on retrouve dans les sous-populations intestinales de cellules entéroendocrines, de myofibroblastes sous-épithéliaux et de neurones entériques du plexus myentérique et du plexus sous-muqueux de l’intestin. L’activation de ces récepteurs déclenche la libération locale de plusieurs médiateurs, dont le facteur de croissance analogue à l’insuline 1 (IGF-1), le monoxyde d’azote et le facteur de croissance des kératinocytes (KGF). Il est démontré que le teduglutide préserve l’intégrité de la muqueuse, en favorisant la réparation et la croissance normale de l’intestin par une augmentation de la hauteur des villosités et de la profondeur des cryptes.
• +A16AX08
• +Mécanisme d'action
• +Le teduglutide est un analogue du glucagon-like peptide-2 humain (GLP-2), un peptide naturellement secrété par les cellules L de la portion distale de l'intestin. Comme le GLP-2, le teduglutide est un peptide formé de 33 acides aminés, dans lequel l'alanine en deuxième position de l'extrémité N-terminale est remplacée par la glycine. Cette substitution d'un seul acide aminé par rapport au GLP-2 d'origine naturelle confère in vivo une résistance à la dégradation par l'enzyme dipeptidyl peptidase IV (DPP-IV), ce qui entraîne un allongement de la demi-vie pour le teduglutide. Le GLP-2 augmente l'irrigation sanguine de l'intestin et du système porte, diminue la motilité intestinale et inhibe la sécrétion d'acide gastrique. Le teduglutide se lie aux récepteurs du glucagon-like peptide-2, que l'on retrouve dans les sous-populations intestinales de cellules entéroendocrines, de myofibroblastes sous-épithéliaux et de neurones entériques du plexus myentérique et du plexus sous-muqueux de l'intestin. L'activation de ces récepteurs déclenche la libération locale de plusieurs médiateurs, dont le facteur de croissance analogue à l'insuline 1 (IGF-1), le monoxyde d'azote et le facteur de croissance des kératinocytes (KGF). Il est démontré que le teduglutide préserve l'intégrité de la muqueuse, en favorisant la réparation et la croissance normale de l'intestin par une augmentation de la hauteur des villosités et de la profondeur des cryptes.
• -Au vu des résultats des études précliniques et du mécanisme d’action du teduglutide (notamment ses effets trophiques sur la muqueuse intestinale), il semble qu’il existe un risque accru de développement de néoplasies de l’intestin grêle et/ou du côlon. Les études cliniques n’ont pas permis d’exclure ni de confirmer ce risque accru.
• -La capacité du Revestive à améliorer la résorption intestinale des liquides et des nutriments a été examinée auprès de 17 patients adultes présentant un syndrome du grêle court, dans une étude multicentrique ouverte de détermination de dose conduite pendant une durée de 21 jours et prévoyant des doses quotidiennes de 0,03, 0,10 et 0,15 mg/kg (n = 2 à 3 par groupe de dosage). À l’exception du dosage de 0,03 mg/kg une fois par jour, tous les dosages considérés et administrés par voie sous-cutanée (au niveau de l’abdomen) ont permis de réduire l’excrétion stomale ou l’excrétion fécale des liquides et macronutriments, ont renforcé la résorption gastro-intestinale des liquides (poids humide) d’environ 750 à 1000 ml/jour et ont conduit à une augmentation de la hauteur des villosités et de la profondeur des cryptes de la muqueuse intestinale.
• -À une dose quatre fois supérieure à la dose maximale recommandée, Revestive n’a pas induit une prolongation cliniquement significative du segment QTc.
• +Au vu des résultats des études précliniques et du mécanisme d'action du teduglutide (notamment ses effets trophiques sur la muqueuse intestinale), il semble qu'il existe un risque accru de développement de néoplasies de l'intestin grêle et/ou du côlon. Les études cliniques n'ont pas permis d'exclure ni de confirmer ce risque accru.
• +La capacité du Revestive à améliorer la résorption intestinale des liquides et des nutriments a été examinée auprès de 17 patients adultes présentant un syndrome du grêle court, dans une étude multicentrique ouverte de détermination de dose conduite pendant une durée de 21 jours et prévoyant des doses quotidiennes de 0,03, 0,10 et 0,15 mg/kg (n = 2 à 3 par groupe de dosage). À l'exception du dosage de 0,03 mg/kg une fois par jour, tous les dosages considérés et administrés par voie sous-cutanée (au niveau de l'abdomen) ont permis de réduire l'excrétion stomique ou l'excrétion fécale des liquides et macronutriments, ont renforcé la résorption gastro-intestinale des liquides (poids humide) d'environ 750 à 1000 ml/jour et ont conduit à une augmentation de la hauteur des villosités et de la profondeur des cryptes de la muqueuse intestinale.
• +À une dose quatre fois supérieure à la dose maximale recommandée, Revestive n'a pas induit une prolongation cliniquement significative du segment QTc.
• -L’efficacité clinique et la sécurité de Revestive chez les patients adultes présentant un syndrome du grêle court découlent de deux études internationales multicentriques, randomisées et contrôlées contre placebo – ces études ont été conduites auprès d’adultes présentant un syndrome du grêle court et dépendant d’une nutrition parentérale / prise en charge par intraveineuse (NP i.v.), ainsi que des deux études d’extension ouvertes correspondantes. L’efficacité, la sécurité et la tolérance au Revestive ont été étudiées chez des patients dépendant d’une nutrition parentérale / intraveineuse (NP i.v.) depuis au moins 12 mois et nécessitant une nutrition parentérale au moins trois fois par semaine. Dans ces études, 173 patients ont reçu du Revestive sous forme d’injections sous-cutanées et à des dosages de 0,05 mg/kg (n = 134) ou 0,10 mg/kg (n = 39).
• -Les patients présentant les pathologies suivantes ont été exclus de toute participation aux études: entérite radique persistante, maladie cœliaque, sprue réfractaire ou tropicale, pseudo-obstruction, atteinte inflammatoire active de l’intestin nécessitant un traitement chronique à base d’immunosuppresseurs, altération prémaligne ou maligne relevée par biopsie du colon, pancréatite chronique, cholécystite et affaiblissement du système immunitaire (par ex. SIDA, déficit immunitaire combiné sévère).
• -Étude pivot en double aveugle CL0600-020: Revestive 0,05 mg/kg/jour (n = 43) ou un placebo (n = 43) ont été administrés pendant 24 semaines à raison d’une injection sous-cutanée par jour, après une optimisation et une stabilisation du volume de NP i.v. pour tous les patients. Des ajustements du volume de NP i.v. (jusqu’à 30% de réduction) et des évaluations cliniques ont été pratiqués après 2, 4, 8, 12, 16, 20 et 24 semaines.
• -Le critère d’évaluation primaire de l’efficacité reposait sur la réponse clinique du sujet aux semaines 20 et 24, définie comme une réduction d’au moins 20% du volume hebdomadaire de NP i.v. par rapport à la valeur initiale (immédiatement avant la randomisation).
• +L'efficacité clinique et la sécurité de Revestive chez les patients adultes présentant un syndrome du grêle court découlent de deux études internationales multicentriques, randomisées et contrôlées contre placebo – ces études ont été conduites auprès d'adultes présentant un syndrome du grêle court et dépendant d'une nutrition parentérale / prise en charge par intraveineuse (NP i.v.), ainsi que des deux études d'extension ouvertes correspondantes. L'efficacité, la sécurité et la tolérance au Revestive ont été étudiées chez des patients dépendant d'une nutrition parentérale / intraveineuse (NP i.v.) depuis au moins 12 mois et nécessitant une nutrition parentérale au moins trois fois par semaine. Dans ces études, 173 patients ont reçu du Revestive sous forme d'injections sous-cutanées et à des dosages de 0,05 mg/kg (n = 134) ou 0,10 mg/kg (n = 39).
• +Les patients présentant les pathologies suivantes ont été exclus de toute participation aux études: entérite radique persistante, maladie cœliaque, sprue réfractaire ou tropicale, pseudo-obstruction, atteinte inflammatoire active de l'intestin nécessitant un traitement chronique à base d'immunosuppresseurs, altération prémaligne ou maligne relevée par biopsie du colon, pancréatite chronique, cholécystite et affaiblissement du système immunitaire (par ex. SIDA, déficit immunitaire combiné sévère).
• +Étude pivot en double aveugle CL0600-020: Revestive 0,05 mg/kg/jour (n = 43) ou un placebo (n = 43) ont été administrés pendant 24 semaines à raison d'une injection sous-cutanée par jour, après une optimisation et une stabilisation du volume de NP i.v. pour tous les patients. Des ajustements du volume de NP i.v. (jusqu'à 30% de réduction) et des évaluations cliniques ont été pratiqués après 2, 4, 8, 12, 16, 20 et 24 semaines.
• +Le critère d'évaluation primaire de l'efficacité reposait sur la réponse clinique du sujet aux semaines 20 et 24, définie comme une réduction d'au moins 20% du volume hebdomadaire de NP i.v. par rapport à la valeur initiale (immédiatement avant la randomisation).
• -En semaine 24, la réduction moyenne du volume de NP i.v. hebdomadaire s’élevait à 4,4 litres pour les patients traités par Revestive (avec une valeur initiale de 12,9 litres/semaine avant le traitement), contre 2,3 litres pour les patients sous placebo (avec une valeur initiale de 13,2 litres/semaine avant le traitement) (p < 0,001).
• -Pour ce qui est du nombre de jours de NP i.v., 21 sujets traités par Revestive (49%) ont affiché une diminution d’au moins un jour, contre 9 patients sous placebo (21%).
• -Étude CL0600-021: CL0600-021 était une étude ouverte de prolongation de l’étude CL0600-020 et qui a été conduite durant deux ans, au cours de laquelle les 88 patients ont reçu du Revestive à raison de 0,05 mg/kg/jour. 97 pour cent (76/78) des patients ayant achevé l’étude CL0600-020 ont participé à l’étude CL0600-021 (37 du groupe sous teduglutide; 39 du groupe sous placebo), auxquels sont venus s’ajouter 12 autres patients ayant participé aux phases d’optimisation et de stabilisation mais n’ayant pas été randomisés dans l’étude CL0600-020.
• -65 sujets ont achevé l’étude CL0600-021, dont 30 ayant ainsi suivi un traitement par teduglutide durant 30 mois (c’est-à-dire y compris les 6 mois du traitement par teduglutide dans l’étude CL0600-020). La réduction moyenne de nutrition parentérale s’élevait à 7,55 l/semaine pour ces 30 patients. 28 de ces 30 patients ont atteint une réduction du volume de NP i.v. hebdomadaire d’au moins 20%. Ce taux de réponse de 20% était compris entre 55% et 67% pour les patients traités pendant 24 mois (sous placebo durant l’étude pivot ou non recrutés). Pour ce qui est du nombre de jours de NP i.v. par semaine, une réduction d’au moins 1, 2 et 3 jours a été atteinte au terme de l’étude chez respectivement 21 (70%), 18 (60%) et 18 (60%) des 30 patients après 30 mois de traitement et chez respectivement 17 (49%), 9 (26%) et 7 (20%) de ces patients après 24 mois de traitement. Après 30 mois, 10 patients étaient entièrement sevrés de la NP i.v. et 3 autres avaient atteint un sevrage total après un traitement de 24 mois.
• -Étude en double aveugle CL0600-004: Les patients ont été randomisés pour suivre l’un des schémas thérapeutiques suivants, sur une période de 24 semaines: Revestive 0,05 mg/kg/jour (n = 35), Revestive 0,10 mg/kg/dose quotidienne (n = 33), ou placebo (n = 16). Le critère d’évaluation primaire était un score catégorique gradué qui ne s’est pas révélé statistiquement significatif pour la dose élevée. L’évaluation de la réduction du volume de NP i.v. à l’aide d’un critère d’évaluation de réponse secondaire (c’est-à-dire la réduction d’au moins 20% du volume de NP i.v. par rapport à la valeur initiale jusqu’aux semaines 20 et 24) a montré que 46% des patients répondaient au Revestive administré à raison de 0,05 mg/kg/jour, alors que 6% répondaient au placebo. Après 24 semaines, les patients ont atteint une réduction du besoin de nutrition parentérale de 2,5 l/semaine avec les deux dosages de Revestive, contre 0,9 l/semaine pour le placebo. Deux patients du groupe sous 0,05 mg/kg/jour de Revestive étaient sevrés de toute nutrition parentérale en semaine 24.
• -Étude CL0600-005: CL0600-005 était une étude de prolongation non contrôlée de l’étude CL0600-004, menée à double insu, dans laquelle 65 patients de l’étude CL0600-004 ont reçu du Revestive à raison de 0,05 mg/kg/jour (N = 31) ou 0,10 mg/kg/jour (N = 34), durant au maximum 28 semaines supplémentaires. Après une année de traitement sous Revestive, 75% des patients ayant répondu au traitement lors de l’étude CL0600-004 avaient maintenu une réponse persistante durant l’étude CL0600-005. Dans le groupe sous Revestive 0,05 mg/kg/jour, une réduction d’au moins 20% de la nutrition parentérale a été atteinte chez 68% (17/25) des patients. La réduction moyenne du volume de NP i.v. hebdomadaire s’élevait à 4,9 l/semaine (soit une diminution de 52% par rapport à la valeur initiale) après un an de traitement ininterrompu par Revestive. Les patients sevrés de toute NP i.v. au cours de l’étude CL0600-004 n’ont pas nécessité une reprise de la nutrition parentérale durant l’étude CL0600-005. Un patient supplémentaire a pu être sevré de toute nutrition parentérale durant l’étude CL0600-005.
• +En semaine 24, la réduction moyenne du volume de NP i.v. hebdomadaire s'élevait à 4,4 litres pour les patients traités par Revestive (avec une valeur initiale de 12,9 litres/semaine avant le traitement), contre 2,3 litres pour les patients sous placebo (avec une valeur initiale de 13,2 litres/semaine avant le traitement) (p < 0,001).
• +Pour ce qui est du nombre de jours de NP i.v., 21 sujets traités par Revestive (49%) ont affiché une diminution d'au moins un jour, contre 9 patients sous placebo (21%).
• +Étude CL0600-021: CL0600-021 était une étude ouverte de prolongation de l'étude CL0600-020 et qui a été conduite durant deux ans, au cours de laquelle les 88 patients ont reçu du Revestive à raison de 0,05 mg/kg/jour. 97 pour cent (76/78) des patients ayant achevé l'étude CL0600-020 ont participé à l'étude CL0600-021 (37 du groupe sous teduglutide; 39 du groupe sous placebo), auxquels sont venus s'ajouter 12 autres patients ayant participé aux phases d'optimisation et de stabilisation mais n'ayant pas été randomisés dans l'étude CL0600-020.
• +65 sujets ont achevé l'étude CL0600-021, dont 30 ayant ainsi suivi un traitement par teduglutide durant 30 mois (c'est-à-dire y compris les 6 mois du traitement par teduglutide dans l'étude CL0600-020). La réduction moyenne de nutrition parentérale s'élevait à 7,55 l/semaine pour ces 30 patients. 28 de ces 30 patients ont atteint une réduction du volume de NP i.v. hebdomadaire d'au moins 20%. Ce taux de réponse de 20% était compris entre 55% et 67% pour les patients traités pendant 24 mois (sous placebo durant l'étude pivot ou non recrutés). Pour ce qui est du nombre de jours de NP i.v. par semaine, une réduction d'au moins 1, 2 et 3 jours a été atteinte au terme de l'étude chez respectivement 21 (70%), 18 (60%) et 18 (60%) des 30 patients après 30 mois de traitement et chez respectivement 17 (49%), 9 (26%) et 7 (20%) de ces patients après 24 mois de traitement. Après 30 mois, 10 patients étaient entièrement sevrés de la NP i.v. et 3 autres avaient atteint un sevrage total après un traitement de 24 mois.
• +Étude en double aveugle CL0600-004: Les patients ont été randomisés pour suivre l'un des schémas thérapeutiques suivants, sur une période de 24 semaines: Revestive 0,05 mg/kg/jour (n = 35), Revestive 0,10 mg/kg/dose quotidienne (n = 33), ou placebo (n = 16). Le critère d'évaluation primaire était un score catégorique gradué qui ne s'est pas révélé statistiquement significatif pour la dose élevée. L'évaluation de la réduction du volume de NP i.v. à l'aide d'un critère d'évaluation de réponse secondaire (c'est-àdire la réduction d'au moins 20% du volume de NP i.v. par rapport à la valeur initiale jusqu'aux semaines 20 et 24) a montré que 46% des patients répondaient au Revestive administré à raison de 0,05 mg/kg/jour, alors que 6% répondaient au placebo. Après 24 semaines, les patients ont atteint une réduction du besoin de nutrition parentérale de 2,5 l/semaine avec les deux dosages de Revestive, contre 0,9 l/semaine pour le placebo. Deux patients du groupe sous 0,05 mg/kg/jour de Revestive étaient sevrés de toute nutrition parentérale en semaine 24.
• +Étude CL0600-005: CL0600-005 était une étude de prolongation non contrôlée de l'étude CL0600-004, menée à double insu, dans laquelle 65 patients de l'étude CL0600-004 ont reçu du Revestive à raison de 0,05 mg/kg/jour (N = 31) ou 0,10 mg/kg/jour (N = 34), durant au maximum 28 semaines supplémentaires. Après une année de traitement sous Revestive, 75% des patients ayant répondu au traitement lors de l'étude CL0600-004 avaient maintenu une réponse persistante durant l'étude CL0600-005. Dans le groupe sous Revestive 0,05 mg/kg/jour, une réduction d'au moins 20% de la nutrition parentérale a été atteinte chez 68% (17/25) des patients. La réduction moyenne du volume de NP i.v. hebdomadaire s'élevait à 4,9 l/semaine (soit une diminution de 52% par rapport à la valeur initiale) après un an de traitement ininterrompu par Revestive. Les patients sevrés de toute NP i.v. au cours de l'étude CL0600-004 n'ont pas nécessité une reprise de la nutrition parentérale durant l'étude CL0600-005. Un patient supplémentaire a pu être sevré de toute nutrition parentérale durant l'étude CL0600-005.
• -Les données d’efficacité présentées proviennent d'études contrôlées d’une durée de 2 à 24 semaines menées sur des patients pédiatriques. Ces études incluaient 101 patients dans les groupes d’âge suivants: 5 patients âgés de 1 à 2 ans, 56 patents âgés de 2 à < 6 ans, 32 patients âgés de 6 à < 12 ans, 7 patients âgés de 12 à < 17 ans et 1 patient âgé de 17 à < 18 ans. Bien que le nombre de patients soit trop limité pour permettre une comparaison statistique probante, une réduction cliniquement probante du besoin de support parentéral a été observée dans tous les groupes d’âge.
• -Étude TED-C14-006:
• -Une étude multicentrique randomisée en double aveugle de 24 semaines a été menée sur 59 patients âgés de 1 à 17 ans nécessitant une nutrition parentérale. Les sujets ont été exclus de l’étude TED-C14-006 quand on ne pensait pas qu’ils puissent passer à l’alimentation orale ou par sonde.
• -Le but était d’évaluer la sécurité/tolérabilité, la pharmacocinétique et l’efficacité du teduglutide. Deux posologies de teduglutide ont été étudiées: 0,025 mg/kg/jour (n = 24) et 0,05 mg/kg/jour (n = 26); 9 sujets ont été inclus dans un bras de traitement standard (Standard of Care, SOC). La randomisation a été stratifiée en fonction de l’âge dans les groupes de posologie. Les résultats suivants correspondent au collectif ITT à la posologie recommandée de 0,05 mg/kg/jour.
• -Sevrage total
• -Trois sujets pédiatrique du groupe sous 0,05 mg/kg ont atteint le critère d’évaluation subsidiaire d’autonomie entérale à 24 semaines.
• +Les données d'efficacité présentées proviennent de 2 études contrôlées d'une durée maximale de 24 semaines menées sur des patients pédiatriques. Ces études incluaient 101 patients dans les groupes d'âge suivants: 5 patients âgés de 1 à 2 ans, 56 patents âgés de 2 à < 6 ans, 32 patients âgés de 6 à < 12 ans, 7 patients âgés de 12 à < 17 ans et 1 patient âgé de 17 à < 18 ans. Dans ces 2 études contrôlées et dans les études d'extension ouvertes appropriées, 89 enfants et adolescents ont été traités de manière prospective par Revestive sur une durée allant jusqu'à 69 semaines.
• +Bien que le nombre de patients soit trop limité pour permettre une comparaison statistique probante, une réduction cliniquement probante du besoin de support parentéral a été observée dans tous les groupes d'âge.
• +Étude TED-C14-006
• +Une étude multicentrique randomisée en double aveugle de 24 semaines a été menée sur 59 patients âgés de 1 à 17 ans nécessitant une nutrition parentérale (NP). Les sujets ont été exclus de l'étude TED-C14-006 quand on ne pensait pas qu'ils puissent passer à l'alimentation orale ou par sonde.
• +Le but était d'évaluer la sécurité/tolérabilité, la pharmacocinétique et l'efficacité du teduglutide. Deux posologies de teduglutide ont été étudiées: 0,025 mg/kg/jour (n = 24) et 0,05 mg/kg/jour (n = 26), alors que 9 sujets ont été inclus dans le bras de traitement SOC). La randomisation des groupes de dose Revestive a été stratifiée en fonction de l'âge. Les résultats ci-dessous correspondent aux données du journal des patients du collectif ITT à la posologie recommandée de 0,05 mg/kg par voie sous-cutanée une fois par jour.
• -D’après les données des journaux des patients, 18 sujets (69,2%) du groupe sous 0,05 mg/kg/jour ont atteint le critère d’évaluation principal de réduction du volume de nutrition parentérale de ≥ 20% à la fin du traitement par rapport au début de l’étude; 1 sujet (11,1%) du groupe SOC a atteint ce critère d’évaluation.
• -L’évolution moyenne du volume de nutrition parentérale à la semaine 24 par rapport au début de l’étude était de -23,30 (± 17,50) ml/kg/jour, soit -41,57% (± 28,90); l’évolution moyenne dans le bras SOC était de -6,03 (± 4,5) ml/kg/jour (soit -10,21% [± 13,59]).
• +Le critère d'évaluation principal était une diminution du volume de nutrition parentérale d'au moins 20% à la fin du traitement par rapport à la valeur initiale. D'après les données des journaux des patients, 18 participants (69,2%) du groupe traité avec 0,05 mg/kg/jour ont atteint le critère d'évaluation principal; 1 participant (11,1%) du bras SOC a atteint ce critère d'évaluation.
• +La variation moyenne du volume de NP à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale dans le groupe de dose traité avec 0,05 mg/kg/jour était de -23,3 (± 17,50) ml/kg/jour (-41,6% [± 28,90]). La variation moyenne dans le bras SOC était de -6,0 (± 4,5) ml/kg/jour (soit -10,2% [± 13,59]).
• -La diminution moyenne du nombre de jours par semaine de nutrition parentérale entre le début de l’étude et la semaine 24, indiquée par les données des journaux des patients, était de -1,34 (± 2,24) jour par semaine, ce qui correspond à une diminution en pourcentage de -21,33% (± 34,09). Le nombre de jours de nutrition parentérale/intraveineuse par semaine n’a pas baissé dans le bras SOC.
• -Étude TED-C13-003:
• -Le teduglutide a été étudié dans le cadre d’une étude clinique ouverte de 12 semaines sur 42 patients pédiatriques âgés de 1 à 14 ans atteints du syndrome du grêle court et nécessitant une nutrition parentérale.
• -Trois posologies du teduglutide ont été évaluées sur une durée de 12 semaines: 0,0125 mg/kg/jour (n = 8), 0,025 mg/kg/jour (n = 14) et 0,05 mg/kg/jour (n = 15). Cinq participants à l’étude ont été inclus dans une cohorte recevant le traitement standard. Les résultats d’efficacité de cette étude concordaient avec ceux de l’étude pédiatrique prolongée TED-C14-006.
• +Sur la base des données des journaux des patients, la variation moyenne du nombre de jours avec perfusion de NP à la semaine 24 dans le groupe traité avec 0,05 mg/kg était de -1,3 (± 2,24) jour par semaine (-21,3% [± 34,09]) par rapport à la valeur initiale. Le nombre de jours de perfusion de NP n'a pas baissé dans le bras SOC.
• +La variation moyenne du nombre d'heures/jour de perfusion de NP par rapport à la valeur initiale à la semaine 24 dans le groupe de dose traité avec 0,05 mg/kg était de -3,0 (±3,84) heures/jour (-26,1% [±36,14%]). La variation correspondante dans la cohorte SOC était de -0,2 (±0,69) heures/jour (-1,8% [±5,89%]).
• +Autonomie entérale
• +3 des participants du groupe traité avec 0,05 mg/kg ont atteint l'autonomie entérale à la semaine 24 au plus tard.
• +Extension de l'étude TED-C14-006 (étude SHP633-304)
• +L'étude SHP633-304 était une étude d'extension ouverte prospective portant sur la sécurité et l'efficacité à long terme chez les enfants et les adolescents qui avaient terminé l'étude TED-C14-006.
• +À la fin de la période de collecte des données, 44 participants de l'étude d'extension ont reçu un traitement par Revestive.
• +29 participants recevant Revestive tant dans l'étude principale que dans l'étude d'extension ont achevé au moins une période de traitement par Revestive de 24 semaines dans l'étude d'extension. Chez 12 de ces 29 participants (41,4%), une reprise du traitement par Revestive a été nécessaire avant la fin de la première période de suivi de 4 semaines car leur état clinique se détériorait.
• +Réduction du volume de la nutrition parentérale
• +30 des 43 participants (69,8%) ont atteint une réduction du volume de NP hebdomadaire d'au moins 20% entre le début de l'étude principale et la fin de la première période de traitement de 24 semaines de l'étude d'extension. La variation moyenne du volume de NP était de -23,3 (±18,55) ml/kg/jour (-43,0% [34,38%]).
• +Réduction de la durée de perfusion
• +Entre le début de l'étude principale et la fin de la première période de traitement de 24 semaines, la variation moyenne du nombre de jours avec perfusion de NP était de -1,3 (±2,44) jour/semaine (-22,0% [±40,27%]). La variation moyenne de la durée de perfusion de NP en heures/jour était de -3,7 (±3,91) heures/jour (-33,4% [±36,26%]).
• +Autonomie entérale
• +Dans l'ensemble, 7/43 participants (16,3%) ont atteint l'autonomie entérale (dont 5 déjà durant l'étude principale) à la fin de la collecte des données au plus tard. Les 7 participants avaient tous été dépendants de la NP pendant au moins 4 ans avant cela.
• +Étude TED-C13-003
• +Le téduglutide a été étudié dans le cadre d'une étude clinique ouverte de 12 semaines sur 42 patients pédiatriques âgés de 1 à 14 ans atteints du SGC et nécessitant une NP.
• +Trois posologies du téduglutide ont été évaluées sur une durée de 12 semaines: 0,0125 mg/kg/jour (n = 8), 0,025 mg/kg/jour (n = 14) et 0,05 mg/kg/jour (n = 15). Cinq participants à l'étude ont été inclus dans une cohorte SOC.
• +Les résultats de cette étude ont montré les variations cliniques les plus pertinentes dans la réduction du volume de NP et des calories ainsi que dans le sevrage total de la nutrition parentérale dans le groupe de dose traité avec 0,05 mg/kg/jour en comparaison avec les groupes de dose traités avec 0,0125 mg/kg/jour, 0,025 mg/jour et le groupe de traitement standard.
• +Les résultats d'efficacité dans le groupe de dose traité avec 0,05 mg/kg/jour de cette étude concordaient avec ceux de l'étude pédiatrique prolongée TED-C14-006.
• +Extension de TED-C13-003 (étude SHP633-303)
• +Il s'agissait d'une étude d'extension ouverte, prospective et rétrospective de l'étude TED-C13-003 portant sur la sécurité et l'efficacité à long terme de Revestive.
• +Dans la partie rétrospective, 5 participants avaient été traités par Revestive pendant une durée moyenne de 42,9 semaines. Sur la base des données de prescription par le médecin, l'utilisation au long cours de Revestive était temporellement associée à une réduction du volume de NP et des calories ainsi que des jours/semaine et des heures/jour prescrits. L'autonomie entérale a été atteinte par 2 (40%) participants. Des variations minimes des valeurs moyennes de ces paramètres ont été observées chez les 24 participants qui n'avaient pas été traités par Revestive au cours du suivi rétrospectif de 2,4 à 3,3 ans.
• +À la fin de la période de collecte des données, 16 participants avaient reçu Revestive dans la phase rétrospective. Sur la base des données des journaux des patients, 10 (62,5%) de ces participants avaient atteint une réduction du volume de NP d'au moins 20% entre le début de l'étude et la fin de la première période de traitement de 24 semaines de l'étude d'extension.
• +Chez 6 des 13 participants (46,2%) qui avaient achevé la première période de traitement de 24 semaines, une reprise du traitement par le teduglutide a été nécessaire avant la fin de la période de traitement de suivi de 4 semaines car leur état nutritionnel s'était détérioré.
• +
• -Le teduglutide a montré une absorption rapide après administration sous-cutanée à trois sites d’injection différents (abdomen, cuisse et bras), avec une atteinte des concentrations plasmatiques maximales environ 3 à 5 heures après l’injection. La biodisponibilité du teduglutide après administration sous-cutanée était similaire pour les 3 sites d’injection.
• +Le teduglutide a montré une absorption rapide après administration sous-cutanée à trois sites d'injection différents (abdomen, cuisse et haut du bras), avec une atteinte des concentrations plasmatiques maximales environ 3 à 5 heures après l'injection. La biodisponibilité du teduglutide après administration sous-cutanée était similaire pour les 3 sites d'injection.
• -La Cmax et l’ASC du teduglutide ont augmenté proportionnellement à la dose administrée dans une plage comprise entre 0,05 et 0,4 mg/kg de teduglutide.
• +La Cmax et l'ASC du teduglutide ont augmenté proportionnellement à la dose administrée dans une plage comprise entre 0,05 et 0,4 mg/kg de teduglutide.
• -La voie métabolique du teduglutide chez l’Homme n’a pas été étudiée. Toutefois, le teduglutide se dégrade vraisemblablement en petits peptides et acides aminés, par des voies de dégradation similaires à celles du catabolisme des autres peptides.
• +La voie métabolique du teduglutide chez l'Homme n'a pas été étudiée. Toutefois, le teduglutide se dégrade vraisemblablement en petits peptides et acides aminés, par des voies de dégradation similaires à celles du catabolisme des autres peptides.
• -Chez les sujets sains, la clairance plasmatique du teduglutide était d’environ 123 ml/h/kg, valeur équivalente à celle du DFG - ce qui indique que le teduglutide est principalement éliminé par les reins. Le teduglutide présente une demi-vie terminale moyenne (t1/2) d’environ 2 heures chez les sujets sains et de 1,3 heures chez les patients présentant un syndrome du grêle court.
• +Chez les sujets sains, la clairance plasmatique du teduglutide était d'environ 123 ml/h/kg, valeur équivalente à celle du DFG - ce qui indique que le teduglutide est principalement éliminé par les reins. Le teduglutide présente une demi-vie terminale moyenne (t1/2) d'environ 2 heures chez les sujets sains et de 1,3 heures chez les patients présentant un syndrome du grêle court.
• -Après administration sous-cutanée, un modèle pharmacocinétique de population a démontré une Cmax comparable dans tous les groupes d’âge pour le teduglutide. Toutefois, on a observé chez les enfants et les adolescents de 1 à 17 ans une exposition (ASC) inférieure et une demi-vie plus courte que chez les adultes. Le profil pharmacocinétique du teduglutide, évalué à l’aide de la clairance et du volume de répartition, était différent de celui des adultes chez les enfants et adolescents de ce groupe d’âge (après correction tenant compte des différences de poids corporel). La clairance, en particulier, diminue avec l’âge entre 1 an et l’âge adulte. Il n’existe pas de données pour les enfants et adolescents souffrant d’insuffisance rénale modérée à sévère ou d’insuffisance rénale terminale.
• +Après administration sous-cutanée, un modèle pharmacocinétique de population a démontré une Cmax comparable dans tous les groupes d'âge pour le teduglutide. Toutefois, on a observé chez les enfants et les adolescents de 1 à 17 ans une exposition (ASC) inférieure et une demi-vie plus courte que chez les adultes. Le profil pharmacocinétique du teduglutide, évalué à l'aide de la clairance et du volume de répartition, était différent de celui des adultes chez les enfants et adolescents de ce groupe d'âge (après correction tenant compte des différences de poids corporel). La clairance, en particulier, diminue avec l'âge entre 1 an et l'âge adulte. Il n'existe pas de données pour les enfants et adolescents souffrant d'insuffisance rénale modérée à sévère ou d'insuffisance rénale terminale.
• -Aucune différence cliniquement pertinente n’a été observée selon le sexe, lors des études cliniques.
• +Aucune différence cliniquement pertinente n'a été observée selon le sexe, lors des études cliniques.
• -Aucune différence n’a été décelée entre les sujets sains âgés de moins de 65 ans et ceux de plus de 65 ans. Les données sont limitées quant aux sujets âgés de 75 ans et plus.
• -Patients atteints d’insuffisance hépatique
• -Les patients présentant une insuffisance hépatique modérée affichaient des valeurs plus basses pour la Cmax et l’ASC du teduglutide (10 ~ 15%) que les sujets sains après une dose sous-cutanée unique de 20 mg de Revestive. La pharmacocinétique du teduglutide n’a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère.
• -Patients atteints d’insuffisance rénale
• -Après l’administration sous-cutanée unique de 10 mg de teduglutide à des patients présentant une insuffisance modérée à sévère de la fonction rénale, voire une insuffisance rénale terminale (IRCT), il a été observé que les valeurs pour la Cmax et l’ASC0-inf du teduglutide augmentaient en fonction du degré d’insuffisance rénale. Par rapport aux sujets sains, l’exposition au teduglutide était multipliée par 2,1 (Cmax) respectivement 2,6 (ASC0-inf) chez les patients présentant une insuffisance rénale terminale. Au vu des résultats d’une évaluation pharmacocinétique de population, les valeurs d’ASC et de Cmax des patients présentant une insuffisance rénale légère étaient comparables à celles des sujets sans insuffisance rénale.
• +Aucune différence n'a été décelée entre les sujets sains âgés de moins de 65 ans et ceux de plus de 65 ans. Les données sont limitées quant aux sujets âgés de 75 ans et plus.
• +Patients atteints d'insuffisance hépatique
• +Les patients présentant une insuffisance hépatique modérée affichaient des valeurs plus basses pour la Cmax et l'ASC du teduglutide (10 ~ 15%) que les sujets sains après une dose sous-cutanée unique de 20 mg de Revestive. La pharmacocinétique du teduglutide n'a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère.
• +Patients atteints d'insuffisance rénale
• +Après l'administration sous-cutanée unique de 10 mg de teduglutide à des patients présentant une insuffisance modérée à sévère de la fonction rénale, voire une insuffisance rénale terminale (IRCT), il a été observé que les valeurs pour la Cmax et l'ASC0-inf du teduglutide augmentaient en fonction du degré d'insuffisance rénale. Par rapport aux sujets sains, l'exposition au teduglutide était multipliée par 2,1 (Cmax) respectivement 2,6 (ASC0-inf) chez les patients présentant une insuffisance rénale terminale. Au vu des résultats d'une évaluation pharmacocinétique de population, les valeurs d'ASC et de Cmax des patients présentant une insuffisance rénale légère étaient comparables à celles des sujets sans insuffisance rénale.
• +Études d'interaction
• +Aucune étude clinique relative à la saisie des interactions n'a été effectuée. Aucune inhibition ni induction du système enzymatique du cytochrome P450 n'a été observée lors d'études in vitro, la pertinence des études in vitro étant inconnue pour ce qui concerne la situation in vivo.
• +
• -Des hyperplasies de la vésicule biliaire, des voies biliaires hépatiques et du canal pancréatique ont été observées dans des études de toxicologie subchronique et chronique. Ces effets sont probablement attribuables aux propriétés pharmacologiques du teduglutide, lesquelles sont attendues et prévisibles ; ils ont montré différents degrés de réversibilité durant une période de récupération de 8 à 13 semaines suivant une administration chronique.
• -Réactions au site d’injection
• -Des cas d’inflammation granulomateuse sévère ont été observés aux sites d’injection lors des études précliniques.
• +Des hyperplasies de la vésicule biliaire, des voies biliaires hépatiques et du canal pancréatique ont été observées dans des études de toxicologie subchronique et chronique effectuées sur des animaux adultes. Ces résultats concordaient avec les effets pharmacologiques du téduglutide et étaient réversibles à différents degrés durant une période de récupération de 8 à 13 semaines suivant une administration chronique.
• +Données sur la toxicité chez les animaux juvéniles
• +Dans une étude de toxicité réalisée sur des animaux juvéniles, le teduglutide a été administré par voie sous-cutanée à une posologie de 1, 5 et 25 mg/kg/jour deux fois par jour à des miniporcs Göttingen, depuis la mise à la mamelle jusqu'au sevrage (à partir du 7e jour postnatal et pour une durée de 90 jours), suivie d'une période de récupération de 13 semaines. L'exposition (ASC) après ces doses était 24, 50 et 340 fois supérieure, respectivement, à l'exposition clinique pédiatrique atteinte à l'âge de 1 à 11 ans avec 0,05 mg/kg et 20, 42 et 283 fois supérieure à l'exposition clinique pédiatrique atteinte à l'âge de 12 à 17 ans avec 0,05 mg/kg.
• +Chez les animaux juvéniles, le teduglutide avait les mêmes effets pharmacologiques et résultats toxicologiques sur les organes cibles (effets entérotrophiques, hyperplasie de la muqueuse de la vésicule biliaire et des voies biliaires, réactions au site d'injection) que chez des animaux adultes sains et normaux d'autres espèces; ces effets s'atténuaient sur une période de récupération de 13 semaines. Aucune nouvelle toxicité ou toxicité particulière indiquant des risques spécifiques pour la population pédiatrique n'est survenue.
• +Réactions au site d'injection
• +Les effets survenus au site d'injection dans les études précliniques (inflammation/fibrose/dégénérescence/cellulite granulomateuse sévère) étaient partiellement réversibles et affectaient différentes espèces, y compris des animaux juvéniles.
• -Le teduglutide a fourni un résultat négatif pour le test d’Ames, pour le test d’aberration chromosomique sur les cellules ovariennes du hamster de Chine ainsi que pour un test du micronoyau de la souris in vivo.
• +Le teduglutide a fourni un résultat négatif pour le test d'Ames, pour le test d'aberration chromosomique sur les cellules ovariennes du hamster de Chine ainsi que pour un test du micronoyau de la souris in vivo.
• -Une étude de carcinogénicité sur deux ans chez la souris et conduite avec des doses sous-cutanées de 1, 3, 5 ou 12,5 mg/kg/jour (2,4, 45,1 ou 185,5 fois l’exposition chez l’Homme pour la dose quotidienne recommandée de 0,05 mg/kg) a montré une augmentation de l’incidence des adénomes papillaires de la vésicule biliaire. L’incidence des adénocarcinomes était augmentée dans le jéjunum des souris mâles recevant 12,5 mg/kg/jour de teduglutide.
• -Une étude de carcinogénicité sur deux ans chez le rat et conduite avec des doses sous-cutanées de 3, 10 ou 35 mg/kg/jour (9,8, 31,9 ou 155,3 fois l’exposition chez l’Homme pour la dose quotidienne recommandée de 0,05 mg/kg) a montré une augmentation de l’incidence des adénomes de la vésicule biliaire et du jéjunum chez le rat mâle.
• -Un potentiel cancérogène chez l’Homme ne peut pas être exclu en cas de traitement prolongé.
• -Le teduglutide (à des doses sous-cutanées pouvant atteindre 50 mg/kg/jour) s’est montré exempt de conséquences délétères sur la fertilité et la reproduction chez le rat mâle et femelle.
• -
• +Une étude de carcinogénicité sur deux ans chez la souris et conduite avec des doses sous-cutanées de 1, 3, 5 ou 12,5 mg/kg/jour (2,4, 45,1 ou 185,5 fois l'exposition chez l'Homme pour la dose quotidienne recommandée de 0,05 mg/kg) a montré une augmentation de l'incidence des adénomes papillaires de la vésicule biliaire. L'incidence des adénocarcinomes était augmentée dans le jéjunum des souris mâles recevant 12,5 mg/kg/jour de teduglutide.
• +Une étude de carcinogénicité sur deux ans chez le rat et conduite avec des doses sous-cutanées de 3, 10 ou 35 mg/kg/jour (9,8, 31,9 ou 155,3 fois l'exposition chez l'Homme pour la dose quotidienne recommandée de 0,05 mg/kg) a montré une augmentation de l'incidence des adénomes de la vésicule biliaire et du jéjunum chez le rat mâle.
• +Un potentiel cancérogène chez l'Homme ne peut pas être exclu en cas de traitement prolongé.
• -On ne dispose d’aucune donnée sur les effets du teduglutide sur la fertilité humaine. Les données tirées des études chez l’animal ne montrent aucun signe d’effets perturbant la fertilité.
• -Des études de toxicité sur les fonctions de reproduction et le développement ont été menées chez le rat et le lapin, à des doses de 0, 2, 10 et 50 mg/kg/jour de teduglutide administré par voie sous-cutanée. Le teduglutide n’a pas été associé à des effets sur la performance reproductive, le développement embryo-fœtal ou le développement pré- et postnatal. Les données pharmacocinétiques montrent que l’exposition au teduglutide était très faible pour les fœtus de lapins, de même que pour les jeunes rats allaités.
• +Des études de toxicité sur les fonctions de reproduction et le développement ont été menées chez le rat et le lapin, à des doses de 0, 2, 10 et 50 mg/kg/jour de téduglutide administré par voie sous-cutanée (ce qui correspond à des doses 438 et 420 fois supérieures par rapport à l'ASC à 50 mg/kg/jour). Le téduglutide n'a pas été associé à des effets sur la performance reproductive, le développement embryo-fœtal ou le développement pré- et postnatal (voir rubrique «Grossesse, Allaitement»). Les données pharmacocinétiques montrent que l'exposition au teduglutide était très faible pour les fœtus de lapins, de même que pour les jeunes rats allaités.
• +À des doses sous-cutanées allant jusqu'à 50 mg/kg/jour (ce qui correspond à 160 fois la dose clinique par rapport à la surface corporelle [SC]), le teduglutide n'a pas révélé d'effet négatif sur la fertilité ni sur la capacité de reproduction de rats mâles et femelles.
• +
• -En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.
• +En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l’emballage.
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• -·la préparation pour injection prête à l’emploi ne contient pas de conservateurs;
• +·la préparation pour injection prête à l'emploi ne contient pas de conservateurs;
• -Chaque flacon de Revestive à usage unique contient 5 mg de teduglutide sous forme de poudre lyophilisée blanche, destinée à la préparation d’une solution pour injection sous-cutanée. Au moment de l’administration, la poudre lyophilisée est reconstituée avec 0,5 ml d’eau pour préparations injectables, conservée dans une seringue prête à l’emploi. Après reconstitution, on obtient une solution stérile à une concentration de 10 mg/ml. Le volume disponible pour le prélèvement est d’environ 0,38 ml (3,8 mg de teduglutide).
• -Des tableaux indiquant les volumes à injecter (sur la base de la dose recommandée par kg de poids corporel) pour les adultes, les enfants et les adolescents figurent dans la section «Posologie/Mode d’emploi».
• -Pour reconstituer le contenu de chaque flacon de Revestive, il convient d’injecter lentement les 0,5 ml d’eau pour préparations injectables et sans conservateur tels que contenus dans la seringue prête à l’emploi. Laisser reposer le flacon de Revestive avec l’eau pendant environ 30 secondes, puis rouler doucement le flacon entre les paumes des mains pendant environ 15 secondes. Ne pas agiter le flacon. Laisser reposer le mélange pendant environ 2 minutes. Vérifier que le flacon ne contient plus de poudre non dissoute.
• -S’il reste de la poudre non dissoute, rouler à nouveau doucement le flacon jusqu’à dissoudre toute la poudre. Ne pas agiter le flacon. La solution doit être limpide, incolore à jaune paille clair, et doit être dépourvue de particules visibles. Ne pas utiliser si le produit ne se dissout pas ou si la solution se colore.
• -Dès qu’une solution limpide et incolore s’est formée dans le flacon, la solution doit être aspirée dans une seringue pour injection de 1 ml (ou 0,5 ml, voire moins, pour l’utilisation pédiatrique) munie d’une graduation à intervalles de 0,02 ml (ou moins).
• -Si deux flacons sont nécessaires, la procédure doit être répétée pour le second flacon, et la solution pour injection supplémentaire doit être aspirée dans la même seringue pour injection que celle contenant la solution prête à l’emploi provenant du premier flacon. Tout volume excédant la dose prescrite en ml doit être expulsé de la seringue et éliminé.
• -Les instructions détaillées sur la préparation et l’injection de Revestive sont fournies dans la notice d’emballage.
• +Chaque flacon de Revestive à usage unique contient 5 mg de teduglutide sous forme de poudre lyophilisée blanche, destinée à la préparation d'une solution pour injection sous-cutanée. Au moment de l'administration, la poudre lyophilisée est reconstituée avec 0,5 ml d'eau pour préparations injectables, conservée dans une seringue prête à l'emploi. Après reconstitution, on obtient une solution stérile à une concentration de 10 mg/ml. Le volume disponible pour le prélèvement est d'environ 0,38 ml (3,8 mg de teduglutide).
• +Des tableaux indiquant les volumes à injecter (sur la base de la dose recommandée par kg de poids corporel) pour les adultes, les enfants et les adolescents figurent dans la section «Posologie/Mode d'emploi».
• +Pour reconstituer le contenu de chaque flacon de Revestive, il convient d'injecter lentement les 0,5 ml d'eau pour préparations injectables et sans conservateur tels que contenus dans la seringue prête à l'emploi. Laisser reposer le flacon de Revestive avec l'eau pendant environ 30 secondes, puis rouler doucement le flacon entre les paumes des mains pendant environ 15 secondes. Ne pas agiter le flacon. Laisser reposer le mélange pendant environ 2 minutes. Vérifier que le flacon ne contient plus de poudre non dissoute.
• +S'il reste de la poudre non dissoute, rouler à nouveau doucement le flacon jusqu'à dissoudre toute la poudre. Ne pas agiter le flacon. La solution doit être limpide, incolore à jaune paille clair, et doit être dépourvue de particules visibles. Ne pas utiliser si le produit ne se dissout pas ou si la solution se colore.
• +Dès qu'une solution limpide et incolore s'est formée dans le flacon, la solution doit être aspirée dans une seringue pour injection de 1 ml (ou 0,5 ml, voire moins, pour l'utilisation pédiatrique) munie d'une graduation à intervalles de 0,02 ml (ou moins).
• +Si deux flacons sont nécessaires, la procédure doit être répétée pour le second flacon, et la solution pour injection supplémentaire doit être aspirée dans la même seringue pour injection que celle contenant la solution prête à l'emploi provenant du premier flacon. Tout volume excédant la dose prescrite en ml doit être expulsé de la seringue et éliminé.
• +Les instructions détaillées sur la préparation et l'injection de Revestive sont fournies dans la notice d'emballage.
• -Janvier 2020.
• +Juin 2021.