• -Poudre: Glycinum, Natrii chloridum (contient 1.9 mg de sodium/flacon pour 250, 500, 1000 UI / 3.6 mg des sodium/flacon pour 2000, 3000 UI), Calcii chloridum dihydricum, Histidinum, Saccharum, Polysorbate 80 (produit à partir de maїs génétiquement modifié, Zea mays).
• -Solvant: 2,5 ml d'Aqua ad injectabilia (pour 250 UI, 500 UI, 1000 UI) / 5 ml d'Aqua ad injectabilia (pour 2000 UI, 3000 UI).
• -Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• -Poudre lyophilisée et eau pour préparations injectables comme solvant servant à reconstituer une solution injectable de 250 UI, 500 UI, 1000 UI, 2000 UI ou 3000 UI par flacon perforable. Après la reconstitution, la solution prête à l'emploi contient 100 UI/ml, 200 UI/ml, 400 UI/ml ou 600 UI/ml. L'activité (UI) est déterminée par dosage chromogénique selon la Pharmacopée Européenne.
• +Poudre: Glycinum, Natrii chloridum (contient 1.9 mg de sodium/flacon pour 250, 500, 1000 UI/3.6 mg de sodium/flacon pour 2000, 3000 UI), Calcii chloridum dihydricum, Histidinum, Saccharum, Polysorbate 80 (produit à partir de maїs génétiquement modifié, Zea mays).
• +Solvant: 2,5 ml d'Aqua ad injectabilia (pour 250 UI, 500 UI, 1000 UI)/5 ml d'Aqua ad injectabilia (pour 2000 UI, 3000 UI).
• -Dans certaines circonstances, il peut s'avérer nécessaire de calculer des posologies supérieures de Kovaltry pour obtenir des résultats cliniques satisfaisants. Si la concentration attendue en facteur VIII n'est pas obtenue, ou si l'hémorragie n'est pas maîtrisée par la dose calculée, il faut penser à l'existence d'un inhibiteur du facteur VIII. Les examens de laboratoire appropriés doivent prouver la présence de tels inhibiteurs et permettre d'établir leur taux. Toutefois, la dose nécessaire de Kolvaltry varie beaucoup en présence d'inhibiteurs et il est seulement possible de la déterminer à partir de la réponse clinique.
• +Dans certaines circonstances, il peut s'avérer nécessaire de calculer des posologies supérieures de Kovaltry pour obtenir des résultats cliniques satisfaisants. Si la concentration attendue en facteur VIII n'est pas obtenue, ou si l'hémorragie n'est pas maîtrisée par la dose calculée, il faut penser à l'existence d'un inhibiteur du facteur VIII. Les examens de laboratoire appropriés doivent prouver la présence de tels inhibiteurs et permettre d'établir leur taux. Toutefois, la dose nécessaire de Kovaltry varie beaucoup en présence d'inhibiteurs et il est seulement possible de la déterminer à partir de la réponse clinique.
• -Unités nécessaires (UI) = poids corporel (kg) × accroissement souhaité du facteur VIII (% ou UI/dl) × valeur inverse de la récupération observée.
• +Unités nécessaires (UI) = poids corporel (kg) x accroissement souhaité du facteur VIII (% ou UI/dl) x valeur inverse de la récupération observée.
• -Posologie pour groupes de patients particuliers
• -Insuffisants rénaux/hépatiques:
• -L'ajustement posologique chez les insuffisants rénaux/hépatiques n'a fait l'objet d'aucune étude clinique.
• +Instructions posologiques particulières
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale/Patients présentant des troubles de la fonction hépatique:
• +L'ajustement posologique chez les insuffisants rénaux/hépatique n'a fait l'objet d'aucune étude clinique.
• -Pour les patients non prétraités (PUP), on dispose de peu de données sur la sécurité d'emploi et l'efficacité.
• -La formation d'anticorps neutralisant du facteur VIII (facteurs inhibiteurs) est une complication connue du traitement de patients atteints d'hémophilie A. Ces inhibiteurs sont toujours des immunoglobulines IgG dirigées contre l'activité procoagulatrice du facteur VIII, qui est exprimée en unités Bethesda modifiées (B.E.). Le risque de développer des inhibiteurs est corrélé à l'exposition au facteur de coagulation VIII ainsi qu'à d'autres facteurs génétiques et environnementaux, ce risque étant le plus important au cours des 20 premiers jours de l'exposition. Des inhibiteurs ne se développent que rarement après plus de 100 jours d'exposition. Les patients ayant été traités par le facteur VIII recombinant, devraient être surveillés étroitement sur le plan clinique et subir des tests de laboratoire adéquats pour détecter la formation d'inhibiteurs.
• +La formation d'anticorps neutralisant du facteur VIII (facteurs inhibiteurs) est une complication connue du traitement de patients atteints d'hémophilie A. Ces inhibiteurs sont toujours des immunoglobulines IgG dirigées contre l'activité procoagulatrice du facteur VIII, qui est exprimée en unités Bethesda modifiées (B.E.). Le risque de développer des inhibiteurs est corrélé à l'exposition au facteur de coagulation VIII ainsi qu'à d'autres facteurs génétiques et environnementaux, ce risque étant le plus important au cours des 20 premiers jours de l'exposition. Des inhibiteurs ne se développent que rarement après plus de 100 jours d'exposition. Les patients ayant été traités par le facteur VIII recombinant devraient être surveillés étroitement sur le plan clinique et subir des tests de laboratoire adéquats pour détecter la formation d'inhibiteurs.
• -Dès la normalisation de leur coagulation sous le traitement par le facteur VIII, les patients atteints d'hémophilie et présentant des facteurs de risque cardiovasculaires ou une affection cardiovasculaire, ont le même risque d'événement cardiovasculaire que les patients sans hémophilie. Sur ce point, il convient d'évaluer les facteurs de risque cardiovasculaires.
• +Dès la normalisation de leur coagulation sous le traitement par le facteur VIII, les patients atteints d'hémophilie et présentant des facteurs de risque cardiovasculaires ou une affection cardiovasculaire ont le même risque d'événement cardiovasculaire que les patients sans hémophilie. Sur ce point, il convient d'évaluer les facteurs de risque cardiovasculaires.
• -Aucun effet sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines n'a été observé.
• +Kovaltry n'a aucune influence sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines.
• -Les effets secondaires les plus fréquents étaient liés à d'éventuelles réactions d'hypersensibilité, y compris les céphalées (7,3%), la fièvre (4,1%), les démangeaisons (3,1%), les éruptions cutanées (2,6%) et les maux de ventre (1,6%).
• -Les effets indésirables survenus dans le cadre d'études cliniques sont synthétisés ci-après par système d'organes et fréquence. Les données suivantes relatives à la fréquence servent de base: «très fréquent» (≥1/10), «fréquent» (<1/10, ≥1/100), «occasionnel» (<1/100, ≥1/1000), «rare» (<1/1000, ≥1/10'000), «très rare» (<1/10'000).
• -Troubles du système sanguin et lymphatique
• -Fréquent: lymphadénopathie.
• -Troubles du système immunitaire
• -Occasionnel: réactions d'hypersensibilité.
• -Troubles psychiatriques
• -Fréquent: insomnie.
• -Troubles du système nerveux
• -Fréquent: céphalées, vertiges.
• -Occasionnel: dysgueusie (altération du goût).
• -Troubles cardiaques
• -Fréquent: palpitations (tachycardie), tachycardie sinusale.
• -Troubles vasculaires
• -Occasionnel: bouffées de chaleur.
• -Troubles gastro-intestinaux
• -Fréquent: maux de ventre, douleurs abdominales, dyspepsie.
• -Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés
• -Fréquent: prurit (démangeaisons), éruptions cutanées, dermatite allergique.
• -Occasionnel: urticaire.
• -Troubles d'ordre général et réactions au site d'application
• -Fréquent: fièvre, douleurs dans la poitrine, gêne thoracique, réactions locales au site d'injection (extravasation, hématome, douleurs au site d'injection, démangeaisons, gonflements).
• -L'immunogénicité de Kovaltry a été étudiée auprès de patients prétraités (PTP). Dans le cadre d'études cliniques menées sur Kovaltry auprès d'environ 200 patients pédiatriques et adultes atteints d'hémophilie A sévère (facteur VIII <1%) qui avaient été prétraités ≥50 jours d'exposition par concentrés de facteur VIII, aucun cas de formation d'inhibiteurs ne s'est produit.
• -L'étude clinique réalisée auprès de patients non prétraités (PUP) est en phase de recrutement. Au moment de l'essai pour autorisation, 16 patients avaient été traités; on a relevé une formation cliniquement significative d'inhibiteurs (titre élevé >5 BU/ml) chez trois patients et trois patients ont développé des inhibiteurs temporairement à faible titre (>0,6 BU/ml et 5 BU/ml), pour lesquels aucun ajustement du traitement n'était nécessaire.
• +On a observé une hypersensibilité ou des réactions allergiques (pouvant comprendre angioœdème, brûlure et élancement au site d'injection, frissons, bouffées vasomotrices, urticaire généralisée, céphalées, urticaire, hypotension, léthargie, nausées, agitation, tachycardie, oppression thoracique, sensation de picotement, vomissements, respiration sifflante) qui, dans certains cas, peuvent évoluer en anaphylaxie grave (y compris choc).
• +La formation d'anticorps neutralisant les protéines de souris et de hamster peut se produire, avec les réactions d'hypersensibilité qui en découlent.
• +Les effets indésirables survenus dans le cadre d'études cliniques sont synthétisés ci-après par système d'organes et par fréquence selon la convention suivante: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100 à < 1/10), «occasionnels» (≥1/1000 à < 1/100), «rares» (≥1/10 000 à < 1/1000), «très rares» (< 1/10 000).
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Fréquents: lymphadénopathie.
• +Affections du système immunitaire
• +Très fréquents: inhibition du facteur VIII chez les PUP.
• +Occasionnels: réactions d'hypersensibilité, inhibition du facteur VIII chez les PTP.
• +Affections psychiatriques
• +Fréquents: insomnie.
• +Affections du système nerveux
• +Fréquents: céphalées, vertiges.
• +Occasionnels: dysgueusie (altération du goût).
• +Affections cardiaques
• +Fréquents: palpitations (tachycardie), tachycardie sinusale.
• +Affections vasculaires
• +Occasionnels: bouffées de chaleur.
• +Affections gastro-intestinales
• +Fréquents: maux de ventre, douleurs abdominales, dyspepsie.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Fréquents: prurit (démangeaisons), éruptions cutanées, dermatite allergique.
• +Occasionnels: urticaire.
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Fréquents: fièvre, douleurs dans la poitrine, gêne thoracique, réactions locales au site d'injection (extravasation, hématome, douleurs au site d'injection, démangeaisons, gonflements).
• +Description d'effets indésirables spécifiques
• +Chez les PTP, les effets indésirables les plus fréquents étaient liés à d'éventuelles réactions d'hypersensibilité, y compris les céphalées, la fièvre, les démangeaisons, les éruptions cutanées et les maux de ventre. Les effets indésirables les plus fréquemment déclarés chez les PUP/MTP étaient l'inhibition du facteur VIII et la fièvre.
• +Immunogénicité
• +L'immunogénicité de Kovaltry a été étudiée auprès de patients prétraités (PTP) et de 37 PUP/6 MTP. Dans le cadre d'études cliniques menées sur Kovaltry auprès d'environ 200 patients pédiatriques et adultes atteints d'hémophilie A sévère (facteur VIII < 1%) qui avaient été prétraités ≥50 jours d'exposition par concentrés de facteur VIII, un cas de titre d'inhibiteurs temporairement faible a été rapporté.
• +Dans l'étude clinique réalisée auprès de patients non prétraités (PUP) et de patients prétraités minimalement (MTP) (définis comme ayant été exposés ≤3 jours à une préparation de facteur VIII au moment de l'inclusion dans l'étude), on a détecté chez 23 des 42 patients des inhibiteurs du facteur VIII, avec une médiane (plage de valeurs) de 9 (4-42) jours d'exposition au moment de la première analyse positive d'inhibiteurs. 6 de ces 23 patients présentaient un titre d'inhibiteurs faible (≤5,0 B.E.), tandis que 17 patients présentaient un titre élevé (≥5,0 B.E.).
• -Voir la rubrique «Mécanisme d'action».
• +Voir la rubrique «Mécanisme d'action»
• -Au total, 204 patients ont été traités dans le cadre du programme d'étude: 153 patients ≥12 ans et 51 patients < 12 ans. Par ailleurs, 16 patients non prétraités (PUP) sont traités dans le cadre de l'étude qui doit être menée auprès de PUP et se trouve encore en phase de recrutement. 140 patients ont été traités pendant au moins 12 mois et 55 d'entre eux sur une durée médiane de 24 mois.
• +Au total, 204 patients (PTP) ont été traités dans le cadre du programme d'étude: 153 patients ≥12 ans et 51 patients < 12 ans. 140 patients ont été traités pendant au moins 12 mois et 55 d'entre eux sur une durée médiane de 24 mois.
• +Par ailleurs, 43 patients non prétraités (37 PUP/6 MTP) ont été traités dans le cadre de l'étude 3, partie B, sur une durée médiane de 46 jours d'exposition. 25 PUP/2 MTP ont été traités pendant au moins 6 mois, et 19 d'entre eux pendant au moins 8 mois.
• -Le taux médian annuel d'hémorragie des patients sous traitement prophylactique était de 4,0 (2 x par semaine) ou 2,0 (3 x par semaine) contre 60,0 pour les patients sous traitement à la demande. 95.5% des hémorragies ont pu être traitées avec ≤2 perfusions. Pour toutes les interventions chirurgicales (1 majeure, 20 mineures), l'efficacité hémostatique a été jugée bonne, voire excellente.
• +Le taux médian annuel d'hémorragie des patients sous traitement prophylactique était de 4,0 (2 x par semaine) ou 2,0 (3 x par semaine) contre 60,0 pour les patients sous traitement à la demande. 95,5% des hémorragies ont pu être traitées avec ≤2 perfusions. Pour toutes les interventions chirurgicales (1 majeure, 20 mineures), l'efficacité hémostatique a été jugée bonne, voire excellente.
• -Dans le cadre de cette étude multicentrique, ouverte et non contrôlée, on a examiné la sécurité d'emploi et l'efficacité, mais aussi la pharmacocinétique ainsi que la prise en charge périopératoire de l'hémostase lors des interventions chirurgicales sur 51 patients prétraités de moins de 12 ans (n = 25 de 1 à 5 ans [âge moyen de 3,8 ans]; n = 26 de 6 à 11 ans [âge moyen de 8,8 ans]). La posologie médiane était de 36 UI/kg (âge < 6 ans) et de 32 UI/kg (âge ≥6 ans). Au sein de la tranche d'âge de < 6 ans à ≥6 ans, l'efficacité de Kovaltry a été jugée bonne, voire excellente pour 97,8% ou 81,0% des hémorragies traitées, moyenne pour 0% à 18,9% d'entre elles et mauvaise pour 2,3 ou 0% d'entre elles.
• -Dans le cadre de l'étude clinique actuellement en phase de recrutement menée auprès de PUP, 3 patients traités sur 16 ont développé des inhibiteurs à titre élevé. Trois autres patients ont développé des inhibiteurs temporairement à faible titre, pour lesquels aucun ajustement du traitement n'était nécessaire.
• +Dans le cadre de cette étude multicentrique, ouverte et non contrôlée, on a examiné la sécurité d'emploi, l'efficacité, la pharmacocinétique ainsi que la prise en charge périopératoire de l'hémostase lors des interventions chirurgicales sur 51 patients prétraités (≥50 jours d'exposition) de moins de 12 ans (n = 25 de 1 à 5 ans [âge moyen de 3,8 ans]; n = 26 de 6 à 11 ans [âge moyen de 8,8 ans]) (étude 3, partie A). La posologie médiane était de 36 UI/kg (âge < 6 ans) et de 32 UI/kg (âge ≥6 ans). Au sein de la tranche d'âge de < 6 ans à ≥6 ans, l'efficacité de Kovaltry a été jugée bonne, voire excellente pour 97,8% ou 81,0% des hémorragies traitées, moyenne pour 0% à 18,9% d'entre elles et mauvaise pour 2,3 ou 0% d'entre elles.
• +Dans le cadre de l'étude clinique clôturée menée auprès de PUP et de MTP âgés de moins de 6 ans (étude 3, partie B), 43 patients (37 PUP/6 MTP) ont au total été évalués. La posologie médiane était de 29 UI/kg. L'efficacité dans le traitement des hémorragies a été jugée excellente ou bonne pour 79,0% des hémorragies, moyenne pour 15,2% d'entre elles et mauvaise pour 5,7% d'entre elles.
• -Voir «Absorption».
• +voir «Absorption»
• -Voir «Elimination».
• -Elimination
• +voir «Élimination»
• +Élimination
• -Paramètres [unité] 0 à <6 ans (N = 8) 6 à <12 ans (N = 11) 12 à <18 ans (N = 5) ≥18 ans (N = 21)
• +Paramètres [unité] 0 à < 6 ans (N = 8) 6 à < 12 ans (N = 11) 12 à < 18 ans (N = 5) ≥18 ans (N = 21)
• +an = 7 pour les PTP de 0 à < 6 ans
• +
• -a n = 7 pour les PTP de 0 à <6 ans
• -A partir des données relatives à la PK et à la récupération établies à partir de 183 patients issus de 3 études cliniques, une analyse de la population a été effectuée pour Kovaltry. L'analyse de toutes les récupérations in vivo (RIV) des patients prétraités adultes/adolescents a révélé une hausse médiane du facteur VIII: C de >2 UI/dl par UI/kg de poids corporel (cf. Tableau 3). Cette valeur est semblable aux valeurs communiquées pour le facteur VIII extrait de plasma humain. Pour les enfants et adolescents, les valeurs médianes de la récupération in vivo étaient de 1,6 kg/dl (de 0 à <6 ans) ou de 1,8 kg/dl (de 6 à 12 ans). Au cours de la phase de traitement de 6 à 12 mois, on n'a pas enregistré de variations significatives.
• +A partir des données relatives à la PK et à la récupération établies à partir de 183 patients issus de 3 études cliniques, une analyse de la population a été effectuée pour Kovaltry. L'analyse de toutes les récupérations in vivo (RIV) des patients prétraités adultes/adolescents a révélé une hausse médiane du facteur VIII: C de > 2 UI/dl par UI/kg de poids corporel (cf. Tableau 3). Cette valeur est semblable aux valeurs communiquées pour le facteur VIII extrait de plasma humain. Pour les enfants et adolescents, les valeurs médianes de la récupération in vivo étaient de 1,6 kg/dl (de 0 à < 6 ans) ou de 1,8 kg/dl (de 6 à 12 ans). Au cours de la phase de traitement de 6 à 12 mois, on n'a pas enregistré de variations significatives.
• -Tranche d'âge 0 à <6 ans 6 à 12 ans ≥12 ans
• +Tranche d'âge 0 à < 6 ans 6 à 12 ans ≥12 ans
• +aDébut et fin de la période d'étude de 6 mois
• +
• -a Début et fin de la période d'étude de 6 mois
• -Voir la rubrique «Mécanisme d'action».
• +Voir la rubrique «Mécanisme d'action»
• -Remarques concernant le stockage
• -Conserver dans son emballage d'origine au réfrigérateur (2-8°C). Protéger de la lumière. Ne pas congeler.
• -La poudre lyophilisée peut être conservée à température ambiante (15-25°C) pour un temps limité de 12 mois. Si Kovaltry est conservé hors du réfrigérateur, il faut noter la date de sortie, et indiquer la nouvelle date de péremption sur l'emballage et le flacon perforable. Dans ce cas, le produit sera périmé au terme de la période de 12 mois. Cette nouvelle date de péremption ne peut cependant en aucun cas être postérieure à la date indiquée sur l'emballage sous «EXP». Si Kovaltry a été stocké à température ambiante, on ne peut pas le remettre au réfrigérateur pour le conserver.
• -Conserver hors de la portée des enfants.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Conserver dans l'emballage d'origine au réfrigérateur (2-8 °C). Protéger de la lumière. Ne pas congeler.
• +La poudre lyophilisée peut être conservée à température ambiante (15-25 °C) pour un temps limité de 12 mois. Si Kovaltry est conservé hors du réfrigérateur, il faut noter la date de sortie, et indiquer la nouvelle date de péremption sur l'emballage et le flacon perforable. Dans ce cas, le produit sera périmé au terme de la période de 12 mois. Cette nouvelle date de péremption ne peut cependant en aucun cas être postérieure à la date indiquée sur l'emballage sous «EXP». Si Kovaltry a été stocké à température ambiante, on ne peut pas le remettre au réfrigérateur pour le conserver.
• +Conserver hors de portée des enfants.
• -2.Réchauffer le flacon du produit non ouvert et la seringue remplie de solvant entre les mains environ à la température du corps (37°C au plus). Essuyer les traces d'humidité visibles sur le flacon du produit.
• +2.Réchauffer le flacon du produit non ouvert et la seringue remplie de solvant entre les mains environ à la température du corps (37 °C au plus). Essuyer les traces d'humidité visibles sur le flacon du produit.
• -65773 (Swissmedic).
• +65 773 (Swissmedic).
• -1 trousse d'injection avec 1 dispositif de ponction veineuse
• +1 trousse d'injection avec 1 dispositif de ponction veineuse.
• -1 trousse d'injection avec 1 dispositif de ponction veineuse
• +1 trousse d'injection avec 1 dispositif de ponction veineuse.
• -1 trousse d'injection avec 1 dispositif de ponction veineuse
• +1 trousse d'injection avec 1 dispositif de ponction veineuse.
• -1 trousse d'injection avec 1 dispositif de ponction veineuse
• +1 trousse d'injection avec 1 dispositif de ponction veineuse.
• -1 trousse d'injection avec 1 dispositif de ponction veineuse
• +1 trousse d'injection avec 1 dispositif de ponction veineuse.
• -Août 2020.
• +Mars 2021