• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe: Oxycodoni hydrochloridum et naloxoni hydrochloridum.
• -Hilfsstoffe: Excip. pro compresso obducto.
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Oxycodon-Naloxon-Mepha 5 mg/2,5 mg: weisse, runde, bikonvexe Depotabs, ohne Bruchrille, enthält 5 mg Oxycodonhydrochlorid wasserfrei bzw. 4,5 mg Oxycodon und 2,73 mg Naloxonhydrochlorid-Dihydrat entsprechend 2,5 mg Naloxonhydrochlorid wasserfrei bzw. 2,25 mg Naloxon.
• -Oxycodon-Naloxon-Mepha 10 mg/5 mg: pinke, kapselförmige, bikonvexe Depotabs, mit Bruchrille beidseitig, enthält 10 mg Oxycodonhydrochlorid wasserfrei bzw. 9 mg Oxycodon und 5,45 mg Naloxonhydrochlorid-Dihydrat entsprechend 5 mg Naloxonhydrochlorid wasserfrei bzw. 4,5 mg Naloxon.
• -Oxycodon-Naloxon-Mepha 20 mg/10 mg: weisse, kapselförmige, bikonvexe Depotabs, mit Bruchrille beidseitig, enthält 20 mg Oxycodonhydrochlorid wasserfrei bzw. 18 mg Oxycodon und 10,9 mg Naloxonhydrochlorid-Dihydrat entsprechend 10 mg Naloxonhydrochlorid wasserfrei bzw. 9 mg Naloxon.
• -Oxycodon-Naloxon-Mepha 40 mg/20 mg: pinke, kapselförmige, bikonvexe Depotabs, mit Bruchrille beidseitig, enthält 40 mg Oxycodonhydrochlorid wasserfrei bzw. 36 mg Oxycodon und 21,8 mg Naloxonhydrochlorid-Dihydrat entsprechend 20 mg Naloxonhydrochlorid wasserfrei bzw. 18 mg Naloxon.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Mittelstarke bis starke prolongierte Schmerzen bzw. bei ungenügender Wirksamkeit nicht-opioider Analgetika.
• -Der Naloxon-Anteil in der fixen Kombination mit Oxycodon dient der Therapie und/oder Prophylaxe einer opioidinduzierten Obstipation.
• -Dosierung/Anwendung
• -Art der Anwendung
• -Oxycodon-Naloxon-Mepha Depotabs sind für die orale Anwendung bestimmt und alle 12 Stunden nach einem festen Zeitschema einzunehmen.
• -Die Depotabs können sowohl während als auch zwischen den Mahlzeiten mit ausreichend Flüssigkeit eingenommen werden. Sie müssen entweder ganz geschluckt oder an der hierzu vorgesehenen Bruchrille zerteilt als Tablettenhälfte eingenommen werden. Sie dürfen nicht anderweitig zerteilt, zerkaut oder zerkleinert werden.
• -Die verschiedenen Dosisstärken können kombiniert werden (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).
• -Dosierung
• -Die Dosierung ist stufenweise an die Schmerzintensit��t und an die individuelle Empfindlichkeit des Patienten anzupassen.
• -Die korrekte Dosierung für einen Patienten ist die, welche genügt, um den Schmerz für volle 12 h ohne oder mit lediglich erträglichen unerwünschten Wirkungen zu kontrollieren.
• -Es gelten folgende allgemeine Dosierungsempfehlungen für Erwachsene:
• -Nicht-Opioid-gewöhnte (opioid-naive) Patienten
• -Die Anfangsdosis beträgt für opioid-naive Patienten im Allgemeinen 10 mg/5 mg Oxycodonhydrochlorid/Naloxonhydrochlorid alle 12 Stunden.
• -Patienten, welche bereits mit einem anderen Opioid vorbehandelt sind
• -Obwohl für die therapeutische Äquivalenz von oral und parenteral verabreichten Opioiden nützliche Tabellen existieren, bestehen bezüglich der relativen Potenz grosse interindividuelle Variabilitäten für die verschiedenen Wirkstoffe und Darreichungsformen. Spezifische Dosierungsempfehlungen sind auch nicht möglich, da systematische klinische Studien für entsprechende Wechsel von allen potentiell eingesetzten Opioiden fehlen. Bei einem Wechsel des Wirkstoffes oder der Darreichungsform muss unter klinischer Kontrolle neu titriert werden. Generell ist es sicherer, die tägliche Retard-Oxycodondosis eines Patienten tief einzuschätzen als mit einer zu hohen Dosis gefährliche unerwünschte Wirkungen auszulösen. In der Regel wird mit der Hälfte der geschätzten Tagesdosis begonnen, verteilt auf zwei Dosen im Abstand von 12 h und schnell freisetzendes Oxycodon als Reservemedikation bereitgestellt.
• -Die analgetische Wirksamkeit von Oxycodon-Naloxon-Mepha entspricht der von isomolaren Dosen des Wirkstoffes Oxycodonhydrochlorid in Oxycontin.
• -Eine Umstellung von Oxycontin auf Oxycodon-Naloxon-Mepha kann ohne Dosisanpassung von einem Tag auf den anderen erfolgen.
• -Ergänzende Schmerzmedikation und Dosistitration
• -Einige Patienten, die Oxycodon-Naloxon-Mepha nach einem festen Zeitschema erhalten, benötigen schnell freisetzende Opioidanalgetika als Reservemedikation zur Behandlung von Durchbruchschmerzen. Oxycodon-Naloxon-Mepha ist für die Behandlung von Durchbruchschmerzen nicht geeignet.
• -In den Zulassungsstudien zur Wirksamkeit und Unbedenklichkeit der fixen Arzneimittelkombination Oxycodonhydrochlorid/Naloxonhydrochlorid in retardierter Form wurden schnell freisetzende Darreichungsformen von Oxycodon als Reservemedikation und für die Dosistitration eingesetzt.
• -Die Einzeldosis der Reservemedikation sollte ca. 1/6 der entsprechenden Tagesdosis von Oxycodonhydrochlorid betragen. Wird eine Reservemedikation häufiger als zweimal pro Tag benötigt, ist dies ein Anzeichen dafür, dass eine Dosiserhöhung von Oxycodon-Naloxon-Mepha erforderlich ist. Diese Anpassung sollte alle 1-2 Tage in Dosisschritten von 2× täglich 5 mg/2,5 mg oder wenn nötig 2× täglich 10 mg/5 mg Oxycodonhydrochlorid/Naloxonhydrochlorid bis zum Erreichen einer angemessenen Dosis erfolgen. Das Ziel ist eine patientenspezifische Dosierung, die bei 2× täglicher Gabe eine ad��quate Analgesie und so wenig wie m��glich Reservemedikation so lange ermöglicht, wie eine Schmerztherapie notwendig ist.
• -Erhaltungstherapie
• -Bei Tagesdosierungen von über 80 mg/40 mg Oxycodonhydrochlorid/Naloxonhydrochlorid wurde eine dosisabhängige Zunahme der bekannten unerwünschten Wirkungen gezeigt (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit bei der Anwendung von Oxycodon-Naloxon in Tagesdosierungen von über 160 mg/80 mg Oxycodonhydrochlorid/Naloxonhydrochlorid (entsprechend einer zweimal täglichen Gabe von 2 Depotabs Oxycodon-Naloxon 40 mg/20 mg) wurden nicht untersucht.
• -Patienten, die höhere Dosierungen benötigen, sollten im gleichen Zeitschema zusätzlich mit einer geeigneten Menge an retardiertem Oxycodon behandelt werden. Der günstige Einfluss von Naloxon auf die Darmtätigkeit kann hierbei beeinträchtigt werden.
• -Obwohl die gleichmässige Gabe (gleiche Dosis morgens und abends) nach einem festen Zeitschema (alle 12 Stunden) für die Mehrzahl der Patienten angemessen ist, kann es für einige Patienten von Vorteil sein, in Abhängigkeit von der individuellen Schmerzsituation, die Mengen ungleich zu verteilen. Im Allgemeinen sollte die geringste analgetisch wirksame Dosis ausgewählt werden.
• -Bei der Behandlung von nicht tumor-assoziierten Schmerzen sind Tagesdosierungen bis 40 mg/20 mg Oxycodonhydrochlorid/Naloxonhydrochlorid im Allgemeinen ausreichend, jedoch können höhere Dosierungen von Oxycodon-Naloxon-Mepha erforderlich sein.
• -Therapiedauer
• -Oxycodon-Naloxon-Mepha sollte nicht länger als unbedingt notwendig angewendet werden. Falls in Abhängigkeit von Art und Schwere der Erkrankung eine Langzeitbehandlung erforderlich ist, sollte eine sorgfältige und regelmässige Beobachtung sicherstellen, in welchem Ausmass eine Weiterbehandlung notwendig ist. Falls eine Opioid-Therapie nicht länger angezeigt ist, sollte die Therapie ausschleichend beendet werden (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Nach Absetzen der Therapie mit Oxycodon-Naloxon-Mepha mit anschliessendem Wechsel auf ein anderes Opioid ist mit einer Verschlechterung der Darmfunktion zu rechnen.
• -Spezielle Dosierungsanweisungen
• -Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren
• -Sicherheit und Wirksamkeit von Oxycodon-Naloxon-Mepha wurden bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht untersucht. Die Einnahme wird deshalb nicht empfohlen.
• -Ältere Patienten
• -Wie bei jüngeren Erwachsenen ist die Dosierung an die Schmerzintensit��t und an die individuelle Empfindlichkeit des Patienten anzupassen (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).
• -Leberfunktionsstörung
• -In einer klinischen Studie wurde gezeigt, dass die Plasmaspiegel von Oxycodon und Naloxon bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion erhöht waren. Naloxonplasmaspiegel waren dabei stärker erhöht als die von Oxycodon (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»). Die klinische Relevanz der relativ hohen Naloxonplasmaspiegel bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ist nicht bekannt.
• -Bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh Score (CPS) 5-6) sollte die Dosis reduziert und mit Vorsicht auftitriert werden. Für opioid-naive Patienten wird eine Anfangsdosis von 5 mg/2,5 mg Oxycodonhydrochlorid/Naloxonhydrochlorid alle 12 Stunden empfohlen.
• -Bei Patienten mit mässig (CPS 7-9) bis stark eingeschränkter Leberfunktion (CPS 10-15) ist Oxycodon-Naloxon-Mepha kontraindiziert (siehe Rubrik «Kontraindikationen»).
• -Nierenfunktionsstörung
• -In einer klinischen Studie wurde gezeigt, dass die Plasmaspiegel von Oxycodon und Naloxon bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion erhöht waren (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»). Naloxonplasmaspiegel waren dabei stärker erhöht als die von Oxycodon. Die klinische Relevanz der relativ hohen Naloxonplasmaspiegel bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist nicht bekannt.
• -Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sollte die Anwendung von Oxycodon-Naloxon-Mepha mit Vorsicht erfolgen. Insbesondere bei stark eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatininclearance <30 ml/min) sollte die Dosis reduziert und nur unter regelmässiger medizinischer Kontrolle auftitriert werden. Für opioid-naive Patienten wird eine Anfangsdosis von 5 mg/2,5 mg Oxycodonhydrochlorid/Naloxonhydrochlorid alle 12 Stunden empfohlen.
• -Genetische Polymorphismen
• -Genetische Polymorphismen von CYP2D6 können die Wirksamkeit von Oxycodon verändern, respektive zu unerwünschten Wirkungen führen (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).
• -Kontraindikationen
• -·Überempfindlichkeit gegenüber Oxycodon und/oder Naloxon und/oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung,
• -·schwere Atemdepression mit Hypoxie und/oder Hyperkapnie,
• -·schwere chronisch obstruktive Lungenerkrankung,
• -·Cor pulmonale,
• -·schweres Bronchialasthma,
• -·nicht opioid-bedingter paralytischer Ileus,
• -·mässig bis stark eingeschränkte Leberfunktion,
• -·Stillzeit.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Wie bei anderen Opioid-Präparaten stellt das Auftreten einer Atemdepression das grösste Risiko bei einer Überdosierung dar (siehe Rubrik «Überdosierung»).
• -Vorsicht ist geboten bei der Anwendung von Oxycodon-Naloxon-Mepha bei:
• -·älteren oder geschwächten Patienten,
• -·opioid-bedingtem paralytischem Ileus,
• -·stark eingeschränkter Lungenfunktion, eingeschränkter Nierenfunktion, leicht eingeschränkter Leberfunktion,
• -·Myxödem, Hypothyreose,
• -·Addisonscher Krankheit (Nebennierenrindeninsuffizienz),
• -·Intoxikationspsychose, Alkoholismus, Delirium tremens,
• -·Cholelithiasis oder sonstiger akuter biliärer Erkrankung,
• -·Pankreatitis,
• -·Prostatahypertrophie,
• -·Hypotonie, Hypertonie, vorbestehenden Herzkreislauferkrankungen,
• -·Kopfverletzungen (wegen des Risikos eines erhöhten Hirndrucks),
• -·Epilepsie oder Prädisposition zu Krampfanfällen,
• -·gleichzeitiger Einnahme von Monoaminoxidase-Hemmern (MAO-Hemmern) (siehe Rubrik «Interaktionen»).
• -Bei disponierten Patienten (z.B. bei instabilem Kreislauf) können teils deutliche Blutdruckabfälle auftreten.
• -Beim Auftreten von Diarrhö sollte als Ursache die Wirkung von Naloxon in Betracht gezogen werden.
• -Die Umstellung von Patienten unter Langzeitanwendung von anderen Opioiden auf Oxycodon-Naloxon-Mepha kann anfänglich Entzugssymptome und Diarrh�� auslösen. Eine besondere Beobachtung dieser Patienten kann notwendig sein.
• -Bei längerfristiger Anwendung kann es zur Entwicklung einer Toleranz gegenüber Oxycodon-Naloxon-Mepha kommen, so dass eine höhere Dosierung zum Erzielen des erwünschten analgetischen Effektes erforderlich sein kann. Die chronische Anwendung von Oxycodon-Naloxon-Mepha kann zu physischer Abhängigkeit führen. Bei abrupter Beendigung der Therapie können Entzugssymptome auftreten. Falls die Therapie mit Oxycodon-Naloxon-Mepha nicht länger erforderlich ist, kann es deshalb ratsam sein, die Tagesdosis stufenweise zu reduzieren, um das Auftreten von Entzugssymptomen zu vermeiden.
• -Der Wirkstoff Oxycodon für sich hat, ähnlich wie andere stark wirksame Opioidrezeptoragonisten, ein Missbrauchspotenzial. Eine psychische Abhängigkeit (Arzneimittelsucht) kann sich nach Gabe opioidhaltiger Analgetika wie Oxycodon-Naloxon-Mepha entwickeln. Bei anamnestischem Alkohol-, Drogen- oder Arzneimittelmissbrauch ist Oxycodon-Naloxon-Mepha nur mit besonderer Vorsicht zu verordnen.
• -Vor jedem Missbrauch von Oxycodon-Naloxon-Mepha durch Drogenabhängige wird dringend gewarnt.
• -Bei Personen, die von Opioidrezeptoragonisten wie Heroin, Morphin oder Methadon abhängig sind, sind bei parenteralem, intranasalem oder oralem Missbrauch von Oxycodon-Naloxon-Mepha – auf Grund der opioidrezeptorantagonistischen Eigenschaften von Naloxon – deutliche Entzugssymptome zu erwarten oder es können bereits bestehende Entzugssymptome verstärkt werden (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).
• -Oxycodon-Naloxon-Mepha ist für die Entzugsbehandlung bei Opioidabhängigkeit nicht geeignet.
• -Eine Hyperalgesie, bei der eine weitere Dosiserhöhung von Oxycodon-Naloxon-Mepha zu keiner weiteren Schmerzreduktion führen wird, kann insbesondere bei hoher Dosierung auftreten. Eine Reduktion der Oxycodon-Dosis oder der Wechsel auf ein anderes Opioid kann dann erforderlich werden.
• -Es liegen keine klinischen Erfahrungen bei Krebspatienten mit Peritonealkarzinose oder beginnender Darmobstruktion im fortgeschrittenen Stadium von Tumorerkrankungen des Verdauungstraktes oder Beckenbereichs vor. Daher wird eine Anwendung von Oxycodon-Naloxon-Mepha bei diesen Patienten nicht empfohlen.
• -Die Gabe von Oxycodon-Naloxon-Mepha wird präoperativ und während der ersten 12-24 Stunden postoperativ nicht empfohlen. In Abhängigkeit von Art und Umfang des chirurgischen Eingriffs, dem gewählten Anästhesieverfahren, der sonstigen Begleitmedikation sowie vom individuellen Zustand des Patienten ist der Zeitpunkt des postoperativen Einsatzes von Oxycodon-Naloxon-Mepha nach sorgfältiger Abwägung von Nutzen und Risiko im Einzelfall festzulegen.
• -Oxycodon-Naloxon-Mepha ist bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht untersucht worden. Sicherheit und Wirksamkeit sind daher nicht überprüft, so dass eine Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht empfohlen wird.
• -Oxycodon-Naloxon-Mepha Depotabs bestehen aus einer Polymer-Matrix und sind nur für die orale Einnahme bestimmt. Eine missbräuchliche parenterale Verabreichung der Tablettenbestandteile kann zur Nekrose lokalen Gewebes und zu Lungengranulomen oder zu anderen schwerwiegenden, potenziell letalen unerwünschten Ereignissen führen.
• -Um die Retardierung der Tabletten nicht zu beeinträchtigen, müssen die Depotabs entweder als Ganzes oder an der hierzu vorgesehenen Bruchrille zerteilt als Tablettenhälfte eingenommen werden. Sie dürfen nicht anderweitig zerteilt, zerkaut oder zerkleinert werden. Die Einnahme unsachgemäss zerteilter, zerkauter oder zerkleinerter Tabletten führt zu einer schnelleren Wirkstofffreisetzung und Resorption einer möglicherweise letalen Dosis von Oxycodon (siehe auch Rubrik «Überdosierung»).
• -Die leere Tablettenmatrix wird unter Umständen sichtbar mit den Faeces ausgeschieden.
• -Die Einnahme von Oxycodon-Naloxon-Mepha kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen.
• -Interaktionen
• -Zentral dämpfend wirkende Substanzen wie Benzodiazepine, Barbiturate, Opioide, Alkohol, Neuroleptika (Phenothiazine), trizyklische Antidepressiva, sedierende H1-Antihistaminika, zentralwirkende Antiemetika, Gabapentin, Pregabalin, weitere Narkotika, Sedativa, Hypnotika oder Anxiolytika können das Risiko von Atemdepression, Hypotonie und/oder einem sedierenden Effekt von Oxycodon-Naloxon-Mepha erhöhen und die Aufmerksamkeit beeinträchtigen.
• -Falls eine kombinierte Therapie in Betracht gezogen wird, sollte eine Reduktion der Dosis einer oder beider Substanzen erwogen und die Patientin bzw. der Patient regelmässig auf Anzeichen von Atemdepression, Sedierung und Hypotonie überwacht werden.
• -Die gleichzeitige Einnahme von Alkohol ist zu vermeiden (siehe auch Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Schwere Fälle von Interaktionen auf Zentralnervensystem, Atmungs- und Kreislauffunktion wurden nach gleichzeitiger Einnahme von Pethidin und Monoaminoxidase-Hemmer (MAO-Hemmer) beobachtet. Ähnliches Interaktionspotenzial mit Oxycodon-Naloxon-Mepha kann nicht ausgeschlossen werden. Oxycodon-Naloxon-Mepha ist nicht für die gleichzeitige Therapie mit MAO-Hemmern oder innerhalb 14 Tagen nach Unterbruch solcher Therapie vorgesehen (siehe auch Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Bei gleichzeitiger Einnahme von Oxycodon und Cumarin-Derivaten sind relevante Veränderungen der Thromboplastinzeit (International Normalized Ratio/INR bzw. Quick-Wert) in beide Richtungen beobachtet worden.
• -Eine gleichzeitige Einnahme von Oxycodon und Anticholinergika bzw. Arzneimitteln mit anticholinerger Wirkung (z.B. trizyklische Antidepressiva, Antihistaminika, Antipsychotika, Muskelrelaxantien, Arzneimittel bei Morbus Parkinson) kann anticholinergische unerwünschte Wirkungen verstärken.
• -Arzneimittelinteraktionen via CYP3A4 und CYP2D6 mit Oxycodon und anderen Wirkstoffen können Auswirkungen auf die Pharmakokinetik, Pharmakodynamik, die analgetische Wirkung und die Sicherheit von Oxycodon haben (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).
• -CYP3A4-Inhibitoren wie Makrolid-Antibiotika (z.B. Clarithromycin), Antimykotika der Imidazol-Klasse (z.B. Ketoconazol), Proteaseinhibitoren (z.B. Ritonavir), Cimetidin und Grapefruitsaft können zu einer reduzierten Oxycodon-Clearance und folglich zu erhöhten Oxycodon-Plasmakonzentrationen sowie zu einer Überproduktion des aktiven Metaboliten Oxymorphon mit verstärkten pharmakodynamischen Effekten führen.
• -CYP3A4-Induktoren wie Rifampicin, Carbamazepin, Phenytoin und Johanniskraut können zu einer erhöhten Oxycodon-Clearance und folglich zu reduzierten Oxycodon-Plasmakonzentrationen führen.
• -CYP2D6-Inhibitoren wie Paroxetin und Chinidin können zu einer reduzierten Oxycodon-Clearance und folglich zu erhöhten Oxycodon-Plasmakonzentrationen führen.
• -Interaktionen zwischen Oxycodon und Naloxon wurden im therapeutischen Dosierungsbereich von Oxycodon-Naloxon-Mepha nicht beobachtet.
• -In therapeutischen Konzentrationen ist die Wahrscheinlichkeit für klinisch relevante Interaktionen von Paracetamol, Acetylsalicylsäure oder Naltrexon mit der Kombination von Oxycodon und Naloxon äusserst gering.
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• -Schwangerschaft
• -Es liegen keine klinischen Daten zur Anwendung von Oxycodon-Naloxon-Mepha in der Schwangerschaft oder unter der Geburt vor. Daten über eine begrenzte Anzahl von exponierten Schwangeren mit Oxycodon deuten nicht auf ein erhöhtes Risiko von angeborenen Fehlbildungen hin. Es liegen keine hinreichenden Daten über die Verwendung von Naloxon bei Schwangeren vor. Die systemische Verfügbarkeit von Naloxon bei Frauen nach der Einnahme von Oxycodon-Naloxon-Mepha ist jedoch relativ gering (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»). Sowohl Oxycodon als auch Naloxon passieren die Plazenta. Tierstudien mit der Kombination von Oxycodon und Naloxon wurden nicht durchgeführt (siehe Rubrik «Präklinische Daten»), jedoch haben Tierstudien mit Oxycodon oder Naloxon als Einzelsubstanzen reproduktionstoxikologische Wirkungen gezeigt (siehe Rubrik «Präklinische Daten»).
• -Eine längerfristige Anwendung von Oxycodon-Naloxon-Mepha während der Schwangerschaft kann zu Entzugssymptomen beim Neugeborenen führen. Während der Geburt angewendet, kann Oxycodon-Naloxon-Mepha beim Neugeborenen eine Atemdepression hervorrufen.
• -Oxycodon-Naloxon-Mepha sollte während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der Nutzen das mögliche Risiko für den Fötus oder das Neugeborene eindeutig überwiegt.
• -Stillzeit
• -Oxycodon geht in die Muttermilch über. Es wurde ein Milch-Plasma-Konzentrationsverhältnis von 3,4:1 gemessen und es ist daher möglich, dass beim gestillten Kind Oxycodon-Effekte auftreten.
• -Es ist nicht bekannt, ob Naloxon ebenfalls in die Muttermilch übergeht. Systemische Naloxon-Spiegel sind nach Gabe von Oxycodon-Naloxon-Mepha jedoch sehr niedrig (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»). Ein Risiko für das gestillte Kind besteht insbesondere nach wiederholter Einnahme von Oxycodon-Naloxon-Mepha durch die stillende Mutter.
• -Oxycodon-Naloxon-Mepha darf während der Stillzeit nicht eingenommen werden (siehe Rubrik «Kontraindikationen»).
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Oxycodon-Naloxon-Mepha kann die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, beeinträchtigen. Dies ist insbesondere zu Beginn der Therapie, nach einer Dosisanpassung oder einer Umstellung auf Oxycodon-Naloxon-Mepha sowie beim Zusammenwirken von Oxycodon-Naloxon-Mepha mit Alkohol oder anderen ZNS-dämpfenden Substanzen zu erwarten. Bei einer stabilen Therapie sind Beschränkungen nicht zwangsläufig erforderlich. Deshalb sollten Patienten mit ihrem behandelnden Arzt besprechen, ob sie Auto fahren oder Maschinen bedienen dürfen.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Die Häufigkeiten werden wie folgt definiert: «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1'000, <1/100), «selten» (≥1/10'000, <1/1'000), «nicht bekannt» (Häufigkeit aufgrund der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• -Erkrankungen des Immunsystems
• -Gelegentlich: Überempfindlichkeit.
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Häufig: Appetitabnahme bis Appetitverlust.
• -Psychiatrische Erkrankungen
• -Häufig: Schlaflosigkeit.
• -Gelegentlich: Denkstörungen, Angst, Verwirrtheit, Depressionen, Nervosit��t, Unruhe.
• -Häufigkeit nicht bekannt: euphorische Stimmung, Halluzinationen, Albträume.
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Häufig: Schwindelgefühl, Kopfschmerz, Schläfrigkeit.
• -Gelegentlich: Konvulsionen (insbesondere bei Personen mit Epilepsie oder Prädisposition zu Krampfanfällen), Aufmerksamkeitsstörungen, Sprachstörungen, Dysgeusie, Tremor, Trägheit.
• -Häufigkeit nicht bekannt: Parästhesien, Sedierung.
• -Augenerkrankungen
• -Gelegentlich: Sehstörungen.
• -Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
• -Häufig: Vertigo.
• -Herzerkrankungen
• -Gelegentlich: Angina pectoris (insbesondere bei Patienten mit vorbestehender koronarer Herzkrankheit), Palpitationen (im Zusammenhang mit einem Entzugssyndrom).
• -Selten: Tachykardie.
• -Gefässerkrankungen
• -Häufig: Hitzewallung.
• -Gelegentlich: Blutdrucksenkung, Blutdruckanstieg, Synkope.
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Gelegentlich: Dyspn��, Rhinorrh��, Husten.
• -Selten: Gähnen.
• -Häufigkeit nicht bekannt: Atemdepression.
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Häufig: Abdominalschmerz, Obstipation, Diarrh��, Mundtrockenheit, Dyspepsie, Übelkeit, Erbrechen.
• -Gelegentlich: Flatulenz.
• -Häufigkeit nicht bekannt: Aufstossen.
• -Affektionen der Leber und der Gallenblase
• -Gelegentlich: Erhöhung leberspezifischer Enzyme, Gallenkolik.
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Häufig: Hyperhidrosis, Pruritus, Rash.
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Gelegentlich: Muskelspasmen, Myalgie.
• -Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• -Gelegentlich: Harndrang.
• -Häufigkeit nicht bekannt: Harnretention.
• -Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
• -Gelegentlich: verminderte Libido.
• -Häufigkeit nicht bekannt: Erektionsstörungen.
• -Allgemeine Erkrankungen
• -Häufig: Asthenie, Müdigkeit.
• -Gelegentlich: Brustkorbschmerz, Schüttelfrost, Arzneimittelentzugssyndrom, Schmerzen, periphere Ödeme, Unwohlsein, Durst, Gewichtsabnahme.
• -Selten: Gewichtszunahme.
• -Verletzung
• -Gelegentlich: Verletzungen durch Unfälle.
• -Für den Wirkstoff Oxycodon sind die folgenden zusätzlichen unerwünschten Wirkungen bekannt und könnten deshalb bei Oxycodon-Naloxon-Mepha auch vorkommen:
• -Erkrankungen des Immunsystems
• -Häufigkeit nicht bekannt: anaphylaktische Reaktion, anaphylaktoide Reaktion.
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Gelegentlich: Dehydratation.
• -Psychiatrische Erkrankungen
• -Gelegentlich: Affektlabilit��t, Agitiertheit, Arzneimittelabhängigkeit.
• -Häufigkeit nicht bekannt: Aggression.
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Gelegentlich: Amnesie, erhöhter Muskeltonus, unwillkürliche Muskelkontraktionen, Hypoästhesie.
• -Häufigkeit nicht bekannt: Hyperalgesie.
• -Augenerkrankungen
• -Gelegentlich: Miosis.
• -Gefässerkrankungen
• -Gelegentlich: Vasodilatation.
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Häufig: Bronchospasmen.
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Gelegentlich: Dysphagie, Schluckauf, Ileus.
• -Häufigkeit nicht bekannt: Zahnkaries.
• -Affektionen der Leber und der Gallenblase
• -Häufigkeit nicht bekannt: Cholestase, Spasmen des Sphincter Oddi.
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Gelegentlich: Trockene Haut.
• -Selten: Urtikaria.
• -Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
• -Gelegentlich: Hypogonadismus.
• -Häufigkeit nicht bekannt: Amenorrh��.
• -Allgemeine Erkrankungen
• -Gelegentlich: Schüttelfrost, Ödeme, Toleranzentwicklung.
• -Häufigkeit nicht bekannt: neonatales Arzneimittelentzugssyndrom.
• -Übelkeit und Erbrechen treten meist nur zu Beginn der Therapie auf und verschwinden nach einigen Tagen spontan. In gewissen Fällen kann die Gabe eines Antiemetikums angezeigt sein.
• -Überdosierung
• -Wie bei allen Opioiden ist die Gefahr einer Intoxikation bzw. Überdosierung für Nicht-Gewöhnte hoch.
• -Symptome
• -Abhängig von der Applikationsart kann sich eine Intoxikation bzw. Überdosierung von Oxycodon-Naloxon-Mepha durch Symptome äussern, die entweder durch Oxycodon (Opioidrezeptoragonist) oder durch Naloxon (Opioidrezeptorantagonist) hervorgerufen werden.
• -Akute Symptome umfassen Miosis, Atemdepression, Somnolenz bis Stupor oder Koma. Weitere mögliche Symptome sind Übelkeit, Erbrechen, Hypotonie, Bradykardie, Verlängerung des QT-Intervalls, verminderter Muskeltonus und Darmatonie. In Fällen schwerer Überdosierung können Atemstillstand, nicht-kardiogenes Lungenödem, Kreislaufversagen und Tod eintreten.
• -Symptome einer reinen Naloxon-Überdosierung sind unwahrscheinlich.
• -Behandlung
• -Überwachung von Atmung und Bewusstsein, bei klinisch signifikanter Atem- oder ZNS-Depression: Künstliche Beatmung, Stabilisieren des Kreislaufs und Gabe von Naloxon.
• -Dosierung: 0,4-2 mg Naloxon intravenös (Kinder: 0,01 mg/kg Körpergewicht). Falls notwendig 2-3× jeweils nach 2-3 min wiederholen oder als Dauerinfusion verabreichen (siehe entsprechende Fachinformation).
• -Die Wirkungsdauer von Naloxon ist relativ kurz (Plasmahalbwertszeit: t½ Naloxon = 1-1.5 Stunden, t½ Oxycodon = 3-4 Stunden), zudem besteht eine protrahierte Wirkstoffabgabe bei Oxycodon-Naloxon-Mepha. Der Patient ist deshalb auch nach Naloxon-Gabe längerfristig zu überwachen und wiederholte Naloxon-Gaben können notwendig sein.
• -Naloxon sollte mit Vorsicht bei Personen verwendet werden, die möglicherweise einen Langzeitgebrauch mit Opioiden (Toleranz) aufweisen. Eine abrupte oder vollständige Aufhebung der Opioidwirkung kann zu einem akuten Entzugssyndrom führen. Empfohlen wird eine Initialdosis von 0,04 mg Naloxon.
• -Entzugssymptome aufgrund der Naloxon-Überdosierung sollen symptomatisch behandelt werden.
• -In speziellen Situationen kann eine primäre Dekontamination mit Aktivkohle in Erwägung gezogen werden.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code: N02AA55
• -Wirkmechanismus
• -Oxycodon und Naloxon haben eine Affinit��t zu μ-, κ- und δ-Opioidtrezeptoren in Gehirn, Rückenmark und peripheren Organen (z.B. Darm).
• -Oxycodon ist ein reiner Agonist dieser Rezeptoren ohne antagonistischen Effekt. Die therapeutische Wirkung von Oxycodon ist hauptsächlich analgetisch, anxiolytisch, antitussiv und sedierend durch die Bindung an die endogenen Opioid-Rezeptoren im ZNS.
• -In seiner Wirkungsweise ähnelt Oxycodon dem Morphin, unterscheidet sich aber in seiner Pharmakokinetik und seinem Metabolismus.
• -Im Gegensatz dazu ist Naloxon ein reiner Antagonist an allen Opioidrezeptortypen. Aufgrund des ausgeprägten hepatischen First-pass-Metabolismus liegt die Bioverfügbarkeit von Naloxon bei oraler Gabe bei ca. 2% (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»), so dass eine klinisch relevante systemische Wirkung von Naloxon nach oraler Einnahme nicht zu erwarten ist.
• -Aufgrund der im Vergleich zu Oxycodon höheren Rezeptor-Affinität von Naloxon lokal im Darm wird das Auftreten der für eine Behandlung mit Opioiden typischen Darmfunktionsstörungen deutlich reduziert.
• -Bei vorbestehenden Darmfunktionsstörungen können insbesondere das Ausmass und die Schwere dieser unerwünschten Wirkung reduziert werden.
• -Im Vergleich zu schnell freisetzenden Darreichungsformen von Oxycodon bewirkt Oxycodon-Naloxon-Mepha für einen erheblich längeren Zeitraum eine Schmerzlinderung (siehe auch «Pharmakokinetik»).
• -Klinische Wirksamkeit
• -In einer zwölfwöchigen randomisierten, plazebo- und aktiv kontrollierten, doppelblinden Parallelgruppenstudie an 463 Patienten mit mittelstarken bis starken chronischen Rückenschmerzen konnte gezeigt werden, dass die tägliche Verabreichung der fixen Arzneimittelkombination Oxycodonhydrochlorid/Naloxonhydrochlorid in retardierter Form (Dosierung 20 mg/10 mg bis 40 mg/20 mg) zu einer im Vergleich zu Plazebo signifikanten Reduktion rekurrenter Schmerzevents führte (um 42%, p<0,0001). Die Wirksamkeit hinsichtlich Schmerzkontrolle war dabei mit dem Effekt von 20-40 mg retardiertem Oxycodon gut vergleichbar.
• -In einer vierwöchigen, randomisierten, aktiv kontrollierten, doppelblinden Parallelgruppenstudie an 185 Patienten mit mittelstarken bis starken tumor-assoziierten Schmerzen liess sich eine Nicht-Unterlegenheit von Oxycodonhydrochlorid/Naloxonhydrochlorid in retardierter Form versus retardiertes Oxycodon hinsichtlich der Schmerzkontrolle messen (sekundärer Studienendpunkt).
• -In einer zwölfwöchigen randomisierten, aktiv kontrollierten, doppelblinden Parallelgruppenstudie an 322 Patienten mit mittelstarken bis starken nicht tumor-assoziierten Schmerzen und opioid-induzierter Obstipation hatten Patienten, die mit 20 mg/10 mg bis 50 mg/25 mg Oxycodonhydrochlorid/Naloxonhydrochlorid in retardierter Form täglich behandelt wurden, im Vergleich zu denen, die 20 bis 50 mg retardiertes Oxycodon täglich erhielten, im Durchschnitt einen zusätzlichen spontanen Stuhlgang in der letzten Behandlungswoche (p <0,0001). Der Gebrauch von Laxantien in den ersten 4 Wochen war signifikant niedriger in der Gruppe mit Oxycodonhydrochlorid/Naloxonhydrochlorid in retardierter Form im Vergleich zur Gruppe mit retardiertem Oxycodon (31% vs 55%, p<0,0001).
• -Ähnliche Ergebnisse wurden in einer fünfwöchigen, randomisierten, aktiv kontrollierten, doppelblinden Parallelgruppenstudie an 243 Patienten mit nicht tumor- bzw. tumor-assoziierten Schmerzen und opioid-induzierter Obstipation erzielt, die vergleichbare Tagesdosierungen von 100 mg/50 mg bis 160 mg/80 mg Oxycodonhydrochlorid/Naloxonhydrochlorid in retardierter Form bzw. 100 mg bis 160 mg retardiertem Oxycodon erhielten.
• -Weitere pharmakologische Wirkungen
• -Opioide können die Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren- oder -Gonaden-Achsen beeinflussen. Zu den Veränderungen, die beobachtet werden können, zählen ein Anstieg des Prolaktin im Serum und eine Abnahme von Kortisol und Testosteron im Plasma. Eine Manifestation klinischer Symptome aufgrund dieser Hormonveränderungen kann möglich sein.
• -Präklinische Studien zeigen unterschiedliche Effekte natürlicher Opioide auf Komponenten des Immunsystems. Die klinische Bedeutung dieser Befunde ist nicht bekannt. Es ist nicht bekannt, ob Oxycodon, ein semisynthetisches Opioid, ähnliche Wirkungen auf das Immunsystem aufweist wie natürliche Opioide.
• -Pharmakokinetik
• -Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Oxycodon in Oxycodon-Naloxon-Mepha Depotabs sind äquivalent zu denjenigen von Oxycodon in Oxycontin Depotabs bei gleichzeitiger Verabreichung von Naloxon-Retardtabletten.
• -Alle Wirkstärken von Oxycodon-Naloxon-Mepha sind dosisproportional bioäquivalent und untereinander austauschbar.
• +Composition
• +Principes actifs: Oxycodoni hydrochloridum et naloxoni hydrochloridum.
• +Excipients: Excip. pro compresso obducto.
• +Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• +Oxycodon-Naloxon-Mepha 5 mg/2,5 mg: Depotabs blanc, rond, biconvexe, sans rainure de fragmentation, contenant 5 mg de chlorhydrate d'oxycodone anhydre ou 4,5 mg d'oxycodone, et 2,73 mg de chlorhydrate de naloxone dihydraté équivalant à 2,5 mg de chlorhydrate de naloxone anhydre ou 2,25 mg de naloxone.
• +Oxycodon-Naloxon-Mepha 10 mg/5 mg: Depotabs rose, oblong, biconvexe, avec rainure de fragmentation des deux côtés, contenant 10 mg de chlorhydrate d'oxycodone anhydre ou 9 mg d'oxycodone, et 5,45 mg de chlorhydrate de naloxone dihydraté équivalant à 5 mg de chlorhydrate de naloxone anhydre ou 4,5 mg de naloxone.
• +Oxycodon-Naloxon-Mepha 20 mg/10 mg: Depotabs blanc, oblong, biconvexe, avec rainure de fragmentation des deux côtés, contenant 20 mg de chlorhydrate d'oxycodone anhydre ou 18 mg d'oxycodone, et 10,9 mg de chlorhydrate de naloxone dihydraté équivalant à 10 mg de chlorhydrate de naloxone anhydre ou 9 mg de naloxone.
• +Oxycodon-Naloxon-Mepha 40 mg/20 mg: Depotabs rose, oblong, biconvexe, avec rainure de fragmentation des deux côtés, , contenant 40 mg de chlorhydrate d'oxycodone anhydre ou 36 mg d'oxycodone, et 21,8 mg de chlorhydrate de naloxone dihydraté équivalant à 20 mg de chlorhydrate de naloxone anhydre ou 18 mg de naloxone.
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Douleurs prolongées modérées à fortes ou en cas d'efficacité insuffisante des analgésiques non opioïdes.
• +La naloxone, en association fixe avec l'oxycodone, est utilisée pour traiter et/ou prévenir la constipation induite par les opioïdes.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Mode d'administration
• +Oxycodon-Naloxon-Mepha Depotabs sont destinés à l'administration par voie orale et doivent être pris toutes les 12 heures à des horaires fixes.
• +Les Depotabs peuvent être pris pendant ou entre les repas, avec un volume suffisant de liquide. Ils doivent être avalés soit entiers soit divisés en moitié au niveau de la rainure de fragmentation prévue à cet effet. Sinon, ils doivent être avalés entiers, sans être cassés, croqués ou divisés.
• +Les différents dosages peuvent être associés (voir rubrique «Pharmacocinétique»).
• +Posologie
• +La posologie doit être adaptée progressivement à l'intensit�� de la douleur et à la sensibilité individuelle du patient.
• +La posologie adaptée au patient est celle qui permet de contrôler la douleur de manière continue pendant 12 heures sans effet indésirable ou avec seulement des effets indésirables supportables.
• +En général, les recommandations posologiques applicables chez l'adulte sont les suivantes:
• +Patients non habitués aux opioïdes
• +La dose initiale chez les patients qui n'ont jamais été traités par des opioïdes est généralement de 10 mg/5 mg de chlorhydrate d'oxycodone/chlorhydrate de naloxone toutes les 12 heures.
• +Patients ayant déjà été traités par un autre opioïde
• +Bien que l'on dispose de tableaux utiles afin de déterminer l'équivalence thérapeutique entre les opioïdes administrés par voie orale et parentérale, la puissance relative des différents principes actifs et modes d'administration est sujette à d'importantes variabilités interindividuelles. L'absence d'études cliniques systématiques sur le passage de tous les opioïdes possibles à l'oxycodone empêche également toute recommandation posologique spécifique. Tout changement de principe actif ou de mode d'administration nécessite une nouvelle augmentation progressive des doses sous contrôle clinique. D'une manière générale, il est plus sûr d'estimer une dose journalière d'oxycodone retard basse plutôt que de provoquer des effets indésirables dangereux avec une dose trop élevée. Il convient de débuter avec la moitié de la dose journalière estimée, divisée en deux doses administrées à 12 heures d'intervalle, et de prévoir de l'oxycodone à libération rapide en tant que médicament de réserve.
• +L'efficacité analgésique d'Oxycodon-Naloxon-Mepha correspond à celle des doses isomolaires du principe actif chlorhydrate d'oxycodone contenu dans Oxycontin.
• +Le passage d'Oxycontin à Oxycodon-Naloxon-Mepha peut se faire du jour au lendemain, sans adaptation de la dose.
• +Analgésique complémentaire et titration de la dose
• +Certains patients prenant Oxycodon-Naloxon-Mepha à des horaires fixes doivent recourir à un analgésique opioïde à libération rapide (médicament de secours) pour le traitement des accès douloureux transitoires. Oxycodon-Naloxon-Mepha n'est pas adapté pour le traitement des accès douloureux transitoires.
• +Au cours des études d'homologation portant sur l'efficacité et l'innocuité de l'association fixe d'hydrochlorure d'oxycodone et d'hydrochlorure de naloxone sous forme de comprimé à libération prolongée, des formes galéniques d'oxycodone à libération rapide ont été utilisées comme médicament de réserve et pour la titration de la dose.
• +Une dose unique du médicament de secours doit correspondre à environ un sixième de la dose journalière de chlorhydrate d'oxycodone. La nécessité d'administrer plus de deux doses par jour d'un médicament de secours indique que la dose d'Oxycodon-Naloxon-Mepha doit être augmentée. Cette adaptation de la posologie doit être effectuée toutes les 24–48 heures, par paliers de 5 mg/2,5 mg ou, si cela est nécessaire, de 10 mg/5 mg de chlorhydrate d'oxycodone/chlorhydrate de naloxone deux fois par jour, jusqu'à atteindre une dose adaptée. L'objectif est de déterminer une posologie spécifique au patient avec deux prises par jour qui permettra de maintenir un niveau d'analgésie ad��quat et d'utiliser le moins possible le m��dicament de secours, aussi longtemps que le traitement antalgique est nécessaire.
• +Traitement d'entretien
• +Une augmentation dose-dépendante des effets indésirables connus a été mise en évidence lors de doses journalières supérieures à 80 mg/40 mg de chlorhydrate d'oxycodone/chlorhydrate de naloxone (voir rubrique «Effets indésirables»).
• +L'innocuité et l'efficacité de l'emploi d'Oxycodon-Naloxon-Mepha à des doses journalières supérieures à 160 mg/80 mg de chlorhydrate d'oxycodone/chlorhydrate de naloxone (correspondant à l'administration de deux Depotabs de Oxycodon-Naloxon-Mepha 40 mg/20 mg deux fois par jour) n'ont pas été étudiées.
• +Chez les patients qui ont besoin de plus fortes doses, il convient d'administrer aux mêmes horaires une dose complémentaire adaptée d'oxycodone retard. L'effet bénéfique de la naloxone sur la fonction intestinale peut dans ce cas être diminué.
• +Bien qu'une administration homogène (même dose administrée le matin et le soir) à des horaires fixes (toutes les 12 heures) soit appropriée chez la majorité des patients, il peut être avantageux pour certains patients de répartir les doses de manière non homogène en fonction du profil de leur douleur. En général, la plus faible dose analgésique efficace doit être choisie.
• +Pour le traitement de douleurs non cancéreuses, des doses journalières maximales de 40 mg/20 mg de chlorhydrate d'oxycodone/chlorhydrate de naloxone sont habituellement suffisantes, mais des doses plus élevées d'Oxycodon-Naloxon-Mepha peuvent être nécessaires.
• +Durée du traitement
• +Oxycodon-Naloxon-Mepha ne doit pas être utilisé plus longtemps qu'absolument nécessaire. Si un traitement prolongé de la douleur est nécessaire, en raison de la nature et de la sévérité de la maladie, une surveillance attentive et régulière doit être mise en place pour déterminer dans quelle mesure il faut poursuivre le traitement. Quand le recours aux opioïdes n'est plus indiqué, le traitement doit être arrêté de manière progressive (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Lors de l'arrêt du traitement par Oxycodon-Naloxon-Mepha, puis du passage à un autre opioïde, il faut s'attendre à une altération de la fonction intestinale.
• +Instructions spéciales pour la posologie
• +Enfants et adolescents de moins de 18 ans
• +L'innocuité et l'efficacité d'Oxycodon-Naloxon-Mepha chez l'enfant et l'adolescent de moins de 18 ans n'ont pas été étudiées. L'administration à ces patients n'est donc pas recommandée.
• +Patients âgés
• +Comme chez les adultes plus jeunes, la posologie doit être adaptée en fonction de l'intensit�� de la douleur et de la sensibilité individuelle du patient (voir rubrique «Pharmacocinétique»).
• +Insuffisance hépatique
• +Une étude clinique a montré que les concentrations plasmatiques d'oxycodone et de naloxone sont plus élevées chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Cette élévation était plus marquée pour la naloxone que pour l'oxycodone (voir rubrique «Pharmacocinétique»). La pertinence clinique de concentrations plasmatiques relativement élevées de naloxone chez les patients insuffisants hépatiques n'est pas connue.
• +Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (score de Child-Pugh [CPS]: 5-6), il convient d'administrer une dose réduite qui sera augmentée progressivement et avec précaution. La posologie initiale recommandée chez les patients qui n'ont jamais reçu d'opioïdes est de 5 mg/2,5 mg de chlorhydrate d'oxycodone/chlorhydrate de naloxone toutes les douze heures.
• +Oxycodon-Naloxon-Mepha est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (CPS: 7-9) à sévère (CPS: 10-15) (voir rubrique «Contre-indications»).
• +Insuffisance rénale
• +Une étude clinique a montré que les concentrations plasmatiques d'oxycodone et de naloxone sont plus élevées chez les insuffisants rénaux (voir rubrique «Pharmacocinétique»). Cette élévation était plus marquée pour la naloxone que pour l'oxycodone. La pertinence clinique de concentrations plasmatiques relativement plus élevées de naloxone chez les patients insuffisants rénaux n'est pas connue.
• +Des précautions doivent être prises lors de l'administration d'Oxycodon-Naloxon-Mepha chez les patients présentant une insuffisance rénale. En particulier lors d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min), il convient d'administrer une dose réduite, qui sera augmentée progressivement uniquement sous contrôle médical régulier. La posologie initiale recommandée chez les patients qui n'ont jamais reçu d'opioïdes est de 5 mg/2,5 mg de chlorhydrate d'oxycodone/chlorhydrate de naloxone toutes les 12 heures.
• +Polymorphismes génétiques
• +Les polymorphismes génétiques du CYP2D6 peuvent altérer l'efficacité de l'oxycodone ou conduire à des effets indésirables (voir rubrique «Pharmacocinétique»).
• +Contre-indications
• +·Hypersensibilité à l'oxycodone et/ou la naloxone et/ou à l'un des excipients conformément à la composition,
• +·dépression respiratoire sévère avec hypoxie et/ou hypercapnie,
• +·broncho-pneumopathie chronique obstructive sévère,
• +·cœur pulmonaire,
• +·asthme bronchique sévère,
• +·iléus paralytique non induit par les opioïdes,
• +·insuffisance hépatique modérée à sévère,
• +·allaitement.
• +Mises en garde et précautions
• +Tout comme pour d'autres médicaments opioïdes, la survenue d'une dépression respiratoire constitue le principal risque en cas de surdosage (voir rubrique «Surdosage»).
• +Oxycodon-Naloxon-Mepha doit être administré avec précaution dans les cas suivants:
• +·personnes âgées ou affaiblies,
• +·iléus paralytique induit par les opioïdes,
• +·insuffisance pulmonaire sévère, insuffisance rénale, insuffisance hépatique légère,
• +·myxœdème, hypothyroïdie,
• +·maladie d'Addison (insuffisance surrénalienne),
• +·psychose toxique, alcoolisme, delirium tremens,
• +·lithiase biliaire ou autres maladies biliaires aiguës,
• +·pancréatite,
• +·hypertrophie de la prostate,
• +·hypotension, hypertension, maladies cardiovasculaires préexistantes,
• +·traumatisme crânien (en raison du risque d'augmentation de la pression intracrânienne),
• +·épilepsie ou prédisposition aux convulsions,
• +·traitement concomitant par des inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) (voir rubrique «Interactions»).
• +Chez les patients prédisposés (en cas de circulation instable, p.ex.), de nettes chutes de la pression artérielle peuvent parfois être observées.
• +La diarrhée doit être envisagée comme un effet possible de la naloxone.
• +Chez les patients recevant un traitement prolongé avec d'autres opioïdes, le passage à Oxycodon-Naloxon-Mepha peut entraîner un syndrome de sevrage et une diarrh��e en début de traitement. Une surveillance particulière de ces patients peut être nécessaire.
• +Lors d'une administration prolongée, le patient peut développer une tolérance à Oxycodon-Naloxon-Mepha se manifestant par la nécessité d'augmenter les doses pour maintenir l'effet analgésique souhaité. L'administration chronique d'Oxycodon-Naloxon-Mepha peut conduire à une dépendance physique. Un syndrome de sevrage peut apparaître en cas d'arrêt abrupt du traitement. Lorsque le traitement par Oxycodon-Naloxon-Mepha n'est plus nécessaire, il est donc conseillé de diminuer progressivement la dose journalière pour éviter l'apparition de symptômes de sevrage.
• +Le principe actif oxycodone présente un potentiel d'abus semblable à celui d'autres puissants agonistes des récepteurs aux opioïdes. Une dépendance psychique (addiction aux médicaments) peut apparaître suite à l'administration d'analgésiques opioïdes comme Oxycodon-Naloxon-Mepha. La prudence est de rigueur lors de la prescription d'Oxycodon-Naloxon-Mepha chez des patients qui présentent des antécédents d'alcoolisme ou d'abus de drogues ou de médicaments.
• +Il est mis en garde contre l'utilisation abusive d'Oxycodon-Naloxon-Mepha par les toxicomanes.
• +En raison de l'effet antagoniste de la naloxone sur les récepteurs aux opioïdes, l'apparition d'un syndrome de sevrage prononcé ou une intensification d'un syndrome de sevrage existant doit être attendue lors de l'utilisation abusive d'Oxycodon-Naloxon-Mepha par voie parentérale, intranasale ou orale chez des individus dépendants aux agonistes des récepteurs aux opioïdes tels que l'héroïne, la morphine ou la méthadone (voir rubrique «Pharmacocinétique»).
• +Oxycodon-Naloxon-Mepha n'est pas adapté au traitement de sevrage en cas de dépendance aux opioïdes.
• +Une hyperalgésie, au cours de laquelle une augmentation supplémentaire de la dose d'Oxycodon-Naloxon-Mepha ne permet pas de réduire davantage la douleur, peut survenir, en particulier à une posologie élevée. Une diminution de la dose d'oxycodone ou le passage à un autre opioïde peut alors être nécessaire.
• +On ne dispose d'aucune expérience clinique chez des patients présentant un cancer avec carcinose péritonéale ou un cancer digestif ou pelvien à un stade avancé avec début d'occlusion intestinale. Par conséquent, l'utilisation d'Oxycodon-Naloxon-Mepha n'est pas recommandée chez ces patients.
• +L'administration d'Oxycodon-Naloxon-Mepha n'est pas recommandée avant et pendant les 12–24 heures suivant une intervention chirurgicale. Le moment de la première prise d'Oxycodon-Naloxon-Mepha après l'intervention chirurgicale est déterminé à partir d'une évaluation approfondie des bénéfices et des risques pour chaque patient et dépend du type et de l'étendue de l'intervention chirurgicale, des moyens anesthésiques utilisés, des traitements concomitants et de l'état général du patient.
• +Oxycodon-Naloxon-Mepha n'a pas été étudié chez l'enfant et l'adolescent de moins de 18 ans. L'innocuité et l'efficacité n'ayant pas été évaluées, l'utilisation chez l'enfant et l'adolescent de moins de 18 ans n'est pas recommandée.
• +Les Depotabs Oxycodon-Naloxon-Mepha sont constitués d'une matrice de polymères et sont destinés à l'administration par voie orale uniquement. L'utilisation abusive par voie parentérale des composants du Depotabs peut entraîner une nécrose tissulaire locale et des granulomes pulmonaires ou provoquer d'autres effets indésirables sévères et potentiellement fatals.
• +Afin de ne pas altérer la libération prolongée des Depotabs, ceux-ci doivent être avalés soit entiers soit divisés en moitié au niveau de la rainure de fragmentation prévue à cet effet. Sinon, ils ne doivent pas être cassés, croqués ou divisés, car cela entraînerait une libération accélérée des principes actifs et l'absorption d'une dose potentiellement létale d'oxycodone (voir également rubrique «Surdosage»).
• +La matrice vide du Depotabs peut parfois être visible dans les selles.
• +La prise d'Oxycodon-Naloxon-Mepha peut induire une réaction positive lors de contrôles antidopage.
• +Interactions
• +Les substances ayant un effet dépresseur sur le système nerveux central (SNC) telles que benzodiazépines, barbituriques, opioïdes, alcool, neuroleptiques (phénothiazines), antidépresseurs tricycliques, antihistaminiques H1 avec effet sédatif, antiémétiques avec action centrale, gabapentine, prégabaline, autres anesthésiques, sédatifs, hypnotiques ou anxiolytiques peuvent augmenter le risque de dépression respiratoire, d'hypotension et/ou d'effet sédatif d'Oxycodon-Naloxon-Mepha et diminuer l'attention.
• +Si un traitement en association est envisagé, il convient de prendre en considération une réduction de la dose d'une des substances ou des deux et de surveiller régulièrement les patients pour repérer les signes de dépression respiratoire, de sédation et d'hypotension.
• +La consommation concomitante d'alcool est à proscrire (voir également rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Après la prise concomitante de péthidine et d'un inhibiteur de la monoamine oxydase (IMAO), des cas graves d'interactions affectant le système nerveux central et les fonctions respiratoire et circulatoire ont été observés. On ne peut exclure un potentiel d'interaction semblable avec Oxycodon-Naloxon-Mepha. Oxycodon-Naloxon-Mepha n'est pas indiqué en association avec des IMAO ou dans un intervalle de 14 jours après l'arrêt d'un tel traitement (voir également rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Des modifications significatives dans les deux sens du temps de thromboplastine (International Normalized Ratio/INR, temps de Quick) ont été observées lors de l'administration concomitante d'oxycodone et de dérivés de la coumarine.
• +L'administration concomitante d'oxycodone et d'anticholinergiques ou de médicaments ayant une action anticholinergique (ex.: antidépresseurs tricycliques, antihistaminiques, antipsychotiques, myorelaxants, médicaments contre la maladie de Parkinson) peut renforcer les effets indésirables anticholinergiques.
• +Des interactions médicamenteuses entre l'oxycodone et d'autres principes actifs via le CYP2D6 et le CYP3A4 peuvent avoir des conséquences sur la pharmacocinétique, la pharmacodynamie, l'effet analgésique et l'innocuité de l'oxycodone (voir rubrique «Pharmacocinétique»).
• +Les inhibiteurs du CYP3A4, comme les antibiotiques macrolides (p.ex. la clarithromycine), les agents antifongiques imidazolés (p.ex. le kétoconazole), les inhibiteurs de protéase (p.ex. le ritonavir), la cimétidine et le jus de pamplemousse, peuvent diminuer la clairance de l'oxycodone et ainsi conduire à une augmentation des concentrations plasmatiques de l'oxycodone et à une surproduction de l'oxymorphone (métabolite actif) avec augmentation des effets pharmacodynamiques.
• +Les inducteurs du CYP3A4, comme la rifampicine, la carbamazépine, la phénytoïne et le millepertuis, peuvent augmenter la clairance de l'oxycodone, entraînant une diminution des concentrations plasmatiques de l'oxycodone.
• +Les inhibiteurs du CYP2D6, comme la paroxétine et la quinidine, peuvent conduire à une diminution de la clairance de l'oxycodone et ainsi à une augmentation des concentrations plasmatiques de l'oxycodone.
• +Aucune interaction entre l'oxycodone et la naloxone n'a été observée aux posologies thérapeutiques d'Oxycodon-Naloxon-Mepha.
• +Aux concentrations thérapeutiques, la probabilité d'interactions cliniquement significatives entre le paracétamol, l'acide acétylsalicylique ou la naltrexone et l'association oxycodone/naloxone est minime.
• +Grossesse/Allaitement
• +Grossesse
• +On ne dispose d'aucune donnée clinique concernant l'utilisation d'Oxycodon-Naloxon-Mepha pendant la grossesse ou l'accouchement. Des données recueillies chez un nombre limité de femmes enceintes exposées à l'oxycodone n'indiquent pas l'existence d'un risque accru de malformations congénitales. On ne dispose pas de données suffisantes sur l'utilisation de la naloxone chez la femme enceinte. La disponibilité systémique de la naloxone après administration d'Oxycodon-Naloxon-Mepha chez la femme est cependant relativement faible (voir rubrique «Pharmacocinétique»). L'oxycodone et la naloxone passent la barrière placentaire. Aucune étude n'a été menée chez l'animal avec l'association oxycodone/naloxone (voir rubrique «Données précliniques»). Toutefois, des études réalisées chez l'animal avec uniquement l'oxycodone ou la naloxone ont mis en évidence des effets toxiques sur la reproduction (voir rubrique «Données précliniques»).
• +L'utilisation prolongée d'Oxycodon-Naloxon-Mepha chez la femme enceinte peut provoquer un syndrome de sevrage chez le nouveau-né. L'administration d'Oxycodon-Naloxon-Mepha pendant l'accouchement peut entraîner une dépression respiratoire chez le nouveau-né.
• +Oxycodon-Naloxon-Mepha ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice est clairement supérieur aux risques possibles pour le fœtus ou pour le nouveau-né.
• +Allaitement
• +L'oxycodone passe dans le lait maternel. Un rapport de concentration lait/plasma de 3,4:1 a été mesuré et des effets de l'oxycodone peuvent donc apparaître chez l'enfant allaité.
• +On ignore si la naloxone passe également dans le lait maternel. Les concentrations systémiques de naloxone sont toutefois très faibles après l'administration d'Oxycodon-Naloxon-Mepha (voir rubrique «Pharmacocinétique»). Il existe un risque pour l'enfant allaité, en particulier lors de la prise répétée d'Oxycodon-Naloxon-Mepha par la mère pendant l'allaitement.
• +Oxycodon-Naloxon-Mepha ne doit pas être pris pendant l'allaitement (voir rubrique «Contre-indications»).
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Oxycodon-Naloxon-Mepha peut diminuer la capacité du patient à conduire et à utiliser des machines, en particulier en début du traitement, lors de l’ajustement des doses ou en cas de changement de traitement au profit d’Oxycodon-Naloxon-Mepha et si Oxycodon-Naloxon-Mepha est associé à l’alcool ou à d’autres substances ayant un effet dépresseur sur le SNC. La mise en place de restrictions n’est pas obligatoire avec un traitement stable. De ce fait, les patients doivent demander l’avis de leur médecin avant de conduire ou d’utiliser des machines.
• +Effets indésirables
• +Les fréquences sont définies comme suit: «fréquent» (≥1/100, <1/10), «occasionnel» (≥1/1'000, <1/100), «rare» (≥1/10'000, <1/1'000), «fréquence indéterminée» (ne peut être estimée à partir des données disponibles).
• +Affections du système immunitaire
• +Occasionnel: hypersensibilité.
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Fréquent: diminution ou perte de l'appétit.
• +Affections psychiatriques
• +Fréquent: insomnie.
• +Occasionnel: troubles de la pensée, anxiété, confusion, dépression, nervosit��, agitation.
• +Fréquence indéterminée: humeur euphorique, hallucinations, cauchemars.
• +Affections du système nerveux
• +Fréquent: étourdissements, céphalée, somnolence.
• +Occasionnel: convulsions (en particulier chez les patients épileptiques ou prédisposés aux convulsions), troubles de l’attention, troubles de la parole, dysgueusie, tremblements, indolence.
• +Fréquence indéterminée: paresthésies, sédation.
• +Affections oculaires
• +Occasionnel: troubles de la vision.
• +Affections de l'oreille et du labyrinthe
• +Fréquent: vertiges.
• +Affections cardiaques
• +Occasionnel: angine de poitrine (en particulier chez les patients présentant une coronaropathie), palpitations (liées au syndrome de sevrage).
• +Rare: tachycardie.
• +Affections vasculaires
• +Fréquent: bouffée de chaleur.
• +Occasionnel: diminution de la pression artérielle, augmentation de la pression artérielle, syncope.
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Occasionnel: dyspn��e, rhinorrh��e, toux.
• +Rare: bâillements.
• +Fréquence indéterminée: dépression respiratoire.
• +Affections gastro-intestinales
• +Fréquent: douleur abdominale, constipation, diarrh��e, sécheresse buccale, dyspepsie, nausées, vomissements.
• +Occasionnel: flatulence.
• +Fréquence indéterminée: éructation.
• +Affections hépato-biliaires
• +Occasionnel: augmentation des enzymes hépatiques, colique hépatique.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Fréquent: hyperhidrose, prurit, rash.
• +Affections musculo-squelettiques, du tissu conjonctif et des os
• +Occasionnel: spasmes musculaires, myalgie.
• +Affections du rein et des voies urinaires
• +Occasionnel: urgence mictionnelle.
• +Fréquence indéterminée: rétention urinaire.
• +Affections des organes de reproduction et du sein
• +Occasionnel: baisse de la libido.
• +Fréquence indéterminée: troubles de l'érection.
• +Troubles généraux
• +Fréquent: asthénie, fatigue.
• +Occasionnel: douleurs thoraciques, frissons, syndrome de sevrage médicamenteux, douleurs, œdèmes périphériques, malaise, soif, perte de poids.
• +Rare: prise de poids.
• +Lésions
• +Occasionnel: lésions dues à des accidents.
• +Pour l'oxycodone, les effets indésirables additionnels suivants ont été décrits et pourraient donc également survenir sous Oxycodon-Naloxon-Mepha.
• +Affections du système immunitaire
• +Fréquence indéterminée: réactions anaphylactiques ou anaphylactoïdes.
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Occasionnel: déshydratation.
• +Affections psychiatriques
• +Occasionnel: labilit�� des affects, agitation, pharmacodépendance.
• +Fréquence inconnue: agressivité.
• +Affections du système nerveux
• +Occasionnel: amnésie, augmentation du tonus musculaire, contractions musculaires involontaires, hypoesthésie.
• +Fréquence indéterminée: hyperalgésie.
• +Affections oculaires
• +Occasionnel: myosis.
• +Affections vasculaires
• +Occasionnel: vasodilatation.
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Fréquent: bronchospasmes.
• +Affections gastro-intestinales
• +Occasionnel: dysphagie, hoquet, iléus.
• +Fréquence indéterminée: caries dentaires.
• +Affections hépato-biliaires
• +Fréquence indéterminée: cholestase, spasmes du sphincter d'Oddi.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Occasionnel: sécheresse cutanée.
• +Rare: urticaire.
• +Affections des organes de reproduction et du sein
• +Occasionnel: hypogonadisme.
• +Fréquence indéterminée: aménorrh��e.
• +Troubles généraux
• +Occasionnel: frissons, œdèmes, développement d'une tolérance.
• +Fréquence indéterminée: syndrome de sevrage néonatal.
• +Des nausées et des vomissements ne se manifestent souvent qu'au début du traitement et disparaissent spontanément au bout de quelques jours. Dans certains cas, il peut être indiqué d'administrer un antiémétique.
• +Surdosage
• +Comme pour tous les opioïdes, il existe un risque élevé d'intoxication et de surdosage chez les personnes non habituées aux opioïdes.
• +Symptômes
• +En fonction du type d'administration, une intoxication ou un surdosage d'Oxycodon-Naloxon-Mepha peut se manifester par des symptômes induits par l'oxycodone (agoniste des récepteurs aux opioïdes) ou par la naloxone (antagoniste des récepteurs aux opioïdes).
• +Les symptômes aigus sont notamment: myosis, dépression respiratoire, somnolence pouvant évoluer vers un état de stupeur ou un coma. D'autres symptômes possibles sont les nausées, les vomissements, l'hypotension, la bradycardie, le prolongement de l'intervalle QT, la diminution du tonus musculaire et l'atonie intestinale. Les cas de surdosage sévère peuvent entraîner un arrêt respiratoire, un œdème pulmonaire non cardiogénique, une insuffisance circulatoire, voire le décès.
• +La survenue de symptômes d'un surdosage dus uniquement à la naloxone est peu probable.
• +Traitement
• +Il convient de surveiller la respiration et l'état de conscience. En cas de dépression respiratoire ou du SNC cliniquement significatives, pratiquer la respiration artificielle, stabiliser la circulation et administrer la naloxone.
• +Posologie: 0,4-2 mg de naloxone par voie intraveineuse (chez l'enfant: 0,01 mg/kg de poids corporel). Si nécessaire, répéter l'opération toutes les deux à trois minutes à deux ou trois reprises ou administrer une perfusion continue (voir information professionnelle correspondante).
• +La durée d'action de la naloxone est relativement courte (demi-vie plasmatique: t½ de la naloxone = 1-1,5 heure, t½ de l'oxycodone = 3-4 heures); en outre, Oxycodon-Naloxon-Mepha présente une libération prolongée du principe actif. Par conséquent, le patient doit être surveillé de manière prolongée même après administration de naloxone, et des administrations répétées de naloxone peuvent être nécessaires.
• +La naloxone doit être utilisée avec précaution chez les personnes susceptibles de prendre des opioïdes depuis longtemps (tolérance). La suppression soudaine ou totale de l'effet des opioïdes peut entraîner un syndrome de sevrage aigu. Une dose initiale de 0,04 mg de naloxone est recommandée.
• +Les symptômes de sevrage dus à un surdosage de naloxone doivent être traités de manière systématique.
• +Dans des cas spécifiques, on peut envisager une désintoxication primaire avec du charbon actif.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC: N02AA55
• +Mécanisme d'action
• +L'oxycodone et la naloxone présentent une affinit�� pour les récepteurs aux opioïdes de types kappa, mu et delta localisés dans le cerveau, la mœlle épinière et les organes périphériques (p.ex. l'intestin).
• +L'oxycodone est un agoniste pur de ces récepteurs sans effet antagoniste. Les effets thérapeutiques de l'oxycodone, générés par sa liaison aux récepteurs endogènes aux opioïdes dans le système nerveux central (SNC), sont principalement des effets analgésiques, anxiolytiques, antitussifs et sédatifs.
• +L'oxycodone a un mode d'action semblable à celui de la morphine, mais diffère de cette dernière dans sa pharmacocinétique et son métabolisme.
• +A l'inverse, la naloxone est un antagoniste pur qui agit sur tous les types de récepteurs aux opioïdes. En raison de l'effet de premier passage hépatique marqué, la biodisponibilité de la naloxone administrée par voie orale est d'environ 2% (voir rubrique «Pharmacocinétique»). Il est donc peu probable que la naloxone ait des effets systémiques cliniquement significatifs après administration par voie orale.
• +La naloxone présentant une affinité plus élevée pour les récepteurs localisés dans l'intestin que l'oxycodone, la survenue de troubles de la fonction intestinale caractéristiques du traitement par des opioïdes est nettement diminuée.
• +En cas de troubles préexistants de la fonction intestinale, l'ampleur et la sévérité de cet effet indésirable peuvent en particulier être atténuées.
• +Comparé aux formes galéniques de l'oxycodone à libération rapide, Oxycodon-Naloxon-Mepha exerce une analgésie nettement plus longue (voir également rubrique «Pharmacocinétique»).
• +Efficacité clinique
• +Une étude randomisée, contrôlée contre placebo et substance active et menée en double insu pendant douze semaines avec des groupes parallèles chez 463 patients présentant des douleurs dorsales chroniques modérées à fortes a montré que l'administration quotidienne de l'association fixe d'hydrochlorure d'oxycodone et d'hydrochlorure de naloxone sous forme de comprimé à libération prolongée (dose de 20 mg/10 mg à 40 mg/20 mg) a permis de réduire de manière significative (réduction de 42%, p<0,0001) les événements douloureux récurrents par rapport à un placebo. L'efficacité en termes de contrôle de la douleur était alors tout à fait comparable à l'effet obtenu avec 20-40 mg d'oxycodone retard.
• +Une étude randomisée, contrôlée contre substance active et menée en double insu pendant quatre semaines avec des groupes parallèles chez 185 patients présentant des douleurs cancéreuses modérées à fortes a mis en évidence la non-infériorité d'hydrochlorure d'oxycodone/hydrochlorure de naloxone à libération prolongée face à l'oxycodone retard en ce qui concerne le contrôle de la douleur (critère d'évaluation secondaire de l'étude).
• +Au cours d'une étude randomisée, contrôlée contre substance active et menée en double insu pendant douze semaines avec des groupes parallèles chez 322 patients présentant des douleurs non cancéreuses modérées à fortes et une constipation induite par les opioïdes, une défécation spontanée supplémentaire a en moyenne été enregistrée pendant la dernière semaine de traitement chez les patients qui ont reçu de l'hydrochlorure d'oxycodone/hydrochlorure de naloxone à libération prolongée à raison de 20 mg/10 mg à 50 mg/25 mg par jour par rapport à ceux qui ont reçu 20 à 50 mg d'oxycodone retard (p <0,0001). L'emploi de laxatifs au cours des quatre premières semaines était significativement plus faible dans le groupe sous hydrochlorure d'oxycodone/hydrochlorure de naloxone à libération prolongée que dans le groupe sous oxycodone (31% vs 55%, p<0,0001).
• +Des résultats semblables ont été obtenus au cours d'une étude randomisée, contrôlée contre substance active et menée en double insu pendant cinq semaines avec des groupes parallèles chez 243 patients présentant des douleurs tumorales et non tumorales et une constipation induite par les opioïdes, qui ont reçu des doses journalières comparables d'hydrochlorure d'oxycodone/hydrochlorure de naloxone à libération prolongée (100 mg/50 mg à 160 mg/80 mg) ou d'oxycodone retard (100 mg à 160 mg).
• +Autres effets pharmacologiques
• +Les opioïdes peuvent influer sur l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien ou gonadique. Certaines modifications peuvent être observées telles qu'une élévation de la prolactine sérique et une diminution du taux plasmatique de cortisol et de testostérone. Ces modifications hormonales peuvent se manifester par des symptômes cliniques.
• +Des études précliniques ont mis en évidence différents effets des opioïdes naturels sur les éléments du système immunitaire. L'importance clinique de ces observations n'est pas connue. On ignore si l'oxycodone (opioïde semisynthétique) exerce des effets similaires aux opioïdes naturels sur le système immunitaire.
• +Pharmacocinétique
• +Les propriétés pharmacocinétiques de l'oxycodone dans les Depotabs d'Oxycodon-Naloxon-Mepha sont équivalentes à celles de l'oxycodone dans les comprimés d'Oxycontin administrés en même temps que des comprimés retard de naloxone.
• +Tous les dosages d'Oxycodon-Naloxon-Mepha sont bioéquivalents proportionnellement à la dose et interchangeables.
• -Nach oraler Einnahme weist Oxycodon eine hohe absolute Bioverfügbarkeit von bis zu 87% auf.
• -Die maximalen Plasmakonzentrationen (Cmax) von Oxycodon werden nach median 3-4 h gegenüber median 0,75-1,25 h mit schnell freisetzenden Darreichungsformen von Oxycodon erreicht.
• -Aufgrund der kurzen Eliminationshalbwertszeit von Oxycodon in Oxycodon-Naloxon-Mepha erreichen die Oxycodon-Plasmakonzentrationen das Fliessgleichgewicht innerhalb von 24 h.
• -Bei Einnahme von Oxycodonhydrochlorid/Naloxonhydrochlorid in retardierter Form nach einem fettreichen Frühstück wurde im Vergleich zur Einnahme in nüchternem Zustand eine klinisch nicht signifikante Erhöhung der AUC um bis zu 17% und der Cmax um bis zu 42% von Oxycodon beobachtet. Oxycodon-Naloxon-Mepha kann sowohl während als auch zwischen den Mahlzeiten eingenommen werden (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
• -Der Nutzen von Naloxon wird lokal im Gastrointestinaltrakt erzielt. Nach Absorption wird Naloxon extensiv zu 6β-Naloxol, Naloxon-3-glucuronid und 6β-Naloxol-Glucuronid in der Leber und im Darm metabolisiert. Bei oraler Einnahme weist Naloxon eine absolute Bioverfügbarkeit von ca. 2%, was nur zu vernachlässigbaren systemischen Plasmakonzentrationen und zu keinem signifikanten Antagonismus der zentral schmerzlindernden Wirkung von Oxycodon führt. Pharmakokinetische Analysen werden mit Naloxon-3-Glucuronid als Surrogatparameter durchgeführt.
• +La biodisponibilité absolue de l'oxycodone atteint jusqu'à 87% après administration par voie orale.
• +Les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) de l'oxycodone sont obtenues après un intervalle médian de 3 à 4 heures, par rapport à 0,75-1,25 heure (valeur médiane) pour les formes galéniques de l'oxycodone à libération rapide.
• +Etant donné la courte durée de la demi-vie d'élimination de l'oxycodone contenue dans Oxycodon-Naloxon-Mepha, ses concentrations plasmatiques atteignent l'état d'équilibre en l'espace de 24 heures.
• +Lors de la prise d'hydrochlorure d'oxycodone/hydrochlorure de naloxone à libération prolongée après un petit-déjeuner riche en graisses, on a observé une hausse cliniquement non significative de 17% maximum pour l'AUC (aire sous la courbe) et de 42% maximum pour la Cmax de l'oxycodone par rapport à une prise à jeun. Oxycodon-Naloxon-Mepha peut être pris aussi bien pendant qu'en dehors des repas (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Le bénéfice de la naloxone est obtenu localement au niveau de l'appareil gastro-intestinal. Après l'absorption, elle est métabolisée de manière intensive dans le foie et l'intestin en 6β-naloxol, en naloxone-3-glucuronide et en 6β-naloxol-glucuronide. En cas d'administration orale, la naloxone présente une biodisponibilité absolue de 2% environ, d'où des concentrations plasmatiques systémiques négligeables et l'absence d'antagonisme significatif de l'effet analgésique central de l'oxycodone. Des analyses pharmacocinétiques sont menées avec le naloxone-3-glucuronide en tant que paramètre de substitution.
• -Das Verteilungsvolumen von Oxycodon beträgt im Fliessgleichgewicht 2,6 l/kg, die Plasmaproteinbindung ca. 45%.
• -Oxycodon tritt in die Plazenta über und lässt sich in der Muttermilch nachweisen.
• -Naloxon tritt in die Plazenta über. Es ist nicht bekannt, ob Naloxon ebenfalls in die Muttermilch übergeht.
• -Metabolismus
• -Oxycodon wird in der Leber über das Cytochrom-P450-Enzymsystem zu Noroxycodon, Oxymorphon, Noroxymorphon und diversen Glucuroniden metabolisiert.
• -Oxycodon wird primär über CYP3A4-Enzyme zum Hauptmetaboliten Noroxycodon und über CYP2D6 zu Oxymorphon metabolisiert. Beide Metaboliten werden weiter zu Noroxymorphon umgewandelt.
• -Die Metaboliten Noroxymorphon und vor allem Oxymorphon zeigen teilweise stärkere pharmakodynamische Eigenschaften als Oxycodon.
• -In-vitro-Studien zur Metabolisierung haben gezeigt, dass das Auftreten von klinisch relevanten Interaktionen von Oxycodon-Naloxon mit anderen Substanzen nicht zu erwarten ist.
• +Le volume de distribution de l'oxycodone à l'état d'équilibre est de 2,6 l/kg et le taux de fixation aux protéines plasmatiques est d'environ 45%.
• +L'oxycodone traverse la barrière placentaire et peut être retrouvé dans le lait maternel.
• +La naloxone traverse la barrière placentaire. Il n'y a pas de données sur le passage de la naloxone dans le lait maternel.
• +Métabolisme
• +L'oxycodone est métabolisée au niveau hépatique par le système enzymatique du cytochrome P450 en noroxycodone, oxymorphone, noroxymorphone et en divers glucuronides.
• +L'oxycodone est principalement métabolisée en noroxycodone (métabolite principal) par les enzymes du CYP3A4 et en oxymorphone par le CYP2D6. Ces deux métabolites sont ensuite transformés en noroxymorphone.
• +La noroxymorphone et surtout l'oxymorphone, deux métabolites, possèdent des propriétés pharmacodynamiques parfois plus prononcées que celles de l'oxycodone.
• +Les études sur le métabolisme du médicament réalisées in vitro ont montré que des interactions cliniquement significatives entre l'oxycodone-naloxone et d'autres substances sont peu probables.
• -Oxycodon und seine Metaboliten werden überwiegend mit dem Urin ausgeschieden.
• -Die Eliminationshalbwertszeit von Oxycodon im Plasma beträgt ca. 4,5 h.
• -Naloxon wird über den Urin ausgeschieden.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Ältere Patienten
• -Oxycodon
• -Die Oxycodon AUCt stieg bei älteren im Vergleich zu jüngeren Probanden auf durchschnittlich 118% (90% C.I.: 103, 135) an. Die Oxycodon Cmax stieg auf durchschnittlich 114% (90% C.I.: 102, 127). Die Oxycodon Cmin stieg auf durchschnittlich 128% (90% C.I.: 107, 152).
• -Naloxon
• -Die Naloxon AUCt stieg bei älteren im Vergleich zu jüngeren Probanden auf durchschnittlich 182% (90% C.I.: 123, 270) an. Die Naloxon Cmax stieg auf durchschnittlich 173% (90% C.I.: 107, 208). Die Naloxon Cmin stieg auf durchschnittlich 317% (90% C.I.: 142, 708).
• -Naloxon-3-Glucuronid
• -Die Naloxon-3-Glucuronid AUCt stieg bei älteren im Vergleich zu jüngeren Probanden auf durchschnittlich 128% (90% C.I.: 113, 147) an. Die Naloxon-3-Glucuronid Cmax stieg durchschnittlich auf 127% (90% C.I.: 112, 144). Die Naloxon-3-Glucuronid Cmin stieg durchschnittlich auf 125% (90% C.I.: 105, 148).
• -Geschlechtsspezifische Unterschiede
• -In pharmakokinetischen Studien hatten nicht-opioidgewöhnte Frauen bis zu 25% höhere durchschnittliche Oxycodon-AUC als Männer, adjustiert auf das Körpergewicht.
• -Genetische Polymorphismen
• -Bei langsamen CYP2D6 Metabolisierern (7-8% aller Kaukasier) ist ein schwächerer analgetischer Effekt möglich. Bei ultra-schnellen CYP2D6 Metabolisierern (2-4% aller Kaukasier) ist ein höherer analgetischer Effekt und ein erhöhtes Risiko für unerwünschte Wirkungen möglich.
• -Leberfunktionsstörung
• -Im Vergleich zu Gesunden können Patienten mit leicht bis stark eingeschränkter Leberfunktion höhere Plasmakonzentrationen von Oxycodon sowie niedrigere Plasmakonzentrationen von Oxymorphon haben. Eine Verlängerung der Eliminations-Halbwertszeit von Oxycodon ist möglich, was zu einer Steigerung der Wirksamkeit führen kann (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
• -Oxycodon
• -Die Oxycodon AUCINF stieg bei Patienten mit leicht, mässig und stark eingeschränkter Leberfunktion im Vergleich zu gesunden Probanden auf durchschnittlich 143% (90% C.I.: 111, 184), 319% (90% C.I.: 248, 411) und 310% (90% C.I.: 241, 398).
• -Die Oxycodon Cmax stieg im Vergleich zu gesunden Probanden auf Durchschnittlich 120% (90% C.I.: 99, 144), 201% (90% C.I.: 166, 242) und 191% (90% C.I.: 158, 231) bei leicht, mässig und stark eingeschränkter Leberfunktion.
• -Die Oxycodon t½z stieg im Vergleich zu gesunden Probanden auf durchschnittlich 108% (90% C.I.: 70, 146), 176% (90% C.I.: 138, 215) und 183% (90% C.I.: 145, 221) bei leicht, mässig und stark eingeschränkter Leberfunktion.
• -Naloxon
• -Die Naloxon AUCt stieg im Vergleich zu gesunden Probanden auf durchschnittlich 411% (90% C.I.: 152, 1112), 11518% (90% C.I.: 4259, 31149) und 10666% (90% C.I.: 3944, 28847) bei leicht, mässig und stark eingeschränkter Leberfunktion.
• -Die Naloxon Cmax stieg im Vergleich zu gesunden Probanden auf durchschnittlich 193% (90% C.I.: 115, 324), 5292% (90% C.I: 3148, 8896) und 5252% (90% C.I.: 3124, 8830) bei leicht, mässig und stark eingeschränkter Leberfunktion.
• -Die Naloxon t½Z und die entsprechende AUCINF konnte auf Grund einer ungenügenden Datenlage nicht errechnet werden. Der Vergleich der Bioverfügbarkeiten für Naloxon beruht daher auf AUCt-Werten.
• -Naloxon-3-Glucuronid
• -Die Naloxon-3-Glucuronid AUCINF stieg im Vergleich zu gesunden Probanden auf durchschnittlich 157% (90% C.I.: 89, 279), 128% (90%C.I.: 72, 227) und 125% (90% C.I.: 71, 222) bei leicht, mässig und stark eingeschränkter Leberfunktion.
• -Die Naloxon- 3-Glucuronid Cmax stieg im Vergleich zu gesunden Probanden durchschnittlich bei leicht eingeschränkter Leberfunktion auf 141% (90% C.I. 100, 197), bei mässig eingeschränkter Leberfunktion auf durchschnittlich 118% (90% C.I.: 84, 166) und sank bei stark eingeschränkter Leberfunktion auf durchschnittlich 98% (90% C.I.: 70, 137).
• -Die Naloxon-3-Glucuronid t½Z stieg im Vergleich zu gesunden Probanden durchschnittlich bei leicht eingeschränkter Leberfunktion auf durchschnittlich 117% (90% C.I. 72, 161), und sank auf durchschnittlich 77% (90% C.I.: 32, 121) und 94% (90% C.I.: 49, 139) bei mässig und starker eingeschränkter Leberfunktion.
• -Nierenfunktionsstörung
• -Im Vergleich zu Gesunden können Patienten mit leicht bis stark eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatininclearance <60 ml/min) höhere Plasmakonzentrationen von Oxycodon und seinen Metaboliten haben. Eine Verlängerung der Eliminations-Halbwertszeit von Oxycodon ist möglich, was zu einer Steigerung der Wirksamkeit führen kann (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
• -Oxycodon
• -Die Oxycodon AUCINF stieg im Vergleich zu gesunden Probanden auf durchschnittlich 153% (90% C.I. 130, 182), 166% (90% C.I.: 140, 196) und 224% (90% C.I.: 190, 266) bei leicht, mässig und stark eingeschränkter Nierenfunktion.
• -Die Oxycodon Cmax stieg im Vergleich zu gesunden Probanden auf durchschnittlich 110% (90% C.I. 94, 129), 135% (90% C.I.: 115, 159) und 167% (90% C.I.: 142, 196) bei leicht, mässig und stark eingeschränkter Nierenfunktion.
• -Die Oxycodon t½Z stieg im Vergleich zu gesunden Probanden auf durchschnittlich 149%, 123% und 142% bei leicht, mässig und stark eingeschränkter Nierenfunktion.
• -Naloxon
• -Die Naloxon AUCt stieg im Vergleich zu gesunden Probanden auf durchschnittlich 2850% (90% C.I. 369, 22042), 3910% (90% C.I.: 506, 30243) und 7612% (90% C.I.: 984, 58871) bei leicht, mässig und stark eingeschränkter Nierenfunktion.
• -Die Naloxon Cmax stieg im Vergleich zu gesunden Probanden auf durchschnittlich 1076% (90% C.l. 154, 7502), 858% (90% C.I.: 123, 5981) und 1675% (90% C.I.: 240, 11676) bei leicht, mässig und stark eingeschränkter Nierenfunktion.
• -Die Naloxon t½Z und die entsprechende AUCINF konnte auf Grund einer ungenügenden Datenlage nicht errechnet werden. Der Vergleich der Bioverfügbarkeiten für Naloxon beruht daher auf AUCt-Werten. Die Quotienten wurden möglicherweise dadurch beeinflusst, dass die Naloxonplasmaspiegel in gesunden Probanden nicht ausreichend charakterisiert werden konnten.
• -Naloxon-3-Glucuronid
• -Die Naloxon-3-Glucuronid AUCINF stieg im Vergleich zu gesunden Probanden auf durchschnittlich 220% (90% C.I.: 148, 327), 370% (90% C.I.: 249, 550) und 525% (90% C.I.: 354, 781) bei leicht, mässig und stark eingeschränkter Nierenfunktion.
• -Die Naloxon-3-Glucuronid Cmax stieg im Vergleich zu gesunden Probanden auf durchschnittlich 148% (90% C.I. 110, 197), 202% (90% C.I.: 151, 271) und 239% (90% C.I.: 179, 320) bei leicht, mässig und stark eingeschränkter Nierenfunktion.
• -Die Naloxon-3-Glucuronid t½Z zeigte keine signifikante Änderung bei eingeschränkter Nierenfunktion im Vergleich zu gesunden Probanden.
• -Fehlgebrauch und Missbrauch
• -Um die verlängerte Wirkstoffreisetzung von Oxycodon-Naloxon-Mepha nicht zu beeinträchtigen, dürfen die Depotabs nur an der hierzu vorgesehenen Bruchrille zerteilt werden. Sie dürfen nicht anderweitig zerteilt, zerkaut oder zerkleinert werden, da dies zu einer schnelleren Wirkstofffreisetzung führt.
• -Nach parenteraler Anwendung wird Naloxon bioverfügbar und kann zu einem signifikanten Antagonismus der Oxycodon-Wirkung führen.
• -Nach intranasaler Anwendung wird Naloxon nur langsam eliminiert und weist eine Halbwertszeit von ca. 9 h auf (intravenös: 1–1,5 h).
• -In einer Studie mit Oxycodon-abhängigen Ratten führte die i.v. Gabe von Oxycodon/Naloxon im Verhältnis 2:1 zu Entzugssymptomen.
• -Eine missbräuchliche Anwendung von Oxycodon-Naloxon-Mepha Depotabs führt deshalb nicht zum beabsichtigten Effekt.
• -Präklinische Daten
• -Resultate aus Kombinationsversuchen
• -Die Kombination von Oxycodon und Naloxon im Verhältnis 2:1 wurde in einer 4-Wochen Rattenstudie mit Dosen von 5/2,5, 50/25 und 200/100 mg/kg und einer 4-Wochen Hundestudie mit Dosen von 5/2,5, 10/5 und 20/10 mg/kg untersucht. Mit der Kombination wurden gegenüber den Einzelkomponenten keine synergistischen Effekte bezüglich Toxizität beobachtet. Zu erwähnen ist jedoch, dass die Exposition im NOAEL gegenüber Naloxon bei Hund (Faktor 3,7-4,3) und Ratte (Faktor 1,7-3,4) über der Exposition in der Klinik lag, die Exposition gegenüber Oxycodon jedoch nur beim Hund (Faktor 2,3-2,7). Die Exposition bei der Ratte lag deutlich unter der Exposition beim Menschen (Faktor 0,1-0,2).
• -Resultate mit den Monosubstanzen
• -Mutagenität
• -Die einzelnen Wirkstoffe Oxycodon und Naloxon zeigten in in-vitro-Untersuchungen ein klastogenes Potenzial. Unter in-vivo-Bedingungen wurden jedoch entsprechende Befunde selbst bei toxischen Dosierungen nicht beobachtet. Das genotoxische Risiko der therapeutischen Anwendung von Oxycodon-Naloxon-Mepha beim Menschen kann als gering eingestuft werden.
• -Karzinogenität
• -Langzeitstudien zur Kanzerogenität mit einer Kombination von Oxycodon und Naloxon oder Oxycodon als Einzelsubstanz wurden nicht durchgeführt.
• -Eine 24-monatige orale Kanzerogenitätsstudie mit bis zu 100 mg/kg/Tag Naloxon in Ratten zeigte, dass Naloxon unter diesen Bedingungen nicht kanzerogen ist.
• -Reproduktionstoxikologie
• -Für die Kombination von Oxycodon und Naloxon liegen keine Daten aus reproduktionstoxikologischen Untersuchungen vor.
• -Studien mit den Einzelsubstanzen zeigten, dass Oxycodon keine Auswirkung auf die Fertilit��t und die frühe embryonale Entwicklung in Dosierungen von bis zu 8 mg/kg Körpergewicht bei männlichen und weiblichen Ratten hat (äquivalent dem 0,5-fachen einer humanen Dosis von 160 mg/Tag). Ebenso in Dosierungen von bis zu 125 mg/kg Körpergewicht beim Kaninchen (äquivalent dem 15-fachen einer humanen Dosis von 160 mg/Tag), eine Dosierung, die schwere toxische Wirkung in den tragenden Muttertieren zeigte. Wurden beim Kaninchen Daten der einzelnen Feten zur statistischen Auswertung herangezogen, konnte eine dosisabhängige Zunahme in Entwicklungsstörungen beobachtet werden (Zunahme der Inzidenz an 27 Rumpfwirbeln oder zusätzlichen Rippenpaaren). Wurden die gesamten Würfe der statistischen Auswertung dieser Parameter zugrunde gelegt, war nur die Inzidenz der 27 Rumpfwirbel in der 125 mg/kg Gruppe erhöht.
• -In einer Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung in Ratten war das Körpergewicht der F1 Generation in der 6 mg/kg/Tag Gruppe niedriger als in der Kontrollgruppe, bei einer Dosis, die Gewicht und Nahrungseinnahme der Muttertiere reduzierte (NOAEL 2 mg/kg Körpergewicht).
• -In einer neueren Studie führte die Gabe von 15 mg/kg/Tag Oxycodon (äquivalent einer humanen Dosis von 160 mg/Tag) an Muttertiere über einen längeren Zeitraum zu subtilen und transienten Lernstörungen bei den männlichen, nicht aber weiblichen Nachkommen. Darüber hinaus zeigten die Tiere am Tag nach der Geburt eine Gewichtsreduktion und Änderungen in der HPA-Achse.
• -In Standardstudien zur Reproduktionstoxizität war Naloxon nach oraler Einnahme auch bei hohen Dosen weder teratogen noch embryo/fetotoxisch und beeinflusste nicht die peri-/postnatale Entwicklung. In sehr hohen Dosen (800 mg/kg/Tag) bewirkte Naloxon eine erhöhte Jungtiersterblichkeit unmittelbar nach der Geburt in Dosen, die signifikante Toxizität in den Muttertieren bewirkte (z.B. Gewichtsverlust, Krämpfe). In überlebenden Jungtieren wurde jedoch keine Auswirkung auf Entwicklung oder Verhalten festgestellt.
• -Sonstige Hinweise
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Nicht über 25 °C lagern.
• -Für Kinder unerreichbar aufbewahren.
• -Zulassungsnummer
• +L'oxycodone et ses métabolites sont principalement éliminés dans l'urine. La demi-vie d'élimination de l'oxycodone dans le plasma est d'environ 4,5 heures.
• +La naloxone est éliminée dans l'urine.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Patients âgés
• +Oxycodone
• +En moyenne, l'AUCt de l'oxycodone a augmenté à 118% (IC à 90%: 103, 135) chez les patients âgés par rapport aux sujets plus jeunes. En moyenne, la Cmax de l'oxycodone a augmenté à 114% (IC à 90%:102,127). La Cmin de l'oxycodone a augmenté en moyenne à 128% (IC à 90%: 107, 152).
• +Naloxone
• +L'AUCt de la naloxone a augmenté en moyenne à 182% (IC à 90%: 123, 270) chez les patients âgés par rapport aux sujets plus jeunes. La Cmax de la naloxone a augmenté en moyenne à 173% (IC à 90%:107, 208). La Cmin de la naloxone a augmenté en moyenne à 317% (IC à 90%: 142, 708).
• +Naloxone-3-glucuronide
• +En moyenne, l'AUCt du naloxone-3-glucuronide a augmenté à 128% (IC à 90%: 113, 147) chez les patients âgés par rapport aux sujets plus jeunes. La Cmax du naloxone-3-glucuronide a augmenté en moyenne à 127% (IC à 90%:112,144). La Cmin du naloxone-3-glucuronide a augmenté en moyenne à 125% (IC à 90%: 105, 148).
• +Différence entre sexes
• +Au cours des études pharmacocinétiques, l'AUC moyenne de l'oxycodone ajustée en fonction du poids corporel était jusqu'à 25% plus élevée chez les femmes non habituées aux opioïdes que chez les hommes.
• +Polymorphismes génétiques
• +L'obtention d'un effet analgésique plus faible est possible chez les métabolisateurs lents du CYP2D6 (7-8% des individus de race blanche). Chez les métabolisateurs ultra-rapides du CYP2D6 (2-4% des individus de race blanche), un effet analgésique plus important et un risque d'effets indésirables plus élevé sont possibles.
• +Insuffisance hépatique
• +Par comparaison avec les sujets sains, des concentrations plasmatiques plus élevées d'oxycodone et des concentrations plasmatiques plus faibles d'oxymorphone peuvent être relevées chez des patients présentant une insuffisance hépatique légère à sévère. Une prolongation de la demi-vie d'élimination de l'oxycodone est possible, ce qui peut accroître l'efficacité (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Oxycodone
• +Par comparaison avec des sujets sains, l'AUCINF de l'oxycodone a augmenté en moyenne à 143% (IC à 90%: 111, 184), à 319% (IC à 90%: 248, 411) et à 310% (IC à 90%: 241, 398) respectivement chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère.
• +Par comparaison avec des sujets sains, la Cmax de l'oxycodone a augmenté en moyenne à 120% (IC à 90%: 99, 144), à 201% (IC à 90%: 166, 242) et à 191% (IC à 90%: 158, 231) respectivement chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère.
• +Par comparaison avec des sujets sains, la t½z de l'oxycodone a augmenté en moyenne à 108% (IC à 90%: 70, 146), à 176% (IC à 90%: 138, 215) et à 183% (IC à 90%: 145, 221) respectivement chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère.
• +Naloxone
• +Par comparaison avec les sujets sains, l'AUCt de la naloxone a augmenté en moyenne à 411% (IC à 90%: 152, 1112), à 11518% (IC à 90%: 4259, 31149) et à 10666% (IC à 90%: 3944, 28847) respectivement chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère.
• +Par comparaison avec des sujets sains, la Cmax de la naloxone a augmenté en moyenne à 193% (IC à 90%: 115, 324), à 5292% (IC à 90%: 3148, 8896) et à 5252% (IC à 90%: 3124, 8830) respectivement chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère.
• +En raison de l'insuffisance des données disponibles, la t½z et l'AUCINF correspondante de la naloxone n'ont pas pu être calculées. Les comparaisons sur la biodisponibilité de la naloxone sont donc basées sur les valeurs de l'AUCt.
• +Naloxone-3-glucuronide
• +Par comparaison avec des sujets sains, l'AUCINF du naloxone-3-glucuronide a augmenté en moyenne à 157% (IC à 90%: 89, 279), à 128% (IC à 90%: 72, 227) et à 125% (IC à 90%: 71, 222) respectivement chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère.
• +Par comparaison avec des sujets sains, la Cmax du naloxone-3-glucuronide a en moyenne augmenté à 141% (IC à 90%:100, 197) en cas d'insuffisance hépatique légère et à 118% (IC à 90%: 84, 166) en cas d'insuffisance hépatique modérée, et a diminué à 98% (IC à 90%: 70, 137) en cas d'insuffisance hépatique sévère.
• +Par comparaison avec des sujets sains, la t½z du naloxone-3-glucuronide a en moyenne augmenté à 117% (IC à 90%: 72, 161) en cas d'insuffisance hépatique légère et diminué à 77% (IC à 90%: 32, 121) et à 94% (IC à 90%: 49, 139) respectivement chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère.
• +Insuffisance rénale
• +Par comparaison avec les sujets sains, les patients atteints d'insuffisance rénale légère à sévère (clairance de la créatinine <60 ml/min) peuvent présenter des concentrations plasmatiques plus élevées d'oxycodone et de ses métabolites. Une prolongation de la demi-vie d'élimination de l'oxycodone est possible, ce qui peut accroître l'efficacité (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Oxycodone
• +Par comparaison avec des sujets sains, l'AUCINF de l'oxycodone a augmenté en moyenne à 153% (IC à 90%: 130, 182), à 166% (IC à 90%: 140, 196) et à 224% (IC à 90%: 190, 266) respectivement chez les patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère.
• +Par comparaison avec des sujets sains, la Cmax de l'oxycodone a augmenté en moyenne à 110% (IC à 90%: 94, 129), à 135% (IC à 90%: 115, 159) et à 167% (IC à 90%: 142, 196) chez les patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère.
• +Par comparaison avec des sujets sains, la t½z de l'oxycodone a augmenté en moyenne à 149%, à 123% et à 142% respectivement chez les patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère.
• +Naloxone
• +Par comparaison avec des sujets sains, l'AUCt de la naloxone a augmenté en moyenne à 2850% (IC à 90%: 369, 22042), à 3910% (IC à 90%: 506, 30243) et à 7612% (IC à 90%: 984, 58871) respectivement chez les patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère.
• +Par comparaison avec des sujets sains, la Cmax de la naloxone a augmenté en moyenne à 1076% (IC à 90%: 154, 7502), à 858% (IC à 90%: 123, 5981) et à 1675% (IC à 90%: 240, 11676) respectivement chez les patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère.
• +En raison de l'insuffisance des données disponibles, la t½z et l'AUCINF correspondante n'ont pas été calculées. Les comparaisons sur la biodisponibilité de la naloxone ont donc été basées sur les valeurs de l'AUCt. L'incapacité à caractériser suffisamment les concentrations plasmatiques de la naloxone chez des sujets sains a pu influer sur les quotients.
• +Naloxone-3-glucuronide
• +Par comparaison avec des sujets sains, l'AUCINF du naloxone-3-glucuronide a augmenté en moyenne à 220% (IC à 90%: 148, 327), à 370% (IC à 90%: 249, 550) et à 525% (IC à 90%: 354, 781) respectivement chez les patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère.
• +Par comparaison avec des sujets sains, la Cmax du naloxone-3-glucuronide a augmenté en moyenne à 148% (IC à 90%: 110, 197), à 202% (IC à 90%: 151, 271) et à 239% (IC à 90%: 179, 320) respectivement chez les patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère.
• +Par comparaison avec des sujets sains, la t½z du naloxone-3-glucuronide n'a pas significativement changé chez les patients présentant une insuffisance rénale.
• +Usage incorrect et abus
• +Afin de ne pas compromettre la libération prolongée du principe actif d’Oxycodon-Naloxon-Mepha, les Depotabs doivent être divisés uniquement au niveau de la rainure prévue à cet effet. Sinon, ils ne doivent être ni cassés, ni croqués, ni divisés, car cela entraînerait une libération accélérée du principe actif.
• +La naloxone est biodisponible en cas d’administration parentérale et peut entraîner un antagonisme significatif de l’effet de l’oxycodone.
• +En cas d’administration intranasale, la naloxone a une vitesse d’élimination lente et présente une demi-vie de 9 heures environ (voie intraveineuse: 1-1,5 h).
• +Lors d’une étude menée chez des rats dépendants à l’oxycodone, l’administration intraveineuse d’oxycodone/naloxone en rapport de 2:1 a provoqué un syndrome de sevrage.
• +Par conséquent, l’utilisation abusive d’Oxycodon-Naloxon-Mepha Depotabs ne procurera pas l'effet désiré.
• +Données précliniques
• +Résultats des essais avec l'association
• +L'association oxycodone/naloxone selon le rapport 2:1 a été évaluée dans une étude de quatre semaines chez le rat aux doses de 5/2,5, 50/25 et 200/100 mg/kg et dans une étude de quatre semaines chez le chien aux doses de 5/2,5, 10/5 et 20/10 mg/kg. Aucun effet de synergie au niveau de la toxicité n'est apparu avec l'association par rapport aux monosubstances. Il faut toutefois mentionner que l'exposition à la naloxone administrée à la NOAEL était supérieure à l'exposition clinique chez le chien (facteur 3,7–4,3) et chez le rat (facteur 1,7–3,4), mais que l'exposition à l'oxycodone n'était supérieure que chez le chien (facteur 2,3–2,7). L'exposition chez le rat se situait nettement en dessous de l'exposition chez l'être humain (facteur 0,1–0,2).
• +Résultats pour les monosubstances
• +Mutagénicité
• +Lors des études in vitro, l'oxycodone et la naloxone, individuellement, ont montré un potentiel clastogène. Cependant, dans des conditions in vivo, aucun effet n'a été observé, même à des doses toxiques. Le risque génotoxique de l'utilisation thérapeutique d'Oxycodon-Naloxon-Mepha chez l'être humain peut être considéré comme faible.
• +Carcinogénicité
• +Aucune étude de carcinogénicité à long terme n'a été effectuée avec l'association oxycodone/naloxone ou l'oxycodone seule.
• +Une étude de carcinogénicité chez le rat, réalisée sur une période de 24 mois avec la naloxone administrée par voie orale à des doses allant jusqu'à 100 mg/kg/jour, a montré que, dans ces conditions, la naloxone n'est pas cancérogène.
• +Toxicité sur la reproduction
• +On ne dispose d'aucune donnée provenant d'études de toxicité sur la reproduction avec l'association oxycodone/naloxone.
• +Les études menées avec les deux substances séparément ont montré que l'oxycodone n'a pas de répercussions sur la fertilit�� et sur le développement embryonnaire précoce chez le rat mâle et femelle à des doses allant jusqu'à 8 mg/kg de poids corporel (équivalant à 0,5 fois la dose de 160 mg/jour administrée chez l'être humain), ni chez le lapin à des doses allant jusqu'à 125 mg/kg de poids corporel (équivalant à 15 fois la dose de 160 mg/jour administrée chez l'être humain), qui ont eu des effets toxiques sévères chez les mères en période de gestation. Chez le lapin, l'évaluation statistique des données issues de chaque fœtus a cependant montré une augmentation dose-dépendante des troubles du développement (augmentation de l'incidence de 27 vertèbres présacrées ou des paires de côtes supplémentaires). Lors de l'analyse statistique de ces paramètres sur l'ensemble de la portée, seule l'incidence de 27 vertèbres présacrées était plus élevée et uniquement dans le groupe ayant reçu 125 mg/kg.
• +Dans une étude portant sur le développement pré- et post-natal chez le rat, la génération F1 du groupe recevant 6 mg/kg/jour présentait un poids corporel inférieur à celui des rats du groupe témoin ayant reçu des doses induisant une diminution du poids et de la prise de nourriture des mères (NOAEL 2 mg/kg de poids corporel).
• +Au cours d'une étude récente chez l'animal, l'administration prolongée de 15 mg/kg/jour d'oxycodone (équivalant à une dose de 160 mg/jour chez l'être humain) à des mères a entraîné des troubles de l'apprentissage subtiles et passagers chez la progéniture mâle, mais pas chez la progéniture femelle. De plus, une réduction pondérale et des modifications au niveau de l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien ont été constatées chez les animaux le jour après leur naissance.
• +Les études de reproduction standard menées avec la naloxone montrent que des doses orales élevées de naloxone ne sont ni tératogènes ni embryo- ou fœtotoxiques et qu'elles n'influent pas sur le développement péri- et post-natal. La naloxone à très fortes doses (800 mg/kg/jour) a entraîné une augmentation de la mortalité de la progéniture immédiatement après la naissance à des doses ayant entraîné une toxicité maternelle significative (p.ex. perte de poids, convulsions). Cependant, chez les jeunes animaux survivants, aucun effet sur le développement ou le comportement n'a été observé.
• +Remarques particulières
• +Conservation
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• +Remarques concernant le stockage
• +Ne pas conserver au-dessus de 25 °C.
• +Tenir hors de la portée des enfants.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• +Présentation
• -Zulassungsinhaberin
• +Titulaire de l’autorisation
• -Stand der Information
• -September 2016.
• -Interne Versionsnummer V2.3
• +Mise à jour de l’information
• +Septembre 2016.
• +Numéro de version interne: V2.3