• -Les renseignements sur le profil de sécurité de Kovaltry reposent au total sur 193 patients issus de trois études de Phase III.
• -On a observé une hypersensibilité ou des réactions allergiques (pouvant comprendre angioœdème, brûlure et élancement au site d'injection, frissons, bouffées vasomotrices, urticaire généralisée, céphalées, urticaire, hypotension, léthargie, nausées, agitation, tachycardie, oppression thoracique, sensation de picotement, vomissements, respiration sifflante) qui, dans certains cas, peuvent évoluer en anaphylaxie grave (y compris choc).
• -La formation d'anticorps neutralisant les protéines de souris et de hamster peut se produire, avec les réactions d'hypersensibilité qui en découlent.
• +Les données sur le profil de sécurité d'emploi de Kovaltry se basent sur au total 236 patients (193 PTP, 43 PUP/MTP) issus de trois études de phase III. La durée médiane de l'étude pour la population d'analyse de la sécurité d'emploi était de 558 jours (plage de valeurs: 14 – 2 436 jours) avec une médiane de 183 jours d'exposition (plage de valeurs: 1 – 1 230 jours d'exposition). La majorité des patients (n = 201 sur 236 resp. 85 %) ont accumulé ≥100 jours d'exposition. Le nombre total de jours d'exposition pour tous les traitements (prophylaxie, traitement à la demande, prise en charge périopératoire, études pharmacocinétiques (PK) et inductions d'une immunotolérance) était de 65 029 jours d'exposition, dont 59 585 jours d'exposition pour la prophylaxie. Les participants de l'étude qui ont reçu Kovaltry dans le cadre de la prise en charge périopératoire (n = 5) avec des périodes de traitement de 2-3 semaines, et ceux qui ont reçu des doses uniques de Kovaltry dans le cadre des études PK (n = 6), ont été exclus de la population cumulée d'analyse de la sécurité d'emploi. L'effet indésirable le plus fréquent dans la population cumulée était la fièvre (9,3 %), les céphalées (8,5 %) et les éruptions (5,5 %). L'effet indésirable le plus fréquent chez les PUP/MTP était l'inhibition du facteur VIII (voir également «Description d'effets indésirables spécifiques/Immunogénicité»).
• -Fréquents: lymphadénopathie.
• +Occasionels: lymphadénopathie.
• -Très fréquents: inhibition du facteur VIII chez les PUP.
• +Très fréquents: inhibition du facteur VIII chez les PUP/MTP.
• -Fréquents: palpitations (tachycardie), tachycardie sinusale.
• +Occasionels: palpitations (tachycardie), tachycardie sinusale.
• -Fréquents: prurit (démangeaisons), éruptions cutanées, dermatite allergique.
• -Occasionnels: urticaire.
• +Fréquents: prurit (démangeaisons), éruptions cutanées, urticaire.
• +Occasionnels: dermatite allergique.
• -Fréquents: fièvre, douleurs dans la poitrine, gêne thoracique, réactions locales au site d'injection (extravasation, hématome, douleurs au site d'injection, démangeaisons, gonflements).
• +Fréquents: fièvre, réactions locales au site d'injection (extravasation, hématome, douleurs au site d'injection, démangeaisons, gonflements).
• +Occasionels: douleurs dans la poitrine, gêne thoracique.
• +
• -Chez les PTP, les effets indésirables les plus fréquents étaient liés à d'éventuelles réactions d'hypersensibilité, y compris les céphalées, la fièvre, les démangeaisons, les éruptions cutanées et les maux de ventre. Les effets indésirables les plus fréquemment déclarés chez les PUP/MTP étaient l'inhibition du facteur VIII et la fièvre.
• +Inhibition du facteur VIII chez les PTP (population cumulée de l'étude n = 193).
• -L'immunogénicité de Kovaltry a été étudiée auprès de patients prétraités (PTP) et de 37 PUP/6 MTP. Dans le cadre d'études cliniques menées sur Kovaltry auprès d'environ 200 patients pédiatriques et adultes atteints d'hémophilie A sévère (facteur VIII < 1%) qui avaient été prétraités ≥50 jours d'exposition par concentrés de facteur VIII, un cas de titre d'inhibiteurs temporairement faible a été rapporté.
• -Dans l'étude clinique réalisée auprès de patients non prétraités (PUP) et de patients prétraités minimalement (MTP) (définis comme ayant été exposés ≤3 jours à une préparation de facteur VIII au moment de l'inclusion dans l'étude), on a détecté chez 23 des 42 patients des inhibiteurs du facteur VIII, avec une médiane (plage de valeurs) de 9 (4-42) jours d'exposition au moment de la première analyse positive d'inhibiteurs. 6 de ces 23 patients présentaient un titre d'inhibiteurs faible (≤5,0 B.E.), tandis que 17 patients présentaient un titre élevé (≥5,0 B.E.).
• -Dans le cadre d'études cliniques clôturées menées auprès de 51 patients prétraités (PTP) pédiatriques, aucune différence entre les enfants et les adultes n'a été constatée sur le plan de la fréquence, du type et de la gravité des effets indésirables.
• +L'immunogénicité de Kovaltry a été étudiée auprès de patients prétraités (193 PTP) et de 37 PUP/6 MTP. Dans le cadre d'études cliniques menées sur Kovaltry auprès d'environ 200 patients pédiatriques et adultes atteints d'hémophilie A sévère (facteur VIII < 1%) qui avaient été prétraités ≥50 jours d'exposition par concentrés de facteur VIII, un cas de titre d'inhibiteurs temporairement faible a été rapporté. Chez un PTP âgé de 13 ans, un titre maximal de 1,0 B.E. a été mesuré après 549 jours d'exposition en parallèle avec une infection aiguë et des anticorps anti-cardiolipine IgG positifs. La récupération du facteur VIII était normale (2,7 UI/dl et UI/kg). Dans l'étude clinique réalisée auprès de patients non prétraités (PUP) et de patients prétraités minimalement (MTP) (définis comme ayant été exposés ≤3 jours à une préparation de facteur VIII au moment de l'inclusion dans l'étude), on a détecté chez 23 des 42 patients des inhibiteurs du facteur VIII, avec une médiane (plage de valeurs) de 9 (4-42) jours d'exposition au moment de la première analyse positive d'inhibiteurs. 6 de ces 23 patients présentaient un titre d'inhibiteurs faible (≤5,0 B.E.), tandis que 17 patients présentaient un titre élevé (≥5,0 B.E.). Chez les patients ayant développé un titre d'inhibiteurs élevé, les données disponibles sur les mutations du FVIII ont permis de détecter des mutations à haut risque de survenue d'inhibiteurs chez 12 patients sur 14.
• +Dans le cadre d'études cliniques menées auprès de 51 patients prétraités (PTP) pédiatriques, aucune différence entre les enfants et les adultes n'a été constatée sur le plan de la fréquence, du type et de la gravité des effets indésirables.
• -Voir la rubrique «Mécanisme d'action»
• +Voir la rubrique «Mécanisme d'action».
• -Au total, 204 patients (PTP) ont été traités dans le cadre du programme d'étude: 153 patients ≥12 ans et 51 patients < 12 ans. 140 patients ont été traités pendant au moins 12 mois et 55 d'entre eux sur une durée médiane de 24 mois.
• -Par ailleurs, 43 patients non prétraités (37 PUP/6 MTP) ont été traités dans le cadre de l'étude 3, partie B, sur une durée médiane de 46 jours d'exposition. 25 PUP/2 MTP ont été traités pendant au moins 6 mois, et 19 d'entre eux pendant au moins 8 mois.
• +Au total, 247 patients (204 PTP, 37 PUP/6 MTP) ont été traités dans le cadre du programme d'étude: 153 patients ≥12 ans et 94 patients < 12 ans. 208 patients (174 PTP, 31 PUP/3MTP) ont été traités pendant au moins 12 mois et 98 d'entre eux (78 PTP, 19 PUP/1MTP) sur une durée de 24 mois.
• -Dans le cadre de l'étude clinique clôturée menée auprès de PUP et de MTP âgés de moins de 6 ans (étude 3, partie B), 43 patients (37 PUP/6 MTP) ont au total été évalués. La posologie médiane était de 29 UI/kg. L'efficacité dans le traitement des hémorragies a été jugée excellente ou bonne pour 79,0% des hémorragies, moyenne pour 15,2% d'entre elles et mauvaise pour 5,7% d'entre elles.
• +Dans le cadre de l'étude clinique menée auprès de PUP et de MTP âgés de moins de 6 ans (étude 3, partie B), 43 patients (37 PUP/6 MTP) ont au total été évalués. La posologie médiane était de 29 UI/kg. L'efficacité dans le traitement des hémorragies a été jugée excellente ou bonne pour 79,0% des hémorragies, moyenne pour 15,2% d'entre elles et mauvaise pour 5,7% d'entre elles.
• +Étude d'extension de l'étude 3
• +82 (46 de la partie A, 36 de la partie B) des 94 patients de l'étude 3 ont poursuivi le traitement dans le cadre de l'étude d'extension pendant une durée médiane de 3,1 ans (0,3 – 6,4). Au total (étude 3 plus extension), la durée médiane de l'étude était de 3,8 ans (0,8 – 6,7). La majorité des participants (76 sur 82, 92,7 %) ont accumulé au moins 100 jours d'exposition. Dans le cadre de l'étude d'extension, 67 patients ont reçu un traitement prophylactique à une posologie médiane de 34 UI/kg (16 – 57 UI/kg). La fréquence d'administration du traitement était majoritairement de 2 fois par semaine pour la plupart des patients (61 sur 67,91 %). Le taux médian annuel d'hémorragie observé en l'espace de 48 heures après l'injection chez les patients sous traitement prophylactique était de 0,7 (0,0 – 1,9), le taux médian annuel d'hémorragie indépendamment du moment de l'injection était de 1,9 (0,3 – 3,9).
• +La majorité de l'ensemble des 472 hémorragies (394 sur 472, 83,5 %) ont été traitées par 1-2 perfusions de Kovaltry. L'efficacité a été jugée excellente ou bonne dans la plupart des cas (415 sur 472, 87,9 %).
• +
• -Le set d'application fourni ne doit pas être utilisé pour effectuer des prises de sang, car il contient un filtre on-line. Si une prise de sang est nécessaire avant la perfusion de Kovaltry, il convient d'utiliser un set d'application sans filtre.
• -Manipulation du set d'application (embout)
• +Le dispositif d'injection fourni ne doit pas être utilisé pour effectuer des prises de sang, car il contient un filtre on-line. Si une prise de sang est nécessaire avant la perfusion de Kovaltry, il convient d'utiliser un dispositif d'injection sans filtre.
• +Manipulation de l'embout et du dispositif d'injection (embout)
• -13.Poser un garrot. Choisir le point d'injection, nettoyer l'endroit avec un tampon imbibé d'alcool et préparer la peau au moyen d'un antiseptique. Piquer la veine et fixer le dispositif de ponction veineuse à l'aide d'un sparadrap.
• +13.Poser un garrot. Choisir le point d'injection, nettoyer l'endroit avec un tampon imbibé d'alcool et préparer la peau au moyen d'un antiseptique. Piquer la veine et fixer le dispositif d'injection à l'aide d'un sparadrap.
• -15.Raccorder la seringue au dispositif de ponction veineuse par une rotation sur la droite et éviter que du sang n'entre dans la seringue (J).
• +15.Raccorder la seringue au dispositif d'injection par une rotation sur la droite et éviter que du sang n'entre dans la seringue (J).
• -18.Si une dose supplémentaire doit être administrée, retirer la seringue vide par une rotation sur la gauche et raccorder une nouvelle seringue prête au dispositif de ponction veineuse.
• -19.Si aucune autre dose n'est nécessaire, retirer le dispositif de ponction veineuse en même temps que la seringue. Maintenir fermement une compresse sur le bras tendu au niveau du point d'injection pendant environ 2 minutes. Poser finalement un petit pansement compressif et, si nécessaire, un sparadrap sur le point d'injection.
• +18.Si une dose supplémentaire doit être administrée, retirer la seringue vide par une rotation sur la gauche et raccorder une nouvelle seringue prête au dispositif d'injection.
• +19.Si aucune autre dose n'est nécessaire, retirer le dispositif d'injection en même temps que la seringue. Maintenir fermement une compresse sur le bras tendu au niveau du point d'injection pendant environ 2 minutes. Poser finalement un petit pansement compressif et, si nécessaire, un sparadrap sur le point d'injection.
• -65 773 (Swissmedic).
• +65773 (Swissmedic).
• -1 trousse d'injection avec 1 dispositif de ponction veineuse.
• +1 dispositif d'injection
• -1 trousse d'injection avec 1 dispositif de ponction veineuse.
• +1 dispositif d'injection
• -1 trousse d'injection avec 1 dispositif de ponction veineuse.
• +1 dispositif d'injection
• -1 trousse d'injection avec 1 dispositif de ponction veineuse.
• +1 dispositif d'injection
• -1 trousse d'injection avec 1 dispositif de ponction veineuse.
• +1 dispositif d'injection
• -Mars 2021
• +Janvier 2022.