• -Principe actif: Voriconazole.
• +Principe actif: Voriconazolum.
• -Quelques dérivés azolés, y compris le voriconazole, ont été associés à un allongement de l'intervalle QT (voir Propriétés/Effets/Etudes pharmacodynamiques de sécurité). Chez les patients qui présentaient simultanément d'autres facteurs de risque associés, de rares cas de torsades de pointes ont été observés sous voriconazole. Le voriconazole doit être administré avec prudence aux patients ayant les facteurs de risque correspondants. Il s'agit notamment d'allongement de l'intervalle QT congénital ou acquis, de cardiomyopathies (surtout en cas d'insuffisance cardiaque avérée), d'arythmies symptomatiques préexistantes, de bradycardie sinusale, ainsi que d'administration concomitante de médicaments connus pour provoquer un allongement de l'intervalle QT.
• -Avant de débuter un traitement par voriconazole et pendant un traitement par voriconazole, un bilan électrolytique doit être effectué et les troubles électrolytiques tels qu'hypokaliémie, hypocalcémie et hypomagnésémie doivent être corrigés.
• -Peau
• -Lors des études cliniques, des réactions cutanées ont fréquemment été observées, et dans de rares cas, des réactions cutanées ou muqueuses sévères telles que syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique ou érythème polymorphe ont également été constatées. Les patients chez qui des modifications cutanées apparaissent, doivent faire l'objet d'une surveillance étroite et le traitement par le voriconazole doit être arrêté en cas de formation de vésicules ou de progression des modifications cutanées.
• -En outre, des cas de photosensibilité ou de phototoxicité ainsi que des cas de pseudo-porphyrie ont été rapportés sous traitement par voriconazole. Les patients doivent donc être informés de la nécessité d'éviter toute exposition directe intense ou prolongée aux UV pendant le traitement par le voriconazole et de prendre des mesures protectrices appropriées telles que le port de vêtements ou l'utilisation d'écrans solaires. En cas d'apparition de réactions de phototoxicité, le rapport bénéfice-risque devrait être réévalué.
• -Par ailleurs, pour des durées de traitement >6 mois, des cas de carcinomes épidermoïdes cutanés ont été observés, dont 2 cas chez des enfants de moins de 12 ans. En général, ces tumeurs sont survenues chez des patients présentant simultanément d'autres facteurs de risque (par ex. immunosuppression) ainsi que des antécédents de réactions de phototoxicité ou des kératoses actiniques. Une partie de ces patients présentaient des carcinomes épidermoïdes multiples ou une croissance agressive des tumeurs avec infiltration locale et/ou métastases à distance, dont l'issue a été fatale dans de rares cas. Des cas isolés de mélanome malin ont également été rapportés. D'après certains rapports, les modifications précancéreuses (telles que les kératoses actiniques) étaient réversibles à l'arrêt du voriconazole.
• -C'est la raison pour laquelle les patients suivant un traitement au long cours doivent faire l'objet d'une surveillance dermatologique, notamment en présence d'autres facteurs de risque ou dès les premiers signes de phototoxicité. Lorsqu'un patient développe des lésions cutanées faisant suspecter un carcinome épidermoïde ou un mélanome, il convient d'envisager l'arrêt du voriconazole. Lors de l'instauration du traitement par le voriconazole, une anamnèse de tumeurs cutanées malignes ainsi que la présence de lésions précancéreuses doivent être prises en considération lors de l'évaluation du rapport bénéfice-risque.
• +Quelques dérivés azolés, y compris le voriconazole, ont été associés à un allongement de l’intervalle QT (voir Propriétés/Effets/Etudes pharmacodynamiques de sécurité). Chez les patients qui présentaient simultanément d’autres facteurs de risque associés, de rares cas de torsades de pointes ont été observés sous voriconazole. Le voriconazole doit être administré avec prudence aux patients ayant les facteurs de risque correspondants. Il s’agit notamment d’allongement de l’intervalle QT congénital ou acquis, de cardiomyopathies (surtout en cas d’insuffisance cardiaque avérée), d’arythmies symptomatiques préexistantes, de bradycardie sinusale, ainsi que d’administration concomitante de médicaments connus pour provoquer un allongement de l’intervalle QT.
• +Avant de débuter un traitement par voriconazole et pendant un traitement par voriconazole, un bilan électrolytique doit être effectué et les troubles électrolytiques tels qu’hypokaliémie, hypocalcémie et hypomagnésémie doivent être corrigés.
• +Photosensibilité/Phototoxicité
• +Les patients doivent être informés pendant le traitement par voriconazole d’éviter l’exposition directe aux UV, intensive ou prolongée, et de prendre des mesures de protection appropriées, telles que se vêtir et appliquer un écran solaire, car des cas de photosensibilité ou de phototoxicité ainsi que des effets dermatologiques indésirables pouvant être liés à une phototoxicité (par exemple pseudoporphyrie, chéilite, lupus érythémateux cutané) ont été rapportés au cours du traitement par voriconazole. En cas de réactions phototoxiques, une évaluation dermatologique doit avoir lieu et le rapport bénéfice/risque doit être réévalué.
• +Lésions cutanées malignes
• +Pour des durées de traitement >6 mois, des cas de carcinomes épidermoïdes cutanés ont été observés, dont 2 cas chez des enfants de moins de 12 ans. En général, ces tumeurs sont survenues chez des patients présentant simultanément d’autres facteurs de risque (par ex. immunosuppression) ainsi que des antécédents de réactions de phototoxicité ou des kératoses actiniques. Une partie de ces patients présentaient des carcinomes épidermoïdes multiples ou une croissance agressive des tumeurs avec infiltration locale et/ou métastases à distance, dont l’issue a été fatale dans de rares cas. Des cas isolés de mélanome malin ont également été rapportés. D’après certains rapports, les modifications précancéreuses (telles que les kératoses actiniques) étaient réversibles à l’arrêt du voriconazole.
• +Aussi à cause de ce risque les patients suivant un traitement par voriconazole doivent toujours protéger leur peau des UV et faire l’objet d’une surveillance dermatologique, notamment en présence d’autres facteurs de risque ou dès les premiers signes de phototoxicité. Lorsqu’un patient développe des lésions cutanées faisant suspecter un carcinome épidermoïde ou un mélanome, il convient d’envisager l’arrêt du voriconazole. Lors de l’instauration du traitement par le voriconazole, une anamnèse de tumeurs cutanées malignes ainsi que la présence de lésions précancéreuses doivent être prises en considération lors de l’évaluation du rapport bénéfice-risque.
• +Autres réactions cutanées graves
• +Au cours d’essais cliniques, d’autres réactions cutanées (p.ex. bulleuses ou exfoliatives) ont également été fréquemment observées. Des cas de réactions cutanées et des muqueuses sévères telles que le syndrome de Stevens-Johnson, la nécrolyse épidermique toxique ou l’érythème polymorphe ont également été rapportés. Les patients qui développent des lésions cutanées doivent être étroitement surveillés et le traitement par voriconazole doit être interrompu si des cloques se forment ou si les lésions s’aggravent.
• +
• -Des effets indésirables oculaires ont été rapportés tant lors des études cliniques qu'après la mise sur le marché (voir Propriétés/Effets/Etudes pharmacodynamiques de sécurité). Au cours des études cliniques, jusqu'à 30% des patients ont signalé des effets passagers tels que vision floue, modification de la perception des couleurs, photophobie ou perception visuelle modifiée/renforcée. Ces troubles ont été dans la majorité des cas spontanément et complètement réversibles en l'espace de 60 minutes. Ils pourraient être liés à des concentrations plasmatiques augmentées ou à des doses élevées. Certains indices suggèrent que leur fréquence diminue en cas d'utilisation répétée de voriconazole.
• -Par ailleurs, des effets indésirables oculaires persistants, tels que névrite optique et Å“dème papillaire ont été rapportés. Le mécanisme en cause n'est pas élucidé. En cas de survenue de troubles visuels persistants sous voriconazole, un bilan ophtalmologique devrait être entrepris.
• -En cas de traitement prolongé (c'est à dire, plus de 28 jours) les fonctions visuelles, en particulier l'acuité visuelle, le champ de vision et la perception des couleurs, devraient être surveillées.
• +Des effets indésirables oculaires ont été rapportés tant lors des études cliniques qu’après la mise sur le marché (voir Propriétés/Effets/Pharmacodynamique de sécurité). Au cours des études cliniques, jusqu’à 26% des patients ont signalé des troubles visuels (tels que vision floue, mouches volantes, modification de la perception des couleurs, héméralopie, phénomènes lumineux anormaux, oscillopsie, diminution de l’acuité visuelle, scotomes) ou une photophobie. Ces troubles visuels ont été dans la majorité des cas spontanément et complètement réversibles en l’espace de 60 minutes. Ils pourraient être liés à des concentrations plasmatiques augmentées ou à des doses élevées. Certains indices suggèrent que leur fréquence diminue en cas d’utilisation répétée de voriconazole.
• +Par ailleurs, des effets indésirables oculaires persistants, tels que névrite optique et Å“dème papillaire ont été rapportés. Le mécanisme en cause n’est pas élucidé. En cas de survenue de troubles visuels persistants sous voriconazole, un bilan ophtalmologique devrait être entrepris.
• +En cas de traitement prolongé (c’est à dire plus de 28 jours) les fonctions visuelles, en particulier l’acuité visuelle, le champ de vision et la perception des couleurs, devraient être surveillées.
• -Au cours d'études cliniques sur le voriconazole, l'incidence globale des augmentations cliniquement significatives des transaminases a été de 13,4% (200/1493) chez les sujets traités par voriconazole. Les anomalies des valeurs hépatiques pourraient être en relation avec des concentrations plasmatiques élevées et/ou des doses plus élevées. La plupart de ces valeurs anormales des tests hépatiques s'est normalisée au cours du traitement, spontanément ou après adaptation posologique, voire après arrêt du traitement.
• -Occasionnellement, des réactions hépatiques sévères (dont hépatite, cholestase et insuffisance hépatique fulminante) sont également survenues, qui ont été parfois létales. Une toxicité hépatique sévère a principalement été observée chez les patients présentant d'autres affections sous-jacentes sévères (principalement hémopathies malignes). Des troubles hépatiques transitoires, y compris hépatite et ictère, sont aussi survenus chez des patients ne présentant pas d'autre facteur de risque identifiable.
• +Au cours d’études cliniques sur le voriconazole, l’incidence globale des augmentations des transaminases a été de 18% (319/1768) chez les adultes et de 25.8% (73/283) chez les enfants traités par voriconazole pour un traitement thérapeutique ou prophylactique d’infections fongiques invasives, des valeurs plus de trois fois supérieures à la limite normale supérieure (LSN). Les anomalies des valeurs hépatiques pourraient être en relation avec des concentrations plasmatiques élevées et/ou des doses plus élevées. La plupart de ces valeurs anormales des tests hépatiques s'est normalisée au cours du traitement, spontanément ou après adaptation posologique, voire après arrêt du traitement.
• +Une augmentation des enzymes hépatiques a été observée plus fréquemment chez les enfants que chez les adultes (voir Effets indésirables).
• +Des réactions hépatiques sévères (dont hépatite, cholestase et insuffisance hépatique fulminante) sont également survenues, qui ont été parfois létales. Une toxicité hépatique sévère a principalement été observée chez les patients présentant d’autres affections sous-jacentes sévères (principalement hémopathies malignes). Des troubles hépatiques transitoires, y compris hépatite et ictère, sont aussi survenus chez des patients ne présentant pas d’autre facteur de risque identifiable.
• -Au début d'un traitement par voriconazole, les paramètres de la fonction hépatique (y compris bilirubine) doivent être examinés. En cas d'anomalie des tests de la fonction hépatique, une surveillance systématique doit être effectuée au cours du traitement par Voriconazol Pfizer, afin d'éviter une aggravation des problèmes hépatiques. L'arrêt du traitement par Voriconazol Pfizer doit être envisagé lors de la survenue de symptômes compatibles avec le développement d'une hépatopathie.
• +Au début d’un traitement par voriconazole, les paramètres de la fonction hépatique (y compris bilirubine) doivent être examinés. En cas d’anomalie des tests de la fonction hépatique, une surveillance systématique doit être effectuée au cours du traitement par Voriconazol Pfizer, afin d’éviter une aggravation des problèmes hépatiques. L’arrêt du traitement par Voriconazol Pfizer doit être envisagé lors de la survenue de symptômes compatibles avec le développement d'une hépatopathie.
• -Des cas d'insuffisance rénale aiguë ont été observés chez des patients gravement malades traités par Voriconazol Pfizer. Les patients doivent être surveillés afin de détecter toute anomalie de la fonction rénale (notamment par la détermination de la créatinine sérique).
• -Puisque les patients sous voriconazole sont souvent traités simultanément par des médicaments néphrotoxiques et/ou présentent des affections concomitantes pouvant altérer la fonction rénale, il n'est pas possible de déterminer un éventuel lien de cause à effet.
• +Des cas d’insuffisance rénale aiguë ont été observés chez des patients gravement malades traités par Voriconazol Pfizer. Les patients doivent être surveillés afin de détecter toute anomalie de la fonction rénale (notamment par la détermination de la créatinine sérique).
• +Puisque les patients sous voriconazole sont souvent traités simultanément par des médicaments néphrotoxiques et/ou présentent des affections concomitantes pouvant altérer la fonction rénale, il n’est pas possible de déterminer un éventuel lien de cause à effet.
• -Les patients (en particulier les enfants) présentant des facteurs de risque de pancréatite aiguë (p.ex. en raison d'une chimiothérapie antérieure ou d'une greffe de cellules souches hématopoïétiques) doivent faire l'objet d'une surveillance de la fonction pancréatique (survenue d'une pancréatite) pendant le traitement par Voriconazol Pfizer.
• +Les patients (en particulier les enfants) présentant des facteurs de risque de pancréatite aiguë (p. ex. en raison d’une chimiothérapie antérieure ou d’une greffe de cellules souches hématopoïétiques) doivent faire l’objet d’une surveillance de la fonction pancréatique (survenue d’une pancréatite) pendant le traitement par Voriconazol Pfizer.
• -Chez des patients transplantés sous traitement prolongé de voriconazole, des cas de périostite ont été observés. Si le patient présente des douleurs squelettiques et des résultats radiologiques compatibles avec une périostite, il faut envisager l'arrêt du voriconazole.
• +Chez des patients transplantés sous traitement prolongé de voriconazole, des cas de périostite ont été observés. Si le patient présente des douleurs squelettiques et des résultats radiologiques compatibles avec une périostite, il faut envisager l’arrêt du voriconazole.
• -Des réactions, principalement flush et nausées, ont été observées en cas d'administration de voriconazole par voie intraveineuse. En fonction de la sévérité des symptômes, l'arrêt du traitement devra être envisagé.
• +Des réactions, principalement flush et nausées, ont été observées en cas d’administration de voriconazole par voie intraveineuse. En fonction de la sévérité des symptômes, l’arrêt du traitement devra être envisagé.
• -Il convient d'être prudent en cas d'administration de Voriconazol Pfizer à des patients ayant présenté des réactions d'hypersensibilité à d'autres composés azolés (voir Effets indésirables).
• +Il convient d’être prudent en cas d’administration de Voriconazol Pfizer à des patients ayant présenté des réactions d’hypersensibilité à d’autres composés azolés (voir Effets indésirables).
• -Aucune donnée n'est disponible concernant l'efficacité et la sécurité chez les patients de moins de 2 ans. Le voriconazole peut être utilisé chez les enfants à partir de 2 ans. Comme chez l'adulte, la fonction hépatique doit être surveillée chez l'enfant. La biodisponibilité orale peut être réduite chez les patients âgés de 2 ans à moins de 12 ans présentant une malabsorption et un poids corporel très faible pour leur âge. Dans ce cas, il est recommandé d'administrer le voriconazole par voie intraveineuse.
• +Aucune donnée n’est disponible concernant l’efficacité et la sécurité chez les patients de moins de 2 ans. Le voriconazole peut être utilisé chez les enfants à partir de 2 ans.
• +La biodisponibilité orale peut être réduite chez les patients âgés de 2 ans à moins de 12 ans présentant une malabsorption et un poids corporel très faible pour leur âge. Dans ce cas, il est recommandé d’administrer le voriconazole par voie intraveineuse.
• +Comme chez l’adulte, la fonction hépatique doit être surveillée chez l’enfant.
• +
• -L'administration concomitante de voriconazole et de ritonavir à faible dose (100 mg deux fois par jour) devrait être évitée, sauf si une évaluation du rapport bénéfice/risque justifie l'utilisation du voriconazole (voir Interactions, pour des doses plus élevées voir Contre-indications).
• +L’administration concomitante de voriconazole et de ritonavir à faible dose (100 mg deux fois par jour) devrait être évitée, sauf si une évaluation du rapport bénéfice/risque justifie l’utilisation du voriconazole (voir Interactions, pour des doses plus élevées voir Contre-indications).
• -L'administration concomitante de voriconazole et de phénytoïne devrait être évitée, sauf si les bénéfices thérapeutiques sont supérieurs aux risques encourus (voir Interactions). Une surveillance étroite des concentrations de phénytoïne est recommandée en cas d'administration concomitante de phénytoïne et de voriconazole.
• +L’administration concomitante de voriconazole et de phénytoïne devrait être évitée, sauf si les bénéfices thérapeutiques sont supérieurs aux risques encourus (voir Interactions). Une surveillance étroite des concentrations de phénytoïne est recommandée en cas d’administration concomitante de phénytoïne et de voriconazole.
• -En cas d'administration concomitante de voriconazole et d'éfavirenz, la dose d'entretien de voriconazole doit être augmentée à 400 mg toutes les 12 h et la dose d'éfavirenz réduite à 300 mg une fois par jour (voir Interactions). Après l'arrêt du traitement par voriconazole, la dose initiale d'éfavirenz sera rétablie.
• +En cas d’administration concomitante de voriconazole et d’éfavirenz, la dose d’entretien de voriconazole doit être augmentée à 400 mg toutes les 12 h et la dose d’éfavirenz réduite à 300 mg une fois par jour (voir Interactions). Après l’arrêt du traitement par voriconazole, la dose initiale d’éfavirenz sera rétablie.
• -En cas d'administration concomitante avec le voriconazole, on observe une augmentation des taux plasmatiques de méthadone (voir Interactions). Par conséquent, une surveillance étroite des effets indésirables et des manifestations liées à la toxicité de la méthadone est nécessaire, notamment l'allongement de l'intervalle QT. Une réduction de la dose de méthadone peut éventuellement s'avérer nécessaire.
• +En cas d’administration concomitante avec le voriconazole, on observe une augmentation des taux plasmatiques de méthadone (voir Interactions). Par conséquent, une surveillance étroite des effets indésirables et des manifestations liées à la toxicité de la méthadone est nécessaire, notamment l’allongement de l’intervalle QT. Une réduction de la dose de méthadone peut éventuellement s’avérer nécessaire.
• -En cas d'administration concomitante de voriconazole avec des opiacés de courte durée d'action, métabolisés par le CYP3A4 (tels que fentanyl, alfentanil et sufentanil), une réduction de la dose d'opiacé doit être envisagée (voir Interactions). Une surveillance étroite des effets indésirables des opiacés (p.ex. contrôle prolongé de la fonction respiratoire) peut être nécessaire. Ceci est aussi valable pour les opiacés à action prolongée métabolisés par le CYP3A4 (tels que hydrocodone ou oxycodone).
• +En cas d’administration concomitante de voriconazole avec des opiacés de courte durée d’action, métabolisés par le CYP3A4 (tels que fentanyl, alfentanil et sufentanil), une réduction de la dose d’opiacé doit être envisagée (voir Interactions). Une surveillance étroite des effets indésirables des opiacés (p.ex. contrôle prolongé de la fonction respiratoire) peut être nécessaire. Ceci est aussi valable pour les opiacés à action prolongée métabolisés par le CYP3A4 (tels que hydrocodone ou oxycodone).
• -On devrait assister à un accroissement significatif des concentrations plasmatiques d'évérolimus par le voriconazole. Puisque les données actuellement disponibles sont insuffisantes pour émettre des recommandations posologiques, la prise concomitante n'est pas recommandée (voir Interactions).
• +On devrait assister à un accroissement significatif des concentrations plasmatiques d’évérolimus par le voriconazole. Puisque les données actuellement disponibles sont insuffisantes pour émettre des recommandations posologiques, la prise concomitante n’est pas recommandée (voir Interactions).
• -Les comprimés de Voriconazol Pfizer contiennent du lactose et ne doivent pas être administrés aux patients présentant les maladies héréditaires rares suivantes: intolérance au galactose, déficit en lactase ou malabsorption du glucosegalactose.
• +Les comprimés de Voriconazol Pfizer contiennent du lactose et ne doivent pas être administrés aux patients présentant les maladies héréditaires rares suivantes: intolérance au galactose, déficit en lactase ou malabsorption du glucose-galactose.
• -contraceptifs hormonaux combinés oméprazole phénytoïne rifabutineAgents antirétroviraux éfavirenz indinavir et autres inhibiteurs des protéases du VIH NNRTI ritonavir Inducteurs du CYP450 (Réduction du taux de voriconazole): carbamazépine millepertuis phénobarbital (et autres barbituriques de longue durée d'action) rifampicine Substrats du CYP3A4: benzodiazépines ciclosporine alcaloïdes de l'ergot de seigle évérolimus méthadone opiacés à courte durée d'action (par ex. fentanyl) opiacées de longue durée d'action (par ex. oxycodone) Principes actifs allongeant l'intervalle QTcsirolimus statines tacrolimus alcaloïdes de la pervenche
• +contraceptifs hormonaux combinés oméprazole phénytoïne rifabutine Agents antirétroviraux éfavirenz indinavir et autres inhibiteurs des protéases du VIH NNRTI ritonavir Inducteurs du CYP450 (Réduction du taux de voriconazole): carbamazépine millepertuis phénobarbital (et autres barbituriques de longue durée d'action) rifampicine Substrats du CYP3A4: benzodiazépines ciclosporine alcaloïdes de l'ergot de seigle évérolimus méthadone opiacés à courte durée d'action (par ex. fentanyl) opiacées de longue durée d'action (par ex. oxycodone) Principes actifs allongeant l'intervalle QTc sirolimus statines tacrolimus alcaloïdes de la pervenche
• -Substrats du CYP3A4 allongeant l'intervalle QTc: bien qu'elle n'ait pas été étudiée spécifiquement, la co-administration de voriconazole et de substrats du CYP3A4 dont on connait le risque d'allongement du QT (tels qu'amiodarone, astémizole, quinidine, cisapride, dompéridone halopéridol, pimozide ou terfénadine) est contre-indiquée, étant donné que l'augmentation des concentrations plasmatiques de ces médicaments peut entraîner un allongement de l'intervalle QTc et de rares épisodes de torsades de pointes.
• +Substrats du CYP3A4 allongeant l'intervalle QTc: bien qu'elle n'ait pas été étudiée spécifiquement, la co-administration de voriconazole et de substrats du CYP3A4 dont on connait le risque d'allongement du QT (tels qu'amiodarone, astémizole, quinidine, cisapride, dompéridone, halopéridol, pimozide ou terfénadine) est contre-indiquée, étant donné que l'augmentation des concentrations plasmatiques de ces médicaments peut entraîner un allongement de l'intervalle QTc et de rares épisodes de torsades de pointes.
• -Le profil de sécurité du voriconazole est fondé sur une banque de données poolées de tolérance incluant plus de 2000 sujets (dont 1655 patients inclus dans des études cliniques). Il s'agit d'une population hétérogène, avec des patients présentant des hémopathies malignes, des patients infectés par le VIH présentant des candidoses Å“sophagiennes ou des infections fongiques réfractaires, des patients non neutropéniques avec candidémie ou aspergillose ainsi que des volontaires sains. Chez 561 patients, la durée de traitement a dépassé 12 semaines et 136 d'entre eux ont reçu du voriconazole pendant plus de 6 mois.
• -Les événements observés ayant un lien de causalité possible avec un traitement par voriconazole sont énumérés ci-dessous, par classe d'organes et par fréquence. Les effets indésirables les plus fréquemment signalés ont été les suivants: troubles de la vision, fièvre, éruptions cutanées, vomissements, nausées, diarrhées, céphalées et Å“dèmes périphériques. Aucune différence cliniquement significative n'a été observée lors de l'analyse des données de tolérance en fonction de l'âge, de l'appartenance ethnique ou du sexe.
• -Définition des catégories de fréquence: très fréquent ≥1/10, fréquent ≥1/100 et <1/10, occasionnel ≥1/1000 et <1/100, rare ≥1/10'000 et <1/1000, fréquence inconnue: la fréquence ne peut pas être estimée exactement, car fondées sur les rapports spontanés des études post-marketing.
• +Le profil de sécurité du voriconazole chez les adultes est fondé sur une banque de données poolées de tolérance incluant plus de 2000 sujets (dont 1603 patients inclus dans des études cliniques). Il s’agit d’une population hétérogène, avec des patients présentant des hémopathies malignes, des patients infectés par le VIH présentant des candidoses Å“sophagiennes ou des infections fongiques réfractaires, des patients non neutropéniques avec candidémie ou aspergillose ainsi que des volontaires sains.
• +Les événements observés ayant un lien de causalité possible avec un traitement par voriconazole sont énumérés ci-dessous, par classe d’organe et par fréquence. Les effets indésirables les plus fréquemment signalés ont été les suivants: troubles de la vision, fièvre, valeurs hépatiques pathologiques, vomissements et diarrhées. L’âge, le sexe ou l’appartenance ethnique n’ont révélé aucun impact cliniquement significatif sur le profil de sécurité.
• +Définition des catégories de fréquence: très fréquent ≥1/10, fréquent ≥1/100 et <1/10, occasionnel ≥1/1000 et <1/100, rare ≥1/10'000 et <1/1000, fréquence inconnue: fondées majoritairement sur les rapports spontanés de la surveillance du marché, des fréquences exactes ne peuvent pas être estimées.
• -Infections
• +Infections et infestations
• -Circulation sanguine et lymphatique
• -Fréquent: thrombopénie, anémie (y compris macrocytaire, microcytaire, normocytaire, mégaloblastique, aplasique), leucopénie, pancytopénie.
• -Occasionnel: éosinophilie, lymphadénopathie, myélosuppression, agranulocytose, coagulopathie de consommation.
• -Système immunitaire
• -Occasionnel: réactions allergiques, Å“dème de Quincke, Å“dème lingual, réaction anaphylactoïde.
• -Troubles endocriniens
• -Occasionnel: insuffisance cortico-surrénalienne.
• -Rare: hyperthyroïdie, hypothyroïdie.
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Fréquent: agranulocytose, anémie (y compris macrocytaire, microcytaire, normocytaire, mégaloblastique, aplasique), thrombopénie, pancytopénie, leucopénie.
• +Occasionnel: myélosuppression, lymphadénopathie, éosinophilie.
• +Rare: Coagulation intravasculaire disséminée.
• +Affections du système immunitaire
• +Occasionnel: réactions d’hypersensibilité, angioÅ“dème (par exemple, Å“dème facial, gonflement de la langue).
• +Rare: réaction anaphylactoïde.
• +Affections endocriniennes
• +Occasionnel: insuffisance cortico-surrénalienne, hypothyroïdie.
• +Rare: hyperthyroïdie.
• -Fréquent: hypokaliémie, hypoglycémie.
• -Occasionnel: hypercholestérolémie.
• -Inconnu: hyponatrémie.
• -Troubles psychiatriques
• -Fréquent: anxiété, agitation, dépressions, confusion mentale, hallucinations.
• -Système nerveux
• -Très fréquent: céphalées (12,1%).
• -Fréquent: étourdissements, tremblements, paresthésies.
• -Occasionnel: hypoesthésie, dysgueusies, nystagmus, ataxie, syncope, Å“dème cérébral, hypertonie musculaire.
• -Rare: somnolence pendant la perfusion, insomnie, neuropathie périphérique, crise convulsive, syndrome moteur extrapyramidal, encéphalopathie, syndrome de Guillain-Barré, crises oculogyres, coma hépatique.
• -Troubles oculaires
• -Très fréquent: troubles de la vision (21,9%) - y compris perception visuelle altérée ou renforcée, vision trouble, modification de la perception des couleurs ou photophobie.
• -Occasionnel: diplopie, blépharite, sclérite, névrite optique, Å“dème papillaire.
• -Rare: opacité cornéenne, hémorragie rétinienne, atrophie du nerf optique.
• -Oreille et conduit auditif
• -Occasionnel: vertiges.
• -Rare: hypoacousie, acouphène.
• -Troubles cardiaques
• -Occasionnel: bradycardie, tachycardie, tachycardie supraventriculaire, arythmie auriculaire, allongement de l'intervalle QT, arythmies ventriculaires, fibrillation ventriculaire.
• -Rare: troubles de la conduction, bloc AV complet, arythmie nodale, tachycardie ventriculaire, torsade de pointes.
• -Troubles vasculaires
• -Fréquent: hypotension, thrombophlébite, phlébite.
• -Rare: lymphangite.
• -Organes respiratoires
• -Fréquent: syndrome de détresse respiratoire, Å“dème pulmonaire.
• -Troubles gastro-intestinaux
• -Très fréquent: vomissements (16,3%), nausée (14,2%), diarrhée (13,5%).
• -Fréquent: douleurs abdominales, chéilite, gastro-entérite.
• -Occasionnel: dyspepsie, constipation, gingivite, duodénite, glossite, pancréatite, péritonite.
• -Rare: colite pseudomembraneuse.
• -Troubles hépato-biliaires
• -Fréquent: élévation des enzymes hépatiques (telles qu'ASAT, ALAT, phosphatase alcaline, GGT, LDH, bilirubine), ictère, ictère cholestatique.
• -Occasionnel: cholécystite, lithiase biliaire, hépatomégalie, hépatite, défaillance hépatique.
• +Fréquent: hypokaliémie, hypoglycémie, hyponatrémie.
• +Occasionnel: taux de cholestérol sérique élevé.
• +Affections psychiatriques
• +Fréquent: hallucinations, confusion mentale, dépressions, anxiété, agitation.
• +Affections du système nerveux
• +Très fréquent: céphalées (14.7%).
• +Fréquent: insomnie, vertige, paresthésies, tremblements, somnolence, hypertonie musculaire, syncope.
• +Occasionnel: neuropathie périphérique, dysgueusies, hypoesthésie, encéphalopathie, ataxie, Å“dème cérébral, troubles extrapyramidaux.
• +Rare: crise convulsive, syndrome de Guillain-Barré, encéphalopathie hépatique, nystagmus.
• +Affections oculaires
• +Très fréquent: troubles de la vision (26.2%) - comme vision trouble, mouches volantes, modification de la perception des couleurs, héméralopie, phénomènes lumineux anormaux (photopsie), oscillopsie, diminution de l’acuité visuelle, scotome ou photophobie.
• +Fréquent: Saignements de la rétine.
• +Occasionnel: diplopie, Å“dème papillaire, sclérite, blépharite, crises oculogyres, atrophie ou autres maladies du nerf optique.
• +Rare: opacité cornéenne.
• +Affections de l’oreille et du labyrinthe
• +Occasionnel: acouphène, hypoacousie.
• +Affections cardiaques
• +Fréquent: tachycardie, bradycardie, arythmie supraventriculaire.
• +Occasionnel: tachycardie supraventriculaire, extrasystole ventriculaire, tachycardie ventriculaire, allongement de l’intervalle QT, fibrillation ventriculaire.
• +Rare: bloc AV complet, troubles de la conduction, arythmie nodale, torsade de pointes.
• +Affections vasculaires
• +Fréquent: hypotension, (thrombo-)phlébite.
• +Occasionnel: lymphangite.
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Fréquent: Å“dème pulmonaire, syndrome de détresse respiratoire.
• +Affections gastro-intestinales
• +Très fréquent: vomissements (19%), diarrhées (18.2%), nausée (17.4%), douleurs abdominales (13.8%).
• +Fréquent: constipation, dyspepsie, gingivite, chéilite.
• +Occasionnel: glossite, gastro-entérite, duodénite, colite pseudomembraneuse, pancréatite, péritonite.
• +Affections hépatobiliaires
• +Très fréquent: tests de la fonction hépatique anormaux (25.2%) (tels qu’ASAT, ALAT, phosphatase alcaline, GGT, LDH, bilirubine).
• +Fréquent: ictère (dont ictère cholestatique), hépatite.
• +Occasionnel: hépatomégalie, cholécystite, défaillance hépatique, lithiase biliaire.
• -Troubles cutanés
• -Très fréquent: éruption cutanée (16,7%).
• -Fréquent: exanthème maculopapuleux, prurit, sensibilité cutanée accrue à la lumière, alopécie, dermatite exfoliative, Å“dème du visage, purpura.
• -Occasionnel: exanthème médicamenteux, eczéma, urticaire, psoriasis, syndrome de Stevens-Johnson.
• -Rare: lupus érythémateux discoïde, érythème polymorphe, nécrolyse épidermique toxique, pseudo-porphyrie.
• -Inconnu: carcinomes épidermoïdes cutanés.
• -Système musculosquelettique
• +Affections de la peau et du tissus sous-cutané
• +Très fréquent: éruption cutanée (12.3%).
• +Fréquent: prurit, dermatite exfoliative, alopécie, exanthème maculopapuleux.
• +Occasionnel: photosensibilité, purpura, urticaire, eczéma, syndrome de Stevens-Johnson.
• +Rare: exanthème médicamenteux, érythème polymorphe, nécrolyse épidermique toxique, pseudo-porphyrie, psoriasis.
• +Inconnu: carcinomes épidermoïdes cutanés, lupus érythémateux cutané.
• +Affections musculo-squelettiques et systémiques
• -Troubles rénaux et urinaires
• -Fréquent: augmentation de la créatininémie, hématurie, défaillance rénale aiguë.
• -Occasionnel: augmentation des taux d'urée dans le sang, albuminurie, néphrite.
• -Rare: nécrose tubulaire du rein.
• -Troubles généraux et réactions au site d'administration
• -Très fréquent: fièvre (21,4%), Å“dèmes périphériques (11,2%).
• -Fréquent: frissons, asthénie, douleurs thoraciques, réactions/inflammation au point d'injection, syndrome grippal.
• +Affections du rein et des voies urinaires
• +Fréquent: défaillance rénale aiguë, créatinémie augmentée, hématurie.
• +Occasionnel: urée sanguine augmentée, protéinurie, néphrite, nécrose tubulaire du rein.
• +Troubles généraux et réactions au site d’administration
• +Très fréquent: fièvre (26.2%), Å“dèmes périphériques (16.9%).
• +Fréquent: frissons, douleurs thoraciques, asthénie.
• +Occasionnel: réactions/inflammation au point d’injection, maladie pseudogrippale.
• -Lors de la perfusion de voriconazole par voie intraveineuse chez des volontaires sains, des réactions de type anaphylactoïde incluant flush, fièvre, sudations, tachycardie, sensation d'oppression thoracique, dyspnée, syncope, nausées, prurit et rash ont été observées. Les symptômes sont apparus dès le début de la perfusion (voir Mises en garde et précautions).
• +Lors de la perfusion de voriconazole par voie intraveineuse chez des volontaires sains, des réactions de type anaphylactoïde incluant flush, fièvre, sudations, tachycardie, sensation d’oppression thoracique, dyspnée, syncope, nausées, prurit et rash ont été observées. Les symptômes sont apparus dès le début de la perfusion (voir Mises en garde et précautions).
• -La sécurité du voriconazole a été étudiée chez 285 enfants âgés de 2 ans à moins de 12 ans traités par voriconazole dans le cadre d'études de pharmacocinétique (127 patients pédiatriques) et de programmes compassionnels (158 enfants). Le profil de sécurité chez ces patients pédiatriques s'est avéré similaire à celui des patients adultes.
• -Chez 22 patients âgés de moins de 2 ans recevant du voriconazole dans le cadre d'un programme compassionnel, les effets indésirables suivants, pour lesquels un lien avec le voriconazole n'a pas pu être exclu, ont été observés: sensibilité accrue de la peau à la lumière (1), arythmies (1), pancréatite (1), augmentation du taux sanguin de bilirubine (1), augmentation des enzymes hépatiques (1), éruption cutanée (1) et Å“dème papillaire (1).
• -Des rapports issus de la surveillance après la mise sur le marché montrent une incidence plus élevée d'effets indésirables cutanés dans la population pédiatrique que chez l'adulte.
• +La sécurité du voriconazole a été étudiée chez 288 patients pédiatriques (dont 169 enfants âgés de 2 ans à moins de 12 ans et 119 adolescents âgés de 12 ans à moins de 18 ans) au total pour qui le voriconazole a été utilisé comme traitement (n=105) ou prophylaxie (n=183) pour des infections fongiques manifestes. En outre, les données d’un total de 158 enfants âgés de 2 ans à moins de 12 ans, traités par voriconazole dans le cadre de programmes compassionnels, sont disponibles. Le profil de sécurité chez les patients pédiatriques s’est avéré globalement similaire à celui des patients adultes.
• +Des rapports issus de la surveillance après la mise sur le marché montrent une incidence plus élevée d’effets indésirables cutanés dans la population pédiatrique que chez l’adulte. De plus, des taux élevés d’enzymes hépatiques sont plus fréquemment signalés comme réaction indésirable chez les enfants que chez les adultes (14.2% de transaminases élevées chez les enfants, par rapport à 5.3% chez les adultes).
• -Le voriconazole agit principalement par inhibition de l'étape de déméthylation du 14αstérol médiée par le cytochrome P450, phase essentielle de la biosynthèse de l'ergostérol. Le voriconazole possède une plus grande sélectivité pour les enzymes du cytochrome P450 fongiques que pour les systèmes enzymatiques du cytochrome P450 mammifères.
• +Le voriconazole agit principalement par inhibition de l'étape de déméthylation du 14α-stérol médiée par le cytochrome P450, phase essentielle de la biosynthèse de l'ergostérol. Le voriconazole possède une plus grande sélectivité pour les enzymes du cytochrome P450 fongiques que pour les systèmes enzymatiques du cytochrome P450 mammifères.
• -Expérience en pédiatrie
• -Soixante et un enfants âgés de 9 mois à 15 ans, présentant une infection fongique invasive avérée ou probable, ont été traités par voriconazole. Cette population incluait 34 patients âgés de 2 ans à moins de 12 ans et 20 patients âgés de 12 à 15 ans.
• -La majorité de ces enfants (57/61) n'avaient pas répondu aux traitements antifongiques administrés antérieurement. Les essais cliniques ont inclus 5 patients âgés de 12 à 15 ans, les autres patients ont reçu du voriconazole dans le cadre d'un usage compassionnel. Les maladies sous-jacentes de ces patients comprenaient des hémopathies malignes ou une anémie aplastique (27 patients) et des cas de granulomatose familiale chronique (14 patients). L'infection fongique la plus fréquemment traitée était l'aspergillose (43/61; 70%).
• -Etudes pharmacodynamiques de sécurité
• +Population pédiatrique
• +Un total de 53 enfants et adolescents âgés de 2 ans à moins de 18 ans a été traité par voriconazole dans deux études prospectives multicentriques ouvertes, non comparatives. La première étude a porté sur 31 patients pédiatriques souffrant d’une aspergillose invasive possible, probable ou confirmée. 14 d’entre eux étaient atteints d’aspergillose invasive confirmée ou probable et ont été inclus dans une analyse d’efficacité en intention de traiter modifiée. La deuxième étude a porté sur 22 patients atteints de candidémie ou de candidose invasive (y compris candidose Å“sophagienne), dont 17 ont été inclus dans l’analyse d’efficacité en intention de traiter. Le taux global de réponse (global response) du voriconazole à la semaine 6 est de 64.3% dans le cas d’une aspergillose invasive (2/5 chez les enfants âgés de 2 ans à moins de 12 ans et 7/9 chez les adolescents). Dans le cas d’une candidémie, la réponse globale à la fin du traitement (EOT) était de 85.7% (6/7), et de 70% (7/10) en cas de candidose Å“sophagienne.
• +Pharmacodynamique de sécurité
• -L'effet du voriconazole sur la fonction visuelle a été étudié dans le cadre d'un traitement à long terme (médiane de 169 jours, durée de 5 à 353 jours) chez des patients atteints de paracoccidioïdomycose. Le voriconazole n'a eu aucun effet cliniquement significatif sur l'acuité visuelle, le champ visuel, la vision des couleurs et la sensibilité au contraste. Il n'y avait aucun signe de toxicité rétinienne. Cependant, 17 des 35 patients traités par voriconazole ont rapportés des effets indésirables oculaires. Ces effets sont survenus le plus souvent pendant la première semaine de traitement, ont disparus au cours de la poursuite du traitement par voriconazole et n'ont pas nécessité l'interruption du traitement.
• +Au cours des études cliniques et après l’autorisation de mise sur le marché, divers changements dans la perception des couleurs ont été rapportés par les patients traités par voriconazole (chloropsie, chromatopsie, xanthopsie, cyanopsie, franges de couleurs).
• -Le médicament ne doit pas être utilisé audelà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage. Conserver hors de portée des enfants.
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage. Conserver hors de portée des enfants.
• -Conserver le médicament à température ambiante (15-30 °C).
• +Conserver à température ambiante (15-30 °C).
• -Avant la reconstitution, conserver entre 2 °C et 8 °C (au réfrigérateur).
• -Suspension reconstituée: ne pas conserver au-dessus de 30 °C. Ne pas conserver au réfrigérateur ou surgeler. Conserver le récipient bien fermé.
• -La durée de conservation de la suspension reconstituée est de 14 jours. Jeter les restes de suspension 14 jours après la préparation de celle-ci.
• +Avant la reconstitution, conserver au réfrigérateur (2-8 °C).
• +Après reconstitution ne pas conserver au-dessus de 30 °C, ne pas conserver au réfrigérateur et ne pas congeler. Garder le récipient bien fermé.
• +La suspension doit être jetée 14 jours après sa reconstitution.
• -25 - 10.0 ml (1) - 20.0 ml (1) 22.5 ml /2)
• +25 - 10.0 ml (1) - 20.0 ml (1) 22.5 ml (2)
• -65770 (Poudre pour solution pour perfusion) (Swissmedic)
• -65772 (Comprimés pelliculés) (Swissmedic)
• -65771 (Poudre pour suspension orale) (Swissmedic)
• +65770 Voriconazol Pfizer 200 mg, poudre pour solution pour perfusion (Swissmedic).
• +65772 Voriconazol Pfizer comprimés pelliculés (Swissmedic).
• +65771 Voriconazol Pfizer 40 mg/ml, poudre pour suspension orale (Swissmedic).
• -Ampoule contenant 200 mg de poudre pour solution pour perfusion:
• -1 ampoule de 30 ml par emballage (A)
• -Comprimés pelliculés
• -Comprimés pelliculés 50 mg (en emballage préformé): 56 (A)
• -Comprimés pelliculés 200 mg (en emballage préformé): 28 (A)
• -Poudre pour suspension orale à 40 mg/ml:
• -1 flacon contient 45 g de poudre pour suspension, avec une seringue doseuse et un gobelet gradué (A)
• +Voriconazol Pfizer 200 mg de poudre pour solution pour perfusion:
• +1 ampoule de 30 ml par emballage [A]
• +Voriconazol Pfizer comprimés pelliculés:
• +Comprimés pelliculés 50 mg (en emballage préformé): 56 [A]
• +Comprimés pelliculés 200 mg (en emballage préformé): 28 [A]
• +Voriconazol Pfizer 40 mg/ml, poudre pour suspension orale:
• +1 flacon contient 45 g de poudre pour suspension (70 ml), avec une seringue doseuse et un gobelet gradué [A]
• -Août 2015.
• -LLD V003
• +Juin 2016.
• +LLD V004