• -·qui sont virologiquement contrôlés (taux d'ARN du VIH-1<50 copies/ml) depuis au moins 6 mois par un traitement antiviral stable, et
• +·qui sont virologiquement contrôlés (taux d'ARN du VIH-1< 50 copies/ml) depuis au moins 6 mois par un traitement antiviral stable, et
• -Aucun ajustement de la posologie de Genvoya n'est nécessaire chez les adultes atteints d'insuffisance rénale terminale (CrCl estimée <15 ml/min) placés sous hémodialyse chronique (voir «Pharmacocinétique». Les jours d'hémodialyse, Genvoya doit être administré après l'hémodialyse.
• -Genvoya doit être évité chez les patients présentant une CrCl estimée ≥15 ml/min et <30 ml/min ou de <15 ml/min chez les patients non placés sous hémodialyse chronique car la sécurité de Genvoya n'a pas été établie dans ces groupes de patients.
• +Aucun ajustement de la posologie de Genvoya n'est nécessaire chez les adultes atteints d'insuffisance rénale terminale (CrCl estimée < 15 ml/min) placés sous hémodialyse chronique (voir «Pharmacocinétique». Les jours d'hémodialyse, Genvoya doit être administré après l'hémodialyse.
• +Genvoya doit être évité chez les patients présentant une CrCl estimée ≥15 ml/min et < 30 ml/min ou de < 15 ml/min chez les patients non placés sous hémodialyse chronique car la sécurité de Genvoya n'a pas été établie dans ces groupes de patients.
• -Aucun ajustement de la posologie de Genvoya n'est nécessaire chez les patients âgés. Dans les études cliniques, 80 patients de 65 ans et plus ont reçu Genvoya. Aucune différence concernant la sécurité ou l'efficacité n'a été observée entre les patients âgés et les patients de 12 à <65 ans.
• +Aucun ajustement de la posologie de Genvoya n'est nécessaire chez les patients âgés. Dans les études cliniques, 80 patients de 65 ans et plus ont reçu Genvoya. Aucune différence concernant la sécurité ou l'efficacité n'a été observée entre les patients âgés et les patients de 12 à < 65 ans.
• -Des cas d'insuffisance rénale, incluant des cas de défaillance rénale aiguë et de syndrome de Fanconi (tubulopathie rénale avec hypophosphatémie sévère), ont été rapportés lors de l'utilisation de promédicaments du ténofovir dans le cadre d'études expérimentales de toxicité chez des animaux ainsi que pendant des études chez l'homme. Lors des études cliniques de Genvoya, aucun cas de syndrome de Fanconi ni de tubulopathie rénale proximale n'a été observé. Lors des études cliniques de Genvoya incluant des patients naïfs de tout traitement et des patients virologiquement contrôlés qui sont passés à un traitement par Genvoya et présentant un DFGe >50 ml/min, moins de 1% des patients traités par Genvoya ont eu des événements indésirables rénaux graves ou ont dû interrompre le traitement en raison d'événements indésirables rénaux. Dans une étude de patients virologiquement contrôlés qui présentaient à l'inclusion un DFGe compris entre 30 et 69 ml/min et qui ont été traités avec Genvoya pendant une durée médiane de 48 semaines, Genvoya a été arrêté durablement chez trois des 80 patients (4%) présentant à l'inclusion un DFGe compris entre 30 et 50 ml/min en raison d'une détérioration de la fonction rénale (voir «Effets indésirables»). Genvoya n'est pas recommandé chez les patients présentant une CrCl estimée ≥15 ml/min et <30 ml/min ou de <15 ml/min chez les patients non placés sous hémodialyse chronique car la sécurité de Genvoya n'a pas été établie dans ces groupes de patients.
• +Des cas d'insuffisance rénale, incluant des cas de défaillance rénale aiguë et de syndrome de Fanconi (tubulopathie rénale avec hypophosphatémie sévère), ont été rapportés lors de l'utilisation de promédicaments du ténofovir dans le cadre d'études expérimentales de toxicité chez des animaux ainsi que pendant des études chez l'homme. Lors des études cliniques de Genvoya, aucun cas de syndrome de Fanconi ni de tubulopathie rénale proximale n'a été observé. Lors des études cliniques de Genvoya incluant des patients naïfs de tout traitement et des patients virologiquement contrôlés qui sont passés à un traitement par Genvoya et présentant un DFGe > 50 ml/min, moins de 1% des patients traités par Genvoya ont eu des événements indésirables rénaux graves ou ont dû interrompre le traitement en raison d'événements indésirables rénaux. Dans une étude de patients virologiquement contrôlés qui présentaient à l'inclusion un DFGe compris entre 30 et 69 ml/min et qui ont été traités avec Genvoya pendant une durée médiane de 48 semaines, Genvoya a été arrêté durablement chez trois des 80 patients (4%) présentant à l'inclusion un DFGe compris entre 30 et 50 ml/min en raison d'une détérioration de la fonction rénale (voir «Effets indésirables»). Genvoya n'est pas recommandé chez les patients présentant une CrCl estimée ≥15 ml/min et < 30 ml/min ou de < 15 ml/min chez les patients non placés sous hémodialyse chronique car la sécurité de Genvoya n'a pas été établie dans ces groupes de patients.
• -Le traitement par Genvoya ne doit pas être initié chez les patients présentant une CrCl estimée de ≥15 ml/min et <30 ml/min ou de <15 ml/min chez les patients non placés sous hémodialyse chronique. Genvoya doit être arrêté lorsque la CrCl chute en dessous de 30 ml/min ou en cas de syndrome de Fanconi.
• -Dans une étude clinique incluant des patients infectés par le VIH-1 et présentant une insuffisance rénale légère à modérée (DFGe selon la formule de Cockcroft-Gault [DFGeCG]: 30-69 ml/min), il y a eu une augmentation plus fréquente des paramètres biologiques ASAT, GGT et amylase/lipase chez les patients présentant un DFGe <50 ml/min que chez les patients présentant un DFGe >50 ml/min (voir «Effets indésirables»).
• +Le traitement par Genvoya ne doit pas être initié chez les patients présentant une CrCl estimée de ≥15 ml/min et < 30 ml/min ou de < 15 ml/min chez les patients non placés sous hémodialyse chronique. Genvoya doit être arrêté lorsque la CrCl chute en dessous de 30 ml/min ou en cas de syndrome de Fanconi.
• +Dans une étude clinique incluant des patients infectés par le VIH-1 et présentant une insuffisance rénale légère à modérée (DFGe selon la formule de Cockcroft-Gault [DFGeCG]: 30-69 ml/min), il y a eu une augmentation plus fréquente des paramètres biologiques ASAT, GGT et amylase/lipase chez les patients présentant un DFGe < 50 ml/min que chez les patients présentant un DFGe > 50 ml/min (voir «Effets indésirables»).
• -La co-administration de Genvoya et de corticostéroïdes métabolisés par le CYP3A (p.ex. le proprionate de fluticasone ou d'autres corticostéroïdes pris par voie nasale ou en inhalation) peut augmenter le risque d'effets systémiques des corticostéroïdes comme le syndrome de Cushing et la suppression surrénalienne. Le risque d'insuffisance surrénalienne aiguë/de défaillance surrénalienne peut également être accru après l'arrêt de l'association thérapeutique de Genvoya et de ces corticostéroïdes.
• +La co-administration de Genvoya et de corticostéroïdes métabolisés par le CYP3A (p.ex. le proprionate de fluticasone ou d'autres corticostéroïdes pris par voie nasale ou en inhalation) peut augmenter le risque d'effets systémiques des corticostéroïdes comme le syndrome de Cushing et la suppression surrénalienne. Le risque d'insuffisance surrénalienne aiguë / de défaillance surrénalienne peut également être accru après l'arrêt de l'association thérapeutique de Genvoya et de ces corticostéroïdes.
• +La co-administration de cobicistat (un des principes actifs de Genvoya) avec des médicaments dont le(s) métabolite(s) actif(s) est/sont formé(s) à l'aide du CYP3A peut conduire à une diminution des concentrations plasmatiques de ce métabolite actif/de ces métabolites actifs, ce qui peut avoir pour conséquence la perte de leur effet thérapeutique (voir «Interactions» et Tableau 1).
• +
• -La coadministration de Genvoya avec des médicaments qui sont principalement métabolisés par le CYP3A ou le CYP2D6 ou qui sont des substrats de la Pgp, de la BCRP, de l'OATP1B1 ou de l'OATP1B3 peut provoquer une augmentation des concentrations plasmatiques de ces produits, ce qui peut accentuer ou prolonger leur effet thérapeutique et les effets indésirables leur étant associés (voir «Utilisation concomitante contre-indiquée» et «Contre-indications»). Les médicaments qui inhibent le CYP3A peuvent provoquer une baisse de la clairance du cobicistat, ce qui se traduit par une augmentation des concentrations plasmatiques de cobicistat.
• +La coadministration de Genvoya avec des médicaments qui sont principalement métabolisés par le CYP3A ou le CYP2D6 ou qui sont des substrats de la Pgp, de la BCRP, de l'OATP1B1 ou de l'OATP1B3 peut provoquer une augmentation des concentrations plasmatiques de ces produits, ce qui peut accentuer ou prolonger leur effet thérapeutique et les effets indésirables leur étant associés (voir «Utilisation concomitante contre-indiquée» et «Contre-indications»). La co-administration de Genvoya avec des médicaments dont le(s) métabolite(s) actif(s) est/sont formé(s) à l'aide du CYP3A peut conduire à une diminution des concentrations plasmatiques de ce métabolite actif/de ces métabolites actifs, ce qui peut avoir pour conséquence la perte de leur effet thérapeutique (voir «Mises en garde et précautions» et Tableau 1).
• +Les médicaments qui inhibent le CYP3A peuvent provoquer une baisse de la clairance du cobicistat, ce qui se traduit par une augmentation des concentrations plasmatiques de cobicistat.
• -ANTIACIDES/PRÉPARATIONS DE CALCIUM ET DE FER
• -Suspension antiacide contenant du magnésium/de l'aluminium (dose unique de 20 ml)/ Elvitégravir5 (dose unique de 50 mg)/ Ritonavir (dose unique de 100 mg) Elvitégravir (administration de la suspension antiacide 2 heures avant): ↔ ASC: 0,80 (0,75; 0,86) ↔ Cmin: 0,80 (0,73; 0,89) ↔ Cmax: 0,79 (0,71; 0,88) Elvitégravir (administration de la suspension antiacide 2 heures après): ↔ ASC: 0,85 (0,79; 0,91) ↔ Cmin: 0,90 (0,82; 0,99) ↔ Cmax: 0,82 (0,74; 0,91) Elvitégravir (administration simultanée): ↓ ASC: 0,55 (0,50; 0,60) ↓ Cmin: 0,59 (0,52; 0,67) ↓ Cmax: 0,53 (0,47; 0,60) Avec les antiacides, les concentrations plasmatiques d'elvitégravir sont diminuées en raison d'une complexation dans le tractus gastro-intestinal et non de modifications du pH gastrique. Il est recommandé de laisser un intervalle d'au moins 4 heures entre la prise d'antiacides et la prise de Genvoya. Pour obtenir des renseignements sur les autres agents antiacides (par exemple antagonistes des récepteurs H2 et inhibiteurs de la pompe à protons), voir «Études conduites avec d'autres médicaments».
• -Préparations de fer et de calcium Les interactions avec les principes actifs de Genvoya n'ont pas été étudiées. Par analogie avec les suspensions d'antiacides, des complexations locales sont possibles. Il est recommandé d'administrer Genvoya au moins 2 heures avant ou 4 heures après les préparations de calcium ou de fer.
• -COMPLÉMENTS ALIMENTAIRES
• -Compléments multivitaminés Les interactions avec les principes actifs de Genvoya n'ont pas été étudiées. Un effet de complexation cationique de l'elvitégravir ne pouvant être exclu lors de la co-administration de Genvoya avec des compléments multivitaminés, il est recommandé d'espacer l'administration de Genvoya et celle des compléments multivitaminés d'au moins 4 heures.
• +MÉDICAMENTS ou COMPLÉMENTS ORAUX QUI CONTIENNENT DES CATIONS POLYVALENTS (p.ex. Mg, Al, Ca, Fe, Zn)
• +Suspension antiacide contenant du magnésium/de l'aluminium (dose unique de 20 ml)/ Elvitégravir5 (dose unique de 50 mg)/ Ritonavir (dose unique de 100 mg) Elvitégravir (administration de la suspension antiacide 2 heures avant): ↔ ASC: 0,80 (0,75; 0,86) ↔ Cmin: 0,80 (0,73; 0,89) ↔ Cmax: 0,79 (0,71; 0,88) Elvitégravir (administration de la suspension antiacide 2 heures après): ↔ ASC: 0,85 (0,79; 0,91) ↔ Cmin: 0,90 (0,82; 0,99) ↔ Cmax: 0,82 (0,74; 0,91) Elvitégravir (administration simultanée): ↓ ASC: 0,55 (0,50; 0,60) ↓ Cmin: 0,59 (0,52; 0,67) ↓ Cmax: 0,53 (0,47; 0,60) Avec les antiacides, les concentrations plasmatiques d'elvitégravir sont diminuées en raison d'une complexation dans le tractus gastro-intestinal et non des modifications du pH gastrique. Il est recommandé d'administrer Genvoya à un intervalle d'au moins 2 heures avant ou 4 heures après la prise d'antiacides, de médicaments ou de compléments oraux, qui contiennent des cations polyvalents. Pour obtenir des renseignements sur les autres agents antiacides (par exemple antagonistes des récepteurs H2 et inhibiteurs de la pompe à protons), voir «Études conduites avec d'autres médicaments».
• +Préparations de calcium ou de fer (y compris multivitamines) Autres antiacides contenant des cations Laxatifs contenant des cations Sucralfate Médicaments tampons Les interactions avec les principes actifs de Genvoya n'ont pas été étudiées. Avec les antiacides, des médicaments ou des compléments oraux, qui contiennent des cations polyvalents, on s'attend à un abaissement des concentrations plasmatiques d'elvitégravir, en raison d'une complexation dans le tractus gastro-intestinal et non des modifications du pH gastrique.
• +ANTIAGRÉGANTS PLAQUETTAIRES
• +Clopidogrel Les interactions avec les principes actifs de Genvoya n'ont pas été étudiées. Le métabolite actif du clopidogrel est formé par plusieurs enzymes CYP, dont CYP3A4. En se fondant sur des études d'interaction menée avec le kétoconazole, un autre puissant inhibiteur de CYP3A4, on s'attend à ce que la coadministration de clopidogrel avec l'inhibiteur de CYP3A4 cobicistat (l'un des principes actifs de Genvoya) abaisse les concentrations plasmatiques du métabolite actif de clopidogrel, ce qui pourrait réduire l'activité antiplaquettaire du clopidogrel: ↓ ASC métabolite actif ↓ Cmax. métabolite actif La co-administration de clopidogrel et Genvoya n'est pas recommandée.
• +Prasugrel Les interactions avec les principes actifs de Genvoya n'ont pas été étudiées. Sur la base d'études d'interaction avec le kétoconazole, un autre inhibiteur puissant de CYP3A4, on ne s'attend pas à ce que l'inhibiteur de CYP3A4 cobicistat (un des principes actifs de Genvoya) ait un effet cliniquement pertinent sur les concentrations plasmatiques du métabolite actif de prasugrel: ↔ AUC métabolite actif ↓ Cmax. métabolite actif Aucun ajustement de la posologie de prasugrel n'est nécessaire.
• -¹ Lorsque l'on dispose de données issues d'études d'interactions médicamenteuses.
• -² Ces études ont été réalisées avec de l'elvitégravir potentialisé par ritonavir.
• -³ Il s'agit de médicaments appartenant à la même classe, pour lesquels des interactions similaires peuvent être attendues.
• +1 Lorsque l'on dispose de données issues d'études d'interactions médicamenteuses.
• +2 Ces études ont été réalisées avec de l'elvitégravir potentialisé par ritonavir.
• +3 Il s'agit de médicaments appartenant à la même classe, pour lesquels des interactions similaires peuvent être attendues.
• -Les effets indésirables figurant dans le tableau 2 sont présentés par classe de systèmes d'organes et par fréquence. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10) et occasionnels (≥1/1000, <1/100).
• +Les effets indésirables figurant dans le tableau 2 sont présentés par classe de systèmes d'organes et par fréquence. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, < 1/10) et occasionnels (≥1/1000, < 1/100).
• -Amylase (>2,0 x LSN) 2% 3% 2% 4% 3% 5%
• -ASAT (>5,0 x LSN) 2% 2% 2% 2% 3% 4%
• +Amylase (> 2,0 x LSN) 2% 3% 2% 4% 3% 5%
• +ASAT (> 5,0 x LSN) 2% 2% 2% 2% 3% 4%
• -RBC dans l'urine (hématurie) (>75 RBC/HPF) 2% 2% 3% 3% 3% 3%
• -Cholestérol LDL (à jeun) (>190 mg/dl) 5% 2% 8% 4% 11% 5%
• -Cholestérol total (à jeun) (>300 mg/dl) 2% 1% 3% 2% 4% 3%
• +RBC dans l'urine (hématurie) (> 75 RBC/HPF) 2% 2% 3% 3% 3% 3%
• +Cholestérol LDL (à jeun) (> 190 mg/dl) 5% 2% 8% 4% 11% 5%
• +Cholestérol total (à jeun) (> 300 mg/dl) 2% 1% 3% 2% 4% 3%
• -La sécurité d'emploi de Genvoya chez des adolescents infectés par le VIH-1, naïfs de tout traitement, âgés de 12 à <18 ans, a été évaluée sur 48 semaines au cours d'une étude clinique en ouvert (GS-US-292-0106). Le profil de sécurité d'emploi observé chez les 50 patients adolescents ayant reçu un traitement par Genvoya a été similaire à celui observé chez l'adulte (voir «Pharmacocinétique»).
• +La sécurité d'emploi de Genvoya chez des adolescents infectés par le VIH-1, naïfs de tout traitement, âgés de 12 à < 18 ans, a été évaluée sur 48 semaines au cours d'une étude clinique en ouvert (GS-US-292-0106). Le profil de sécurité d'emploi observé chez les 50 patients adolescents ayant reçu un traitement par Genvoya a été similaire à celui observé chez l'adulte (voir «Pharmacocinétique»).
• -La sécurité d'emploi de Genvoya a été étudiée dans une étude clinique en ouvert de 144 semaines (GS-US-292-0112) chez 248 patients infectés par le VIH-1 présentant une insuffisance rénale légère à modérée (DFGe selon la formule de Cockroft-Gault [DFGeCG]: 30 à 69 ml/min) naïfs de tout traitement (n = 6) ou virologiquement contrôlés (n = 242). Le profil de sécurité d'emploi de Genvoya chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée a été similaire à celui de patients présentant une fonction rénale normale (voir «Pharmacocinétique»). Le tableau 5 présente les fréquences des modifications des paramètres biologiques observées après 48, 96 et 144 semaines dans l'étude 0112 chez les patients traités par Genvoya et présentant un DFGeCG <50 ml/min ou ≥50 ml/min.
• +La sécurité d'emploi de Genvoya a été étudiée dans une étude clinique en ouvert de 144 semaines (GS-US-292-0112) chez 248 patients infectés par le VIH-1 présentant une insuffisance rénale légère à modérée (DFGe selon la formule de Cockroft-Gault [DFGeCG]: 30 à 69 ml/min) naïfs de tout traitement (n = 6) ou virologiquement contrôlés (n = 242). Le profil de sécurité d'emploi de Genvoya chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée a été similaire à celui de patients présentant une fonction rénale normale (voir «Pharmacocinétique»). Le tableau 5 présente les fréquences des modifications des paramètres biologiques observées après 48, 96 et 144 semaines dans l'étude 0112 chez les patients traités par Genvoya et présentant un DFGeCG < 50 ml/min ou ≥50 ml/min.
• -eGFRCG <50 ml/min (n = 80) eGFRCG ≥50 ml/min (n = 162) eGFRCG <50 ml/min (n = 80) eGFRCG ≥50 ml/min (n = 162) eGFRCG <50 ml/min (n = 80) eGFRCG ≥50 ml/min (n = 162)
• -ALAT (>5,0 x LSN) 0 2 (1%) 1 (1%) 5 (3%) 1 (1%) 5 (3%)
• -Amylase (>2,0 x LSN) 6 (8%) 2 (1%) 6 (8%) 4 (2%) 6 (8%) 5 (3%)
• -ASAT (>5,0 x LSN) 1 (1%) 0 1 (1%) 3 (2%) 1 (1%) 3 (2%)
• -GGT (>5,0 x LSN) 2 (3%) 1 (1%) 2 (3%) 3 (2%) 2 (3%) 4 (3%)
• -Hémoglobine (<7,5 g/dl) 0 1 (1%) 0 1 (1%) 0 1 (1%)
• -Acide urique (hyperuricémie) (>12,0 mg/dl) 2 (3%) 2 (1%) 3 (4%) 2 (1%) 3 (4%) 2 (1%)
• +eGFRCG < 50 ml/min (n = 80) eGFRCG ≥50 ml/min (n = 162) eGFRCG < 50 ml/min (n = 80) eGFRCG ≥50 ml/min (n = 162) eGFRCG < 50 ml/min (n = 80) eGFRCG ≥50 ml/min (n = 162)
• +ALAT (> 5,0 x LSN) 0 2 (1%) 1 (1%) 5 (3%) 1 (1%) 5 (3%)
• +Amylase (> 2,0 x LSN) 6 (8%) 2 (1%) 6 (8%) 4 (2%) 6 (8%) 5 (3%)
• +ASAT (> 5,0 x LSN) 1 (1%) 0 1 (1%) 3 (2%) 1 (1%) 3 (2%)
• +GGT (> 5,0 x LSN) 2 (3%) 1 (1%) 2 (3%) 3 (2%) 2 (3%) 4 (3%)
• +Hémoglobine (< 7,5 g/dl) 0 1 (1%) 0 1 (1%) 0 1 (1%)
• +Acide urique (hyperuricémie) (> 12,0 mg/dl) 2 (3%) 2 (1%) 3 (4%) 2 (1%) 3 (4%) 2 (1%)
• -La sécurité de Genvoya a été évaluée pendant 48 semaines dans une étude clinique en ouvert, à bras unique (GS-US-292-1825) chez 55 patients infectés par le VIH–1 virologiquement contrôlés et atteints d'insuffisance rénale terminale (DFGeCG <15 ml/min) placés sous hémodialyse chronique. Aucun nouveau problème de sécurité n'a été identifié chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale placés sous hémodialyse chronique recevant Genvoya (voir «Pharmacocinétique»).
• +La sécurité de Genvoya a été évaluée pendant 48 semaines dans une étude clinique en ouvert, à bras unique (GS-US-292-1825) chez 55 patients infectés par le VIH–1 virologiquement contrôlés et atteints d'insuffisance rénale terminale (DFGeCG < 15 ml/min) placés sous hémodialyse chronique. Aucun nouveau problème de sécurité n'a été identifié chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale placés sous hémodialyse chronique recevant Genvoya (voir «Pharmacocinétique»).
• -L'emtricitabine est un INTI et un analogue nucléosidique de la 2' désoxycytidine. L'emtricitabine est phosphorylée par des enzymes cellulaires pour former l'emtricitabine triphosphate. L'emtricitabine triphosphate inhibe la réplication du VIH en étant incorporée dans l'ADN viral via la transcriptase inverse du VIH, ce qui aboutit à l'arrêt de l'élongation de la chaîne d'ADN. L'emtricitabine a une activité spécifique contre le VIH-1, le VIH-2 et le VHB. L'emtricitabine triphosphate n'inhibe que faiblement les ADN polymérases des mammifères, notamment l'ADN-polymérase γ mitochondriale, et rien n'indique l'existence d'une toxicité mitochondriale in vitro ou in vivo.
• -Le ténofovir alafénamide est un inhibiteur nucléotidique de la transcriptase inverse (INTI) et un promédicament phosphono-amidate du ténofovir (analogue de la 2' désoxyadénosine monophosphate). Le ténofovir alafénamide pénètre à l'intérieur des cellules et, en raison de sa stabilité plasmatique accrue et de son activation intracellulaire via hydrolyse par la cathepsine A, le ténofovir alafénamide est plus efficace que le TDF pour concentrer le ténofovir dans les cellules mononucléées de sang périphérique (CMSP) (y compris les lymphocytes et les autres cellules ciblées par le VIH) et les macrophages. Le ténofovir intracellulaire est ensuite phosphorylé pour former le métabolite pharmacologiquement actif, le ténofovir diphosphate. Le ténofovir diphosphate inhibe la réplication du VIH en étant incorporé dans l'ADN viral via la transcriptase inverse du VIH, ce qui aboutit à l'arrêt de l'élongation de la chaîne d'ADN.
• +L'emtricitabine est un INTI et un analogue nucléosidique de la 2'désoxycytidine. L'emtricitabine est phosphorylée par des enzymes cellulaires pour former l'emtricitabine triphosphate. L'emtricitabine triphosphate inhibe la réplication du VIH en étant incorporée dans l'ADN viral via la transcriptase inverse du VIH, ce qui aboutit à l'arrêt de l'élongation de la chaîne d'ADN. L'emtricitabine a une activité spécifique contre le VIH-1, le VIH-2 et le VHB. L'emtricitabine triphosphate n'inhibe que faiblement les ADN polymérases des mammifères, notamment l'ADN-polymérase γ mitochondriale, et rien n'indique l'existence d'une toxicité mitochondriale in vitro ou in vivo.
• +Le ténofovir alafénamide est un inhibiteur nucléotidique de la transcriptase inverse (INTI) et un promédicament phosphono-amidate du ténofovir (analogue de la 2'désoxyadénosine monophosphate). Le ténofovir alafénamide pénètre à l'intérieur des cellules et, en raison de sa stabilité plasmatique accrue et de son activation intracellulaire via hydrolyse par la cathepsine A, le ténofovir alafénamide est plus efficace que le TDF pour concentrer le ténofovir dans les cellules mononucléées de sang périphérique (CMSP) (y compris les lymphocytes et les autres cellules ciblées par le VIH) et les macrophages. Le ténofovir intracellulaire est ensuite phosphorylé pour former le métabolite pharmacologiquement actif, le ténofovir diphosphate. Le ténofovir diphosphate inhibe la réplication du VIH en étant incorporé dans l'ADN viral via la transcriptase inverse du VIH, ce qui aboutit à l'arrêt de l'élongation de la chaîne d'ADN.
• -L'efficacité et la sécurité de Genvoya ont été évaluées dans le cadre d'une étude randomisée de phase 2 menée en double aveugle, auprès de patients adultes naïfs de traitement (étude GS-US-292-0102; n = 170). Les patients ont été randomisés dans le rapport 2:1 pour recevoir Genvoya (n = 112) ou l'association E/C/F/TDF (Stribild; n = 58). Le critère d'évaluation primaire pour l'efficacité était le pourcentage de patients présentant un niveau d'ARN du VIH-1 < 50 copies/ml à la semaine 24 de la phase randomisée selon l'algorithme snapshot défini par la FDA.
• -Les taux généraux de succès virologique à la semaine 24 étaient les suivants: Genvoya 88,4%, Stribild 89,7%; différence en pourcentages: -2,9%, IC de 95% -13,5% à 7,7%. Le taux de succès virologique pour les sous-groupes, au niveau initial d'ARN du VIH-1>100 000 copies/ml et au nombre initial de cellules CD4+ <200 cellules/mm3, était plus bas pour Genvoya que pour Stribild (tableau 6).
• -Tableau 6: étude GS-US-292-0102: résultat virologique (ARN du VIH-1<50 copies/ml selon l'algorithme américain snapshot de la FDA) à la semaine 24
• +L'efficacité et la sécurité de Genvoya ont été évaluées dans le cadre d'une étude randomisée de phase 2 menée en double aveugle, auprès de patients adultes naïfs de traitement (étude GS-US-292-0102; n = 170). Les patients ont été randomisés dans le rapport 2:1 pour recevoir Genvoya (n = 112) ou l'association E/C/F/TDF (Stribild; n = 58). Le critère d'évaluation primaire pour l'efficacité était le pourcentage de patients présentant un niveau d'ARN du VIH-1< 50 copies/ml à la semaine 24 de la phase randomisée selon l'algorithme snapshot défini par la FDA.
• +Les taux généraux de succès virologique à la semaine 24 étaient les suivants: Genvoya 88,4%, Stribild 89,7%; différence en pourcentages: -2,9%, IC de 95% -13,5% à 7,7%. Le taux de succès virologique pour les sous-groupes, au niveau initial d'ARN du VIH-1> 100 000 copies/ml et au nombre initial de cellules CD4+ < 200 cellules/mm3, était plus bas pour Genvoya que pour Stribild (tableau 6).
• +Tableau 6: étude GS-US-292-0102: résultat virologique (ARN du VIH-1< 50 copies/ml selon l'algorithme américain snapshot de la FDA) à la semaine 24
• ->100 000 13/19 (68,4%) 14/16 (87,5%) -19,1% (-45,5% à 7,4%)
• +> 100 000 13/19 (68,4%) 14/16 (87,5%) -19,1% (-45,5% à 7,4%)
• -<200 cellules/mm3 10/14 (71,4%) 10/11 (90,9%) -17,1% (-48,4% à 14,2%)
• +< 200 cellules/mm3 10/14 (71,4%) 10/11 (90,9%) -17,1% (-48,4% à 14,2%)
• -L'efficacité et la sécurité de Genvoya chez des adultes infectés par le VIH-1 et naïfs de tout traitement sont issues des données de 144 semaines de deux études de phase 3, randomisées, en double aveugle, contrôlées par médicament actif, GS-US-292-0104 et GS-US-292-0111 (n = 1733). L'efficacité et la sécurité de Genvoya chez des adultes infectés par le VIH-1 virologiquement contrôlés sont issues des données de 96 semaines d'une étude de phase 3, randomisée en ouvert, contrôlée, GS-US-292-0109 (n = 1436). L'efficacité et la sécurité de Genvoya chez des adultes infectés par le VIH-1 virologiquement contrôlés et présentant une insuffisance rénale légère à modérée sont issues des données de 144 semaines d'une étude de phase 3, en ouvert, GS-US-292-0112 (n = 242). L'efficacité et la sécurité de Genvoya chez des adolescents de 12 à <18 ans infectés par le VIH-1 naïfs de tout traitement sont issues des données de 48 semaines d'une étude de phase 3, en ouvert, GS-US-292-0106 (n = 50).
• +L'efficacité et la sécurité de Genvoya chez des adultes infectés par le VIH-1 et naïfs de tout traitement sont issues des données de 144 semaines de deux études de phase 3, randomisées, en double aveugle, contrôlées par médicament actif, GS-US-292-0104 et GS-US-292-0111 (n = 1733). L'efficacité et la sécurité de Genvoya chez des adultes infectés par le VIH-1 virologiquement contrôlés sont issues des données de 96 semaines d'une étude de phase 3, randomisée en ouvert, contrôlée, GS-US-292-0109 (n = 1436). L'efficacité et la sécurité de Genvoya chez des adultes infectés par le VIH-1 virologiquement contrôlés et présentant une insuffisance rénale légère à modérée sont issues des données de 144 semaines d'une étude de phase 3, en ouvert, GS-US-292-0112 (n = 242). L'efficacité et la sécurité de Genvoya chez des adolescents de 12 à < 18 ans infectés par le VIH-1 naïfs de tout traitement sont issues des données de 48 semaines d'une étude de phase 3, en ouvert, GS-US-292-0106 (n = 50).
• -Dans les études GS-US-292-0104 et GS-US-292-0111, les patients ont été randomisés selon un rapport de 1:1 pour recevoir soit Genvoya (n = 866) soit E/C/F/TDF (Stribild) (n = 867) une fois par jour. L'âge moyen était de 36 ans (intervalle: 18-76), 85% étaient de sexe masculin, 57% étaient blancs, 25% étaient noirs et 10% étaient asiatiques. Dix-neuf pour cent des patients ont été identifiés comme hispaniques/latino-américains. Le taux plasmatique moyen d'ARN du VIH-1 à l'inclusion était de 4,5 log10 copies/ml (intervalle: 1,3-7,0) et 23% présentaient à l'inclusion une charge virale >100 000 copies/ml. Le taux moyen de CD4+ à l'inclusion était de 427 cellules/mm3 (intervalle: 0-1360) et 13% présentaient un taux de CD4+ <200 cellules/mm3.
• -Genvoya a satisfait aux critères de non-infériorité (obtention de <50 copies d'ARN du VIH-1/ml) par rapport à l'association E/C/F/TDF. Les résultats combinés du traitement à 48, 96 et 144 semaines sont présentés dans le tableau 7.
• +Dans les études GS-US-292-0104 et GS-US-292-0111, les patients ont été randomisés selon un rapport de 1:1 pour recevoir soit Genvoya (n = 866) soit E/C/F/TDF (Stribild) (n = 867) une fois par jour. L'âge moyen était de 36 ans (intervalle: 18-76), 85% étaient de sexe masculin, 57% étaient blancs, 25% étaient noirs et 10% étaient asiatiques. Dix-neuf pour cent des patients ont été identifiés comme hispaniques/latino-américains. Le taux plasmatique moyen d'ARN du VIH-1 à l'inclusion était de 4,5 log10 copies/ml (intervalle: 1,3-7,0) et 23% présentaient à l'inclusion une charge virale > 100 000 copies/ml. Le taux moyen de CD4+ à l'inclusion était de 427 cellules/mm3 (intervalle: 0-1360) et 13% présentaient un taux de CD4+ < 200 cellules/mm3.
• +Genvoya a satisfait aux critères de non-infériorité (obtention de < 50 copies d'ARN du VIH-1/ml) par rapport à l'association E/C/F/TDF. Les résultats combinés du traitement à 48, 96 et 144 semaines sont présentés dans le tableau 7.
• -ARN du VIH-1<50 copies/ml 92% 90% 87% 85% 84% 80%
• +ARN du VIH-1< 50 copies/ml 92% 90% 87% 85% 84% 80%
• -ARN du VIH-1≥50 copies/mlc 4% 4% 5% 4% 5% 4%
• +ARN du VIH-1 ≥50 copies/mlc 4% 4% 5% 4% 5% 4%
• -Arrêt du médicament de l'étude pour d'autres raisons et dernier taux d'ARN du VIH-1 disponible <50 copies/mle 2% 4% 6% 7% 9% 11%
• -Données manquantes dans la fenêtre mais prise du médicament de l'étude 1% <1% 2% 1% 1% 1%
• -Proportion (%) de patients avec un taux d'ARN du VIH-1<50 copies/ml selon le sous-groupe
• +Arrêt du médicament de l'étude pour d'autres raisons et dernier taux d'ARN du VIH-1 disponible < 50 copies/mle 2% 4% 6% 7% 9% 11%
• +Données manquantes dans la fenêtre mais prise du médicament de l'étude 1% < 1% 2% 1% 1% 1%
• +Proportion (%) de patients avec un taux d'ARN du VIH-1< 50 copies/ml selon le sous-groupe
• -<50 ans 716/777 (92%) 680/753 (90%) 668/777 (86%) 639/753 (85%) 647/777 (83%) 602/753 (80%)
• +< 50 ans 716/777 (92%) 680/753 (90%) 668/777 (86%) 639/753 (85%) 647/777 (83%) 602/753 (80%)
• -≤100'000 copies/ml 629/670 (94%) 610/672 (91%) 587/670 (88%) 573/672 (85%) 567/670 (85%) 537/672 (80%)
• ->100'000 copies/ml 171/196 (87%) 174/195 (89%) 163/196 (83%) 166/195 (85%) 162/196 (83%) 157/195 (81%)
• +≤100 000 copies/ml 629/670 (94%) 610/672 (91%) 587/670 (88%) 573/672 (85%) 567/670 (85%) 537/672 (80%)
• +> 100 000 copies/ml 171/196 (87%) 174/195 (89%) 163/196 (83%) 166/195 (85%) 162/196 (83%) 157/195 (81%)
• -<200 cellules/mm3 96/112 (86%) 104/117 (89%) 93/112 (83%) 97/117 (83%) 93/112 (83%) 94/117 (80%)
• +< 200 cellules/mm3 96/112 (86%) 104/117 (89%) 93/112 (83%) 97/117 (83%) 93/112 (83%) 94/117 (80%)
• -ARN du VIH-1<20 copies/ml 84,4% 84,0% 82% 80% 81% 76%
• +ARN du VIH-1< 20 copies/ml 84,4% 84,0% 82% 80% 81% 76%
• -b Dans les deux études, les patients ont été stratifiés selon le taux d'ARN du VIH-1 à l'inclusion (≤100 000 copies/ml, >100 000 copies/ml et ≤400 000 copies/ml, ou >400 000 copies/ml), selon le taux de CD4+ (<50 cellules/μl, 50-199 cellules/μl ou ≥200 cellules/μL) et selon la région (États-Unis ou hors États-Unis).
• +b Dans les deux études, les patients ont été stratifiés selon le taux d'ARN du VIH-1 à l'inclusion (≤100 000 copies/ml, > 100 000 copies/ml et ≤400 000 copies/ml, ou > 400 000 copies/ml), selon le taux de CD4+ (< 50 cellules/μl, 50-199 cellules/μl ou ≥200 cellules/μL) et selon la région (États-Unis ou hors États-Unis).
• -Dans l'étude GS-US-292-0109, l'efficacité et la sécurité du changement de traitement après un traitement par éfavirenz (EFV)/emtricitabine (FTC)/TDF, FTC/TDF plus atazanavir (potentialisé par le cobicistat ou le ritonavir), ou E/C/F/TDF pour passer sous Genvoya ont été évaluées dans une étude randomisée en ouvert chez des adultes infectés par le VIH-1 virologiquement contrôlés (taux d'ARN du VIH-1<50 copies/ml) (n = 1436). Les patients devaient être virologiquement contrôlés et stables (taux d'ARN du VIH-1<50 copies/ml) sous le traitement reçu à l'inclusion depuis au moins 6 mois et être porteurs d'un VIH-1 exempt de mutations associées à une résistance à l'un des principes actifs de Genvoya avant l'inclusion. Ces patients n'avaient par ailleurs pas d'antécédent d'échec virologique et recevaient leur premier ou deuxième traitement antirétroviral. Les patients ont été randomisés selon un rapport de 2:1 pour changer de traitement pour Genvoya à l'inclusion (n = 959) ou poursuivre leur traitement antirétroviral initial (n = 477). L'âge moyen des patients était de 41 ans (intervalle: 21-77), 89% étaient de sexe masculin, 67% étaient blancs et 19% étaient noirs. Le taux moyen de CD4+ à l'inclusion était de 697 cellules/mm3 (intervalle: 79-1951). Les patients ont été stratifiés selon leur traitement précédent. Lors de la sélection, 42% des patients recevaient un traitement par FTC/TDF plus atazanavir (potentialisé par le cobicistat ou le ritonavir), 32% des patients recevaient un traitement par E/C/F/TDF et 26% des patients recevaient un traitement par EFV/FTC/TDF.
• -Le passage d'un traitement à base de TDF à Genvoya a été supérieur au maintien du traitement initial s'agissant de conserver un taux d'ARN du VIH-1<50 copies/ml (tableau 8).
• +Dans l'étude GS-US-292-0109, l'efficacité et la sécurité du changement de traitement après un traitement par éfavirenz (EFV)/emtricitabine (FTC)/TDF, FTC/TDF plus atazanavir (potentialisé par le cobicistat ou le ritonavir), ou E/C/F/TDF pour passer sous Genvoya ont été évaluées dans une étude randomisée en ouvert chez des adultes infectés par le VIH-1 virologiquement contrôlés (taux d'ARN du VIH-1< 50 copies/ml) (n = 1436). Les patients devaient être virologiquement contrôlés et stables (taux d'ARN du VIH-1< 50 copies/ml) sous le traitement reçu à l'inclusion depuis au moins 6 mois et être porteurs d'un VIH-1 exempt de mutations associées à une résistance à l'un des principes actifs de Genvoya avant l'inclusion. Ces patients n'avaient par ailleurs pas d'antécédent d'échec virologique et recevaient leur premier ou deuxième traitement antirétroviral. Les patients ont été randomisés selon un rapport de 2:1 pour changer de traitement pour Genvoya à l'inclusion (n = 959) ou poursuivre leur traitement antirétroviral initial (n = 477). L'âge moyen des patients était de 41 ans (intervalle: 21-77), 89% étaient de sexe masculin, 67% étaient blancs et 19% étaient noirs. Le taux moyen de CD4+ à l'inclusion était de 697 cellules/mm3 (intervalle: 79-1951). Les patients ont été stratifiés selon leur traitement précédent. Lors de la sélection, 42% des patients recevaient un traitement par FTC/TDF plus atazanavir (potentialisé par le cobicistat ou le ritonavir), 32% des patients recevaient un traitement par E/C/F/TDF et 26% des patients recevaient un traitement par EFV/FTC/TDF.
• +Le passage d'un traitement à base de TDF à Genvoya a été supérieur au maintien du traitement initial s'agissant de conserver un taux d'ARN du VIH-1< 50 copies/ml (tableau 8).
• -ARN du VIH-1<50 copies/ml 97% 93% 93% 89%
• -Différence entre les groupes de traitement 4,1% (IC 95%: 1,6% à 6,7%, p <0,001b) 3,7% (95% IC: 0,4% à 7,0%, p <0,017c)
• -ARN du VIH-1≥50 copies/mlc 1% 1% 2% 2%
• +ARN du VIH-1< 50 copies/ml 97% 93% 93% 89%
• +Différence entre les groupes de traitement 4,1% (IC 95%: 1,6% à 6,7%, p < 0,001b) 3,7% (95% IC: 0,4% à 7,0%, p < 0,017c)
• +ARN du VIH-1 ≥50 copies/mlc 1% 1% 2% 2%
• -Arrêt du médicament de l'étude pour d'autres raisons et dernier taux d'ARN du VIH-1 disponible <50 copies/mle 1% 4% 3% 6%
• -Données manquantes dans la fenêtre mais prise du médicament de l'étude 0% <1% 1% <1%
• -Proportion (%) de patients avec un taux d'ARN du VIH-1<50 copies/ml selon le traitement précédent
• +Arrêt du médicament de l'étude pour d'autres raisons et dernier taux d'ARN du VIH-1 disponible < 50 copies/mle 1% 4% 3% 6%
• +Données manquantes dans la fenêtre mais prise du médicament de l'étude 0% < 1% 1% < 1%
• +Proportion (%) de patients avec un taux d'ARN du VIH-1< 50 copies/ml selon le traitement précédent
• -Dans l'étude GS-US-292-0112, l'efficacité et la sécurité de Genvoya ont été évaluées dans une étude clinique en ouvert menée chez 242 patients infectés par le VIH-1 et présentant une insuffisance rénale légère à modérée (DFGeCG: 30-69 ml/min). Les patients étaient virologiquement contrôlés (taux d'ARN du VIH-1<50 copies/ml) depuis au moins 6 mois avant de changer de traitement pour passer sous Genvoya. L'âge moyen était de 58 ans (intervalle: 24-82) et 63 patients (26%) étaient âgés de ≥65 ans. 79% étaient de sexe masculin, 63% étaient blancs, 18% étaient noirs et 14% étaient asiatiques. Treize pour cent des patients ont été identifiés comme hispaniques/latino-américains. À l'inclusion, 80 patients (33%) présentaient un DFGeCG <50 ml/min et 162 patients présentaient un DFGeCG ≥50 ml/min. À l'inclusion, le DFGe médian était de 56 ml/min. Le taux moyen de CD4+ à l'inclusion était de 664 cellules/mm3 (intervalle: 126-1813).
• -À la semaine 144, 83,1% (197/237 patients) ont conservé un taux d'ARN du VIH-1<50 copies/ml après être passés sous Genvoya. Cinq patients étaient en situation d'échec virologique à la semaine 144.
• -Dans l'étude GS-US-292-1825, l'efficacité et la sécurité de Genvoya ont été évaluées. Il s'agissait d'une étude clinique en ouvert à bras unique réalisée chez 55 adultes infectés par le VIH-1 et atteints d'insuffisance rénale terminale (DFGeCG <15 ml/min) placés sous hémodialyse chronique depuis au moins 6 mois avant de changer de traitement pour Genvoya. Les patients étaient virologiquement contrôlés (taux d'ARN du VIH-1<50 copies/ml) depuis au moins 6 mois avant de changer de traitement.
• -L'âge moyen était de 48 ans (intervalle: 23-64). 76% des patients étaient de sexe masculin, 82% étaient de couleur et 18% étaient blancs. 15% des patients étaient d'origine hispanique/latino-américaine. La moyenne du taux de CD4+ à l'inclusion était de 545 cellules/mm3 (intervalle: 205-1473). 48 semaines après avoir changé pour Genvoya, 81,8% (45/55 patients) avaient conservé un taux d'ARN du VIH-1<50 copies/ml après avoir changé pour Genvoya. Aucune modification cliniquement significative n'a été observée pour les valeurs lipidiques de laboratoire mesurés à jeun chez les patients ayant changé de traitement pour Genvoya.
• +Dans l'étude GS-US-292-0112, l'efficacité et la sécurité de Genvoya ont été évaluées dans une étude clinique en ouvert menée chez 242 patients infectés par le VIH-1 et présentant une insuffisance rénale légère à modérée (DFGeCG: 30-69 ml/min). Les patients étaient virologiquement contrôlés (taux d'ARN du VIH-1< 50 copies/ml) depuis au moins 6 mois avant de changer de traitement pour passer sous Genvoya. L'âge moyen était de 58 ans (intervalle: 24-82) et 63 patients (26%) étaient âgés de ≥65 ans. 79% étaient de sexe masculin, 63% étaient blancs, 18% étaient noirs et 14% étaient asiatiques. Treize pour cent des patients ont été identifiés comme hispaniques/latino-américains. À l'inclusion, 80 patients (33%) présentaient un DFGeCG < 50 ml/min et 162 patients présentaient un DFGeCG ≥50 ml/min. À l'inclusion, le DFGe médian était de 56 ml/min. Le taux moyen de CD4+ à l'inclusion était de 664 cellules/mm3 (intervalle: 126-1813).
• +À la semaine 144, 83,1% (197/237 patients) ont conservé un taux d'ARN du VIH-1< 50 copies/ml après être passés sous Genvoya. Cinq patients étaient en situation d'échec virologique à la semaine 144.
• +Dans l'étude GS-US-292-1825, l'efficacité et la sécurité de Genvoya ont été évaluées. Il s'agissait d'une étude clinique en ouvert à bras unique réalisée chez 55 adultes infectés par le VIH-1 et atteints d'insuffisance rénale terminale (DFGeCG < 15 ml/min) placés sous hémodialyse chronique depuis au moins 6 mois avant de changer de traitement pour Genvoya. Les patients étaient virologiquement contrôlés (taux d'ARN du VIH-1< 50 copies/ml) depuis au moins 6 mois avant de changer de traitement.
• +L'âge moyen était de 48 ans (intervalle: 23-64). 76% des patients étaient de sexe masculin, 82% étaient de couleur et 18% étaient blancs. 15% des patients étaient d'origine hispanique/latino-américaine. La moyenne du taux de CD4+ à l'inclusion était de 545 cellules/mm3 (intervalle: 205-1473). 48 semaines après avoir changé pour Genvoya, 81,8% (45/55 patients) avaient conservé un taux d'ARN du VIH-1< 50 copies/ml après avoir changé pour Genvoya. Aucune modification cliniquement significative n'a été observée pour les valeurs lipidiques de laboratoire mesurés à jeun chez les patients ayant changé de traitement pour Genvoya.
• -Dans l'étude en ouvert GS-US-292-1249, l'efficacité et la sécurité de Genvoya ont été évaluées chez des patients adultes co-infectés par le VIH-1 et l'hépatite B chronique. 69 des 72 patients ont reçu précédemment un traitement antirétroviral contenant du TDF. Lors de l'initiation du traitement par Genvoya, les 72 patients étaient virologiquement contrôlés (ARN du VIH-1<50 copies/ml) depuis au moins 6 mois avec ou sans suppression de l'ADN du VHB et avaient une fonction hépatique compensée. L'âge moyen était de 50 ans (intervalle: 28-67), 92% des patients étaient des hommes, 69% étaient blancs, 18% étaient de couleur et 10% étaient d'origine asiatique. Le taux moyen de CD4+ à l'inclusion était de 636 cellules/mm3 (intervalle: 263-1498). 86% des patients (62/72) avaient une charge virale du VHB contrôlée (ADN du VHB <29 UI/ml) et 42% (30/72) étaient positifs pour l'AgHBe à l'inclusion.
• -À la semaine 48, un cas de séroconversion à anticorps anti-HBe a eu lieu chez 1/30 (3,3%) des patients qui étaient positifs pour l'AgHBe à l'inclusion. À la semaine 48, trois cas de séroconversion à anticorps anti-HBs ont eu lieu chez 3/70 (4,3%) des patients qui étaient positifs pour l'AgHBs à l'inclusion.
• -À la semaine 48, 92% des patients (66/72) avaient conservé un taux d'ARN du VIH-1<50 copies/ml après avoir changé pour Genvoya. La variation moyenne du taux de CD4+ à la semaine 48 par rapport à l'inclusion était de -2 cellules/mm3. À la semaine 48, 92% (66/72 patients) avaient un taux d'ADN du VHB <29 UI/ml en utilisant une analyse où les données manquantes sont considérées comme un échec. Sur les 62 patients dont la charge virale du VHB était contrôlée à l'inclusion, 59 d'entre eux sont restés virologiquement contrôlés et des données étaient manquantes pour 3 patients. Sur les 10 patients dont la charge virale du VHB n'était pas contrôlée à l'inclusion (ADN du VHB ≥29 UI/ml), 7 sont devenus virologiquement contrôlés, 2 ont conservé une charge virale détectable et des données étaient manquantes pour 1 patient.
• +Dans l'étude en ouvert GS-US-292-1249, l'efficacité et la sécurité de Genvoya ont été évaluées chez des patients adultes co-infectés par le VIH-1 et l'hépatite B chronique. 69 des 72 patients ont reçu précédemment un traitement antirétroviral contenant du TDF. Lors de l'initiation du traitement par Genvoya, les 72 patients étaient virologiquement contrôlés (ARN du VIH-1< 50 copies/ml) depuis au moins 6 mois avec ou sans suppression de l'ADN du VHB et avaient une fonction hépatique compensée. L'âge moyen était de 50 ans (intervalle: 28-67), 92% des patients étaient des hommes, 69% étaient blancs, 18% étaient de couleur et 10% étaient d'origine asiatique. Le taux moyen de CD4+ à l'inclusion était de 636 cellules/mm3 (intervalle: 263-1498). 86% des patients (62/72) avaient une charge virale du VHB contrôlée (ADN du VHB < 29 UI/ml) et 42% (30/72) étaient positifs pour l'AgHBe à l'inclusion.
• +À la semaine 48, un cas de séroconversion à anticorps anti-HBe a eu lieu chez 1/30 (3,3%) des patients qui étaient positifs pour l'AgHBe à l'inclusion. À la semaine 48, trois cas de séroconversion à anticorps anti-HBs ont eu lieu chez 3/70 (4,3 %) des patients qui étaient positifs pour l'AgHBs à l'inclusion.
• +À la semaine 48, 92% des patients (66/72) avaient conservé un taux d'ARN du VIH-1< 50 copies/ml après avoir changé pour Genvoya. La variation moyenne du taux de CD4+ à la semaine 48 par rapport à l'inclusion était de -2 cellules/mm3. À la semaine 48, 92% (66/72 patients) avaient un taux d'ADN du VHB < 29 UI/ml en utilisant une analyse où les données manquantes sont considérées comme un échec. Sur les 62 patients dont la charge virale du VHB était contrôlée à l'inclusion, 59 d'entre eux sont restés virologiquement contrôlés et des données étaient manquantes pour 3 patients. Sur les 10 patients dont la charge virale du VHB n'était pas contrôlée à l'inclusion (ADN du VHB ≥29 UI/ml), 7 sont devenus virologiquement contrôlés, 2 ont conservé une charge virale détectable et des données étaient manquantes pour 1 patient.
• -Modification moyenne en pourcentage de la DMO -0,7% -3,0% 2,29%, p <0,001 -0,7% -3,3% 2,60%, p <0,001 -0,8% -3,4% 2,60%, p <0,001
• +Modification moyenne en pourcentage de la DMO -0,7% -3,0% 2,29%, p < 0,001 -0,7% -3,3% 2,60%, p < 0,001 -0,8% -3,4% 2,60%, p < 0,001
• -Modification moyenne en pourcentage de la DMO -1,3% -2,9% 1,56%, p <0,001 -1,0% -2,8% 1,83%, p <0,001 -0,9% -3,0% 2,04%, p <0,001
• +Modification moyenne en pourcentage de la DMO -1,3% -2,9% 1,56%, p < 0,001 -1,0% -2,8% 1,83%, p < 0,001 -0,9% -3,0% 2,04%, p < 0,001
• -Modification moyenne en pourcentage de la DMO 1,5% -0,3% 1,81%, p <0,001 2,4% -0,5% 2,9%, p <0,001
• +Modification moyenne en pourcentage de la DMO 1,5% -0,3% 1,81%, p < 0,001 2,4% -0,5% 2,9%, p < 0,001
• -Modification moyenne en pourcentage de la DMO 1,6% -0,4% 2,00%, p <0,001 2,1% -0,1% 2,2%, p <0,001
• +Modification moyenne en pourcentage de la DMO 1,6% -0,4% 2,00%, p < 0,001 2,1% -0,1% 2,2%, p < 0,001
• -Chez les patients présentant une insuffisance rénale, la prévalence de protéinurie cliniquement significative (RPC >200 mg/g) a chuté de 42% à l'inclusion à 16% à la semaine 48 et à 15,5% à la semaine 144 et la prévalence d'albuminurie cliniquement significative (RUC ≥30 mg/g) a chuté de 49% à l'inclusion à 26% à la semaine 48 et de 31,6% à la semaine 144.
• +Chez les patients présentant une insuffisance rénale, la prévalence de protéinurie cliniquement significative (RPC > 200 mg/g) a chuté de 42% à l'inclusion à 16% à la semaine 48 et à 15,5% à la semaine 144 et la prévalence d'albuminurie cliniquement significative (RUC ≥30 mg/g) a chuté de 49% à l'inclusion à 26% à la semaine 48 et de 31,6% à la semaine 144.
• -Dans l'étude GS-US-292-0106, l'efficacité, la sécurité et la pharmacocinétique de Genvoya ont été évaluées dans une étude en ouvert menée chez des adolescents infectés par le VIH-1, naïfs de tout traitement. Les 50 patients traités étaient âgés en moyenne de 15 ans (intervalle: 12-17), 44% étaient de sexe masculin, 12% étaient asiatiques et 88% étaient noirs. À l'inclusion, le taux plasmatique moyen d'ARN du VIH-1 était de 4,6 log10 copies/ml, le taux médian de CD4+ était de 456 cellules/mm3 (intervalle: 95-1110) et le pourcentage médian de CD4+ était de 23% (intervalle: 7%-45%). Globalement, 22% présentaient à l'inclusion un taux plasmatique d'ARN du VIH-1>100 000 copies/ml.
• -À la semaine 48, le taux de réponse virologique à Genvoya chez les adolescents infectés par le VIH-1 naïfs de traitement a été similaire aux taux de réponse observés dans les études menées chez les adultes infectés par le VIH-1 naïfs de traitement. Parmi les patients traités par Genvoya, 92% (46/50) ont atteint un taux d'ARN du VIH-1<50 copies/ml. L'augmentation moyenne du taux de CD4+ entre l'inclusion et la semaine 48 a été de 224 cellules/mm3. Trois patients étaient en situation d'échec virologique à la semaine 48; aucune résistance virologique au traitement par Genvoya n'a été détectée.
• +Dans l'étude GS-US-292-0106, l'efficacité, la sécurité et la pharmacocinétique de Genvoya ont été évaluées dans une étude en ouvert menée chez des adolescents infectés par le VIH-1, naïfs de tout traitement. Les 50 patients traités étaient âgés en moyenne de 15 ans (intervalle: 12-17), 44% étaient de sexe masculin, 12% étaient asiatiques et 88% étaient noirs. À l'inclusion, le taux plasmatique moyen d'ARN du VIH-1 était de 4,6 log10 copies/ml, le taux médian de CD4+ était de 456 cellules/mm3 (intervalle: 95-1110) et le pourcentage médian de CD4+ était de 23% (intervalle: 7%-45%). Globalement, 22% présentaient à l'inclusion un taux plasmatique d'ARN du VIH-1> 100 000 copies/ml.
• +À la semaine 48, le taux de réponse virologique à Genvoya chez les adolescents infectés par le VIH-1 naïfs de traitement a été similaire aux taux de réponse observés dans les études menées chez les adultes infectés par le VIH-1 naïfs de traitement. Parmi les patients traités par Genvoya, 92% (46/50) ont atteint un taux d'ARN du VIH-1< 50 copies/ml. L'augmentation moyenne du taux de CD4+ entre l'inclusion et la semaine 48 a été de 224 cellules/mm3. Trois patients étaient en situation d'échec virologique à la semaine 48; aucune résistance virologique au traitement par Genvoya n'a été détectée.
• -La métabolisation est une voie d'élimination majeure pour le ténofovir alafénamide chez l'homme et représente >80% d'une dose orale. Les études in vitro ont montré que le ténofovir alafénamide est métabolisé en ténofovir (métabolite majeur) par la cathepsine A dans les CMSP (y compris les lymphocytes et les autres cellules ciblées par le VIH) et les macrophages, et par la carboxylestérase 1 dans les hépatocytes. In vivo, le ténofovir alafénamide est hydrolysé au sein des cellules pour former le ténofovir (métabolite majeur), lequel est phosphorylé pour former le métabolite actif, le ténofovir diphosphate. Par comparaison avec une dose orale de 245 mg de ténofovir disoproxil (sous forme de fumarate) contenue dans l'association E/C/F/TDF (Stribild), les études cliniques menées chez l'homme ont montré qu'une dose orale de 10 mg de ténofovir alafénamide contenue dans Genvoya aboutit à des concentrations de ténofovir diphosphate 3 à 5 fois supérieures dans les CMSP et à des concentrations de ténofovir plus de 90% inférieures dans le plasma.
• +La métabolisation est une voie d'élimination majeure pour le ténofovir alafénamide chez l'homme et représente > 80% d'une dose orale. Les études in vitro ont montré que le ténofovir alafénamide est métabolisé en ténofovir (métabolite majeur) par la cathepsine A dans les CMSP (y compris les lymphocytes et les autres cellules ciblées par le VIH) et les macrophages, et par la carboxylestérase 1 dans les hépatocytes. In vivo, le ténofovir alafénamide est hydrolysé au sein des cellules pour former le ténofovir (métabolite majeur), lequel est phosphorylé pour former le métabolite actif, le ténofovir diphosphate. Par comparaison avec une dose orale de 245 mg de ténofovir disoproxil (sous forme de fumarate) contenue dans l'association E/C/F/TDF (Stribild), les études cliniques menées chez l'homme ont montré qu'une dose orale de 10 mg de ténofovir alafénamide contenue dans Genvoya aboutit à des concentrations de ténofovir diphosphate 3 à 5 fois supérieures dans les CMSP et à des concentrations de ténofovir plus de 90% inférieures dans le plasma.
• -Après administration orale de [14C]-elvitégravir/ritonavir, 94,8% de la dose de l'elvitégravir ont été retrouvés dans les fèces, ce qui correspond à l'élimination hépatobiliaire, et 6,7% de la dose administrée ont été retrouvés dans les urines. Dans les fèces, l'elvitégravir intact représentait environ 31% de la dose administrée, un métabolite hydroxylé environ 34% et des taux réduits d'autres métabolites environ 14%. La radioactivité observée dans les urines était due principalement aux 4 petits métabolites qui représentaient chacun >1% de la dose administrée. La demi-vie d'élimination terminale plasmatique médiane de l'elvitégravir après l'administration de E/C/F/TDF est d'environ 12,9 heures.
• +Après administration orale de [14C]-elvitégravir/ritonavir, 94,8% de la dose de l'elvitégravir ont été retrouvés dans les fèces, ce qui correspond à l'élimination hépatobiliaire, et 6,7% de la dose administrée ont été retrouvés dans les urines. Dans les fèces, l'elvitégravir intact représentait environ 31% de la dose administrée, un métabolite hydroxylé environ 34% et des taux réduits d'autres métabolites environ 14%. La radioactivité observée dans les urines était due principalement aux 4 petits métabolites qui représentaient chacun > 1% de la dose administrée. La demi-vie d'élimination terminale plasmatique médiane de l'elvitégravir après l'administration de E/C/F/TDF est d'environ 12,9 heures.
• -Le ténofovir alafénamide est éliminé après métabolisation en ténofovir, métabolite principal dans les fèces et les urines. Tous les autres métabolites détectés dans les fèces et dans les urines n'étaient présents qu'à l'état de traces. Le ténofovir alafénamide et le ténofovir ont une demi-vie plasmatique médiane de 0,51 et 32,37 heures. Le ténofovir est éliminé de l'organisme par les reins à la fois par filtration glomérulaire et par sécrétion tubulaire active. L'élimination rénale de ténofovir alafénamide intact est négligeable, avec <1% de la dose éliminée dans les urines. Le métabolite pharmacologiquement actif, le ténofovir diphosphate, a une demi-vie de 150-180 heures dans les CMSP.
• +Le ténofovir alafénamide est éliminé après métabolisation en ténofovir, métabolite principal dans les fèces et les urines. Tous les autres métabolites détectés dans les fèces et dans les urines n'étaient présents qu'à l'état de traces. Le ténofovir alafénamide et le ténofovir ont une demi-vie plasmatique médiane de 0,51 et 32,37 heures. Le ténofovir est éliminé de l'organisme par les reins à la fois par filtration glomérulaire et par sécrétion tubulaire active. L'élimination rénale de ténofovir alafénamide intact est négligeable, avec < 1% de la dose éliminée dans les urines. Le métabolite pharmacologiquement actif, le ténofovir diphosphate, a une demi-vie de 150-180 heures dans les CMSP.
• -Les expositions au ténofovir alafénamide atteintes chez 24 adolescents âgés de 12 à <18 ans ayant reçu Genvoya dans l'étude GS-US-292-0106 ont été similaires aux expositions atteintes chez les adultes naïfs de tout traitement après l'administration de Genvoya.
• +Les expositions au ténofovir alafénamide atteintes chez 24 adolescents âgés de 12 à < 18 ans ayant reçu Genvoya dans l'étude GS-US-292-0106 ont été similaires aux expositions atteintes chez les adultes naïfs de tout traitement après l'administration de Genvoya.
• -Dans les études de phase 1 de l'elvitégravir potentialisé par le cobicistat, aucune différence cliniquement pertinente n'a été observée entre les sujets sains et les patients présentant une insuffisance rénale sévère (CrCl estimée ≥ 15 ml/min et <30 ml/min) s'agissant de la pharmacocinétique de l'elvitégravir ou du cobicistat. L'exposition systémique moyenne au ténofovir alafénamide et au ténofovir a été plus élevée (0,51 et 2,07 µg•h/ml) chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (CrCl estimée <30 ml/min) que chez les patients présentant une fonction rénale normale (0,27 et 0,34 µg•h/ml). Dans une étude de phase 1 distincte avec de l'emtricitabine, seule, l'exposition systémique moyenne à l'emtricitabine a été plus élevée (33,7 µg•h/ml) chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (CrCl estimée <30 ml/min) que chez les patients présentant une fonction rénale normale (11,8 µg•h/ml). La sécurité de Genvoya n'a pas été établie chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (CrCl estimée ≥ 15 ml/min et <30 ml/min).
• -Dans l'étude GS-US-292-1825, les expositions à l'emtricitabine et au ténofovir chez 12 patients atteints d'insuffisance rénale terminale (CrCl estimée <15 ml/min) placés sous hémodialyse chronique ayant reçu Genvoya ont été significativement plus élevées que chez les patients présentant une fonction rénale normale. Aucune différence cliniquement significative n'a été observée en matière de pharmacocinétique de l'elvitégravir, du cobicistat ou du ténofovir alafénamide chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale placés sous hémodialyse chronique comparativement à ceux présentant une fonction rénale normale. Aucun nouveau problème de sécurité n'a été identifié chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale placés sous hémodialyse chronique, qui avaient reçu Genvoya (voir «Effets indésirables»).
• -Il n'existe aucune donnée pharmacocinétique sur l'elvitégravir, le cobicistat, l'emtricitabine ou le ténofovir alafénamide chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale (CrCl estimée <15 ml/min) non placés sous hémodialyse chronique. La sécurité de l'elvitégravir, du cobicistat, de l'emtricitabine ou du ténofovir alafénamide n'a pas été établie chez ces patients.
• +Dans les études de phase 1 de l'elvitégravir potentialisé par le cobicistat, aucune différence cliniquement pertinente n'a été observée entre les sujets sains et les patients présentant une insuffisance rénale sévère (CrCl estimée ≥15 ml/min et < 30 ml/min) s'agissant de la pharmacocinétique de l'elvitégravir ou du cobicistat. L'exposition systémique moyenne au ténofovir alafénamide et au ténofovir a été plus élevée (0,51 et 2,07 µg•h/ml) chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (CrCl estimée < 30 ml/min) que chez les patients présentant une fonction rénale normale (0,27 et 0,34 µg•h/ml). Dans une étude de phase 1 distincte avec de l'emtricitabine, seule, l'exposition systémique moyenne à l'emtricitabine a été plus élevée (33,7 µg•h/ml) chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (CrCl estimée < 30 ml/min) que chez les patients présentant une fonction rénale normale (11,8 µg•h/ml). La sécurité de Genvoya n'a pas été établie chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (CrCl estimée ≥15 ml/min et < 30 ml/min).
• +Dans l'étude GS-US-292-1825, les expositions à l'emtricitabine et au ténofovir chez 12 patients atteints d'insuffisance rénale terminale (CrCl estimée < 15 ml/min) placés sous hémodialyse chronique ayant reçu Genvoya ont été significativement plus élevées que chez les patients présentant une fonction rénale normale. Aucune différence cliniquement significative n'a été observée en matière de pharmacocinétique de l'elvitégravir, du cobicistat ou du ténofovir alafénamide chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale placés sous hémodialyse chronique comparativement à ceux présentant une fonction rénale normale. Aucun nouveau problème de sécurité n'a été identifié chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale placés sous hémodialyse chronique, qui avaient reçu Genvoya (voir «Effets indésirables»).
• +Il n'existe aucune donnée pharmacocinétique sur l'elvitégravir, le cobicistat, l'emtricitabine ou le ténofovir alafénamide chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale (CrCl estimée < 15 ml/min) non placés sous hémodialyse chronique. La sécurité de l'elvitégravir, du cobicistat, de l'emtricitabine ou du ténofovir alafénamide n'a pas été établie chez ces patients.
• -b p <0,10 en comparaison avec la période post-partum
• +b p < 0,10 en comparaison avec la période post-partum
• -Ne pas conserver au-dessus de 30 °C.
• +Ne pas conserver au-dessus de 30°C.
• -65793 (Swissmedic).
• +65793 (Swissmedic)
• -Gilead Sciences Switzerland Sàrl, Zug.
• +Gilead Sciences Switzerland Sàrl, Zug
• -Mars 2020.
• +Juin 2020