• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe: Elvitegravir, Cobicistat, Emtricitabin und Tenofoviralafenamid (als Fumarat).
• -Hilfsstoffe: Laktose-Monohydrat, color.: Indigocarmin (E132); Excip. pro compresso obducto.
• -Eine Genvoya Filmtablette enthält 60 mg Laktose-Monohydrat.
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Filmtabletten zu 150 mg Elvitegravir, 150 mg Cobicistat, 200 mg Emtricitabin und 10 mg Tenofoviralafenamid (entsprechend 11 mg Tenofoviralafenamidfumarat).
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Genvoya ist indiziert für die Behandlung einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus Typ 1 (HIV-1) bei therapienaiven Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren, oder zum Ersatz der aktuellen antiretroviralen Therapie bei Patienten:
• -·die kein virologisches Therapieversagen in der Vergangenheit hatten, und
• -·die seit mindestens 6 Monaten mit einer stabilen antiretroviralen Therapie virologisch supprimiert sind (HIV-1-RNA <50 Kopien/ml), und
• -·bei denen zu keinem Zeitpunkt HIV-1-Mutationen gefunden wurden, die bekanntermassen mit Resistenzen gegen die einzelnen Wirkstoffe von Genvoya assoziiert sind
• -(siehe «Dosierung/Anwendung» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Dosierung/Anwendung
• -Die Therapie soll nur durch einen Arzt bzw. eine Ärztin eingeleitet werden, der bzw. die in der Behandlung der HIV-Infektion erfahren ist.
• -Erwachsene und Jugendliche ab 12 Jahren mit einem Körpergewicht ≥35 kg
• -Die empfohlene Dosis von Genvoya beträgt eine Tablette einmal täglich zum Essen. Die Filmtablette darf weder zerkaut, zerdrückt noch geteilt werden.
• -Vergessen einer Dosis
• -Falls der Patient die Einnahme einer Dosis Genvoya ausgelassen hat und dies innerhalb der ersten 18 Stunden nach dem üblichen Einnahmezeitpunkt bemerkt, muss er die Einnahme von Genvoya so bald wie möglich zum Essen nachholen und mit dem gewohnten Dosierungsschema fortsetzen. Falls der Patient die Einnahme einer Dosis Genvoya ausgelassen hat und dies erst 18 Stunden oder später bemerkt und es fast Zeit für die nächste Dosis ist, sollte der Patient die versäumte Dosis nicht mehr nachholen, sondern einfach mit dem üblichen Dosierungsschema fortsetzen.
• -Falls sich der Patient innerhalb einer Stunde nach Einnahme von Genvoya erbricht, ist eine weitere Tablette einzunehmen.
• -Spezielle Dosierungsanweisungen
• -Ältere Patienten
• -Eine Dosisanpassung von Genvoya bei älteren Patienten ist nicht erforderlich. In klinischen Studien erhielten 80 Patienten ab 65 Jahren Genvoya. Es wurden keine Unterschiede in der Sicherheit oder Wirksamkeit zwischen älteren Patienten und Patienten im Alter von 12 bis <65 Jahren festgestellt.
• -Nierenfunktionsstörung
• -Eine Dosisanpassung von Genvoya bei erwachsenen Patienten mit einer geschätzten Kreatinin-Clearance (CrCl) ≥30 ml/min ist nicht erforderlich. Genvoya sollte bei Patienten, bei denen die geschätzte CrCl während der Behandlung unter 30 ml/min fällt, abgesetzt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Bei Patienten mit einer geschätzten CrCl <30 ml/min sollte keine Behandlung mit Genvoya begonnen werden, da für diese Patientengruppe keine Daten zur Anwendung von Genvoya vorliegen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Es liegen keine Daten vor, die Dosisempfehlungen bei Jugendlichen mit Nierenfunktionsstörung erlauben.
• -Leberfunktionsstörung
• -Eine Dosisanpassung von Genvoya bei Patienten mit einer leichten oder mittelschweren Leberfunktionsstörung (Klasse A bzw. B nach Child-Pugh) ist nicht erforderlich. Genvoya wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Klasse C nach Child-Pugh) nicht untersucht. Deshalb wird die Anwendung von Genvoya bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• -Wenn Genvoya bei Patienten, die mit HIV und Hepatitis-B-Virus (HBV) koinfiziert sind, abgesetzt wird, sollten diese Patienten engmaschig auf Anzeichen einer Exazerbation der Hepatitis hin überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Kinder
• -Genvoya wird für die Anwendung bei Kindern im Alter von unter 12 Jahren oder mit einem Körpergewicht <35 kg nicht empfohlen, da Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit fehlen (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Kontraindikationen
• -Überempfindlichkeit gegenüber den Wirkstoffen oder einem der Hilfsstoffe.
• -Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die Substrate von P-Glykoprotein (P-gp) und/oder CYP3A oder starke Induktoren von P-gp und/oder CYP3A sind, ist kontraindiziert, da es potenziell zu schwerwiegenden und/oder lebensbedrohlichen Ereignissen oder zu einem Verlust des virologischen Ansprechens und einer möglichen Resistenz gegenüber Genvoya kommen kann (siehe «Interaktionen»). Folgende Liste enthält einige Beispiele betroffener Arzneimittel:
• -·Alpha-1-Adrenozeptor-Antagonisten: Alfuzosin
• -·Antiarrhythmika: Amiodaron, Chinidin
• -·Antikonvulsiva: Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Oxcarbazepin, Topiramat
• -·Antibiotika gegen Mykobakterien: Rifampicin, Rifabutin
• -·Ergot-Derivate: Dihydroergotamin, Ergometrin, Ergotamin
• -·Arzneimittel, die die gastrointestinale Motilität beeinflussen: Cisaprid
• -·Pflanzliche Arzneimittel: Johanniskraut (Hypericum perforatum)
• -·HMG-CoA-Reduktasehemmer: Lovastatin, Simvastatin
• -·Neuroleptika: Pimozid
• -·PDE-5-Hemmer: Sildenafil zur Behandlung der pulmonal-arteriellen Hypertonie und Vardenafil
• -·Sedativa/Hypnotika: oral verabreichtes Midazolam, Triazolam, Clorazepat, Diazepam, Flurazepam
• -·Systemische Glukokortikoide: Dexamethason
• -·Orale direkte Thrombin-Inhibitoren: Dabigatran
• -·Endothelinrezeptor-Antagonisten: Bosentan
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -HIV-Übertragung:
• -Obwohl es sich gezeigt hat, dass die erfolgreiche Virussuppression durch eine antiretrovirale Therapie das Risiko einer sexuellen Übertragung erheblich reduziert, kann ein Restrisiko nicht ausgeschlossen werden. Es müssen weiterhin geeignete Vorsichtsmassnahmen getroffen werden.
• -HIVinfizierte Patienten mit Hepatitis-B-(HBV)- oder Hepatitis-C-(HCV)-Koinfektion:
• -Patienten mit chronischer Hepatitis B oder C, die mit einer antiretroviralen Therapie behandelt werden, weisen ein erhöhtes Risiko für das Auftreten schwerwiegender, möglicherweise letaler hepatischer unerwünschter Wirkungen auf.
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Genvoya bei HIV-1-Patienten mit einer Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Koinfektion sind nicht erwiesen.
• -Für eine optimale Behandlung der HIV-Infektion bei Patienten mit Hepatitis-B-Koinfektion sollten die aktuellen HIV-Therapierichtlinien beachtet werden.
• -Beachten Sie bei einer gleichzeitigen antiviralen Therapie einer Hepatitis B oder C auch die jeweilige Fachinformation dieser Arzneimittel. Genvoya darf nicht gleichzeitig mit Arzneimitteln angewendet werden, die Tenofovir-Prodrugs, Lamivudin oder Adefovirdipivoxil zur Behandlung einer Hepatitis-B-Infektion enthalten.
• -Das Absetzen der Therapie mit Genvoya bei Patienten mit einer HIV-Infektion und einer Hepatitis-B-Koinfektion kann mit schweren akuten Exazerbationen der Hepatitis assoziiert sein. Patienten mit einer HIV-Infektion und einer Hepatitis-B-Koinfektion, die Genvoya absetzen, müssen auch noch mehrere Monate nach Beendigung der Behandlung engmaschig klinisch und durch Labortests überwacht werden. Das Einleiten einer Hepatitis-B-Therapie kann erforderlich sein, insbesondere bei Patienten mit fortgeschrittener Lebererkrankung oder Zirrhose, da eine Exazerbation der Hepatitis nach Behandlungsende zu einer Leberdekompensation führen kann.
• -Lebererkrankung:
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Genvoya bei Patienten mit vorbestehenden Leberfunktionsstörungen (Klasse A bzw. B nach Child-Pugh) wurden nicht belegt. Genvoya wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Klasse C nach Child-Pugh) nicht untersucht (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).
• -Patienten mit vorbestehenden Leberfunktionsstörungen, einschliesslich chronisch aktiver Hepatitis, weisen während einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) häufiger Anomalien der Leberfunktion auf und müssen entsprechend überwacht werden. Bei Anzeichen einer Verschlechterung der Lebererkrankung muss bei diesen Patienten eine Unterbrechung oder ein Absetzen der Therapie erwogen werden.
• -Nierenfunktion:
• -Bei der Anwendung von Tenofovir-Prodrugs wurden sowohl bei tierexperimentellen Toxizitätsstudien als auch bei Studien am Menschen von Nierenfunktionsstörungen einschliesslich Fällen von akutem Nierenversagen und Fanconi-Syndrom (renale Tubulopathie mit schwerer Hypophosphat��mie) berichtet. In klinischen Studien mit Genvoya wurden keine Fälle von Fanconi-Syndrom oder proximaler renaler Tubulopathie beobachtet. In klinischen Studien mit Genvoya bei therapienaiven Patienten und bei virologisch supprimierten Patienten, die auf Genvoya umgestellt wurden und eine eGFR >50 ml/min hatten, kam es bei weniger als 1% der mit Genvoya behandelten Patienten zu schweren renalen unerwünschten Ereignissen oder einem Abbruch aufgrund von renalen unerwünschten Wirkungen. In einer Studie mit virologisch supprimierten Patienten, die zu Studienbeginn eine eGFR zwischen 30 und 69 ml/min aufwiesen und über eine mediane Dauer von 48 Wochen mit Genvoya behandelt wurden, wurde Genvoya bei drei von 80 (4%) der Patienten mit einer eGFR zwischen 30 und 50 ml/min zu Studienbeginn aufgrund einer sich verschlechternden Nierenfunktion dauerhaft abgesetzt (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Anwendung von Genvoya bei Patienten mit einer geschätzten CrCl <30 ml/min wird nicht empfohlen, da für diese Patientengruppe keine ausreichenden Daten vorliegen.
• -Patienten, die Tenofovir-Prodrugs einnehmen und eine eingeschränkte Nierenfunktion haben, und Patienten, die mit nephrotoxischen Wirkstoffen einschliesslich nicht steroidaler antiinflammatorischer Arzneimittel behandelt werden, haben ein erhöhtes Risiko, renale unerwünschte Wirkungen zu entwickeln.
• -Bei allen Patienten sollten die geschätzte CrCl, die Glukose- und Proteinkonzentration im Urin vor Beginn der Therapie mit Genvoya beurteilt und während der Therapie regelmässig überwacht werden. Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung sollte die Nierenfunktion (CrCl, Serumphosphat, Glukose- und Proteinkonzentration im Urin) häufiger überwacht werden.
• -Bei Patienten mit einer geschätzten CrCl von <30 ml/min sollte keine Behandlung mit Genvoya begonnen werden. Genvoya sollte abgesetzt werden, wenn die CrCl auf einen Wert <30 ml/min abfällt oder ein Fanconi-Syndrom auftritt.
• -In einer klinischen Studie bei HIV-1-infizierten Patienten mit einer leichten bis mittelschweren Nierenfunktionsstörung (eGFR nach der Cockcroft-Gault-Methode [eGFRCG]: 30-69 ml/min) zeigten Patienten mit eGFR <50 ml/min vermehrt eine Erhöhung der Laborparameter AST, GGT und Amylase/Lipase im Vergleich zu Patienten mit eGFR >50 ml/min (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Cobicistat kann einen leichten Anstieg des Serumkreatinins und eine leichte Abnahme der geschätzten CrCl bewirken, ohne die renale glomeruläre Funktion zu beeinträchtigen. Die Erhöhung zeigt sich üblicherweise innerhalb von 2 Wochen nach Therapiebeginn und ist nach Absetzen der Behandlung reversibel. Patienten mit bestätigtem Anstieg des Serumkreatinins von mehr als 0,4 mg/dl im Vergleich zum Ausgangswert sind engmaschig auf die renale Sicherheit hin zu überwachen.
• -Knochen-Effekte:
• -In tierexperimentellen Toxizitätsstudien und in klinischen Studien am Menschen wurden Tenofoviralafenamid und Tenofovir mit einer Abnahme der Knochenmineraldichte (bone mineral density, BMD) und einem Anstieg biochemischer Marker des Knochenstoffwechsels in Verbindung gebracht, was einen erhöhten Knochenumsatz vermuten lässt. In klinischen Studien mit therapienaiven HIV-1-infizierten Erwachsenen wurde bei 15% der mit Genvoya behandelten Patienten eine signifikante Abnahme der BMD beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die langfristige klinische Bedeutung dieser Veränderungen ist nicht bekannt. Bei mit Genvoya behandelten erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit einer Vorgeschichte von pathologischen Knochenfrakturen oder anderen Risikofaktoren für Osteoporose oder Knochenschwund sollte die Bestimmung der BMD erwogen werden. Die Anwendung von Calcium- und Vitamin-D-Präparaten kann bei allen Patienten nützlich sein. Bei Verdacht auf Knochenveränderungen sollte ein geeigneter Facharzt hinzugezogen werden.
• -In Verbindung mit der Anwendung von Tenofovirdisoproxilfumarat (TDF)-haltigen Arzneimitteln wurde von Osteomalazie zusammen mit einer proximalen renalen Tubulopathie berichtet, die sich als Knochen- oder Gliederschmerzen manifestierte und Frakturen begünstigen kann. Bei Patienten mit Risiko für eine Nierenfunktionsstörung sind Hypophosphat��mie und Osteomalazie infolge einer proximalen renalen Tubulopathie aufgetreten. Diese Patienten zeigen während der Anwendung von TDF-haltigen Arzneimitteln anhaltende oder sich verschlimmernde Knochen- oder Muskelsymptome. Auch wenn eine Osteomalazie in klinischen Studien mit Genvoya nicht beobachtet wurde, ist das Risiko für eine Osteomalazie unter Genvoya nicht bekannt.
• -Laktatazidose:
• -Im Zusammenhang mit der Anwendung von Nukleosid-Analoga wurde über Laktatazidosen berichtet, die gewöhnlich mit einer Hepatosteatose einhergehen. Zu den Frühsymptomen (symptomatische Hyperlaktat��mie) gehören unter anderem leichte gastrointestinale Symptome (Übelkeit, Erbrechen und Bauchschmerzen), unspezifisches Unwohlsein, Appetitlosigkeit, Gewichtsabnahme, respiratorische Symptome (schnelles bzw. tiefes Atmen) und neurologische Symptome (einschliesslich motorischer Schwäche). Die Laktatazidose hat eine hohe Mortalit��t und kann mit einer Pankreatitis oder mit Leber- oder Nierenversagen einhergehen. Im Allgemeinen trat die Laktatazidose nach einigen bis mehreren Behandlungsmonaten auf.
• -Die Behandlung mit Nukleosid-Analoga muss bei Auftreten einer symptomatischen Hyperlaktat��mie und metabolischer Azidose/Laktatazidose, bei progredienter Hepatomegalie oder bei rasch ansteigenden Transaminasewerten abgesetzt werden.
• -Besondere Vorsicht ist angezeigt bei der Anwendung von Nukleosid-Analoga bei Patienten (vor allem adipösen Frauen) mit Hepatomegalie, Hepatitis oder anderen bekannten Risikofaktoren für Lebererkrankungen oder Hepatosteatose (einschliesslich der Einnahme bestimmter Arzneimittel und von Alkohol). Mit Hepatitis C koinfizierte Patienten, die mit alpha-Interferon und Ribavirin behandelt werden, sind möglicherweise besonders gefährdet. Patienten mit einem erhöhten Risiko müssen engmaschig überwacht werden.
• -Patienten, bei denen Symptome wie Pankreatitis, symptomatische Laktatazidose, Neuropathien in Verbindung mit Muskelschwäche auftreten, müssen auch nach Absetzen von Genvoya für mindestens einen Monat engmaschig auf das Wiederauftreten dieser Symptome überwacht werden.
• +Composition
• +Principes actifs: Elvitégravir, cobicistat, emtricitabine et ténofovir alafenamide (sous forme de fumarate).
• +Excipients: Lactose monohydraté, Color.: Carmin d'indigo (E132); Excip. pro compresso obducto.
• +Un comprimé pelliculé de Genvoya contient 60 mg de lactose monohydraté.
• +Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• +Comprimés pelliculés à 150 mg d'elvitégravir, 150 mg de cobicistat, 200 mg d'emtricitabine et 10 mg de ténofovir alafenamide (correspondant à 11 mg de fumarate de ténofovir alafenamide).
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Genvoya est indiqué pour le traitement d'une infection au virus de l'immunodéficience humaine de type 1 (VIH-1) chez les adultes et les adolescents de plus de 12 ans naïfs de tout traitement, ou en remplacement du traitement antirétroviral chez les patients:
• +·qui n'ont présenté aucun échec thérapeutique virologique par le passé, et
• +·qui sont virologiquement contrôlés (taux d'ARN du VIH-1 <50 copies/ml) depuis au moins 6 mois par un traitement antiviral stable, et
• +·chez lesquels on n'a détecté à aucun moment des mutations du VIH-1 connues pour être associées à des résistances aux principes actifs de Genvoya
• +(voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Propriétés/Effets»).
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Le traitement doit être initié par un médecin expérimenté dans le traitement de l'infection par le VIH.
• +Adultes et adolescents de plus de 12 ans pesant au moins 35 kg
• +La dose recommandée de Genvoya est d'un comprimé une fois par jour avec un repas. Les comprimés pelliculés ne doivent pas être croqués, écrasés, ni cassés.
• +Oubli d'une dose
• +Si le patient oublie de prendre une dose de Genvoya et s'en aperçoit dans les 18 heures suivant l'heure de prise habituelle, il doit prendre Genvoya dès que possible, avec un repas, puis poursuivre le traitement selon son horaire de prise habituel. Si le patient oublie de prendre une dose de Genvoya et s'en aperçoit plus de 18 heures après l'heure de prise habituelle, et que l'heure de la dose suivante est proche, le patient ne doit pas prendre la dose oubliée mais simplement reprendre son traitement à la prise suivante selon son horaire habituel.
• +Si le patient vomit dans l'heure suivant la prise de Genvoya, il doit prendre un autre comprimé.
• +Instructions spéciales pour la posologie
• +Patients âgés
• +Aucune adaptation posologique de Genvoya n'est nécessaire chez les patients âgés. Dans les études cliniques, 80 patients de 65 ans et plus ont reçu Genvoya. Aucune différence concernant la sécurité ou l'efficacité n'a été observée entre les patients âgés et les patients de 12 à <65 ans.
• +Insuffisance rénale
• +Aucune adaptation posologique de Genvoya n'est nécessaire chez les patients adultes présentant une clairance de la créatinine estimée (CrCl) ≥30 ml/min. Genvoya doit être arrêté chez les patients dont la CrCl estimée chute en deçà de 30 ml/min pendant le traitement (voir «Mises en garde et précautions» et «Propriétés/Effets»).
• +Genvoya ne doit pas être initié chez les patients présentant une CrCl estimée <30 ml/min compte tenu de l'absence de données concernant l'utilisation de Genvoya pour ce groupe de patients (voir «Mises en garde et précautions» et «Propriétés/Effets»).
• +Aucune donnée n'est disponible permettant d'établir des recommandations posologiques chez les adolescents présentant une insuffisance rénale.
• +Insuffisance hépatique
• +Aucune adaptation posologique de Genvoya n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (score de Child-Pugh A) ou modérée (score de Child-Pugh B). Genvoya n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (score de Child-Pugh C). Par conséquent, Genvoya n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
• +Si le traitement avec Genvoya est arrêté chez des patients co-infectés par le VIH et le virus de l'hépatite B (VHB), ces patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter tout signe d'exacerbation de l'hépatite (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Enfants
• +L'utilisation de Genvoya n'est pas recommandée chez les enfants de moins de 12 ans ou pesant moins de 35 kg compte tenu de l'absence de données concernant la sécurité et l'efficacité (voir «Pharmacocinétique»).
• +Contre-indications
• +Hypersensibilité aux principes actifs ou à l'un des excipients.
• +La co-administration de médicaments qui sont des substrats de la glycoprotéine P (Pgp) et/ou du CYP3A ou qui sont des inducteurs puissants de la Pgp et/ou du CYP3A est contre-indiquée en raison du risque d'événements graves et/ou mettant en jeu le pronostic vital, ou de perte de réponse virologique et de résistance éventuelle à Genvoya (voir «Interactions»). Vous trouverez ci-dessous une liste de quelques exemples de ces médicaments:
• +·antagonistes des récepteurs alpha-1 adrénergiques: alfuzosine
• +·antiarythmiques: amiodarone, quinidine
• +·anticonvulsivants: carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne, oxcarbazépine, topiramate
• +·antimycobactériens: rifampicine, rifabutine
• +·dérivés de l'ergot de seigle: dihydroergotamine, ergométrine, ergotamine
• +·agents de motilité gastro-intestinale: cisapride
• +·produits à base de plantes: millepertuis (Hypericum perforatum)
• +·inhibiteurs de l'HMG-CoA-réductase: lovastatine, simvastatine
• +·neuroleptiques: pimozide
• +·inhibiteurs de la PDE-5: sildénafil, utilisé dans le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire, et vardénafil
• +·sédatifs/hypnotiques: midazolam par voie orale, triazolam, clorazépate, diazépam, flurazépam
• +·glucocorticoïdes systémiques: dexaméthasone
• +·inhibiteurs directs de la thrombine par voie orale: dabigatran
• +·antagonistes des récepteurs de l'endothéline: bosentan
• +Mises en garde et précautions
• +Transmission du VIH:
• +Bien qu'il ait été démontré que l'efficacité virologique d'un traitement antirétroviral réduise substantiellement le risque de transmission du VIH par voie sexuelle, un risque résiduel ne peut être exclu. Les mesures de précaution adaptées doivent continuer à être prises.
• +Patients co-infectés par le VIH et le virus de l'hépatite B (VHB) ou C (VHC):
• +Les patients atteints d'une hépatite B ou C chronique et traités par association d'antirétroviraux présentent un risque accru de développer des effets indésirables hépatiques sévères et potentiellement fatals.
• +La sécurité d'emploi et l'efficacité de Genvoya ne sont pas établies chez les patients co-infectés par le VIH-1 et par le virus de l'hépatite B ou C.
• +Les médecins doivent se référer aux recommandations actuelles pour la prise en charge thérapeutique optimale de l'infection par le VIH chez les patients co-infectés par le virus de l'hépatite B.
• +En cas d'administration concomitante d'un traitement antiviral de l'hépatite B ou C, veuillez consulter l'information professionnelle de ces médicaments. Genvoya ne doit pas être administré conjointement à des médicaments contenant des promédicaments du ténofovir, de la lamivudine ou de l'adéfovir dipivoxil, lesquels sont utilisés dans le traitement de l'hépatite B.
• +L'arrêt du traitement par Genvoya chez les patients co-infectés par le VIH et le virus de l'hépatite B peut être associé à une exacerbation aiguë sévère de l'hépatite. Les patients co-infectés par le VIH et le virus de l'hépatite B arrêtant le traitement par Genvoya doivent être étroitement surveillés sur les plans clinique et biologique pendant plusieurs mois après l'arrêt du traitement par Genvoya. Il peut être nécessaire d'introduire un traitement contre l'hépatite B, en particulier chez les patients souffrant d'une maladie hépatique à un stade avancé ou de cirrhose, car une exacerbation de l'hépatite après la fin du traitement peut entraîner une décompensation hépatique.
• +Maladie hépatique:
• +La sécurité d'emploi et l'efficacité de Genvoya n'ont pas été établies chez les patients présentant des troubles préexistants de la fonction hépatique (score de Child-Pugh A ou B). Genvoya n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (score de Child-Pugh C) (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»).
• +Les patients ayant des troubles préexistants de la fonction hépatique, y compris une hépatite chronique active, ont, au cours d'un traitement par association d'antirétroviraux (ART), une fréquence plus élevée d'anomalies de la fonction hépatique et doivent faire l'objet d'une surveillance appropriée. Chez ces patients, en cas de signes d'aggravation de l'atteinte hépatique, l'interruption ou l'arrêt définitif du traitement doit être envisagé.
• +Fonction rénale:
• +Des cas d'insuffisance rénale, incluant des cas de défaillance rénale aiguë et de syndrome de Fanconi (tubulopathie rénale avec hypophosphat��mie sévère), ont été rapportés lors de l'utilisation de promédicaments du ténofovir dans le cadre d'études expérimentales de toxicité chez des animaux ainsi que pendant des études chez l'homme. Lors des études cliniques de Genvoya, aucun cas de syndrome de Fanconi ni de tubulopathie rénale proximale n'a été observé. Dans les études cliniques de Genvoya incluant des patients naïfs de tout traitement et des patients virologiquement contrôlés passés à un traitement par Genvoya et présentant un DFGe >50 ml/min, moins de 1% des patients traités par Genvoya ont eu des événements indésirables rénaux graves ou ont dû interrompre le traitement en raison d'événements indésirables rénaux. Dans une étude de patients virologiquement contrôlés qui présentaient à l'inclusion un DFGe compris entre 30 et 69 ml/min et qui ont été traités avec Genvoya pendant une durée médiane de 48 semaines, Genvoya a été arrêté durablement chez trois des 80 patients (4%) présentant à l'inclusion un DFGe compris entre 30 et 50 ml/min en raison d'une détérioration de la fonction rénale (voir «Effets indésirables»). L'utilisation de Genvoya n'est pas recommandée chez les patients dont la CrCl estimée est inférieure à 30 ml/min compte tenu de l'absence de données suffisantes pour ce groupe de patients.
• +Les patients qui prennent des promédicaments du ténofovir et qui présentent une insuffisance rénale, ainsi que les patients qui sont traités avec des agents néphrotoxiques, y compris des anti-inflammatoires non stéroïdiens, présentent un risque accru de développer des effets indésirables rénaux.
• +La CrCl estimée ainsi que la glucosurie et la protéinurie doivent être déterminées chez tous les patients avant le début du traitement par Genvoya et surveillées régulièrement pendant le traitement. La fonction rénale des patients présentant une insuffisance rénale doit être surveillée plus fréquemment (CrCl, phosphate sérique, glucosurie et protéinurie).
• +Le traitement par Genvoya ne doit pas être initié chez les patients présentant une CrCl estimée inférieure à 30 ml/min. Genvoya doit être arrêté lorsque la CrCl chute en deçà de 30 ml/min ou en cas de syndrome de Fanconi.
• +Dans une étude clinique incluant des patients infectés par le VIH-1 et présentant une insuffisance rénale légère à modérée (DFGe selon la formule de Cockcroft-Gault [DFGeCG]: 30-69 ml/min), il y a eu une augmentation plus fréquente des paramètres biologiques ASAT, GGT et amylase/lipase chez les patients présentant un DFGe <50 ml/min que chez les patients présentant un DFGe >50 ml/min (voir «Effets indésirables»).
• +Le cobicistat peut provoquer une légère augmentation de la créatinine sérique et une faible diminution de la CrCl estimée, sans effet sur la fonction glomérulaire rénale. L'augmentation est typiquement observée en l'espace de 2 semaines suivant le début du traitement et est réversible après l'arrêt du traitement. Les patients qui présentent une augmentation confirmée de la créatinine sérique supérieure à 0,4 mg par dl par rapport au niveau initial doivent être étroitement surveillés pour la sécurité de la fonction rénale.
• +Effets osseux:
• +Dans le cadre d'études de la toxicité chez l'animal et dans le cadre d'études cliniques chez l'homme, un lien a été établi entre le ténofovir alafenamide et le ténofovir d'une part et une diminution de la densité minérale osseuse (DMO) et une augmentation du marqueur biochimique du métabolisme osseux d'autre part, suggérant une intensification du remodelage osseux. Une diminution significative de la DMO a été observée chez 15% des patients traités par Genvoya dans le cadre d'études cliniques chez des adultes infectés par le VIH-1 et naïfs de tout traitement (voir «Effets indésirables»). L'effet clinique à long terme de ces modifications n'est pas connu. Une évaluation de la DMO doit être envisagée pour les patients adultes et pédiatriques traités par Genvoya et présentant un antécédent de fractures osseuses pathologiques ou d'autres facteurs de risque d'ostéoporose. L'administration de préparations de calcium et de vitamine D peut être utile pour tous les patients. Toute suspicion de lésions osseuses doit pousser à consulter un spécialiste.
• +Des cas d'ostéomalacie associée à une tubulopathie rénale proximale, se traduisant par des douleurs osseuses et dans les membres et pouvant favoriser les fractures, ont été rapportés en lien avec l'utilisation de médicaments contenant du fumarate de ténofovir disoproxil (TDF). Des patients présentant un risque d'insuffisance rénale ont présenté une hypophosphat��mie et une ostéomalacie résultant d'une tubulopathie rénale proximale. Ces patients présentent des symptômes osseux et musculaires durables ou s'aggravant pendant l'utilisation de médicaments contenant du TDF. Bien qu'aucun cas d'ostéomalacie n'ait été constaté dans les études cliniques de Genvoya, le risque d'ostéomalacie sous traitement par Genvoya est inconnu.
• +Acidose lactique:
• +Une acidose lactique, associée habituellement à une stéatose hépatique, a été rapportée après l'administration d'analogues nucléosidiques. Les symptômes précoces (hyperlactat��mie symptomatique) incluent entre autres des troubles digestifs bénins (nausées, vomissements et douleurs abdominales), une sensation de malaise général, une perte d'appétit, une perte de poids, des symptômes respiratoires (respiration rapide ou profonde) ou neurologiques (incluant une faiblesse motrice). L'acidose lactique entraîne une mortalit�� élevée et peut être associée à une pancréatite, une défaillance hépatique ou une défaillance rénale. L'acidose lactique apparaît généralement après quelques voire plusieurs mois de traitement.
• +Le traitement par les analogues nucléosidiques doit être arrêté en cas d'hyperlactat��mie symptomatique et d'acidose métabolique/lactique, d'hépatomégalie progressive ou d'élévation rapide des transaminases.
• +L'administration d'analogues nucléosidiques se fera avec une prudence particulière chez tous les patients (notamment les femmes obèses) ayant une hépatomégalie, une hépatite ou tout autre facteur de risque connu d'atteinte hépatique ou de stéatose hépatique (incluant la prise de certains médicaments ou d'alcool). Les patients co-infectés par le virus de l'hépatite C et traités par l'interféron alpha et la ribavirine présentent vraisemblablement un risque accru. Les patients avec un risque élevé devront faire l'objet d'une surveillance étroite.
• +Les patients chez lesquels surviennent des symptômes tels que pancréatite, acidose lactique symptomatique et neuropathies associés à une faiblesse musculaire doivent également être étroitement surveillés pendant au moins un mois après l'arrêt de Genvoya afin de détecter une récidive de ces symptômes.
• -Die ART wurde mit einer Körperfett-Umverteilung (Lipodystrophie) bei HIV-Patienten in Zusammenhang gebracht. Die Langzeitwirkungen dieser Ereignisse sind noch nicht bekannt und der Mechanismus ist unvollständig aufgeklärt. Ein Zusammenhang zwischen der viszeralen Lipomatose und Proteaseinhibitoren (PIs) sowie der Lipoatrophie und nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NRTIs) wird vermutet. Patientenspezifische Faktoren wie höheres Alter und arzneimittelspezifische Faktoren, wie die längere Dauer der antiretroviralen Therapie und damit einhergehende Stoffwechselstörungen, wurden mit einem erhöhten Lipodystrophie-Risiko in Verbindung gebracht. Im Rahmen der klinischen Untersuchung muss der Patient auch auf körperliche Anzeichen einer Fettumverteilung untersucht werden. Eine Bestimmung der Serumlipide und des Blutzuckers beim nüchternen Patienten sollte erwogen werden. Störungen des Fetthaushalts sollten je nach klinischer Notwendigkeit behandelt werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Mitochondriale Dysfunktion:
• -Für Nukleosid- und Nukleotid-Analoga wurde in vitro und in vivo nachgewiesen, dass sie mitochondriale Schädigungen unterschiedlichen Ausmasses verursachen. Es liegen Berichte über mitochondriale Funktionsstörungen bei HIV-negativen Kleinkindern vor, die in utero und/oder postnatal gegenüber Nukleosid-Analoga exponiert waren. Die hauptsächlich berichteten unerwünschten Wirkungen sind hämatologische Störungen (Anämie, Neutropenie), Stoffwechselstörungen (Hyperlaktat��mie, erhöhte Serum-Lipase-Werte). Diese Ereignisse sind meistens vorübergehend. Über einige spät auftretende neurologische Störungen (Hypertonus, Konvulsionen, Verhaltensänderungen) wurde berichtet. Ob diese neurologischen Störungen vorübergehend oder bleibend sind, ist derzeit nicht bekannt. Jedes Kind, das in utero gegenüber Nukleosid- bzw. Nukleotid-Analoga exponiert war, auch HIV-negative Kinder, soll klinisch und anhand von Laborparametern nachuntersucht werden und soll im Falle von relevanten Anzeichen oder Symptomen vollständig auf mögliche mitochondriale Funktionsstörungen hin untersucht werden. Diese Erkenntnisse haben keinen Einfluss auf die derzeitigen nationalen Empfehlungen zur Anwendung der antiretroviralen Therapie bei schwangeren Frauen zur Prävention einer vertikalen HIV-Transmission.
• -Immun-Reaktivierungs-Syndrom:
• -Bei HIV-infizierten Patienten, die mit einer ART, einschliesslich solcher mit Emtricitabin, behandelt wurden, wurde über Immun-Reaktivierungs-Syndrom berichtet. Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung einer ART eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln, die zu schweren klinischen Zuständen oder zur Verschlechterung von Symptomen führt. Typischerweise wurden solche Reaktionen innerhalb der ersten Wochen oder Monate nach Beginn der ART beobachtet. Entsprechende Beispiele sind unter anderem CMV-Retinitis, disseminierte und/oder lokalisierte mykobakterielle Infektionen und durch Pneumocystis jirovecii verursachte Pneumonie. Jedes Entzündungssymptom ist zu bewerten; falls notwendig ist eine Behandlung einzuleiten.
• -Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie z.B. Morbus Basedow) vor, die im Rahmen einer Immun-Reaktivierung auftraten; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten.
• -Opportunistische Infektionen:
• -Patienten, die Genvoya oder eine andere antiretrovirale Therapie erhalten, können weiterhin opportunistische Infektionen und sonstige Komplikationen einer HIV-Infektion entwickeln. Deshalb ist weiterhin eine kontinuierliche engmaschige klinische Überwachung durch Ärzte, die in der Behandlung von Patienten mit HIV-assoziierten Erkrankungen erfahren sind, erforderlich.
• -Osteonekrose:
• -Obwohl eine multifaktorielle Ätiologie angenommen wird (darunter Anwendung von Kortikosteroiden, Alkoholkonsum, schwere Immunsuppression, höherer Body-Mass-Index), wurden Fälle von Osteonekrose insbesondere bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung und/oder Langzeitanwendung einer ART berichtet. Die Patienten sind darauf hinzuweisen, bei Auftreten von Gelenkbeschwerden und -schmerzen, Gelenksteife oder Schwierigkeiten bei Bewegungen den Arzt bzw. die Ärztin aufzusuchen.
• -Generalisierte motorische Schwäche:
• -Eine generalisierte motorische Schwäche wurde sehr selten bei Patienten beobachtet, die ART mit Nukleosid-Analoga erhielten. Viele der Fälle, aber nicht alle, traten im Rahmen einer Laktatazidose auf. Diese motorische Schwäche kann klinisch ein Guillain-Barré-Syndrom inklusive Atemlähmung imitieren. Die Symptome können nach Beendigung der Therapie gegebenenfalls weiter bestehen bzw. sich weiter verschlechtern.
• -Gleichzeitige Anwendung mit anderen Arzneimitteln:
• -Andere antiretrovirale Arzneimittel
• -Genvoya ist indiziert als Gesamtbehandlungsregime bei HIV-1-Infektion und braucht nicht gleichzeitig mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln zur Behandlung von HIV-1-Infektion angewendet werden. Daher werden keine Informationen zu Arzneimittelinteraktionen mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln angegeben.
• -Empfängnisverhütung
• -Weibliche Patienten im gebärfähigen Alter sollten entweder ein hormonelles Kontrazeptivum, das mindestens 30 µg Ethinylestradiol und Norgestimat als Progestagen-Komponente enthält, oder eine alternative zuverlässige Verhütungsmethode anwenden (siehe «Interaktionen» und «Schwangerschaft/Stillzeit»). Die Auswirkung einer gleichzeitigen Anwendung von Genvoya und oralen Kontrazeptiva, die andere Progestagene als Norgestimat enthalten, ist nicht bekannt und sollte daher vermieden werden.
• -Hilfsstoffe:
• -Genvoya enthält Laktose-Monohydrat. Daher sollten Patienten mit der seltenen hereditären Galaktose-Intoleranz, Lapp-Laktase-Mangel oder Glukose-Galaktose-Malabsorption dieses Arzneimittel nicht anwenden.
• -Interaktionen
• -Genvoya ist indiziert als Gesamtbehandlungsregime bei HIV-1-Infektion und braucht nicht zusammen mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln zur Behandlung von HIV-1-Infektion angewendet werden. Daher werden keine Informationen zu Arzneimittelinteraktionen mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln (einschliesslich PIs und nichtnukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NNRTIs)) gegeben (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Interaktionsstudien wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.
• -Da Genvoya Elvitegravir, Cobicistat, Emtricitabin und Tenofoviralafenamid enthält, können die für die einzelnen Wirkstoffe identifizierten Interaktionen auch unter Genvoya auftreten.
• -Elvitegravir wird primär durch CYP3A und in geringem Ausmass durch UGT1A1 metabolisiert. Es ist zu erwarten, dass Arzneimittel, die CYP3A induzieren oder hemmen, die Elvitegravir-Exposition beeinflussen. Die gleichzeitige Anwendung von Genvoya mit Arzneimitteln, die CYP3A induzieren, kann zu einer Abnahme der Plasmakonzentrationen von Elvitegravir, einer verminderten therapeutischen Wirkung von Genvoya und einer Resistenzentwicklung führen (siehe «Gleichzeitige Anwendung kontraindiziert» und «Kontraindikationen»).
• -Elvitegravir ist ein moderater Induktor von CYP2C9 und kann zu einer verringerten Plasmakonzentration von CYP2C9-Substraten führen.
• -Cobicistat ist ein starker Inhibitor von CYP3A und ein CYP3A-Substrat. Cobicistat ist ausserdem ein schwacher Inhibitor von CYP2D6 und wird in geringem Ausmass durch CYP2D6 metabolisiert. Zu den Transportern, die durch Cobicistat gehemmt werden, zählen Pgp, BCRP, OATP1B1 und OATP1B3.
• -Die gleichzeitige Anwendung von Genvoya mit Arzneimitteln, die primär durch CYP3A oder CYP2D6 metabolisiert werden oder Substrate von Pgp, BCRP, OATP1B1 oder OATP1B3 sind, kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen und damit zu einer Verstärkung oder Verlängerung der therapeutischen Wirkung und der unerwünschten Wirkungen dieser Arzneimittel führen (siehe «Gleichzeitige Anwendung kontraindiziert» und «Kontraindikationen»). Arzneimittel, die CYP3A hemmen, können die Clearance von Cobicistat senken, was zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Cobicistat führt.
• -Emtricitabin wird primär über die Nieren durch eine Kombination von glomerulärer Filtration und aktiver tubulärer Sekretion ausgeschieden. Die gleichzeitige Anwendung von Emtricitabin mit Arzneimitteln, die durch aktive tubuläre Sekretion ausgeschieden werden, kann die Konzentrationen von Emtricitabin und/oder des gleichzeitig angewendeten Arzneimittels erhöhen. Arzneimittel, welche die Nierenfunktion vermindern, können die Konzentrationen von Emtricitabin erhöhen. Invitro-Studien und klinische Studien zu pharmakokinetischen Arzneimittelinteraktionen legen nahe, dass das Potenzial für CYP-vermittelte Interaktionen von Emtricitabin mit anderen Arzneimitteln gering ist.
• -Tenofoviralafenamid wird durch Pgp transportiert. Arzneimittel, die einen grossen Einfluss auf die Pgp-Aktivit��t haben, können zu Veränderungen der Verfügbarkeit von Tenofoviralafenamid führen. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Cobicistat in Genvoya wird bereits eine Hemmung von Pgp durch Cobicistat erreicht, was zu einer erhöhten Verfügbarkeit von Tenofoviralafenamid führt, wodurch Expositionen erreicht werden, die vergleichbar sind mit denen von 25 mg Tenofoviralafenamid als Monotherapie. Es ist nicht ausgeschlossen, dass die Tenofoviralafenamid-Expositionen nach Anwendung von Genvoya weiter ansteigen, wenn die Anwendung in Kombination mit einem anderen starken Pgp-Hemmer erfolgt.
• -Tenofovir wird über die Nieren durch eine Kombination von glomerulärer Filtration und aktiver tubulärer Sekretion via die Anionentransporter OAT1, OAT3 und MRP4 ausgeschieden. Die gleichzeitige Anwendung von Tenofovir mit Arzneimitteln, die durch aktive tubuläre Sekretion ausgeschieden werden, kann die Konzentrationen von Tenofovir und/oder des gleichzeitig angewendeten Arzneimittels erhöhen.
• -Invitro-Studien und klinische Studien zu pharmakokinetischen Arzneimittelinteraktionen legen nahe, dass das Potenzial für CYP-vermittelte Interaktionen von Tenofoviralafenamid mit anderen Arzneimitteln gering ist. In vitro ist Tenofoviralafenamid ein schwacher Inhibitor von CYP3A4.
• -Gleichzeitige Anwendung kontraindiziert
• -Die gleichzeitige Anwendung von Genvoya und Arzneimitteln, die primär durch CYP3A metabolisiert werden und/oder durch Pgp transportiert werden, kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel führen, die potenziell mit schwerwiegenden und/oder lebensbedrohlichen Reaktionen verbunden sind. Die gleichzeitige Anwendung von Genvoya und anderen Arzneimitteln, die hauptsächlich durch CYP3A metabolisiert werden und/oder durch intestinales Pgp transportiert werden, ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
• -Die gleichzeitige Anwendung von Genvoya und CYP3Ainduzierenden Arzneimitteln kann zu einer signifikanten Abnahme der Plasmakonzentrationen von Cobicistat und Elvitegravir führen, was einen Verlust der therapeutischen Wirkung und eine Resistenzentwicklung zur Folge haben kann (siehe «Kontraindikationen»).
• -Gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen
• -(siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
• -Als Fixkombination darf Genvoya nicht gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln angewendet werden, die einen der Wirkstoffe von Genvoya enthalten.
• -Aufgrund der Ähnlichkeit von Emtricitabin mit Lamivudin darf Genvoya nicht gleichzeitig mit Arzneimitteln, die Lamivudin oder andere Cytidin-Analoga enthalten, angewendet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Da Cobicistat und Ritonavir ähnliche Wirkungen auf CYP3A haben, darf Genvoya nicht gleichzeitig mit Ritonavir-haltigen Arzneimitteln oder Behandlungen angewendet werden. Genvoya darf nicht gleichzeitig mit Adefovirdipivoxil angewendet werden.
• -Didanosin: Die gleichzeitige Anwendung von Genvoya und Didanosin wird nicht empfohlen.
• -Renal ausgeschiedene Arzneimittel: Da Emtricitabin und Tenofovir primär über die Nieren eliminiert werden, kann die gleichzeitige Anwendung von Genvoya und Arzneimitteln, die die Nierenfunktion beeinträchtigen oder die um die aktive tubuläre Sekretion konkurrieren (z.B. Cidofovir), zu einer Erhöhung der Serumkonzentrationen von Emtricitabin, Tenofovir und/oder den gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln führen.
• -Die Anwendung von Genvoya ist zu vermeiden bei gleichzeitiger oder vor kurzem erfolgter Behandlung mit nephrotoxischen Arzneimitteln (z.B. Aminoglykoside, Amphotericin B, Foscarnet, Ganciclovir, Pentamidin, Vancomycin, Cidofovir oder Interleukin-2).
• -Weitere Interaktionen
• -Interaktionen zwischen den Wirkstoffen von Genvoya und potenziell gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln sind in der nachstehenden Tabelle 1 aufgeführt (wobei das 90%-Konfidenzintervall [KI] des Verhältnisses der geometrischen Kleinste-Quadrate-Mittelwerte [geometric leastsquares mean, GLSM] innerhalb «↔», oberhalb «↑» oder unterhalb «↓» der vorbestimmten Äquivalenzgrenzen lag; ein Wert von 1.00 entspricht dabei keiner Veränderung in den pharmakokinetischen Parametern und wobei «t.i.d.» dreimal täglich bedeutet, «b.i.d.» zweimal täglich, «q.d.» einmal täglich und «q.o.d.» alle 2 Tage). Die beschriebenen Interaktionen basieren auf Studien, die mit Genvoya oder den Wirkstoffen von Genvoya (Elvitegravir, Cobicistat, Emtricitabin und Tenofoviralafenamid) einzeln und/oder in Kombination durchgeführt wurden, oder sind potenzielle Arzneimittelinteraktionen, die mit Genvoya auftreten können.
• -Tabelle 1: Interaktionen zwischen den einzelnen Wirkstoffen von Genvoya und anderen Arzneimitteln
• -Arzneimittel nach therapeutischem Gebiet Auswirkungen auf die Arzneimittelkonzentration. Mittleres Verhältnis der pharmakokinetischen Parameter (90%-KI)1; Keine Auswirkung = 1,00 Empfehlung zur gleichzeitigen Anwendung mit Genvoya
• -ANTIINFEKTIVA
• -Antimykotika
• -Ketoconazol (200 mg b.i.d.)/Elvitegravir5 (150 mg q.d.)2 Elvitegravir: ↑ AUC: 1,48 (1,36; 1,62) ↑ Cmin: 1,67 (1,48; 1,88) ↔ Cmax: 1,17 (1,04; 1,33) Bei gleichzeitiger Anwendung mit Genvoya können die Konzentrationen von Ketoconazol und/oder Cobicistat ansteigen. Bei Anwendung zusammen mit Genvoya sollte die maximale Tagesdosis von Ketoconazol 200 mg pro Tag nicht überschreiten. Für die Dauer der gleichzeitigen Anwendung ist Vorsicht geboten und es wird eine klinische Überwachung empfohlen.
• -Itraconazol3 Voriconazol3 Posaconazol3 Fluconazol3 Interaktionen mit den Wirkstoffen von Genvoya wurden nicht untersucht. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Cobicistat können die Konzentrationen von Itraconazol, Fluconazol und Posaconazol ansteigen. Die Konzentrationen von Voriconazol können sich bei gleichzeitiger Anwendung von Genvoya erhöhen oder verringern. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Genvoya sollte eine klinische Überwachung erfolgen. Bei gleichzeitiger Anwendung von Genvoya sollte die maximale Tagesdosis Itraconazol 200 mg nicht überschreiten. Es wird empfohlen, das Nutzen/Risiko-Verhältnis zu bewerten, um die Anwendung von Voriconazol zusammen mit Genvoya zu begründen.
• -Antibiotika gegen Mykobakterien
• -Rifabutin (150 mg q.o.d.)/Elvitegravir5 (150 mg q.d.)/Cobicistat (150 mg q.d.) Die gleichzeitige Anwendung mit Rifabutin, einem starken CYP3A- und Pgp-Induktor, kann die Plasmakonzentrationen von Cobicistat, Elvitegravir und Tenofoviralafenamid signifikant verringern, was zu einem Verlust der therapeutischen Wirkung und zu einer Resistenzentwicklung führen kann. Rifabutin: ↔ AUC: 0,92 (0,83; 1,03) ↔ Cmin: 0,94 (0,85; 1,04) ↔ Cmax: 1,09 (0,98; 1,20) 25-O-Desacetyl-Rifabutin ↑ AUC: 6,25 (5,08; 7,69) ↑ Cmin: 4,94 (4,04; 6,04) ↑ Cmax: 4,84 (4,09; 5,74) Elvitegravir: ↓ AUC: 0,79 (0,74; 0,85) ↓ Cmin: 0,33 (0,27; 0,40) ↔ Cmax: 0,91 (0,84; 0,99) Die gleichzeitige Anwendung von Genvoya und Rifabutin ist kontraindiziert.
• -Rifampicin Die gleichzeitige Anwendung mit Rifampicin, einem starken CYP3A- und Pgp-Induktor, kann die Plasmakonzentrationen von Cobicistat, Elvitegravir und Tenofoviralafenamid signifikant verringern, was zu einem Verlust der therapeutischen Wirkung und zu einer Resistenzentwicklung führen kann. Die gleichzeitige Anwendung von Genvoya und Rifampicin ist kontraindiziert.
• -Arzneimittel gegen Hepatitis C
• -Telaprevir (750 mg t.i.d.)/Elvitegravir (150 mg q.d.)/Cobicistat (150 mg q.d.)4 Telaprevir: ↔ AUC: 1,13 (1,00; 1,28) ↔ Cmin: 1,15 (1,05; 1,25) ↔ Cmax: 1,06 (0,96; 1,15) Elvitegravir: ↔ AUC: 0,84 (0,79; 0,89) ↑ Cmin: 1,29 (1,14; 1,46) ↔ Cmax: 0,79 (0,74; 0,85) Cobicistat: ↔ AUC: 1,02 (0,95; 1,09) ↑ Cmin: 3,32 (2,82; 3,92) ↔ Cmax: 0,87 (0,82; 0,93) Die gleichzeitige Anwendung mit Telaprevir kann die intrazelluläre Aktivierung und dadurch die klinische antivirale Wirksamkeit von Tenofoviralafenamid beeinträchtigen, daher wird die gleichzeitige Anwendung von Genvoya und Telaprevir nicht empfohlen.
• -Boceprevir Interaktionen mit den Wirkstoffen von Genvoya wurden nicht untersucht. Die gleichzeitige Anwendung mit Boceprevir kann die intrazelluläre Aktivierung und dadurch die klinische antivirale Wirksamkeit von Tenofoviralafenamid beeinträchtigen, daher wird die gleichzeitige Anwendung von Genvoya und Boceprevir nicht empfohlen.
• -Ledipasvir (90 mg q.d.)/Sofosbuvir (400 mg q.d.)/Elvitegravir (150 mg q.d.)/Cobicistat (150 mg q.d.)/Emtricitabin (200 mg q.d.)/Tenofoviralafenamid (10 mg q.d.) Ledipasvir: ↑ AUC: 1,79 (1,64; 1,96) ↑ Cmin: 1,93 (1,74; 2,15) ↑ Cmax: 1,65 (1,53; 1,78) Sofosbuvir: ↑ AUC: 1,46 (1,35; 1,59) Cmin: Nicht bewertet ↑ Cmax: 1,28 (1,12; 1,47) Metabolit von Sofosbuvir, GS-566500: ↔ AUC: 1,12 (1,08; 1,16) ↔ Cmin ↔ Cmax: 1,08 (0,99; 1,17) Metabolit von Sofosbuvir, GS-331007: ↑ AUC: 1,48 (1,43; 1,53) ↑ Cmin: 1,66 (1,60; 1,73) ↔ Cmax: 1,29 (1,24; 1,35) Elvitegravir: ↔ AUC: 1,11 (1,02; 1,19) ↑ Cmin: 1,46 (1,28; 1,66) ↔ Cmax: 0,98 (0,90; 1,07) Cobicistat: ↑ AUC: 1,53 (1,45; 1,62) ↑ Cmin: 3,25 (2,88; 3,67) ↔ Cmax: 1,23 (1,15; 1,32) Emtricitabin: ↔ AUC: 0,97 (0,93; 1,00) ↔ Cmin: 0,95 (0,91; 0,99) ↔ Cmax: 1,03 (0,96; 1,11) Tenofoviralafenamid: ↔ AUC: 0,86 (0,78; 0,94) Cmin: Nicht bewertet ↔ Cmax: 0,90 (0,73; 1,11) Bei gleichzeitiger Anwendung ist keine Dosisanpassung von Ledipasvir/Sofosbuvir und Genvoya erforderlich.
• -Simeprevir Interaktionen mit den Wirkstoffen von Genvoya wurden nicht untersucht. Die gleichzeitige Anwendung von Simeprevir und Cobicistat kann aufgrund der starken Hemmung der CYP3A-Enzymaktivität durch Cobicistat zu signifikant erhöhten Plasmakonzentrationen von Simeprevir führen. Die gleichzeitige Anwendung von Genvoya und Simeprevir wird nicht empfohlen.
• -Dasabuvir Ombitasvir Paritaprevir Ritonavir Interaktionen mit den Wirkstoffen von Genvoya wurden nicht untersucht. Die gleichzeitige Anwendung von Genvoya und Dasabuvir, Ombitasvir, Paritaprevir oder Ritonavir wird nicht empfohlen.
• -Daclatasvir Interaktionen mit den Wirkstoffen von Genvoya wurden nicht untersucht. Cobicistat kann die Plasmakonzentrationen von Daclatasvir erhöhen. Die gleichzeitige Anwendung von Genvoya und Daclatasvir wird nicht empfohlen.
• -Makrolidantibiotika
• -Clarithromycin Interaktionen mit den Wirkstoffen von Genvoya wurden nicht untersucht. Die gleichzeitige Anwendung mit Genvoya kann die Konzentrationen von Clarithromycin und/oder Cobicistat beeinflussen. ↑ Clarithromycin ↑ Cobicistat ↑ Elvitegravir Bei Patienten mit einer CrCl von 60 ml/min oder höher: Es ist keine Dosisanpassung von Clarithromycin erforderlich. Bei Patienten mit einer CrCl zwischen 30 ml/min und 60 ml/min: Die Clarithromycindosis sollte um 50% verringert werden.
• -Telithromycin5 Erythromycin Interaktionen mit den Wirkstoffen von Genvoya wurden nicht untersucht. Die gleichzeitige Anwendung mit Genvoya kann die Konzentrationen von Telithromycin, Erythromycin und/oder Cobicistat beeinflussen. ↑ Elvitegravir ↑ Erythromycin ↑ Telithromycin ↑ Cobicistat Bei gleichzeitiger Anwendung mit Genvoya wird eine klinische Überwachung empfohlen.
• -ANTIKONVULSIVA
• -Carbamazepin (200 mg b.i.d.)/Elvitegravir5 (150 mg q.d.)/Cobicistat (150 mg q.d.) Elvitegravir: ↓ AUC: 0,31 (0,28; 0,33) ↓ Cmin: 0,03 (0,02; 0,04) ↓ Cmax: 0,55 (0,49; 0,61) Cobicistat: ↓ AUC: 0,16 (0,14; 0,18) ↓ Cmin: 0,10 (0,07; 0,14) ↓ Cmax: 0,28 (0,24; 0,33) Carbamazepin: ↑ AUC: 1,43 (1,36; 1,52) ↑ Cmin: 1,51 (1,41; 1,62) ↑ Cmax: 1,40 (1,32; 1,49) Carbamazepin-10,11epoxid: ↓ AUC: 0,65 (0,63; 0,66) ↓ Cmin: 0,59 (0,57; 0,61) ↓ Cmax: 0,73 (0,70; 0,78) Carbamazepin, ein starker CYP3A-Induktor, verringert die Plasmakonzentrationen von Cobicistat und Elvitegravir, was zu einem Verlust der therapeutischen Wirkung und zu einer Resistenzentwicklung führen kann. Die gleichzeitige Anwendung von Genvoya mit Carbamazepin ist kontraindiziert.
• -Phenobarbital Phenytoin Oxcarbazepin Topiramat Interaktionen mit den Wirkstoffen von Genvoya wurden nicht untersucht. Die gleichzeitige Anwendung der CYP3A-Induktoren Phenobarbital, Phenytoin, Topiramat und Oxcarbazepin kann die Plasmakonzentrationen von Cobicistat und Elvitegravir signifikant verringern, was zu einem Verlust der therapeutischen Wirkung und zu einer Resistenzentwicklung führen kann: ↓ Elvitegravir ↓ Cobicistat Die gleichzeitige Anwendung von Genvoya und den starken CYP3A-Induktoren Phenobarbital, Phenytoin, Oxcarbazepin und Topiramat ist kontraindiziert. Alternative Antikonvulsiva sollten in Erwägung gezogen werden.
• -Clonazepam Ethosuximid Interaktionen mit den Wirkstoffen von Genvoya wurden nicht untersucht. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Cobicistat können die Konzentrationen von Clonazepam und Ethosuximid ansteigen: ↑ Clonazepam ↑ Ethosuximid Bei gleichzeitiger Anwendung mit Cobicistat können die Konzentrationen von Ethosuximid ansteigen. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Genvoya wird eine klinische Überwachung empfohlen.
• -GLUKOKORTIKOIDE
• -Dexamethason Fluticason Budesonid Interaktionen mit den Wirkstoffen von Genvoya wurden nicht untersucht. Die gleichzeitige Anwendung mit Dexamethason, einem CYP3A-Induktor, kann die Plasmakonzentrationen von Cobicistat und Elvitegravir signifikant verringern, was zu einem Verlust der therapeutischen Wirkung und zu einer Resistenzentwicklung führen kann. ↓ Elvitegravir ↓ Cobicistat Die gleichzeitige Anwendung von Genvoya und dem CYP3A-Induktor Dexamethason ist kontraindiziert.
• - Die gleichzeitige Anwendung von Fluticasonpropionat, Budesonid und Genvoya wird nicht empfohlen, es sei denn, der potenzielle Nutzen für den Patienten überwiegt das Risiko für systemische unerwünschte Wirkungen von Kortikosteroiden. ↑ Fluticason ↑ Budesonid Bei Anwendung zusammen mit Genvoya sind alternative Kortikosteroide in Betracht zu ziehen. Die Anwendung von inhalativen oder oralen Kortikosteroiden und Genvoya wird nicht empfohlen, es sei denn, der potenzielle Nutzen für den Patienten überwiegt die Risiken (einschliesslich Cushing-Syndrom und Nebennierensuppression).
• -ANTAZIDA/KALZIUM- UND EISENPRÄPARATE
• -Magnesium/Aluminium-haltige Antazida-Suspension (20 ml als Einzeldosis)/Elvitegravir5 (50 mg als Einzeldosis)/Ritonavir (100 mg als Einzeldosis) Elvitegravir (Antazida-Suspension 2 Stunden vorher): ↔ AUC: 0,80 (0,75; 0,86) ↔ Cmin: 0,80 (0,73; 0,89) ↔ Cmax: 0,79 (0,71; 0,88) Elvitegravir (Antazida-Suspension 2 Stunden danach): ↔ AUC: 0,85 (0,79; 0,91) ↔ Cmin: 0,90 (0,82; 0,99) ↔ Cmax: 0,82 (0,74; 0,91) Elvitegravir (gleichzeitige Verabreichung): ↓ AUC: 0,55 (0,50; 0,60) ↓ Cmin: 0,59 (0,52; 0,67) ↓ Cmax: 0,53 (0,47; 0,60) Bei Anwendung mit Antazida fallen die Elvitegravir-Plasmakonzentrationen niedriger aus, was auf eine lokale Komplexbildung im Gastrointestinaltrakt und nicht auf Änderungen des pH-Werts im Magen zurückzuführen ist. Es wird empfohlen, Genvoya und Antazida in einem zeitlichen Abstand von mindestens 4 Stunden anzuwenden. Für Informationen zu anderen Arzneimitteln, die die Magensäure verringern (z.B. H2-Rezeptor-Antagonisten und Protonenpumpenhemmer), siehe «Studien mit weiteren Arzneimitteln».
• -Eisen- und Kalziumpräparate Interaktionen mit den Wirkstoffen von Genvoya wurden nicht untersucht. In Analogie zu Antazida-Suspensionen sind lokale Komplexbildungen möglich. Es wird empfohlen, Genvoya in einem zeitlichen Abstand von mindestens 2 Stunden vor oder 4 Stunden nach Eisen- oder Kalziumpräparaten zu verabreichen.
• -NAHRUNGSERGÄNZUNGSMITTEL
• -Multivitaminpräparate Interaktionen mit den Wirkstoffen von Genvoya wurden nicht untersucht. Da bei der gleichzeitigen Anwendung von Genvoya mit Multivitaminpräparaten das Auftreten einer kationischen Komplexbildung von Elvitegravir nicht ausgeschlossen werden kann, wird empfohlen, Genvoya und Multivitaminpräparate in einem zeitlichen Abstand von mindestens 4 Stunden anzuwenden.
• -ORALE ANTIDIABETIKA
• -Metformin Interaktionen mit den Wirkstoffen von Genvoya wurden nicht untersucht. Cobicistat bewirkt eine reversible Hemmung von MATE1, und die Metformin-Konzentrationen können bei gleichzeitiger Anwendung mit Genvoya ansteigen. Bei Patienten, die gleichzeitig Genvoya einnehmen, werden die sorgfältige Überwachung des Patienten und die Anpassung der Metformin-Dosis empfohlen.
• -NARKOTISCHE ANALGETIKA
• -Methadon (80-120 mg)/Elvitegravir5 (150 mg q.d.)/Cobicistat (150 mg q.d.) R-Methadon: ↔ AUC: 1,07 (0,96; 1,19) ↔ Cmin: 1,10 (0,95; 1,28) ↔ Cmax: 1,01 (0,91; 1,13) S-Methadon: ↔ AUC: 1,00 (0,89; 1,12) ↔ Cmin: 1,02 (0,89; 1,17) ↔ Cmax: 0,96 (0,87; 1,06) Eine Dosisanpassung von Methadon ist nicht erforderlich.
• -Buprenorphin/Naloxon (16/4 bis 24/6 mg)/Elvitegravir5 (150 mg q.d.)/Cobicistat (150 mg q.d.) Buprenorphin: ↑ AUC: 1,35 (1,18; 1,55) ↑ Cmin: 1,66 (1,43; 1,93) ↑ Cmax: 1,12 (0,98; 1,27) Naloxon: ↓ AUC: 0,72 (0,59; 0,87) ↓ Cmax: 0,72 (0,61; 0,85) Eine Dosisanpassung von Buprenorphin/Naloxon ist nicht erforderlich. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Genvoya wird eine klinische Überwachung empfohlen.
• -Fentanyl, andere narkotische Analgetika Hydrocodon Oxycodon Codein Tramadol Interaktionen mit den Wirkstoffen von Genvoya wurden nicht untersucht. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Genvoya wird eine klinische Überwachung empfohlen.
• -ORALE KONTRAZEPTIVA
• -Norgestimat (0,180 mg/0,215 mg q.d.)/Ethinylestradiol (0,025 mg q.d.)/Elvitegravir (150 mg q.d.)/Cobicistat (150 mg q.d.)4 Norgestimat: ↑ AUC: 2,26 (2,15; 2,37) ↑ Cmin: 2,67 (2,43; 2,92) ↑ Cmax: 2,08 (2,00; 2,17) Ethinylestradiol: ↓ AUC: 0,75 (0,69; 0,81) ↓ Cmin: 0,56 (0,52; 0,61) ↔ Cmax: 0,94 (0,85; 1,03) Bei gleichzeitiger Anwendung von Genvoya und einem hormonellen Kontrazeptivum ist Vorsicht geboten. Das hormonelle Kontrazeptivum sollte mindestens 30 µg Ethinylestradiol enthalten oder Patienten sollten eine alternative zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Der Einsatz von Barriere-Methoden der Empfängnisverhütung oder anderen nicht-hormonellen Methoden sollte in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitte «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Schwangerschaft/Stillzeit»). Die langfristigen Auswirkungen eines starken Anstiegs der Progesteron-Exposition sind unbekannt. Die Auswirkung einer gleichzeitigen Anwendung von Genvoya mit oralen Kontrazeptiva, deren Progestagen-Komponente nicht aus Norgestimat besteht oder die weniger als 25 µg Ethinylestradiol enthalten, ist nicht bekannt und sollte daher vermieden werden.
• -ANTIARRHYTHMIKA
• -Digoxin (0,5 mg Einzeldosis)/Cobicistat (150 mg Mehrfachdosierung) Digoxin: ↔ AUC: 1,08 (1,00; 1,17) ↑ Cmax: 1,41 (1,28; 1,55) Bei kombinierter Anwendung von Digoxin und Genvoya wird eine klinische Überwachung und eine Kontrolle der Digoxin-Konzentrationen empfohlen. Bei Patienten, die bei Beginn der Genvoya-Therapie schon regelmässig Digoxin einnehmen, kann eine Verringerung der vorher üblichen Dosis erforderlich sein. Eine häufigere Kontrolle der Digoxin-Konzentration und ein Kontroll-EKG sind angezeigt.
• -Amiodaron Chinidin Interaktionen mit den Wirkstoffen von Genvoya wurden nicht untersucht. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Cobicistat können die Konzentrationen dieser Antiarrhythmika ansteigen. Die gleichzeitige Anwendung von Genvoya und Amiodaron oder Chinidin ist kontraindiziert.
• -Disopyramid5 Flecainid Systemisches Lidocain Mexiletin Propafenon Interaktionen mit den Wirkstoffen von Genvoya wurden nicht untersucht. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Cobicistat können die Konzentrationen dieser Antiarrhythmika ansteigen. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Genvoya ist Vorsicht geboten, es wird eine klinische Überwachung und eine Überwachung der therapeutischen Konzentration empfohlen und es kann eine Dosisreduktion erforderlich sein.
• -ANTIHYPERTONIKA
• -Metoprolol Timolol Interaktionen mit den Wirkstoffen von Genvoya wurden nicht untersucht. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Cobicistat können die Konzentrationen der Betablocker ansteigen. Wenn diese Wirkstoffe gleichzeitig mit Genvoya angewendet werden, wird eine klinische Überwachung empfohlen und es kann eine Dosisreduktion erforderlich sein.
• -Amlodipin Diltiazem Felodipin Nicardipin5 Nifedipin Verapamil Interaktionen mit den Wirkstoffen von Genvoya wurden nicht untersucht. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Cobicistat können die Konzentrationen der Kalziumkanalblocker ansteigen. Bei gleichzeitiger Anwendung dieser Arzneimittel mit Genvoya wird eine klinische Überwachung der therapeutischen Wirkungen und unerwünschten Wirkungen empfohlen, und es kann eine Dosisreduktion erforderlich sein.
• -ENDOTHELIN-REZEPTOR-ANTAGONISTEN
• -Bosentan Interaktionen mit den Wirkstoffen von Genvoya wurden nicht untersucht. Die gleichzeitige Anwendung mit Genvoya kann zu einer Verringerung der Exposition von Elvitegravir und/oder Cobicistat und zu einem Verlust der therapeutischen Wirkung und zu einer Resistenzentwicklung führen. Die gleichzeitige Anwendung von Genvoya und dem CYP3A-Induktor Bosentan ist kontraindiziert. Es sind gegebenenfalls andere Endothelin-Rezeptor-Antagonisten in Betracht zu ziehen.
• -ANTIKOAGULANTIEN
• -Warfarin5 Acenocoumarol Phenprocoumon Interaktionen mit den Wirkstoffen von Genvoya wurden nicht untersucht. Die gleichzeitige Anwendung mit Genvoya kann die Warfarin-Konzentrationen beeinflussen. Bei gleichzeitiger Anwendung dieser Wirkstoffe mit Genvoya ist Vorsicht geboten und es wird eine klinische Überwachung (Blutungsrisiko) empfohlen. Zusätzlich ist vor allem zu Beginn der gleichzeitigen Behandlung mit Genvoya eine engmaschige Kontrolle der INR (Internationale Normalisierte Ratio) erforderlich. Nach Absetzen von Genvoya sollte die INR noch einige Wochen lang überwacht werden.
• -Dabigatran Interaktionen mit den Wirkstoffen von Genvoya wurden nicht untersucht. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Genvoya können die Dabigatran-Konzentrationen ansteigen. Die gleichzeitige Anwendung von Genvoya und Dabigatran ist kontraindiziert.
• -Rivaroxaban Apixaban Interaktionen mit den Wirkstoffen von Genvoya wurden nicht untersucht. Die gleichzeitige Anwendung mit Genvoya kann die Rivaroxaban-Konzentrationen beeinflussen. ↑ Rivaroxaban ↑ Apixaban Die gleichzeitige Anwendung von Genvoya und Rivaroxaban wird nicht empfohlen. Die Hemmung von CYP3A und Pgp führte zu erhöhten Plasmakonzentrationen und pharmakodynamischen Wirkungen von Rivaroxaban oder Apixaban, was ein erhöhtes Blutungsrisiko zur Folge haben kann.
• -INHALATIVE BETA-AGONISTEN
• -Salmeterol Interaktionen mit den Wirkstoffen von Genvoya wurden nicht untersucht. Die gleichzeitige Anwendung mit Genvoya kann zu einem Anstieg der Salmeterol-Plasmakonzentrationen führen, was potenziell mit schwerwiegenden und/oder lebensbedrohlichen Reaktionen (QT-Verlängerungen, Arrhythmien) verbunden ist. Die gleichzeitige Anwendung von Salmeterol und Genvoya wird nicht empfohlen.
• -HMG-COA-REDUKTASEHEMMER
• -Rosuvastatin (10 mg als Einzeldosis)/Elvitegravir5 (150 mg als Einzeldosis)/Cobicistat (150 mg als Einzeldosis) Elvitegravir: ↔ AUC: 1,02 (0,91; 1,14) ↔ Cmin: 0,98 (0,83; 1,15) ↔ Cmax: 0,94 (0,83; 1,07) Rosuvastatin: ↑ AUC: 1,38 (1,14; 1,67) ↑ Cmin: 1,43 (1,08; 1,89) ↑ Cmax: 1,89 (1,48; 2,42) Bei gleichzeitiger Anwendung von Rosuvastatin und Genvoya soll die Behandlung unter sorgfältiger Überwachung mit der niedrigstmöglichen Dosis von Rosuvastatin beginnen.
• -Atorvastatin Pitavastatin Interaktionen mit den Wirkstoffen von Genvoya wurden nicht untersucht. Bei Anwendung zusammen mit Elvitegravir und Cobicistat können die Atorvastatin- und Pitavastatin-Konzentrationen ansteigen. Die gleichzeitige Anwendung von Atorvastatin und Genvoya wird nicht empfohlen. Wenn die Anwendung von Atorvastatin als unbedingt notwendig erachtet wird, sollte die niedrigstmögliche Dosis Atorvastatin unter sorgfältiger Überwachung der Sicherheit angewendet werden. Bei gleichzeitiger Anwendung von Genvoya und Pitavastatin ist Vorsicht geboten.
• -Pravastatin Fluvastatin Interaktionen mit den Wirkstoffen von Genvoya wurden nicht untersucht. Bei Anwendung zusammen mit Elvitegravir und Cobicistat steigen die Konzentrationen dieser HMG-CoA-Reduktasehemmer voraussichtlich vorübergehend an. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Genvoya soll die Behandlung unter sorgfältiger Überwachung mit der niedrigst möglichen Dosis von Pravastatin oder Fluvastatin beginnen.
• -Lovastatin Simvastatin Interaktionen mit den Wirkstoffen von Genvoya wurden nicht untersucht. Die gleichzeitige Anwendung von Genvoya und Lovastatin und Simvastatin ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
• -PHOSPHODIESTERASE-5-HEMMER (PDE-5-HEMMER)
• -Sildenafil Tadalafil Vardenafil Interaktionen mit den Wirkstoffen von Genvoya wurden nicht untersucht. PDE-5-Hemmer werden primär durch CYP3A metabolisiert. Die gleichzeitige Anwendung mit Genvoya kann zu einem Anstieg der Plasmakonzentrationen von Sildenafil, Tadalafil und Vardenafil führen, was PDE-5-Hemmer assoziierte unerwünschte Wirkungen zur Folge haben kann. Die gleichzeitige Anwendung von Genvoya mit Sildenafil zur Behandlung der pulmonal-arteriellen Hypertonie ist kontraindiziert. Die gleichzeitige Anwendung von Genvoya mit Vardenafil ist kontraindiziert. Die folgenden Dosisanpassungen werden für die Anwendung von Tadalafil zur Behandlung der pulmonalen Hypertonie mit Genvoya empfohlen. Gleichzeitige Anwendung von Tadalafil bei Patienten unter Genvoya: Bei Patienten, die Genvoya über mindestens 1 Woche erhalten, wird die Anwendung von Tadalafil mit einer Dosis von 20 mg einmal täglich begonnen. Die Tadalafil-Dosis wird abhängig von der individuellen Verträglichkeit auf 40 mg einmal täglich erhöht. Gleichzeitige Anwendung von Genvoya bei Patienten unter Tadalafil: Eine Anwendung von Tadalafil während der Einleitung der Therapie mit Genvoya ist zu vermeiden. Tadalafil ist mindestens 24 Stunden vor dem Beginn der Behandlung mit Genvoya abzusetzen. Nach Ablauf von mindestens einer Woche nach der Einleitung der Therapie mit Genvoya wird die Behandlung mit Tadalafil mit einer Dosis von 20 mg einmal täglich wieder aufgenommen. Die Tadalafil-Dosis wird abhängig von der individuellen Verträglichkeit auf 40 mg einmal täglich erhöht. Bei der Behandlung der erektilen Dysfunktion wird empfohlen, eine Einzeldosis von maximal 25 mg Sildenafil innerhalb von 48 Stunden bzw. eine Einzeldosis von maximal 10 mg Tadalafil innerhalb von 72 Stunden mit Genvoya anzuwenden.
• -ANTIDEPRESSIVA
• -Sertralin (50 mg q.d.)/Genvoya (150/150/200/10 mg q.d.) Elvitegravir: ↔ AUC: 0,93 (0,89; 0,98) ↔ Cmin: 0,99 (0,93; 1,05) ↔ Cmax: 0,87 (0,82; 0,93) Tenofoviralafenamid: ↔ AUC: 0,96 (0,89; 1,02) ↔ Cmax: 1,00 (0,86; 1,16) Sertralin: ↔ AUC: 0,93 (0,77; 1,13) ↔ Cmax: 1,14 (0,94; 1,38) Bei der gleichzeitigen Anwendung von Genvoya sind die Änderungen in den Sertralin-Konzentrationen gering. Bei gleichzeitiger Anwendung ist vermutlich keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Trizyklische Antidepressiva (TADs) Trazodon Selektive Serotonin-Wiederaufnahme-Inhibitoren (SSRIs) Escitalopram Interaktionen mit den Wirkstoffen von Genvoya wurden nicht untersucht. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Cobicistat können die Konzentrationen der Antidepressiva ansteigen. Eine klinische Überwachung und eine Kontrolle der Blutkonzentrationen und falls notwendig eine sorgfältige schrittweise Dosisanpassung des Antidepressivums und eine Kontrolle der antidepressiven Wirkung werden empfohlen.
• -ANALEPTIKA
• -Modafinil Interaktionen mit den Wirkstoffen von Genvoya wurden nicht untersucht. Die gleichzeitige Anwendung mit Modafinil, einem CYP3A-Induktor, kann die Plasmakonzentrationen von Cobicistat und Elvitegravir signifikant verringern, was zu einem Verlust der therapeutischen Wirkung und zu einer Resistenzentwicklung führen kann: ↓ Elvitegravir ↓ Cobicistat Die gleichzeitige Anwendung mit Modafinil, einem CYP3A-Induktor, kann die Plasmakonzentrationen von Cobicistat und Elvitegravir signifikant verringern, was zu einem Verlust der therapeutischen Wirkung und zu einer Resistenzentwicklung führen kann. Bei Anwendung zusammen mit Genvoya sind alternative Analeptika in Betracht zu ziehen.
• -IMMUNSUPPRESSIVA
• -Cyclosporin Sirolimus Tacrolimus Interaktionen mit den Wirkstoffen von Genvoya wurden nicht untersucht. Bei Anwendung zusammen mit Cobicistat können die Konzentrationen dieser Immunsuppressiva sehr stark ansteigen. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Genvoya ist grosse Vorsicht geboten. Es ist eine klinische Überwachung, eine Überwachung der Konzentrationen und eine zumindest anfängliche Dosisreduktion erforderlich.
• -NEUROLEPTIKA
• -Perphenazin Pimozid5 Risperidon Thioridazin5 Interaktionen mit den Wirkstoffen von Genvoya wurden nicht untersucht. Pimozid wird primär durch CYP3A metabolisiert. Die gleichzeitige Anwendung mit Genvoya kann zu einem Anstieg der Pimozid-Plasmakonzentrationen führen, was potenziell mit schwerwiegenden und/oder lebensbedrohlichen Reaktionen verbunden ist: ↑ Perphenazin ↑ Pimozid ↑ Risperidon ↑ Thioridazin Die gleichzeitige Anwendung von Genvoya und Pimozid ist kontraindiziert. Bei anderen Neuroleptika wird bei einer gleichzeitigen Anwendung mit Genvoya eine Dosisreduktion des Neuroleptikums und eine Überwachung der Konzentrationen empfohlen.
• -SEDATIVA/HYPNOTIKA
• -Buspiron5 Zolpidem Interaktionen mit den Wirkstoffen von Genvoya wurden nicht untersucht. Die gleichzeitige Anwendung mit Genvoya kann zu einem Anstieg der Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel führen. Eine Dosisreduktion kann erforderlich sein und es wird empfohlen, die Konzentrationen zu überwachen. Bei Kombinationen mit Genvoya soll wegen einer möglichen verlängerten Sedation im Vergleich zur alleinigen Verabreichung auf das Autofahren und Bedienen von gefährlichen Maschinen verzichtet werden.
• -GICHTMITTEL
• -Colchicin5 Interaktionen mit den Wirkstoffen von Genvoya wurden nicht untersucht. Die gleichzeitige Anwendung mit Genvoya kann zu einem Anstieg der Plasmakonzentrationen dieses Arzneimittels führen. Eine Dosisreduktion von Colchicin kann erforderlich sein. Genvoya sollte bei Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörungen nicht gleichzeitig mit Colchicin angewendet werden.
• -BENZODIAZEPINE
• -Clorazepat Diazepam Lorazepam Triazolam Estazolam5 Flurazepam Interaktionen mit den Wirkstoffen von Genvoya wurden nicht untersucht. Triazolam wird primär durch CYP3A metabolisiert. Die gleichzeitige Anwendung mit Genvoya kann zu einem Anstieg der Plasmakonzentrationen dieses Arzneimittels führen, was potenziell mit schwerwiegenden und/oder lebensbedrohlichen Reaktionen verbunden ist. Bei Anwendung zusammen mit Genvoya können die Konzentrationen anderer Benzodiazepine, einschliesslich Diazepam, ansteigen. Aufgrund der nicht durch CYP vermittelten Eliminationswege für Lorazepam ist eine Auswirkung auf die Plasmakonzentrationen bei gleichzeitiger Anwendung mit Genvoya nicht zu erwarten. Die gleichzeitige Anwendung von Genvoya und Triazolam, Clorazepat, Diazepam und Flurazepam ist kontraindiziert. Die gleichzeitige Anwendung mit anderen Benzodiazepinen sollte in einem Umfeld erfolgen, das für den Fall einer Atemdepression und/oder anhaltenden Sedierung eine engmaschige klinische Überwachung und angemessene medizinische Behandlung ermöglicht. Eine Dosisverringerung kann erforderlich sein und es wird empfohlen, die Konzentrationen zu überwachen.
• -Midazolam Midazolam wird primär durch CYP3A metabolisiert. Aufgrund der Anwesenheit von Cobicistat kann die gleichzeitige Anwendung mit Genvoya zu einem Anstieg der Plasmakonzentrationen dieses Arzneimittels führen, was potenziell mit schwerwiegenden und/oder lebensbedrohlichen Reaktionen verbunden ist. Die gleichzeitige Anwendung von Genvoya und oral verabreichtem Midazolam ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
• -ZYTOSTATIKA UND HEMMSTOFFE DER TYROSINKINASE
• -Dasatinib Imatinib Nilotinib Sorafenib Sunitinib Cyclophosphamid Etoposid Ifosfamid Paclitaxel Tamoxifen Vincristin Vinblastin Interaktionen mit den Wirkstoffen von Genvoya wurden nicht untersucht. Cobicistat kann durch die Hemmung des CYP3A und/oder des Pgp zu einer erhöhten Exposition dieser Wirkstoffe führen und damit einem verstärkten Risiko einer Toxizität. Die gleichzeitige Verabreichung von Genvoya sollte mit Vorsicht erfolgen und eine verstärkte klinische Überwachung wird empfohlen. Eine Dosisreduktion kann erforderlich sein.
• -
• -1 Wenn Daten aus Arzneimittelinteraktionsstudien zur Verfügung stehen.
• -2 Diese Studien wurden mit Ritonavir-geboostetem Elvitegravir durchgeführt.
• -3 Dies sind Arzneimittel derselben Klasse, für die ähnliche Interaktionen zu erwarten sind.
• -4 Diese Studie wurde mit Elvitegravir/Cobicistat/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat durchgeführt.
• -5 In der Schweiz nicht zugelassen.
• -Studien mit weiteren Arzneimitteln
• -Basierend auf Arzneimittelinteraktionsstudien, die mit einigen der Wirkstoffe von Genvoya durchgeführt wurden, wurden keine klinisch signifikanten Arzneimittelinteraktionen zwischen einigen Wirkstoffen von Genvoya und den folgenden Arzneimitteln beobachtet und sind auch nicht zu erwarten: Entecavir, Famciclovir, Famotidin, Omeprazol und Ribavirin.
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• -Frauen im gebärfähigen Alter
• -Während der Behandlung mit Genvoya muss eine wirksame Empfängnisverhütung angewendet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
• -Schwangerschaft
• -Bisher liegen keine adäquaten und gut kontrollierten Studien zu Genvoya oder seinen Wirkstoffen bei Schwangeren vor.
• -Tierexperimentelle Studien zeigen keine direkten oder indirekten schädlichen Auswirkungen von Elvitegravir oder Emtricitabin, wenn einzeln verabreicht, in Bezug auf die Fertilit��tsparameter, die Schwangerschaft, die fötale Entwicklung, die Geburt oder die postnatale Entwicklung. Tierstudien an Ratten haben keinen Nachweis schädlicher Wirkungen von separat verabreichtem Cobicistat, Tenofoviralafenamid oder TDF auf die fötale Entwicklung bzw. von TDF auf die peri-/postnatale Entwicklung gezeigt, ausser in Dosierungen, die für das Muttertier toxisch waren (siehe «Präklinische Daten»).
• -Genvoya soll nur dann in der Schwangerschaft angewendet werden, wenn der potenzielle Nutzen das potenzielle Risiko für den Fötus rechtfertigt.
• -Stillzeit
• -Es ist nicht bekannt, ob Elvitegravir, Cobicistat oder Tenofoviralafenamid in die Muttermilch übergehen. Emtricitabin geht in die Muttermilch über. In tierexperimentellen Studien wurde gezeigt, dass Elvitegravir, Cobicistat und Tenofovir in die Milch übergehen.
• -Es gibt nur ungenügende Informationen darüber, ob Elvitegravir, Cobicistat, Emtricitabin und Tenofovir Auswirkungen auf Neugeborene/Kinder haben. HIV-infizierte Frauen sollten ihre Kinder auf keinen Fall stillen, um eine Übertragung von HIV auf ihren Säugling zu vermeiden.
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Es wurden keine Studien zu den Wirkungen von Genvoya auf die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Die Patienten sollten jedoch informiert werden, dass während der Behandlung mit Genvoya über Schwindelgefühle berichtet wurde.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Zusammenfassung zum Sicherheitsprofil
• -Eine Bewertung der unerwünschten Wirkungen basiert auf Sicherheitsdaten aus allen Phase-2- und Phase-3-Studien, in denen 2'396 Patienten Genvoya erhielten. Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen in klinischen Studien waren Übelkeit (10%), Diarrh�� (7%) und Kopfschmerzen (6%) (gepoolte Daten aus den klinischen Phase-3-Studien GS-US-292-0104 und GS-US-292-0111 bei therapienaiven erwachsenen Patienten über 48 Wochen).
• -In einer offenen klinischen Studie (GS-US-292-0109) wurden bis Woche 48 keine neuen unerwünschten Wirkungen gegenüber Genvoya bei virologisch supprimierten Patienten identifiziert, die von einer Kombinationstherapie, die TDF enthielt, auf Genvoya umgestellt wurden (n = 959).
• -Das Absetzen der Therapie mit Genvoya bei Patienten mit einer HIV-Infektion und einer Hepatitis-B-Koinfektion kann mit schweren akuten Exazerbationen der Hepatitis assoziiert sein (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Tabellarische Zusammenfassung der unerwünschten Wirkungen
• -Die unerwünschten Wirkungen in Tabelle 2 sind nach Organklassen und Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10) und gelegentlich (≥1/1000 to <1/100).
• -Tabelle 2: Tabellarische Liste der unerwünschten Wirkungen
• -Häufigkeit Unerwünschte Wirkung
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems:
• -Gelegentlich: Anämie1
• -Psychiatrische Erkrankungen:
• -Häufig: Abnorme Träume
• -Erkrankungen des Nervensystems:
• -Häufig: Kopfschmerzen, Schwindelgefühl
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:
• -Sehr häufig: Übelkeit (10%)
• -Häufig: Diarrh��, Erbrechen, Bauchschmerzen, Flatulenz
• -Gelegentlich: Dyspepsie
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes:
• -Häufig: Ausschlag
• -Gelegentlich: Pruritus
• -Allgemeine Erkrankungen:
• -Häufig: Ermüdung
• -
• -1 Diese unerwünschte Wirkung wurde nicht in den klinischen Phase-3-Studien zu Genvoya beobachtet, aber im Rahmen von klinischen Studien oder der Post-Marketing-Erfahrung mit Emtricitabin gemeldet, wenn Emtricitabin mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln angewendet wurde.
• -Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen
• -Laborwerte der Nierenfunktion
• -Cobicistat erhöht das Serumkreatinin durch Hemmung der tubulären Sekretion von Kreatinin, ohne die renale glomeruläre Funktion zu beeinflussen (siehe «Pharmakokinetik»). In klinischen Studien zu Genvoya traten Erhöhungen des Serumkreatinins bis Woche 2 der Behandlung auf und blieben über 48 Wochen stabil.
• -Therapienaive Erwachsene: In zwei 48-wöchigen randomisierten kontrollierten Studien mit insgesamt 1'733 therapienaiven Erwachsenen mit einer medianen eGFR von 115 ml/min zu Studienbeginn stieg das Serumkreatinin in den Genvoya- und Stribild-Gruppen zwischen Studienbeginn und Woche 48 um durchschnittlich 0,1 mg/dl. Das mediane Urin-Protein/Kreatinin-Verhältnis (UPCR) betrug in der Genvoya-Gruppe 44 mg/g zu Studienbeginn und in Woche 48. Bei den mit Stribild behandelten Patienten betrug das mediane UPCR 44 mg/g zu Studienbeginn und 55 mg/g in Woche 48.
• -Virologisch supprimierte Erwachsene: In einer Studie mit 1'436 virologisch supprimierten und mit TDF behandelten Erwachsenen mit einer mittleren eGFR von 112 ml/min zu Studienbeginn, die auf die Weiterbehandlung mit ihrer Ausgangstherapie oder eine Umstellung auf Genvoya randomisiert wurden, war das mittlere Serumkreatinin in Woche 48 in der Gruppe, die ihre Ausgangstherapie fortsetzte, und in der Gruppe, die auf Genvoya umgestellt wurde, ähnlich wie zu Studienbeginn. Das mediane UPCR in der Gruppe, die auf Genvoya umgestellt wurde, betrug 61 mg/g zu Studienbeginn und 46 mg/g in Woche 48. Bei den Patienten, die weiter mit ihrer Ausgangstherapie behandelt wurden, betrug das UPCR 60 mg/g zu Studienbeginn und 63 mg/g in Woche 48.
• -Erwachsene mit Nierenfunktionsstörung: In einer 48-wöchigen Studie mit 248 Patienten mit Nierenfunktionsstörung (eGFR zu Studienbeginn 30 bis 69 ml/min), die Genvoya erhielten, betrug das mittlere Serumkreatinin sowohl zu Studienbeginn als auch in Woche 48 1,5 mg/dl. Das mediane UPCR lag zu Studienbeginn bei 161 mg/g und in Woche 48 bei 85 mg/g.
• -Effekte auf die Knochenmineraldichte
• -Therapienaive Erwachsene: In der gepoolten Analyse der Studien GS-US-292-0104 und GS-US-292-0111 wurde die Knochenmineraldichte (BMD) zwischen Studienbeginn und Woche 48 mittels DXA-Scan (Dual Energy X-ray Absorptiometry) bestimmt, um die Sicherheit von Tenofoviralafenamid für die Knochen mit der von TDF bei Verabreichung als Genvoya bzw. Stribild zu vergleichen. Die mittlere BMD nahm an der Lendenwirbelsäule zwischen Studienbeginn und Woche 48 unter Genvoya um 1,30% ab, verglichen mit -2,86% unter Stribild, und an der Hüfte um -0,66% verglichen mit -2,95%. Eine Abnahme der BMD an der Lendenwirbelsäule um 5% oder mehr trat bei 10% der mit Genvoya behandelten Patienten und 22% der mit Stribild behandelten Patienten auf. Eine Abnahme der BMD am Oberschenkelhals um 7% oder mehr trat bei 7% der Patienten unter Genvoya und 19% der Patienten unter Stribild auf. Die langfristige klinische Bedeutung dieser Veränderungen der BMD ist nicht bekannt.
• -Frakturen (ohne Finger und Zehen) wurden bis Woche 48 von 7 (0,8%) der Patienten in der Genvoya-Gruppe und 12 (1,4%) der Patienten in der Stribild-Gruppe berichtet.
• -Virologisch supprimierte Erwachsene: In der Studie GS-US-292-0109 wurden mit TDF behandelte Patienten per Randomisierung entweder einer Weiterbehandlung mit ihrer TDF-haltigen Ausgangstherapie oder einer Umstellung auf Genvoya zugeordnet. Die Veränderungen der BMD zwischen Studienbeginn und Woche 48 wurden mittels DXA bestimmt. Die mittlere BMD stieg bei Patienten, die auf Genvoya umgestellt wurden (1,55% an der Lendenwirbelsäule, 1,47% an der Hüfte), während sie bei Patienten, die mit ihrer Ausgangstherapie weiterbehandelt wurden, leicht abnahm (-0,44% an der Lendenwirbelsäule, -0,34% an der Hüfte). Eine Abnahme der BMD an der Lendenwirbelsäule um 5% oder mehr trat bei 4,0% der mit Genvoya behandelten Patienten und bei 7,6% der Patienten auf, die mit ihrer TDF-haltigen Therapie weiterbehandelt wurden. Eine Abnahme der BMD am Oberschenkelhals um 7% oder mehr trat bei 1,0% der Patienten unter Genvoya und 3,7% der Patienten auf, die mit ihrer TDF-haltigen Therapie weiterbehandelt wurden.
• -Frakturen (ohne Finger und Zehen) wurden bis Woche 48 von 10 (1%) der auf Genvoya umgestellten Patienten und 2 (0,4%) der Patienten berichtet, die mit ihrer TDF-haltigen Therapie weiterbehandelt wurden.
• -Laborwertveränderungen
• -Die Häufigkeiten von Laborwertveränderungen (Grad 3-4), die in den Studien GS-US-292-0104 und GS-US-292-0111 von mindestens 2% der mit Genvoya behandelten Patienten berichtet wurden, sind in Tabelle 3 aufgeführt.
• -Tabelle 3: Laborwertveränderungen (Grad 3-4), die in den Studien GS-US-292-0104 und GS-US-292-0111 von ≥2% der mit Genvoya behandelten Patienten berichtet wurden (Analyse nach 48 Wochen)
• -Laborwertveränderunga Genvoya n = 866 Stribild n = 867
• -Kreatinkinase (≥10,0× ULN) 7% 6%
• -LDL-Cholesterin (nüchtern) (>190 mg/dl) 5% 2%
• -Gesamtcholesterin (nüchtern) (>300 mg/dl) 2% 1%
• -
• -ULN = Upper limit of normal
• -a Die Häufigkeiten beruhen auf während der Behandlung aufgetretenen Laborwertveränderungen.
• -Serumlipide: Mit Genvoya behandelte Patienten wiesen stärkere Anstiege der Serumlipide auf als mit Stribild behandelte Patienten. Die Veränderungen von Gesamtcholesterin, HDL-Cholesterin, LDL-Cholesterin und Triglyzeriden sowie das Verhältnis von Gesamtcholesterin zu HDL-Cholesterin sind in Tabelle 4 aufgeführt.
• -Tabelle 4: Lipidwerte, mittlere Veränderung gegenüber Studienbeginn bei mit Genvoya oder Stribild behandelten Patienten in den Studien GS-US-292-0104 und GS-US-292-0111 (Analyse nach 48 Wochen)a
• +Les traitements par association d'antirétroviraux ont été associés, chez les patients infectés par le VIH, à une redistribution de la masse grasse corporelle (lipodystrophie). Les conséquences à long terme de ces événements ne sont actuellement pas connues. Le mécanisme à l'origine de ces anomalies n'est pas complètement élucidé. L'hypothèse d'une relation entre lipomatose viscérale et inhibiteurs de protéase (IP) d'une part, et lipoatrophie et inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI) d'autre part, a été émise. Le risque de lipodystrophie est majoré par des facteurs individuels du patient tels qu'un âge plus avancé et par des facteurs liés au traitement tels qu'une plus longue durée du traitement antirétroviral avec les anomalies métaboliques qui lui sont associées. L'examen clinique doit comporter une évaluation des signes physiques de redistribution des graisses. Des dosages à jeun des lipides sériques et de la glycémie doivent être envisagés. Si nécessaire, les troubles lipidiques devront être pris cliniquement en charge (voir «Effets indésirables»).
• +Dysfonctionnement mitochondrial:
• +Il a été démontré que les analogues nucléosidiques et nucléotidiques entraînent, in vivo et in vitro, des atteintes mitochondriales plus ou moins sévères. Des cas de dysfonctionnement mitochondrial ont été rapportés chez des nourrissons non infectés par le VIH, exposés in utero et/ou en période post-natale à des analogues nucléosidiques. Les effets indésirables principalement rapportés sont des atteintes hématologiques (anémie, neutropénie) et des troubles métaboliques (hyperlactat��mie, hyperlipasémie). Ces effets indésirables sont généralement transitoires. Des troubles neurologiques d'apparition tardive ont été rapportés (hypertonie, convulsions, troubles du comportement). Le caractère transitoire ou permanent de ces troubles neurologiques n'est pas établi à ce jour. Tout enfant exposé in utero à des analogues nucléosidiques ou nucléotidiques, y compris les enfants séronégatifs pour le VIH, devra faire l'objet d'un suivi clinique et biologique ainsi que d'un bilan approfondi à la recherche d'un éventuel dysfonctionnement mitochondrial lors de tout signe ou symptôme évocateur. Ces données ne modifient pas les recommandations nationales actuelles quant à l'utilisation d'un traitement antirétroviral chez la femme enceinte dans la prévention de la transmission verticale du VIH.
• +Syndrome de restauration immunitaire:
• +Des cas de syndrome de restauration immunitaire ont été rapportés chez des patients infectés par le VIH ayant été traités par un ART, y compris un ART incluant l'emtricitabine. Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire au moment de l'instauration du traitement par ART et entraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées classiquement au cours des premières semaines ou mois suivant l'instauration du traitement par ART. Des exemples pertinents incluent les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes disséminées et/ou localisées, et les pneumopathies à Pneumocystis jirovecii. Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire.
• +Des maladies auto-immunes (comme la maladie de Basedow) ont également été rapportées dans le cadre d'une restauration immunitaire; cependant, le délai d'apparition décrit est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après l'instauration du traitement.
• +Infections opportunistes:
• +L'apparition d'infections opportunistes et d'autres complications liées à l'évolution de l'infection par le VIH reste possible sous Genvoya ou tout autre traitement antirétroviral. En conséquence, une surveillance clinique étroite continue par un médecin expérimenté dans le traitement de l'infection par le VIH et des maladies associées reste indispensable.
• +Ostéonécrose:
• +L'étiologie est considérée comme multifactorielle (incluant l'utilisation de corticoïdes, la consommation d'alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé), cependant des cas d'ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez des patients à un stade avancé de la maladie liée au VIH et/ou ayant un traitement par association d'antirétroviraux (ART) au long cours. Il est conseillé aux patients de solliciter un avis médical s'ils éprouvent des douleurs et des arthralgies, une raideur articulaire ou des difficultés à se mouvoir.
• +Faiblesse motrice généralisée:
• +Une faiblesse motrice généralisée a été observé très rarement chez les patients qui recevaient un traitement par ART avec des analogues nucléosidiques. Cette affection a été observée le plus souvent, mais pas toujours, dans le cadre d'une acidose lactique. Cette faiblesse motrice peut cliniquement ressembler à un syndrome de Guillain-Barré, y compris la paralysie respiratoire. Les symptômes peuvent le cas échéant persister après la fin du traitement, voire s'aggraver encore davantage.
• +Coadministration d'autres médicaments:
• +Autres médicaments antirétroviraux
• +Genvoya est indiqué pour le traitement complet de l'infection par le VIH-1 et n'a pas besoin d'être associé à d'autres médicaments antirétroviraux utilisés pour traiter cette infection. Ce document ne contient donc aucune information relative aux interactions médicamenteuses avec d'autres médicaments antirétroviraux.
• +Contraception
• +Les femmes en âge de procréer doivent utiliser soit un contraceptif hormonal contenant au moins une dose de 30 µg d'éthinylestradiol et le norgestimate comme progestatif, soit une autre méthode de contraception fiable (voir «Interactions» et «Grossesse/Allaitement»). L'effet de la co-administration de Genvoya avec des contraceptifs oraux contenant des progestatifs autres que le norgestimate n'est pas connu et cette co-administration doit donc être évitée.
• +Excipients:
• +Genvoya contient du lactose monohydraté. En conséquence, les patients présentant des troubles héréditaires rares d'intolérance au galactose, de déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas prendre ce médicament.
• +Interactions
• +Genvoya est indiqué pour le traitement complet de l'infection par le VIH-1 et n'a pas besoin d'être associé à d'autres médicaments antirétroviraux utilisés pour traiter cette infection. Ce document ne contient donc aucune information relative aux interactions médicamenteuses avec d'autres médicaments antirétroviraux (y compris les IP et les inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse [INNTI]) (voir «Mises en garde et précautions»). Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte.
• +Étant donné que Genvoya contient de l'elvitégravir, du cobicistat, de l'emtricitabine et du ténofovir alafenamide, toutes les interactions qui ont été identifiées pour ces différents principes actifs peuvent aussi se produire avec Genvoya.
• +L'elvitégravir est métabolisé principalement par le CYP3A et, dans une moindre mesure, par l'UGT1A1. Les médicaments inducteurs ou inhibiteurs du CYP3A devraient donc avoir une influence sur l'exposition à l'elvitégravir. La co-administration de Genvoya avec des médicaments inducteurs du CYP3A peut provoquer une baisse des concentrations plasmatiques d'elvitégravir, une diminution de l'effet thérapeutique de Genvoya et l'apparition d'une résistance (voir «Co-administration contre-indiquée» et «Contre-indications»).
• +L'elvitégravir est un inducteur modéré du CYP2C9 et peut entraîner une diminution de la concentration plasmatique des substrats du CYP2C9.
• +Le cobicistat est un substrat du CYP3A et un puissant inhibiteur de ce dernier. Le cobicistat est également un faible inhibiteur du CYP2D6 et il est métabolisé par ce cytochrome dans une moindre mesure. La glycoprotéine Pgp, la BCRP, l'OATP1B1 et l'OATP1B3 font partie des transporteurs que le cobicistat inhibe.
• +La coadministration de Genvoya avec des médicaments qui sont principalement métabolisés par le CYP3A ou le CYP2D6 ou qui sont des substrats de la Pgp, de la BCRP, de l'OATP1B1 ou de l'OATP1B3 peut provoquer une augmentation des concentrations plasmatiques de ces produits, ce qui peut accentuer ou prolonger leur effet thérapeutique et les effets indésirables leur étant associés (voir «Co-administration contre-indiquée» et «Contre-indications»). Les médicaments qui inhibent le CYP3A peuvent provoquer une baisse de la clairance du cobicistat, ce qui se traduit par une augmentation des concentrations plasmatiques de cobicistat.
• +L'emtricitabine est principalement éliminée par voie rénale à la fois par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire active. La co-administration d'emtricitabine avec des médicaments qui sont éliminés par sécrétion tubulaire active peut augmenter les concentrations d'emtricitabine et/ou du médicament co-administré. Les médicaments qui réduisent la fonction rénale peuvent augmenter les concentrations d'emtricitabine. Des études in vitro et des études cliniques des interactions médicamenteuses pharmacocinétiques indiquent que le potentiel d'interactions liées au CYP entre l'emtricitabine et d'autres médicaments est faible.
• +Le ténofovir alafenamide est transporté par la Pgp. Les médicaments ayant une forte influence sur l'activit�� de la Pgp peuvent entraîner des modifications de la disponibilité du ténofovir alafenamide. La co-administration de cobicistat dans Genvoya entraîne déjà une inhibition de la Pgp par le cobicistat, produisant une augmentation de la disponibilité du ténofovir alafenamide permettant d'atteindre des expositions comparables à celles obtenues par l'administration de 25 mg de ténofovir alafenamide en monothérapie. On ne peut exclure que les expositions au ténofovir alafenamide après administration de Genvoya continueront d'augmenter en cas de co-administration avec d'autres inhibiteurs puissants de la Pgp.
• +Le ténofovir est éliminé par voie rénale à la fois par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire active via les transporteurs anioniques OAT1, OAT3 et MRP4. La co-administration de ténofovir avec des médicaments qui sont éliminés par sécrétion tubulaire active peut augmenter les concentrations de ténofovir et/ou du médicament co-administré.
• +Des études in vitro et des études cliniques des interactions médicamenteuses pharmacocinétiques indiquent que le potentiel d'interactions liées au CYP entre le ténofovir alafenamide et d'autres médicaments est faible. Le ténofovir alafenamide est un faible inhibiteur du CYP3A4 in vitro.
• +Utilisation concomitante contre-indiquée
• +La coadministration de Genvoya avec des médicaments principalement métabolisés par le CYP3A et/ou transportés par la Pgp peut être à l'origine d'une augmentation des concentrations plasmatiques de ces produits, ce qui engendre un risque de réactions graves et/ou mettant en jeu le pronostic vital. La co-administration de Genvoya avec d'autres médicaments principalement métabolisés par le CYP3A et/ou transportés par la Pgp intestinale est contre-indiquée (voir «Contre-indications»).
• +La coadministration de Genvoya avec des médicaments inducteurs du CYP3A peut être à l'origine d'une diminution significative de la concentration plasmatique de cobicistat et d'elvitégravir et, par conséquent, d'une perte d'effet thérapeutique ainsi que du développement d'une résistance (voir «Contre-indications»).
• +Utilisation concomitante non recommandée
• +(voir aussi «Mises en garde et précautions»)
• +Association fixe, Genvoya ne doit pas être coadministré avec d'autres médicaments contenant l'un des principes actifs de Genvoya.
• +En raison de la similarité entre l'emtricitabine et la lamivudine, Genvoya ne doit pas être coadministré avec des médicaments contenant de la lamivudine ou d'autres analogues de la cytidine (voir «Mises en garde et précautions»). En raison des effets similaires du cobicistat et du ritonavir sur le CYP3A, Genvoya ne doit pas être coadministré avec des médicaments ou traitements contenant du ritonavir. Genvoya ne doit pas être coadministré avec l'adéfovir dipivoxil.
• +Didanosine: La coadministration de Genvoya et de didanosine n'est pas recommandée.
• +Médicaments éliminés par voie rénale: Étant donné que l'emtricitabine et le ténofovir sont principalement éliminés par les reins, l'association de Genvoya et de médicaments qui réduisent la fonction rénale ou exercent une compétition pour la sécrétion tubulaire active (par ex., le cidofovir) peut augmenter les concentrations sériques d'emtricitabine, de ténofovir et/ou des médicaments co-administrés.
• +L'utilisation de Genvoya doit être évitée en cas de traitement concomitant ou récent avec des médicaments néphrotoxiques (par ex. les aminoglycosides, l'amphotéricine B, le foscarnet, le ganciclovir, la pentamidine, la vancomycine, le cidofovir ou l'interleukine-2).
• +Autres interactions
• +Les interactions entre les principes actifs de Genvoya et des médicaments pouvant être co-administrés sont énumérées dans le tableau 1 ci-dessous (dans lequel l'intervalle de confiance [IC] à 90% du rapport de la moyenne géométrique des moindres carrés [geometric least-squares mean, GLSM] est inclus «↔», au-dessus «↑» ou en-dessous «↓» des limites d'équivalence préétablies, une valeur de 1,00 correspondant à aucune modification des paramètres pharmacocinétiques, et dans lequel «t.i.d.» signifie trois fois par jour, «b.i.d.» signifie deux fois par jour, «q.d.» signifie une fois par jour et «q.o.d.» signifie tous les 2 jours). Les interactions décrites reposent sur des études menées avec Genvoya ou les principes actifs de Genvoya (elvitégravir, cobicistat, emtricitabine et ténofovir alafenamide) administrés individuellement et/ou en association, ou constituent des interactions médicamenteuses potentielles pouvant se produire avec Genvoya.
• +Tableau 1: interactions entre les principes actifs de Genvoya et d'autres médicaments
• +Médicament par classe thérapeutique Effets sur les concentrations de médicament. Rapport moyen entre les paramètres pharmacocinétiques (IC 90%)1; pas d'effet = 1,00 Recommandation concernant l'association avec Genvoya
• +ANTI-INFECTIEUX
• +Antifongiques
• +Kétoconazole (200 mg b.i.d.)/Elvitégravir5 (150 mg q.d.)2 Elvitégravir: ↑ ASC: 1,48 (1,36; 1,62) ↑ Cmin: 1,67 (1,48; 1,88) ↔ Cmax: 1,17 (1,04; 1,33) Les concentrations de kétoconazole et/ou de cobicistat peuvent augmenter en cas de coadministration avec Genvoya. Quand le kétoconazole est administré avec Genvoya, la dose quotidienne maximale de kétoconazole ne doit pas dépasser 200 mg par jour. Des précautions sont nécessaires et une surveillance clinique est recommandée pendant la coadministration.
• +Itraconazole3 Voriconazole3 Posaconazole3 Fluconazole3 Les interactions avec les principes actifs de Genvoya n'ont pas été étudiées. Les concentrations d'itraconazole, de fluconazole et de posaconazole peuvent augmenter en cas de co-administration avec du cobicistat. Les concentrations de voriconazole peuvent augmenter ou diminuer en cas de co-administration avec Genvoya. La co-administration avec Genvoya peut nécessiter une surveillance clinique. Quand l'itraconazole est administré avec Genvoya, la dose quotidienne maximale d'itraconazole ne doit pas dépasser 200 mg par jour. Il est recommandé d'évaluer le rapport bénéfices/risques pour justifier l'utilisation concomitante du voriconazole et de Genvoya.
• +Antimycobactériens
• +Rifabutine (150 mg q.o.d.)/Elvitégravir5 (150 mg q.d.)/Cobicistat (150 mg q.d.) La coadministration de rifabutine, un puissant inducteur du CYP3A et de la Pgp, peut provoquer une baisse significative des concentrations plasmatiques de cobicistat, d'elvitégravir et de ténofovir alafenamide et, par conséquent, une perte de l'effet thérapeutique, ainsi que l'apparition d'une résistance. Rifabutine: ↔ ASC: 0,92 (0,83; 1,03) ↔ Cmin: 0,94 (0,85; 1,04) ↔ Cmax: 1,09 (0,98; 1,20) 25-O-désacétylrifabutine ↑ ASC: 6,25 (5,08; 7,69) ↑ Cmin: 4,94 (4,04; 6,04) ↑ Cmax: 4,84 (4,09; 5,74) Elvitégravir: ↓ ASC: 0,79 (0,74; 0,85) ↓ Cmin: 0,33 (0,27; 0,40) ↔ Cmax: 0,91 (0,84; 0,99) La coadministration de Genvoya et de rifabutine est contre-indiquée.
• +Rifampicine La coadministration de rifampicine, un puissant inducteur du CYP3A et de la Pgp, peut provoquer une baisse significative des concentrations plasmatiques de cobicistat, d'elvitégravir et de ténofovir alafenamide et, par conséquent, une perte de l'effet thérapeutique, ainsi que l'apparition d'une résistance. La coadministration de Genvoya et de rifampicine est contre-indiquée.
• +Médicaments contre l'hépatite C
• +Télaprévir (750 mg t.i.d.)/Elvitégravir (150 mg q.d.)/Cobicistat (150 mg q.d.)4 Télaprévir: ↔ ASC: 1,13 (1,00; 1,28) ↔ Cmin: 1,15 (1,05; 1,25) ↔ Cmax: 1,06 (0,96; 1,15) Elvitégravir: ↔ ASC: 0,84 (0,79; 0,89) ↑ Cmin: 1,29 (1,14; 1,46) ↔ Cmax: 0,79 (0,74; 0,85) Cobicistat: ↔ ASC: 1,02 (0,95; 1,09) ↑ Cmin: 3,32 (2,82; 3,92) ↔ Cmax: 0,87 (0,82; 0,93) La co-administration de télaprévir peut influencer l'activation intracellulaire et donc l'efficacité antivirale clinique du ténofovir alafenamide; la co-administration de Genvoya avec le télaprévir n'est donc pas recommandée.
• +Bocéprévir Les interactions avec les principes actifs de Genvoya n'ont pas été étudiées. La co-administration de bocéprévir peut influencer l'activation intracellulaire et donc l'efficacité antivirale clinique du ténofovir alafenamide; la co-administration de Genvoya avec le bocéprévir n'est donc pas recommandée.
• +Lédipasvir (90 mg q.d.)/Sofosbuvir (400 mg q.d.)/Elvitégravir (150 mg q.d.)/Cobicistat (150 mg q.d.)/Emtricitabine (200 mg q.d.)/Ténofovir alafenamide (10 mg q.d.) Lédipasvir: ↑ ASC: 1,79 (1,64; 1,96) ↑ Cmin: 1,93 (1,74; 2,15) ↑ Cmax: 1,65 (1,53; 1,78) Sofosbuvir: ↑ ASC: 1,46 (1,35; 1,59) Cmin: Non évaluée ↑ Cmax: 1,28 (1,12; 1,47) Métabolite du sofosbuvir, GS-566500: ↔ ASC: 1,12 (1,08; 1,16) ↔ Cmin ↔ Cmax: 1,08 (0,99; 1,17) Métabolite du sofosbuvir, GS-331007: ↑ ASC: 1,48 (1,43; 1,53) ↑ Cmin: 1,66 (1,60; 1,73) ↔ Cmax: 1,29 (1,24; 1,35) Elvitégravir: ↔ ASC: 1,11 (1,02; 1,19) ↑ Cmin: 1,46 (1,28; 1,66) ↔ Cmax: 0,98 (0,90; 1,07) Cobicistat: ↑ ASC: 1,53 (1,45; 1,62) ↑ Cmin: 3,25 (2,88; 3,67) ↔ Cmax: 1,23 (1,15; 1,32) Emtricitabine: ↔ ASC: 0,97 (0,93; 1,00) ↔ Cmin: 0,95 (0,91; 0,99) ↔ Cmax: 1,03 (0,96; 1,11) Ténofovir alafenamide: ↔ ASC: 0,86 (0,78; 0,94) Cmin: Non évaluée ↔ Cmax: 0,90 (0,73; 1,11) Aucune adaptation posologique n'est nécessaire en cas de co-administration de lédipasvir/sofosbuvir et de Genvoya.
• +Siméprévir Les interactions avec les principes actifs de Genvoya n'ont pas été étudiées. La co-administration de siméprévir et de cobicistat peut entraîner une augmentation significative des concentrations plasmatiques de siméprévir en raison de la forte inhibition de l'activité de l'enzyme CYP3A par le cobicistat. La coadministration de Genvoya et de siméprévir n'est pas recommandée.
• +Dasabuvir Ombitasvir Paritaprévir Ritonavir Les interactions avec les principes actifs de Genvoya n'ont pas été étudiées. La coadministration de Genvoya et de dasabuvir, d'ombitasvir, de paritaprévir ou de ritonavir n'est pas recommandée.
• +Daclatasvir Les interactions avec les principes actifs de Genvoya n'ont pas été étudiées. Le cobicistat peut augmenter les concentrations plasmatiques de daclatasvir. La coadministration de Genvoya et de daclatasvir n'est pas recommandée.
• +Antibiotiques macrolides
• +Clarithromycine Les interactions avec les principes actifs de Genvoya n'ont pas été étudiées. Les concentrations de clarithromycine et/ou de cobicistat peuvent être modifiées par la coadministration de Genvoya. ↑ Clarithromycine ↑ Cobicistat ↑ Elvitégravir Patients présentant une ClCr égale ou supérieure à 60 ml/min: aucune adaptation de la posologie de la clarithromycine n'est nécessaire. Patients présentant une ClCr comprise entre 30 ml/min et 60 ml/min: la dose de clarithromycine doit être réduite de 50%.
• +Télithromycine5 Érythromycine Les interactions avec les principes actifs de Genvoya n'ont pas été étudiées. Les concentrations de télithromycine, d'érythromycine et/ou de cobicistat peuvent être modifiées par la coadministration de Genvoya. ↑ Elvitégravir ↑ Érythromycine ↑ Télithromycine ↑ Cobicistat Une surveillance clinique est recommandée en cas de co-administration avec Genvoya.
• +ANTICONVULSIVANTS
• +Carbamazépine (200 mg b.i.d.)/Elvitégravir5 (150 mg q.d.)/Cobicistat (150 mg q.d.) Elvitégravir: ↓ ASC: 0,31 (0,28; 0,33) ↓ Cmin: 0,03 (0,02; 0,04) ↓ Cmax: 0,55 (0,49; 0,61) Cobicistat: ↓ ASC: 0,16 (0,14; 0,18) ↓ Cmin: 0,10 (0,07; 0,14) ↓ Cmax: 0,28 (0,24; 0,33) Carbamazépine: ↑ ASC: 1,43 (1,36; 1,52) ↑ Cmin: 1,51 (1,41; 1,62) ↑ Cmax: 1,40 (1,32; 1,49) Carbamazépine 10,11-époxyde: ↓ ASC: 0,65 (0,63; 0,66) ↓ Cmin: 0,59 (0,57; 0,61) ↓ Cmax: 0,73 (0,70; 0,78) La carbamazépine, un inducteur puissant du CYP3A, diminue les concentrations plasmatiques du cobicistat et de l'elvitégravir, ce qui peut aboutir à une perte de l'effet thérapeutique, ainsi qu'à l'apparition d'une résistance. La coadministration de Genvoya et de carbamazépine est contre-indiquée.
• +Phénobarbital Phénytoïne Oxcarbazépine Topiramate Les interactions avec les principes actifs de Genvoya n'ont pas été étudiées. La coadministration de phénobarbital, phénytoïne, topiramate et oxcarbazépine, inducteurs du CYP3A, peut provoquer une baisse significative des concentrations plasmatiques de cobicistat et d'elvitégravir et, par conséquent, une perte de l'effet thérapeutique, ainsi que l'apparition d'une résistance: ↓ Elvitégravir ↓ Cobicistat La coadministration de Genvoya et de phénobarbital, phénytoïne, oxcarbazépine et topiramate, des inducteurs puissants du CYP3A, est contre-indiquée. Envisager l'utilisation d'autres anticonvulsivants.
• +Clonazépam Éthosuximide Les interactions avec les principes actifs de Genvoya n'ont pas été étudiées. Les concentrations de clonazépam et d'éthosuximide peuvent augmenter en cas de co-administration avec du cobicistat: ↑ Clonazépam ↑ Ethosuximid Les concentrations d'éthosuximide peuvent augmenter en cas de co-administration avec du cobicistat: Une surveillance clinique est recommandée en cas de co-administration avec Genvoya.
• +GLUCOCORTICOÏDES
• +Dexaméthasone Fluticasone Budésonide Les interactions avec les principes actifs de Genvoya n'ont pas été étudiées. La coadministration de dexaméthasone, un inducteur du CYP3A, peut provoquer une baisse significative des concentrations plasmatiques de cobicistat et d'elvitégravir et, par conséquent, une perte de l'effet thérapeutique, ainsi que l'apparition d'une résistance. ↓ Elvitégravir ↓ Cobicistat La coadministration de Genvoya et de dexaméthasone, inducteur du CYP3A, est contre-indiquée.
• + La coadministration de propionate de fluticasone, budésonide et Genvoya n'est pas recommandée à moins que, pour un patient donné, les bénéfices potentiels soient supérieurs aux risques d'effets indésirables systémiques des corticostéroïdes. ↑ Fluticason ↑ Budésonide L'utilisation d'autres corticostéroïdes doit être envisagée en cas de co-administration avec Genvoya. L'utilisation de corticostéroïdes inhalés ou administrés par voie orale avec Genvoya n'est pas recommandée à moins que, pour un patient donné, les bénéfices potentiels soient supérieurs aux risques (y compris le syndrome de Cushing et la suppression surrénale).
• +ANTIACIDES/PRÉPARATIONS DE CALCIUM ET DE FER
• +Suspension antiacide contenant du magnésium/de l'aluminium (dose unique de 20 ml)/Elvitégravir5 (dose unique de 50 mg)/Ritonavir (dose unique de 100 mg) Elvitégravir (administration de la suspension antiacide 2 heures avant): ↔ ASC: 0,80 (0,75; 0,86) ↔ Cmin: 0,80 (0,73; 0,89) ↔ Cmax: 0,79 (0,71; 0,88) Elvitégravir (administration de la suspension antiacide 2 heures après): ↔ ASC: 0,85 (0,79; 0,91) ↔ Cmin: 0,90 (0,82; 0,99) ↔ Cmax: 0,82 (0,74; 0,91) Elvitégravir (administration simultanée): ↓ ASC: 0,55 (0,50; 0,60) ↓ Cmin: 0,59 (0,52; 0,67) ↓ Cmax: 0,53 (0,47; 0,60) Avec les antiacides, les concentrations plasmatiques d'elvitégravir sont diminuées en raison d'une complexation dans le tractus gastro-intestinal et non de modifications du pH gastrique. Il est recommandé de laisser un intervalle d'au moins 4 heures entre la prise d'antiacides et la prise de Genvoya. Pour obtenir des renseignements sur les autres agents antiacides (par exemple antagonistes des récepteurs H2 et inhibiteurs de la pompe à protons), voir «Études conduites avec d'autres médicaments».
• +Préparations de fer et de calcium Les interactions avec les principes actifs de Genvoya n'ont pas été étudiées. Par analogie avec les suspensions d'antiacides, des complexations locales sont possibles. Il est recommandé d'administrer Genvoya au moins 2 heures avant ou 4 heures après les préparations de calcium ou de fer.
• +COMPLÉMENTS ALIMENTAIRES
• +Compléments multivitaminés Les interactions avec les principes actifs de Genvoya n'ont pas été étudiées. Un effet de complexation cationique de l'elvitégravir ne pouvant être exclu lors de la co-administration de Genvoya avec des compléments multivitaminés, il est recommandé d'espacer l'administration de Genvoya et celle des compléments multivitaminés d'au moins 4 heures.
• +ANTIDIABÉTIQUES ORAUX
• +Metformine Les interactions avec les principes actifs de Genvoya n'ont pas été étudiées. Le cobicistat exerce une inhibition réversible sur MATE1 et les concentrations de metformine peuvent augmenter en cas de coadministration avec Genvoya. Il est recommandé de surveiller attentivement le patient et d'adapter la posologie de la metformine chez les patients sous Genvoya.
• +ANALGÉSIQUES NARCOTIQUES
• +Méthadone (80-120 mg)/Elvitégravir5 (150 mg q.d.)/Cobicistat (150 mg q.d.) R-méthadone: ↔ ASC: 1,07 (0,96; 1,19) ↔ Cmin: 1,10 (0,95; 1,28) ↔ Cmax: 1,01 (0,91; 1,13) S-méthadone: ↔ ASC: 1,00 (0,89; 1,12) ↔ Cmin: 1,02 (0,89; 1,17) ↔ Cmax: 0,96 (0,87; 1,06) Aucune adaptation posologique de la méthadone n'est nécessaire.
• +Buprénorphine/Naloxone (16/4 à 24/6 mg)/Elvitégravir5 (150 mg q.d.)/Cobicistat (150 mg q.d.) Buprénorphine: ↑ ASC: 1,35 (1,18; 1,55) ↑ Cmin: 1,66 (1,43; 1,93) ↑ Cmax: 1,12 (0,98; 1,27) Naloxone: ↓ ASC: 0,72 (0,59; 0,87) ↓ Cmax: 0,72 (0,61; 0,85) Aucune adaptation posologique de la buprénorphine/naloxone n'est nécessaire. Une surveillance clinique est recommandée en cas de co-administration avec Genvoya.
• +Fentanyl, autres analgésiques narcotiques Hydrocodone Oxycodone Codéine Tramadol Les interactions avec les principes actifs de Genvoya n'ont pas été étudiées. Une surveillance clinique est recommandée en cas de co-administration avec Genvoya.
• +CONTRACEPTIFS ORAUX
• +Norgestimate (0,180 mg/0,215 mg q.d.)/Éthinylestradiol (0,025 mg q.d.)/Elvitégravir (150 mg q.d.)/Cobicistat (150 mg q.d.)4 Norgestimate: ↑ ASC: 2,26 (2,15; 2,37) ↑ Cmin: 2,67 (2,43; 2,92) ↑ Cmax: 2,08 (2,00; 2,17) Éthinylestradiol: ↓ ASC: 0,75 (0,69; 0,81) ↓ Cmin: 0,56 (0,52; 0,61) ↔ Cmax: 0,94 (0,85; 1,03) La coadministration de Genvoya et d'un contraceptif hormonal doit se faire avec prudence. Le contraceptif hormonal doit contenir au moins 30 µg d'éthinylestradiol ou les patientes doivent utiliser une autre méthode de contraception fiable. L'usage de méthodes barrières de contraception ou d'autres méthodes non hormonales doit être envisagé (voir «Mises en garde et précautions» et «Grossesse/Allaitement»). Les effets à long terme d'augmentations importantes de l'exposition à la progestérone ne sont pas connus. L'effet de la co-administration de Genvoya avec des contraceptifs oraux contenant des progestatifs autres que le norgestimate ou contenant moins de 25 µg d'éthinylestradiol n'est pas connu et cette co-administration doit donc être évitée.
• +ANTIARYTHMIQUES
• +Digoxine (dose unique de 0,5 mg)/Cobicistat (plusieurs doses de 150 mg) Digoxine: ↔ ASC: 1,08 (1,00; 1,17) ↑ Cmax: 1,41 (1,28; 1,55) Une surveillance clinique et un contrôle des concentrations de digoxine sont recommandés lorsque la digoxine est associée à Genvoya. Chez les patients qui prenaient déjà régulièrement de la digoxine au début du traitement par Genvoya, une diminution de la dose habituelle auparavant peut être nécessaire. Une surveillance plus fréquente de la concentration de digoxine et un contrôle par ECG sont indiqués.
• +Amiodarone Quinidine Les interactions avec les principes actifs de Genvoya n'ont pas été étudiées. Les concentrations de ces antiarythmiques peuvent augmenter en cas de coadministration avec du cobicistat. La co-administration de Genvoya et d'amiodarone ou de quinidine est contre-indiquée.
• +Disopyramide5 Flécaïnide Lidocaïne systémique Méxilétine Propafénone Les interactions avec les principes actifs de Genvoya n'ont pas été étudiées. Les concentrations de ces antiarythmiques peuvent augmenter en cas de coadministration avec du cobicistat. En cas de co-administration avec Genvoya, des précautions sont nécessaires, une surveillance clinique et une surveillance des concentrations thérapeutiques sont recommandées, et la dose peut devoir être réduite.
• +ANTIHYPERTENSEURS
• +Métoprolol Timolol Les interactions avec les principes actifs de Genvoya n'ont pas été étudiées. Les concentrations de bêta-bloquants peuvent augmenter en cas de coadministration avec du cobicistat. Une surveillance clinique est recommandée et une réduction de la dose peut s'avérer nécessaire si ces agents sont coadministrés avec Genvoya.
• +Amlodipine Diltiazem Félodipine Nicardipine5 Nifédipine Vérapamil Les interactions avec les principes actifs de Genvoya n'ont pas été étudiées. Les concentrations d'inhibiteurs calciques peuvent augmenter en cas de coadministration avec du cobicistat. En cas de co-administration de ces médicaments avec Genvoya, une surveillance clinique des effets thérapeutiques et des effets indésirables est recommandée et une réduction de la dose peut être nécessaire.
• +ANTAGONISTES DES RÉCEPTEURS DE L'ENDOTHÉLINE
• +Bosentan Les interactions avec les principes actifs de Genvoya n'ont pas été étudiées. La coadministration avec Genvoya peut provoquer une diminution de l'exposition à l'elvitégravir et/ou au cobicistat, une perte de l'effet thérapeutique et l'apparition d'une résistance. La coadministration de Genvoya et de bosentan, inducteur du CYP3A, est contre-indiquée. L'utilisation d'autres antagonistes des récepteurs de l'endothéline peut être envisagée.
• +ANTICOAGULANTS
• +Warfarine5 Acénocoumarol Phenprocoumone Les interactions avec les principes actifs de Genvoya n'ont pas été étudiées. Les concentrations de warfarine peuvent être modifiées en cas de coadministration avec Genvoya. Des précautions sont nécessaires et une surveillance clinique (risque d'hémorragie) est recommandée lors de la coadministration de ces agents avec Genvoya. En outre, une surveillance étroite du rapport normalisé international (INR) est nécessaire, en particulier au début de la coadministration avec Genvoya. La surveillance de l'INR doit être poursuivie pendant les premières semaines suivant l'arrêt du traitement par Genvoya.
• +Dabigatran Les interactions avec les principes actifs de Genvoya n'ont pas été étudiées. Les concentrations de dabigatran peuvent augmenter en cas de coadministration avec Genvoya. La coadministration de Genvoya et de dabigatran est contre-indiquée.
• +Rivaroxaban Apixaban Les interactions avec les principes actifs de Genvoya n'ont pas été étudiées. Les concentrations de rivaroxaban peuvent être modifiées en cas de coadministration avec Genvoya. ↑ Rivaroxaban ↑ Apixaban La coadministration de Genvoya et de rivaroxaban n'est pas recommandée. L'inhibition de CYP3A et Pgp a conduit à une augmentation des concentrations plasmatiques et des effets pharmacodynamiques du rivaroxaban ou de l'apixaban, entraînant un risque élevé d'hémorragie.
• +BÊTA-AGONISTES INHALÉS
• +Salmétérol Les interactions avec les principes actifs de Genvoya n'ont pas été étudiées. La coadministration avec Genvoya peut provoquer une augmentation des concentrations plasmatiques de salmétérol, laquelle peut être associée à un risque de réactions graves et/ou pouvant mettre en jeu le pronostic vital (allongement de l'intervalle QT, arythmies). La coadministration de salmétérol et de Genvoya n'est pas recommandée.
• +INHIBITEURS DE L'HMG-CO-A-RÉDUCTASE
• +Rosuvastatine (dose unique de 10 mg)/Elvitégravir5 (dose unique de 150 mg)/Cobicistat (dose unique de 150 mg) Elvitégravir: ↔ ASC: 1,02 (0,91; 1,14) ↔ Cmin: 0,98 (0,83; 1,15) ↔ Cmax: 0,94 (0,83; 1,07) Rosuvastatine: ↑ ASC: 1,38 (1,14; 1,67) ↑ Cmin: 1,43 (1,08; 1,89) ↑ Cmax: 1,89 (1,48; 2,42) En cas de coadministration de rosuvastatine et de Genvoya, le traitement doit être initié par la dose de rosuvastatine la plus faible possible sous une surveillance attentive.
• +Atorvastatine Pitavastatine Les interactions avec les principes actifs de Genvoya n'ont pas été étudiées. Les concentrations d'atorvastatine et de pitavastatine peuvent augmenter en cas de co-administration avec de l'elvitégravir et du cobicistat. La coadministration d'atorvastatine avec Genvoya n'est pas recommandée. Si l'utilisation d'atorvastatine est jugée absolument nécessaire, la dose d'atorvastatine la plus faible possible doit être administrée, sous une surveillance attentive de la sécurité. Des précautions sont nécessaires lorsque Genvoya est administré en association avec de la pitavastatine.
• +Pravastatine Fluvastatine Les interactions avec les principes actifs de Genvoya n'ont pas été étudiées. Les concentrations de ces inhibiteurs de la HMG Co-A réductase devraient augmenter de façon transitoire en cas de co-administration avec de l'elvitégravir et du cobicistat. En cas de coadministration avec Genvoya, le traitement doit être initié par la dose de pravastatine ou de fluvastatine la plus faible possible sous une surveillance attentive.
• +Lovastatine Simvastatine Les interactions avec les principes actifs de Genvoya n'ont pas été étudiées. La co-administration de Genvoya et de lovastatine et de simvastatine est contre-indiquée (voir «Contre-indications»).
• +INHIBITEURS DE LA PHOSPHODIESTÉRASE DE TYPE 5 (INHIBITEURS DE LA PDE-5)
• +Sildénafil Tadalafil Vardénafil Les interactions avec les principes actifs de Genvoya n'ont pas été étudiées. Les inhibiteurs de la PDE-5 sont principalement métabolisés par le CYP3A. La coadministration avec Genvoya peut provoquer une augmentation des concentrations plasmatiques de sildénafil, tadalafil et vardénafil, ce qui peut être à l'origine d'effets indésirables associés aux inhibiteurs de la PDE-5. La coadministration de Genvoya et de sildénafil pour traiter l'hypertension artérielle pulmonaire, est contre-indiquée. La coadministration de Genvoya et de vardénafil est contre-indiquée. Les adaptations posologiques suivantes sont recommandées pour la co-administration de Genvoya avec le tadalafil pour le traitement de l'hypertension pulmonaire. Co-administration de taladafil à des patients sous Genvoya: pour les patients recevant Genvoya pendant au moins 1 semaine, l'administration de tadalafil commence à une dose de 20 mg une fois par jour. La dose de tadalafil est portée à 40 mg une fois par jour selon la tolérance individuelle. Co-administration de Genvoya à des patients sous tadalafil: il convient d'éviter l'utilisation du tadalafil au moment de l'instauration du traitement par Genvoya. Le tadalafil doit être arrêté au moins 24 heures avant le début du traitement par Genvoya. Le traitement par tadalafil sera repris à une dose de 20 mg une fois par jour après écoulement d'au moins une semaine depuis l'instauration du traitement par Genvoya. La dose de tadalafil est portée à 40 mg une fois par jour selon la tolérance individuelle. Pour le traitement du dysfonctionnement érectile, il est recommandé d'utiliser les doses suivantes en cas de co-administration avec Genvoya: une dose unique de sildénafil inférieure ou égale à 25 mg en 48 heures ou une dose unique de tadalafil inférieure ou égale à 10 mg en 72 heures.
• +ANTIDÉPRESSEURS
• +Sertraline (50 mg q.d.)/Genvoya (150/150/200/10 mg q.d.) Elvitégravir: ↔ ASC: 0,93 (0,89; 0,98) ↔ Cmin: 0,99 (0,93; 1,05) ↔ Cmax: 0,87 (0,82; 0,93) Ténofovir alafenamide: ↔ ASC: 0,96 (0,89; 1,02) ↔ Cmax: 1,00 (0,86; 1,16) Sertraline: ↔ ASC: 0,93 (0,77; 1,13) ↔ Cmax: 1,14 (0,94; 1,38) Les concentrations de sertraline ne sont que faiblement modifiées en cas de co-administration avec Genvoya. Aucune adaptation de la posologie ne devrait être nécessaire en cas de co-administration.
• +Antidépresseurs tricycliques (TAD) Trazodone Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) Escitalopram Les interactions avec les principes actifs de Genvoya n'ont pas été étudiées. Les concentrations des antidépresseurs peuvent augmenter en cas de co-administration avec du cobicistat. Une surveillance clinique et un contrôle des concentrations sanguines, ainsi que, si nécessaire, une adaptation posologique progressive prudente de l'antidépresseur et un contrôle de l'effet antidépressif sont recommandés.
• +ANALEPTIQUES
• +Modafinil Les interactions avec les principes actifs de Genvoya n'ont pas été étudiées. La coadministration de modafinil, un inducteur du CYP3A, peut provoquer une baisse significative des concentrations plasmatiques de cobicistat et d'elvitégravir et, par conséquent, une perte de l'effet thérapeutique, ainsi que l'apparition d'une résistance. ↓ Elvitegravir ↓ Cobicistat La coadministration de modafinil, un inducteur du CYP3A, peut provoquer une baisse significative des concentrations plasmatiques de cobicistat et d'elvitégravir et, par conséquent, une perte de l'effet thérapeutique, ainsi que l'apparition d'une résistance. L'utilisation d'autres analeptiques doit être envisagée en cas de coadministration avec Genvoya.
• +IMMUNOSUPPRESSEURS
• +Ciclosporine Sirolimus Tacrolimus Les interactions avec les principes actifs de Genvoya n'ont pas été étudiées. Les concentrations de ces immunosuppresseurs peuvent augmenter considérablement en cas de coadministration avec du cobicistat. L'administration simultanée avec Genvoya exige une grande prudence et nécessite une surveillance clinique et une surveillance des concentrations ainsi qu'une réduction posologique, au moins au début du traitement.
• +NEUROLEPTIQUES
• +Perphénazine Pimozide5 Rispéridone Thioridazine5 Les interactions avec les principes actifs de Genvoya n'ont pas été étudiées. Le pimozide est principalement métabolisé par le CYP3A. La coadministration avec Genvoya peut provoquer une augmentation des concentrations plasmatiques de pimozide, laquelle peut être associée à un risque de réactions graves et/ou pouvant mettre en jeu le pronostic vital: ↑ Perphénazine ↑ Pimozide ↑ Rispéridone ↑ Thioridazine La coadministration de Genvoya et de pimozide est contre-indiquée. Dans le cas d'autres neuroleptiques, il faut envisager de réduire la dose du neuroleptique et de surveiller les concentrations en cas de coadministration avec Genvoya.
• +SÉDATIFS/HYPNOTIQUES
• +Buspirone5 Zolpidem Les interactions avec les principes actifs de Genvoya n'ont pas été étudiées. La coadministration avec Genvoya peut provoquer une augmentation des concentrations plasmatiques de ces médicaments. Une réduction de la dose peut être nécessaire et il est recommandé de surveiller les concentrations. En cas de coadministration avec Genvoya, il convient de ne pas conduire ni d'utiliser de machines dangereuses en raison d'une sédation éventuellement plus longue que lors d'une prise du médicament seul.
• +ANTIGOUTTEUX
• +Colchicine5 Les interactions avec les principes actifs de Genvoya n'ont pas été étudiées. La coadministration avec Genvoya peut provoquer une augmentation des concentrations plasmatiques de ce médicament. Il peut être nécessaire de réduire la dose de colchicine. Genvoya ne doit pas être coadministré avec de la colchicine chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique.
• +BENZODIAZÉPINES
• +Clorazépate Diazépam Lorazépam Triazolam Estazolam5 Flurazépam Les interactions avec les principes actifs de Genvoya n'ont pas été étudiées. Le triazolam est principalement métabolisé par le CYP3A. La coadministration avec Genvoya peut provoquer une augmentation des concentrations plasmatiques de ce médicament, laquelle peut être associée à un risque de réactions graves et/ou pouvant mettre en jeu le pronostic vital. Les concentrations d'autres benzodiazépines, y compris le diazépam, peuvent augmenter en cas de coadministration avec Genvoya. Compte tenu des voies d'élimination non liées au CYP pour le lorazépam, aucun effet sur les concentrations plasmatiques n'est attendu en cas de co-administration avec Genvoya. La coadministration de Genvoya et de triazolam, de clorazépate, de diazépam et de flurazépam est contre-indiquée. La co-administration avec d'autres benzodiazépines doit se faire dans des conditions permettant une surveillance clinique étroite et un traitement médical adéquat en cas de dépression respiratoire et/ou de sédation persistante. Une réduction de la dose peut être nécessaire et il est recommandé de surveiller les concentrations.
• +Midazolam Le midazolam est principalement métabolisé par le CYP3A. En raison de la présence de cobicistat, la coadministration avec Genvoya peut provoquer une augmentation des concentrations plasmatiques de ce médicament, laquelle peut être associée à un risque de réactions graves et/ou pouvant mettre en jeu le pronostic vital. La co-administration de Genvoya et de midazolam administré par voie orale est contre-indiquée (voir «Contre-indications»).
• +CYTOSTATIQUES ET INHIBITEURS DE LA TYROSINE KINASE
• +Dasatinib Imatinib Nilotinib Sorafénib Sunitinib Cyclophosphamide Étoposide Ifosfamide Paclitaxel Tamoxifène Vincristine Vinblastine Les interactions avec les principes actifs de Genvoya n'ont pas été étudiées. Du fait de l'inhibition du CYP3A et/ou de la Pgp, le cobicistat peut conduire à une exposition accrue à ces principes actifs et entraîner alors une augmentation du risque de toxicité. Des précautions sont nécessaires et une surveillance clinique plus étroite est recommandée en cas de coadministration avec Genvoya. Il peut être nécessaire de diminuer la dose.
• +
• +1 Lorsque l'on dispose de données issues d'études d'interactions médicamenteuses.
• +2 Ces études ont été réalisées avec de l'elvitégravir potentialisé par ritonavir.
• +3 Il s'agit de médicaments appartenant à la même classe, pour lesquels des interactions similaires peuvent être attendues.
• +4 Cette étude a été menée avec l'association elvitégravir/cobicistat/emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil.
• +5 Non autorisé en Suisse.
• +Études conduites avec d'autres médicaments
• +D'après les études d'interactions médicamenteuses menées avec certains des principes actifs de Genvoya, aucune interaction médicamenteuse cliniquement significative n'a été observée ou n'est à prévoir entre certains principes actifs de Genvoya et les médicaments suivants: entécavir, famciclovir, famotidine, oméprazole et ribavirine.
• +Grossesse/Allaitement
• +Femmes en âge de procréer
• +L'utilisation de Genvoya doit s'accompagner d'une méthode de contraception efficace (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
• +Grossesse
• +Aucune étude appropriée et bien contrôlée n'a été menée concernant Genvoya ou ses principes actifs chez la femme enceinte.
• +Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects de l'elvitégravir ou de l'emtricitabine, administrés séparément, sur la fertilit��, la gestation, le développement fœtal, la parturition ou le développement post-natal. Des études réalisées sur des rats n'ont mis en évidence aucun effet néfaste du cobocistat, du ténofovir alafénamide ou du fumarate de ténofovir disoproxil (TDF) administrés séparément sur le développement du fœtus, ni aucun effet néfaste du TDF sur le développement péri-/postnatal, sauf dans des doses qui étaient toxiques pour la mère (voir «Données précliniques»).
• +Genvoya ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel pour le fœtus.
• +Allaitement
• +On ne sait pas si l'elvitégravir, le cobicistat ou le ténofovir alafenamide sont excrétés dans le lait maternel. L'emtricitabine est excrétée dans le lait maternel. Les études effectuées chez l'animal ont montré que l'elvitégravir, le cobicistat et le ténofovir sont excrétés dans le lait.
• +Il n'existe pas de données suffisantes sur les effets de l'elvitégravir, du cobicistat, de l'emtricitabine et du ténofovir chez les nouveau-nés/enfants. Afin d'éviter la transmission du virus au nourrisson, les femmes infectées par le VIH ne doivent en aucun cas allaiter leur enfant.
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Les effets de Genvoya sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. Les patients doivent toutefois être informés que des sensations vertigineuses ont été rapportées au cours du traitement avec Genvoya.
• +Effets indésirables
• +Résumé du profil de sécurité d'emploi
• +L'évaluation des effets indésirables repose sur les données de sécurité d'emploi issues de l'ensemble des études de phases 2 et 3 au cours desquelles 2'396 patients ont reçu Genvoya. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés au cours des études cliniques étaient des nausées (10%), des diarrh��es (7%) et des céphalées (6%) (données combinées issues des études cliniques de phase 3 GS-US-292-0104 et GS-US-292-0111 menées chez des patients adultes naïfs de tout traitement pendant 48 semaines).
• +Dans une étude clinique en ouvert (GS-US-292-0109), aucun nouvel effet indésirable de Genvoya n'a été identifié jusqu'à la semaine 48 chez des patients virologiquement contrôlés passés d'un traitement associé incluant du TDF à un traitement par Genvoya (n = 959).
• +L'arrêt du traitement par Genvoya chez les patients coinfectés par le VIH et le VHB peut être associé à une exacerbation aiguë sévère de l'hépatite (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Tableau récapitulatif des effets indésirables
• +Les effets indésirables figurant dans le tableau 2 sont présentés par classe de systèmes d'organes et par fréquence. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10) et occasionnels (≥1/1'000, <1/100).
• +Tableau 2: tableau récapitulatif des effets indésirables
• +Fréquence Effets indésirables
• +Affections hématologiques et du système lymphatique:
• +Occasionnels: anémie1
• +Affections psychiatriques:
• +Fréquents: rêves anormaux
• +Affections du système nerveux:
• +Fréquents: céphalées, sensations vertigineuses
• +Affections gastro-intestinales:
• +Très fréquents: nausées (10%)
• +Fréquents: diarrh��es, vomissements, douleurs abdominales, flatulences
• +Occasionnels: dyspepsie
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané:
• +Fréquents: éruption
• +Occasionnels: prurit
• +Troubles généraux:
• +Fréquents: fatigue
• +
• +1 Cet effet indésirable n'a pas été observé lors des études cliniques de phase 3 menées sur Genvoya, mais il a été identifié dans le cadre d'études cliniques ou de l'expérience post-commercialisation avec l'emtricitabine lorsque celle-ci est coadministrée avec d'autres antirétroviraux.
• +Description de certains effets indésirables particuliers
• +Paramètres biologiques de la fonction rénale
• +Le cobicistat augmente la créatinine sérique en raison de l'inhibition de la sécrétion tubulaire de la créatinine, sans effet sur la fonction glomérulaire rénale (voir «Pharmacocinétique»). Au cours des études cliniques relatives à Genvoya, des augmentations de la créatinine sérique se sont produites pendant les 2 premières semaines du traitement et se sont stabilisées jusqu'à la semaine 48.
• +Adultes naïfs de tout traitement: dans deux études randomisées contrôlées de 48 semaines incluant au total 1'733 adultes naïfs de tout traitement présentant un DFGe médian de 115 ml/min à l'inclusion, la créatinine sérique a augmenté de 0,1 mg/dl en moyenne dans les groupes Genvoya et Stribild entre le début de l'étude et la semaine 48. Le rapport protéinurie/créatininurie (RPC) médian dans le groupe Genvoya était de 44 mg/g à l'inclusion et à la semaine 48. Chez les patients traités par Stribild, le RPC médian était de 44 mg/g à l'inclusion et de 55 mg/g à la semaine 48.
• +Adultes virologiquement contrôlés: dans une étude incluant 1'436 adultes virologiquement contrôlés et traités par le TDF présentant un DFGe moyen de 112 ml/min à l'inclusion et randomisés pour poursuivre le traitement initial ou passer à Genvoya, la créatinine sérique moyenne à la semaine 48 a été similaire à la créatinine sérique moyenne à l'inclusion dans le groupe poursuivant le traitement initial et dans le groupe passant à Genvoya. Le RPC médian dans le groupe passé à Genvoya était de 61 mg/g à l'inclusion et de 46 mg/g à la semaine 48. Chez les patients poursuivant le traitement initial, le RPC médian était de 60 mg/g à l'inclusion et de 63 mg/g à la semaine 48.
• +Adultes atteints d'insuffisance rénale: dans une étude de 48 semaines incluant 248 patients atteints d'insuffisance rénale (DFGe à l'inclusion de 30 à 69 ml/min) recevant Genvoya, la créatinine sérique moyenne était de 1,5 mg/dl à l'inclusion et à la semaine 48. Le RPC médian était de 161 mg/g à l'inclusion et de 85 mg/g à la semaine 48.
• +Effets sur la densité minérale osseuse
• +Adultes naïfs de tout traitement: dans l'analyse combinée des études GS-US-292-0104 et GS-US-292-0111, la densité minérale osseuse (DMO) a été évaluée par DXA (Dual Energy X-ray Absorptiometry) à l'inclusion et à la semaine 48 afin de comparer la sécurité osseuse de ténofovir alafenamide à celle du TDF administrés sous la forme de Genvoya et de Stribild. La DMO moyenne au niveau du rachis lombaire a diminué de 1,30% entre l'inclusion et la semaine 48 sous Genvoya et de 2,86% sous Stribild; au niveau de la hanche, elle a diminué de 0,66% et de 2,95%, respectivement. Une diminution de la DMO au niveau du rachis lombaire de 5% ou plus a été observée chez 10% des patients traités par Genvoya et chez 22% des patients traités par Stribild. Une diminution de la DMO au niveau du col du fémur de 7% ou plus a été observée chez 7% des patients traités par Genvoya et chez 19% des patients traités par Stribild. L'effet clinique à long terme de ces modifications de la DMO n'est pas connu.
• +Des fractures (hors doigts et orteils) ont été rapportées à la semaine 48 par 7 patients du groupe Genvoya (0,8%) et 12 patients du groupe Stribild (1,4%).
• +Adultes virologiquement contrôlés: dans l'étude GS-US-292-0109, les patients traités par TDF suite à la randomisation ont été placés dans un groupe de poursuite du traitement par le traitement initial contenant du TDF ou de passage à Genvoya. Les modifications de la DMO entre l'inclusion et la semaine 48 ont été évaluées par DXA. La DMO moyenne a augmenté chez les patients passés à Genvoya (1,55% au niveau du rachis lombaire, 1,47% au niveau de la hanche), tandis qu'elle a diminué légèrement chez les patients ayant poursuivi leur traitement initial (-0,44% au niveau du rachis lombaire, -0,34% au niveau de la hanche). Une diminution de la DMO au niveau du rachis lombaire de 5% ou plus a été observée chez 4,0% des patients traités par Genvoya et chez 7,6% des patients ayant poursuivi le traitement contenant du TDF. Une diminution de la DMO au niveau du col du fémur de 7% ou plus a été observée chez 1,0% des patients traités par Genvoya et chez 3,7% des patients ayant poursuivi le traitement contenant du TDF.
• +Des fractures (hors doigts et orteils) ont été rapportées à la semaine 48 par 10 patients du groupe Genvoya (1%) et 2 patients ayant poursuivi le traitement contenant du TDF (0,4%).
• +Modifications des paramètres biologiques
• +Le tableau 3 présente les fréquences des modifications des paramètres biologiques (grade 3-4) rapportées dans les études GS-US-292-0104 et GS-US-292-0111 par au moins 2% des patients traités par Genvoya.
• +Tableau 3: modifications des paramètres biologiques (grade 3-4) rapportées dans les études GS-US-292-0104 et GS-US-292-0111 par ≥2% des patients traités par Genvoya (analyse après 48 semaines)
• +Modification des paramètres biologiquesa Genvoya n = 866 Stribild n = 867
• +Créatine kinase (≥10,0× LSN) 7% 6%
• +Cholestérol LDL (à jeun) (>190 mg/dl) 5% 2%
• +Cholestérol total (à jeun) (>300 mg/dl) 2% 1%
• +
• +LSN = limite supérieure à la normale
• +a Les données de fréquence sont fondées sur les modifications des paramètres biologiques survenues pendant le traitement.
• +Lipides sériques: les patients traités par Genvoya ont présenté des augmentations plus fortes des lipides sériques que les patients traités par Stribild. Le tableau 4 présente les modifications du cholestérol total, du cholestérol HDL, du cholestérol LDL et des triglycérides ainsi que du rapport cholestérol total sur cholestérol HDL.
• +Tableau 4: paramètres lipidiques, modification moyenne depuis l'inclusion chez les patients traités par Genvoya ou Stribild dans les études GS-US-292-0104 et GS-US-292-0111 (analyse après 48 semaines)a
• -Studienbeginn Woche 48 Studienbeginn Woche 48
• -mg/dl Veränderungb mg/dl Veränderungb
• -Gesamtcholesterin (nüchtern) 162 [n = 757] +30 [n = 757] 166 [n = 742] +13 [n = 742]
• -HDL-Cholesterin (nüchtern) 46 [n = 757] +7 [n = 757] 45 [n = 742] +4 [n = 742]
• -LDL-Cholesterin (nüchtern) 104 [n = 753] +15 [n = 753] 107 [n = 744] +3 [n = 744]
• -Triglyzeride (nüchtern) 113 [n = 757] +29 [n = 757] 119 [n = 742] +10 [n = 742]
• -Verhältnis Gesamtcholesterin vs. HDL 3,7 [n = 757] 0,2 [n = 757] 3,9 [n = 742] 0 [n = 742]
• -
• -a Ohne Patienten, die im Behandlungszeitraum lipidsenkende Arzneimittel erhielten.
• -b Die Veränderung gegenüber Studienbeginn ist als Mittelwert der intraindividuellen Veränderungen gegenüber Studienbeginn für Patienten dargestellt, von denen Werte zu Studienbeginn und von Woche 48 vorliegen.
• -Laktatazidose und schwere Hepatomegalie mit Steatose
• -Im Zusammenhang mit der Anwendung von Nukleosid-Analoga wurde über Laktatazidosen berichtet, die gewöhnlich mit einer Hepatosteatose einhergehen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Lipide, Lipodystrophie und Stoffwechselstörungen
• -Die ART wurde mit Stoffwechselanomalien wie Hypertriglyzerid��mie, Hypercholesterinämie, Insulinresistenz, Hyperglykämie und Hyperlaktat��mie in Zusammenhang gebracht (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Im Zusammenhang mit der ART kam es bei HIV-Patienten zu einer Umverteilung des Körperfetts (Lipodystrophie) einschliesslich des Verlustes von peripherem und fazialem subkutanem Fettgewebe, einer erhöhten Fetteinlagerung im intraabdominalen und viszeralen Bereich, einer Hypertrophie des Brustgewebes und einer dorsozervikalen Fettansammlung (Stiernacken) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Immun-Reaktivierungs-Syndrom
• -Bei HIVinfizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung einer ART eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln. Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie z.B. Morbus Basedow) vor; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Osteonekrose
• -Fälle von Osteonekrose wurden insbesondere bei Patienten mit allgemein bekannten Risikofaktoren, fortgeschrittener HIV-Erkrankung oder Langzeitanwendung einer ART berichtet. Die Häufigkeit des Auftretens ist unbekannt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Jugendliche
• -Die Sicherheit von Genvoya bei therapienaiven HIV-1infizierten Jugendlichen im Alter von 12 bis <18 Jahren wurde über 24 Wochen in einer offenen klinischen Studie (GS-US-292-0106) untersucht. Das Sicherheitsprofil bei 50 jugendlichen Patienten, die mit Genvoya behandelt wurden, war vergleichbar mit dem von Erwachsenen (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Unter den 50 pädiatrischen Patienten, die 24 Wochen lang Genvoya erhielten, stieg die mittlere BMD zwischen Studienbeginn und Woche 24 an der Lendenwirbelsäule um +1,6% und am gesamten Körper ohne Kopf um +0,6%. Die mittleren Änderungen des BMD-Z-Werts gegenüber Studienbeginn nach 24 Wochen betrugen an der Lendenwirbelsäule -0,05 und für den gesamten Körper ohne Kopf -0,10. Drei mit Genvoya behandelte Patienten wiesen in Woche 24 einen signifikanten (mehr als 4%) Verlust der BMD an der Lendenwirbelsäule auf.
• -Andere besondere Patientengruppen
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörung
• -Die Sicherheit von Genvoya bei 248 HIV-1infizierten Patienten mit einer leichten bis mittelschweren Nierenfunktionsstörung (eGFR nach der Cockcroft-Gault-Methode [eGFRCG]: 30-69 ml/min), die entweder therapienaiv (n = 6) oder virologisch supprimiert (n = 242) waren, wurde über 48 Wochen in einer offenen klinischen Studie (GS-US-292-0112) untersucht. Das Sicherheitsprofil von Genvoya bei Patienten mit einer leichten bis mittelschweren Nierenfunktionsstörung war vergleichbar mit dem von Patienten mit normaler Nierenfunktion (siehe «Pharmakokinetik»). Die Häufigkeiten von Laborwertveränderungen in Studie 0112 bei mit Genvoya behandelten Patienten mit einer eGFRCG <50 ml/min bzw. ≥50 ml/min nach 48 Wochen sind in Tabelle 5 aufgeführt.
• -Tabelle 5: Häufigkeit von Laborwertveränderungen (Grad 3-4) in Studie 0112 in Woche 48
• -Laborwertveränderunga, n (%) Kohorte 1: Umstellung
• -eGFRCG <50 ml/min (n = 80) eGFRCG ≥50 ml/min (n = 162)
• -ALT 0 2 (1.2%)
• -Amylase 5 (6.3%)a 1 (0.6%)a
• -AST 1 (1.3%) 0
• -Gesamtbilirubin (Hyperbilirubin��mie) 0 0
• -GGT 2 (2.5%) 1 (0.6%)
• -H��moglobin 0 1 (0.6%)
• -Kalium (Hypokali��mie) 0 0
• -Harnsäure (Hyperurikämie) 2 (2.5%) 2 (1.2%)
• -Lipaseb 3 (16.7%) 1 (6.7%)
• -
• -a Alle Patienten wiesen zu Studienbeginn Amylasewerte vom Grad 2 auf.
• -b Die Lipaseuntersuchung wurde nur bei Patienten durchgeführt, die einen Serumamylasewert von >1,5× ULN aufwiesen.
• -Exazerbation der Hepatitis nach Absetzen der Behandlung
• -Bei HIVinfizierten Patienten mit Hepatitis-B-Koinfektion traten nach Absetzen der Behandlung mit Emtricitabin klinische und laborchemische Hinweise auf Hepatitis auf (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Überdosierung
• -Bei einer Überdosierung muss der Patient auf Anzeichen für eine Toxizität überwacht werden. Die Behandlung einer Überdosierung mit Genvoya beinhaltet allgemeine unterstützende Massnahmen einschliesslich Überwachung der Vitalzeichen sowie die Beobachtung des klinischen Status des Patienten.
• -Aufgrund der starken Plasmaproteinbindung von Elvitegravir und Cobicistat ist es unwahrscheinlich, dass sie durch Hämodialyse oder Peritonealdialyse in bedeutendem Umfang aus dem Blut herausgefiltert werden. Emtricitabin kann durch Hämodialyse eliminiert werden, wobei ungefähr 30% der Emtricitabin-Dosis während einer 3stündigen Dialyse entfernt werden, wenn mit dieser innerhalb von 1,5 Stunden nach der Verabreichung von Emtricitabin begonnen wird. Es ist nicht bekannt, ob Emtricitabin durch Peritonealdialyse eliminiert werden kann. Tenofovir wird mit einem Extraktionskoeffizienten von ungefähr 54% wirksam durch Hämodialyse eliminiert.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code: J05AR18
• -Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik:
• -Wirkungsmechanismus
• -Elvitegravir ist ein Strangtransfer-Inhibitor (INSTI) der HIV-1-Integrase. Integrase ist ein HIV-1-Enzym, das zur viralen Replikation notwendig ist. Die Hemmung der Integrase verhindert die Integration der HIV-1-DNA in die DNA des Wirtsgenoms und unterbindet so die Bildung des HIV-1-Provirus und die Ausbreitung der viralen Infektion. Elvitegravir hemmt nicht die humanen Topoisomerasen I oder II.
• -Cobicistat ist ein selektiver, Mechanismus-basierter Inhibitor der Cytochrom P450 (CYP)-Enzyme aus der Untergruppe CYP3A. Die Hemmung des durch CYP3A vermittelten Metabolismus durch Cobicistat erhöht die systemische Exposition von CYP3A-Substraten wie Elvitegravir, wobei die Bioverfügbarkeit limitiert und die Halbwertzeit durch den CYP3Aabhängigen Metabolismus verkürzt wird.
• -Emtricitabin ist ein NRTI und ein Nukleosid-Analogon von 2'-Desoxycytidin. Emtricitabin wird durch zelluläre Enzyme zu Emtricitabin-Triphosphat phosphoryliert. Emtricitabin-Triphosphat hemmt die HIV-Replikation durch Einbau in die virale DNA über die HIV-Reverse Transkriptase, was zu einem DNA-Kettenabbruch führt. Emtricitabin wirkt spezifisch gegen HIV-1, HIV-2 und HBV. Emtricitabin-Triphosphat hemmt die DNA-Polymerasen von Säugetieren, einschliesslich der mitochondrialen DNA-Polymerase γ, nur geringfügig und es liegen keine Hinweise auf eine mitochondriale Toxizität in vitro oder in vivo vor.
• -Tenofoviralafenamid ist ein Nukleotid-Reverse-Transkriptase-Inhibitor (NtRTI) und Phosphonamidat-Prodrug von Tenofovir (2'-Desoxyadenosinmonophosphat-Analogon). Tenofoviralafenamid dringt in die Zellen ein; aufgrund der durch Cathepsin A vermittelten Hydrolyse wird seine Stabilit��t im Plasma erhöht und es wird intrazellulär aktiviert, wodurch Tenofoviralafenamid gegenüber TDF zu einer verbesserten Anreicherung von Tenofovir in den mononukleären Zellen des peripheren Blutes (PBMCs) (einschliesslich Lymphozyten und anderen HIV-Zielzellen) und Makrophagen führt. Anschliessend wird das intrazelluläre Tenofovir zum pharmakologisch aktiven Metaboliten Tenofovirdiphosphat phosphoryliert. Tenofovirdiphosphat hemmt die HIV-Replikation durch Einbau in die virale DNA über die HIV-Reverse Transkriptase, was zu einem DNA-Kettenabbruch führt.
• -Tenofovir wirkt spezifisch gegen HIV-1, HIV-2 und HBV. Invitro-Studien belegen, dass sowohl Emtricitabin als auch Tenofovir vollständig phosphoryliert werden können, wenn sie in Zellkulturen kombiniert werden. Tenofovirdiphosphat hemmt die DNA-Polymerasen von Säugetieren, einschliesslich der mitochondrialen DNA-Polymerase γ, nur geringfügig und es liegen keine Hinweise auf eine mitochondriale Toxizität in vitro vor.
• -Pharmakodynamik
• -Antivirale Aktivität in vitro
• -Paarweise Kombinationen von Elvitegravir oder Emtricitabin mit Tenofoviralafenamid zeigten bei Untersuchungen in Zellkultur eine synergistische antivirale Aktivität. In Untersuchungen blieb die antivirale Synergie von Elvitegravir, Emtricitabin und Tenofoviralafenamid auch bei gleichzeitiger Anwesenheit von Cobicistat erhalten.
• -Die antivirale Aktivität von Elvitegravir gegen Labor- und klinische Isolate von HIV-1 wurde in Lymphoblastenzellen, Monozyten/Makrophagen und peripheren Lymphozyten untersucht, und die 50%-Werte der effektiven Konzentration (EC50) lagen im Bereich zwischen 0,02 und 1,7 nM. Elvitegravir zeigte in Zellkultur antivirale Aktivität gegen die HIV-1-Subtypen A, B, C, D, E, F, G und O (EC50-Werte im Bereich zwischen 0,1 und 1,3 nM) und Aktivit��t gegen HIV-2 (EC50-Wert von 0,53 nM). Was die antivirale Aktivität von Elvitegravir kombiniert mit antiretroviralen Arzneimitteln betrifft, wurden in Studien mit Zweierkombinationen aus Elvitegravir und NRTIs (Abacavir, Didanosin, Emtricitabin, Lamivudin, Stavudin, Tenofovir oder Zidovudin), NNRTIs (Efavirenz (EFV), Etravirin oder Nevirapin), PIs (Amprenavir, Atazanavir, Darunavir, Indinavir, Lopinavir, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir oder Tipranavir), dem INSTI Raltegravir, dem Fusionsinhibitor Enfuvirtid oder dem Chemokinrezeptor 5 (CCR5)-Korezeptor-Antagonisten Maraviroc, additive bis synergistische Effekte beobachtet. Es wurden keine antagonistischen Wirkungen für diese Kombinationen beobachtet.
• -Cobicistat weist keine nachweisbare antivirale Aktivit��t gegen HIV-1 oder HBV oder HCV auf und hat weder einen hemmenden noch einen fördernden Einfluss auf die antiviralen Wirkungen von Elvitegravir, Emtricitabin oder Tenofovir.
• -Die antivirale Aktivität von Emtricitabin gegen Labor- und klinische Isolate von HIV-1 wurde in Lymphoblastenzelllinien, der MAGI-CCR5-Zelllinie und PBMCs untersucht. Die EC50-Werte von Emtricitabin lagen im Bereich zwischen 0,0013 und 0,64 µM.
• -Emtricitabin zeigte in Zellkultur antivirale Aktivität gegen die HIV-1-Subtypen A, B, C, D, E, F und G (EC50-Werte im Bereich zwischen 0,007 und 0,075 µM) und zeigte stammspezifische Aktivität gegen HIV-2 (EC50-Werte im Bereich zwischen 0,007 und 1,5 µM).
• -In Arzneimittelstudien mit der Zweierkombination aus Emtricitabin und NRTIs (Abacavir, Didanosin, Lamivudin, Stavudin, Tenofovir und Zidovudin), NNRTIs (Delavirdin, Efavirenz, Nevirapin und Rilpivirin), PIs (Amprenavir, Nelfinavir, Ritonavir und Saquinavir) und dem INSTI Elvitegravir wurden in paarweisen Kombinationen additive bis synergistische Effekte beobachtet. Es wurden keine antagonistischen Wirkungen für diese Kombinationen beobachtet.
• -Die antivirale Aktivität von Tenofoviralafenamid gegen Labor- und klinische Isolate des HIV-1-Subtyps B wurde in Lymphoblastenzelllinien, PBMCs, primären Monozyten/Makrophagen und CD4+-T-Lymphozyten untersucht. Die EC50-Werte für Tenofoviralafenamid lagen im Bereich zwischen 2,0 und 14,7 nM.
• -In Zellkultur zeigte Tenofoviralafenamid antivirale Aktivität gegen alle HIV-1-Gruppen (M, N und O), einschliesslich der Subtypen A, B, C, D, E, F und G (EC50-Werte im Bereich zwischen 0,10 und 12,0 nM) und stammspezifische Aktivität gegen HIV-2 (EC50-Werte im Bereich von 0,91 bis 2,63 nM).
• -In einer Studie mit Tenofoviralafenamid und einem breiten Spektrum repr��sentativer Klassen der wichtigsten zugelassenen Wirkstoffe gegen HIV (NRTIs, NNRTIs, INSTIs und PIs) wurden in paarweisen Kombinationen additive bis synergistische Effekte beobachtet. Es wurden keine antagonistischen Wirkungen für diese Kombinationen beobachtet.
• -Resistenz:
• +Inclusion Semaine 48 Inclusion Semaine 48
• +mg/dl Modificationb mg/dl Modificationb
• +Cholestérol total (à jeun) 162 [n = 757] +30 [n = 757] 166 [n = 742] +13 [n = 742]
• +Cholestérol HDL (à jeun) 46 [n = 757] +7 [n = 757] 45 [n = 742] +4 [n = 742]
• +Cholestérol LDL (à jeun) 104 [n = 753] +15 [n = 753] 107 [n = 744] +3 [n = 744]
• +Triglycérides (à jeun) 113 [n = 757] +29 [n = 757] 119 [n = 742] +10 [n = 742]
• +Rapport cholestérol total sur cholestérol HDL 3,7 [n = 757] 0,2 [n = 757] 3,9 [n = 742] 0 [n = 742]
• +
• +a Sans les patients ayant reçu des hypolipémiants pendant le traitement.
• +b La modification depuis l'inclusion est représentée sous la forme de la moyenne des modifications intra-individuelles depuis l'inclusion pour les patients pour lesquelles des valeurs étaient disponibles pour l'inclusion et la semaine 48.
• +Acidose lactique et hépatomégalie sévère avec stéatose
• +Une acidose lactique, associée habituellement à une stéatose hépatique, a été rapportée après l'administration d'analogues nucléosidiques (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Lipides, lipodystrophie et anomalies métaboliques
• +Les traitements par ART ont été associés à des anomalies métaboliques telles que l'hypertriglycérid��mie, l'hypercholestérolémie, la résistance à l'insuline, l'hyperglycémie et l'hyperlactat��mie (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Les traitements par ART ont été associés, chez les patients infectés par le VIH, à une redistribution de la masse grasse corporelle (lipodystrophie), incluant une perte du tissu adipeux sous-cutané périphérique et facial, une augmentation de la masse grasse intra-abdominale et viscérale, une hypertrophie mammaire et une accumulation de la masse grasse au niveau dorso-cervical (bosse de bison) (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Syndrome de restauration immunitaire
• +Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire au moment de l'instauration du traitement par ART. Des maladies auto-immunes (comme la maladie de Basedow) ont également été rapportées; cependant, le délai d'apparition décrit est très variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après l'instauration du traitement (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Ostéonécrose
• +Des cas d'ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de risque connus, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou un traitement par ART au long cours. Leur fréquence de survenue est indéterminée (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Adolescents
• +La sécurité d'emploi de Genvoya chez des adolescents infectés par le VIH-1, naïfs de tout traitement, âgés de 12 à <18 ans, a été évaluée sur 24 semaines au cours d'une étude clinique en ouvert (GS-US-292-0106). Le profil de sécurité d'emploi observé chez les 50 patients adolescents ayant reçu un traitement par Genvoya a été similaire à celui observé chez l'adulte (voir «Pharmacocinétique»).
• +Chez les 50 patients pédiatriques ayant reçu Genvoya pendant 24 semaines, la DMO moyenne a augmenté au niveau du rachis lombaire de +1,6% et au niveau du corps entier hors tête de +0,6% entre l'inclusion et la semaine 24. Les modifications moyennes du score Z de DMO entre l'inclusion et la semaine 24 ont été de -0,05 au niveau du rachis lombaire et de -0,10 au niveau du corps entier hors tête. Trois patients traités par Genvoya ont présenté une perte significative de la DMO (plus de 4%) au niveau du rachis lombaire à la semaine 24.
• +Autres groupes de patients spécifiques
• +Patients atteints d'insuffisance rénale
• +La sécurité d'emploi de Genvoya a été étudiée dans une étude clinique en ouvert de 48 semaines (GS-US-292-0112) chez 248 patients infectés par le VIH-1 présentant une insuffisance rénale légère à modérée (DFGe selon la formule de Cockroft-Gault [DFGeCG]: 30 à 69 ml/min) naïfs de tout traitement (n = 6) ou virologiquement contrôlés (n = 242). Le profil de sécurité d'emploi de Genvoya chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée a été similaire à celui de patients présentant une fonction rénale normale (voir «Pharmacocinétique»). Le tableau 5 présente les fréquences des modifications des paramètres biologiques observées après 48 semaines dans l'étude 0112 chez les patients traités par Genvoya et présentant un DFGeCG <50 ml/min ou ≥50 ml/min.
• +Tableau 5: fréquence des modifications des paramètres biologiques (grade 3-4) dans l'étude 0112 à la semaine 48
• +Modification des paramètres biologiquesa, n (%) Cohorte 1: Changement de traitement
• +DFGeCG <50 ml/min (n = 80) DFGeCG ≥50 ml/min (n = 162)
• +ALAT 0 2 (1,2%)
• +Amylase 5 (6,3%)a 1 (0,6%)a
• +ASAT 1 (1,3%) 0
• +Bilirubine totale (hyperbilirubin��mie) 0 0
• +GGT 2 (2,5%) 1 (0,6%)
• +H��moglobine 0 1 (0,6%)
• +Potassium (hypokali��mie) 0 0
• +Acide urique (hyperuricémie) 2 (2,5%) 2 (1,2%)
• +Lipaseb 3 (16,7%) 1 (6,7%)
• +
• +a Tous les patients présentaient à l'inclusion une valeur d'amylase de grade 2.
• +b Le dosage de la lipase n'a été réalisé que pour les patients présentant un taux sérique d'amylase >1,5× LSN.
• +Exacerbation de l'hépatite après l'arrêt du traitement
• +Chez les patients infectés par le VIH et coinfectés par le virus de l'hépatite B, des signes cliniques et biologiques d'hépatite ont été observés après l'arrêt du traitement par l'emcitrabine (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Surdosage
• +En cas de surdosage le patient devra être surveillé pour rechercher d'éventuels signes de toxicité. Le traitement du surdosage de Genvoya repose sur une prise en charge générale symptomatique incluant la surveillance des signes vitaux ainsi que l'observation de l'état clinique du patient.
• +Comme l'elvitégravir et le cobicistat sont hautement liés aux protéines plasmatiques, il est peu probable qu'ils puissent être éliminés du sang de manière significative par hémodialyse ou dialyse péritonéale. L'emtricitabine peut être éliminée par hémodialyse, cette dernière permettant d'évacuer environ 30% de la dose d'emtricitabine sur une période de dialyse de 3 heures débutée dans l'heure et demie suivant la prise de l'emtricitabine. On ignore si l'emtricitabine peut être éliminée par dialyse péritonéale. Le ténofovir est efficacement éliminé par hémodialyse, avec un coefficient d'extraction d'environ 54%.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC: J05AR18
• +Mécanisme d'action/pharmacodynamique:
• +Mécanisme d'action
• +L'elvitégravir est un inhibiteur de transfert de brins de l'intégrase (INSTI, integrase strand transfer inhibitor) du VIH-1. L'intégrase est une enzyme codée par le VIH-1 nécessaire à la réplication virale. L'inhibition de l'intégrase empêche l'ADN du VIH-1 de s'intégrer dans l'ADN du génome hôte, bloquant ainsi la formation du provirus du VIH-1 et la propagation de l'infection virale. Elvitégravir n'inhibe pas les topoisomérases I ou II humaines.
• +Le cobicistat est un inhibiteur sélectif, basé sur le mécanisme des cytochromes P450 (CYP) de la sous-famille du CYP3A. L'inhibition par le cobicistat du métabolisme médié par le CYP3A augmente l'exposition systémique aux substrats du CYP3A comme l'elvitégravir, la biodisponibilité étant limitée alors et la demi-vie écourtée en raison du métabolisme CYP3A-dépendant.
• +L'emtricitabine est un INTI et un analogue nucléosidique de la 2' désoxycytidine. L'emtricitabine est phosphorylée par des enzymes cellulaires pour former l'emtricitabine triphosphate. L'emtricitabine triphosphate inhibe la réplication du VIH en étant incorporée dans l'ADN viral via la transcriptase inverse du VIH, ce qui aboutit à l'arrêt de l'élongation de la chaîne d'ADN. L'emtricitabine a une activité spécifique contre le VIH-1, le VIH-2 et le VHB. L'emtricitabine triphosphate n'inhibe que faiblement les ADN polymérases des mammifères, notamment l'ADN-polymérase γ mitochondriale, et rien n'indique l'existence d'une toxicité mitochondriale in vitro ou in vivo.
• +Le ténofovir alafenamide est un inhibiteur nucléotidique de la transcriptase inverse (INTI) et un promédicament phosphono-amidate du ténofovir (analogue de la 2' désoxyadénosine monophosphate). Le ténofovir alafenamide pénètre à l'intérieur des cellules et, en raison de sa stabilit�� plasmatique accrue et de son activation intracellulaire via hydrolyse par la cathepsine A, le ténofovir alafenamide est plus efficace que le TDF pour concentrer le ténofovir dans les cellules mononucléées de sang périphérique (CMSP) (y compris les lymphocytes et les autres cellules ciblées par le VIH) et les macrophages. Le ténofovir intracellulaire est ensuite phosphorylé pour former le métabolite pharmacologiquement actif, le ténofovir diphosphate. Le ténofovir diphosphate inhibe la réplication du VIH en étant incorporé dans l'ADN viral via la transcriptase inverse du VIH, ce qui aboutit à l'arrêt de l'élongation de la chaîne d'ADN.
• +Le ténofovir a une activité spécifique contre le VIH-1, le VIH-2 et le VHB. Des études in vitro ont démontré que l'emtricitabine et le ténofovir pouvaient être totalement phosphorylés lorsqu'ils sont associés dans des cultures cellulaires. Le ténofovir diphosphate n'inhibe que faiblement les ADN polymérases des mammifères, notamment l'ADN-polymérase γ mitochondriale, et rien n'indique l'existence d'une toxicité mitochondriale in vitro.
• +Pharmacodynamique
• +Activité antivirale in vitro
• +Des couplages d'elvitégravir ou d'emtricitabine avec le ténofovir alafenamide ont montré une activité antivirale synergique en culture cellulaire. Dans les études, la synergie antivirale a été maintenue pour l'elvitégravir, l'emtricitabine et le ténofovir alafenamide en présence de cobicistat également.
• +L'activité antivirale de l'elvitégravir sur des isolats cliniques et de laboratoire du VIH-1 a été évaluée sur des cellules lymphoblastoïdes, des monocytes/macrophages et des lymphocytes du sang périphérique, avec des valeurs de concentration efficace à 50% (CE50) comprises entre 0,02 et 1,7 nM. L'elvitégravir a présenté une activité antivirale en culture cellulaire contre les sous-types A, B, C, D, E, F, G et O du VIH-1 (valeurs de CE50 comprises entre 0,1 et 1,3 nM) et a montré une activit�� contre le VIH-2 (valeur de CE50 de 0,53 nM). Concernant l'activité antivirale de l'elvitégravir avec des antirétroviraux, dans des études portant sur l'association de deux médicaments, des effets additifs à synergiques ont été observés lors de la co-administration d'elvitégravir avec les INTI (abacavir, didanosine, emtricitabine, lamivudine, stavudine, ténofovir ou zidovudine), des INNTI (éfavirenz [EFV], étravirine ou névirapine), des IP (amprénavir, atazanavir, darunavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir ou tipranavir), l'INSTI raltégravir, l'inhibiteur de fusion enfuvirtide ou l'antagoniste du corécepteur de chimiokine 5 (CCR5) maraviroc. Aucun antagonisme n'a été observé pour aucune de ces associations.
• +Le cobicistat n'a pas d'activit�� anti-VIH-1, VHB ou VHC détectable et n'a pas d'activité antagoniste ni agoniste sur les effets antiviraux de l'elvitégravir, de l'emtricitabine ou du ténofovir.
• +L'activité antivirale de l'emtricitabine contre les isolats cliniques et de laboratoire du VIH-1 a été évaluée dans des lignées de cellules lymphoblastoïdes, dans la lignée cellulaire MAGI-CCR5 et dans des CMSP. Les valeurs de CE50 pour l'emtricitabine étaient comprises entre 0,0013 et 0,64 µM.
• +L'emtricitabine a présenté une activité antivirale en culture cellulaire contre les sous-types A, B, C, D, E, F et G du VIH-1 (valeurs de CE50 comprises entre 0,007 et 0,075 µM) et a montré une activité spécifique à la souche contre le VIH-2 (valeurs de CE50 comprises entre 0,007 et 1,5 µM).
• +Des effets additifs à synergiques ont été observés lors d'études portant sur l'association de deux médicaments prévoyant la co-administration d'emtricitabine avec des INTI (abacavir, didanosine, lamivudine, stavudine, ténofovir et zidovudine), des INNTI (délavirdine, éfavirenz, névirapine et rilpivirine), des IP (amprénavir, nelfinavir, ritonavir et saquinavir) et l'INSTI elvitégravir. Aucun antagonisme n'a été observé pour aucune de ces associations.
• +L'activité antivirale du ténofovir alafenamide contre les isolats cliniques et de laboratoire du VIH-1 de sous-type B a été évaluée dans des lignées de cellules lymphoblastoïdes, dans des CMSP, dans des cellules monocytes/macrophages primaires et dans des lymphocytes T CD4+. Les valeurs de CE50 du ténofovir alafenamide étaient comprises entre 2,0 et 14,7 nM.
• +Le ténofovir alafenamide a présenté une activité antivirale en culture cellulaire contre tous les groupes de VIH-1 (M, N et O), incluant les sous-types A, B, C, D, E, F et G (valeurs de CE50 comprises entre 0,10 et 12,0 nM) et a montré une activité spécifique à la souche contre le VIH-2 (valeurs de CE50 comprises entre 0,91 et 2,63 nM).
• +Des effets additifs à synergiques ont été observés pour des associations de deux médicaments dans une étude portant sur le ténofovir alafenamide et un large spectre de classes repr��sentatives des principes actifs autorisés contre le VIH (INTI, INNTI, INSTI et IP). Aucun antagonisme n'a été observé pour aucune de ces associations.
• +Résistance:
• -HIV-1-Isolate mit reduzierter Empfindlichkeit gegenüber Elvitegravir wurden in Zellkultur selektiert. Die reduzierte Empfindlichkeit gegenüber Elvitegravir war meistens mit den Primärmutationen T66I, E92Q und Q148R der Integrase assoziiert. In Zellkultur wurden zusätzliche Mutationen der Integrase wie H51Y, F121Y, S147G, S153Y, E157Q und R263K beobachtet.
• -Elvitegravir zeigte in vitro eine Kreuzresistenz gegenüber den Mutationen T66A/K, Q148H/K und N155H, die durch Raltegravir selektiert wurden.
• -Aufgrund der fehlenden antiviralen Aktivität von Cobicistat ist in vitro keine Resistenz nachweisbar.
• -HIV-1-Isolate mit reduzierter Empfindlichkeit gegenüber Emtricitabin wurden in Zellkultur selektiert. Die reduzierte Empfindlichkeit gegenüber Emtricitabin war mit den Mutationen M184V/I an der HIV-1-Reverse Transkriptase (RT) assoziiert.
• -HIV-1-Isolate mit reduzierter Empfindlichkeit gegenüber Tenofoviralafenamid wurden in Zellkultur selektiert. Durch Tenofoviralafenamid selektierte HIV-1-Isolate exprimierten eine K65R-Mutation an der HIV-1-RT; zusätzlich wurde vorübergehend eine K70E-Mutation an der HIV-1-RT beobachtet. HIV-1-Isolate mit der K65R-Mutation weisen eine geringfügig verminderte Empfindlichkeit gegenüber Abacavir, Emtricitabin, Tenofovir und Lamivudin auf. Invitro-Selektionsstudien zur Arzneimittelresistenz mit Tenofoviralafenamid zeigten auch nach längerer Kultivierung keine Entwicklung hochgradiger (high-level) Resistenz.
• -Bei therapienaiven Patienten
• -In einer gepoolten Analyse bei antiretroviral naiven Patienten, die Genvoya in den Phase-3-Studien GS-US-292-0104, GS-US-292-0111 und der Phase-2-Studie GS-US-292-0102 erhielten, wurde an den Plasma-HIV-1-Isolaten aller Patienten mit einem HIV-1-RNA-Wert >400 Kopien/ml bei bestätigtem virologischem Versagen in Woche 48 oder bei vorzeitigem Studienabbruch eine Genotypisierung durchgeführt. In Woche 48 wurde mittels auswertbarer genotypischer Daten aus gepaarten Isolaten zu Studienbeginn und nach Genvoya-Therapieversagen bei 7 der 14 Patienten die Entwicklung einer oder mehrerer primärer, mit Elvitegravir-, Emtricitabin- oder Tenofoviralafenamid-Resistenz assoziierter Mutationen festgestellt (7 von 978 Patienten [0,7%]), im Vergleich zu 7 von 15 Isolaten nach Therapieversagen bei Patienten aus der E/C/F/TDF (Stribild)-Behandlungsgruppe (7 von 925 Patienten [0,8%]). Bei den 7 Patienten aus der Genvoya-Gruppe, bei denen es zu einer Resistenzentwicklung kam, traten folgende Mutationen auf: M184V (n = 7) und K65R (n = 1) an der Reversen Transkriptase und T66T/A/I/V (n = 2), E92Q (n = 2), Q148Q/R (n = 1) und N155H (n = 1) der Integrase. Bei den 7 Patienten aus der E/C/F/TDF (Stribild)-Gruppe, bei denen es zu einer Resistenzentwicklung kam, traten folgende Mutationen auf: M184V/I (n = 7) und K65R (n = 2) an der Reversen Transkriptase und E92E/Q (n = 3) und Q148R (n = 2) der Integrase. Alle Patienten beider Behandlungsgruppen, die Resistenz-Mutationen gegenüber Elvitegravir entwickelten, entwickelten Resistenz-Mutationen gegenüber sowohl Emtricitabin als auch Elvitegravir.
• -Die Phänotyp-Analyse von Patienten in der Resistenzanalysepopulation ergab bei 4 von 14 Patienten (29%) in der Genvoya-Gruppe HIV-1-Isolate mit reduzierter Empfindlichkeit gegenüber Elvitegravir im Vergleich zu 4 von 15 Patienten (27%) in der E/C/F/TDF (Stribild)-Gruppe, bei 6 Patienten (43%) in der Genvoya-Gruppe eine reduzierte Empfindlichkeit gegenüber Emtricitabin im Vergleich zu 5 Patienten (33%) in der E/C/F/TDF (Stribild)-Gruppe und bei keinem Patienten aus beiden Gruppen eine reduzierte Empfindlichkeit gegenüber Tenofovir.
• -Bei virologisch supprimierten Patienten
• -In einer klinischen Studie mit virologisch supprimierten Patienten, die von einem Behandlungsregime mit Emtricitabin (FTC)/TDF und einem dritten Wirkstoff umgestellt wurden (GS-US-292-0109, n = 959), wurde ein Patient mit behandlungsbedingten Genvoya-resistenten HIV-1-Isolaten identifiziert.
• -Kreuzresistenz bei HIV-1infizierten, therapienaiven oder virologisch supprimierten Patienten
• -Es wurde keine Kreuzresistenz für Elvitegravir-resistente HIV-1-Isolate gegenüber Emtricitabin oder Tenofovir bzw. für Emtricitabinoder Tenofovir-resistente HIV-1-Isolate gegenüber Elvitegravir gezeigt.
• -Abhängig von der Art und Anzahl von Mutationen zeigen Elvitegravir-resistente Viren eine unterschiedlich stark ausgeprägte Kreuzresistenz gegenüber dem INSTI Raltegravir. Viren, die die Mutationen T66I/A exprimieren, bleiben weiterhin gegenüber Raltegravir empfindlich, während die meisten anderen Mutationsmuster eine reduzierte Empfindlichkeit gegenüber Raltegravir aufwiesen. Viren, die Resistenzmutationen gegenüber Elvitegravir oder Raltegravir exprimieren, bleiben weiterhin gegenüber Dolutegravir empfindlich.
• -Emtricitabin-resistente Viren mit der M184V/I-Substitution waren kreuzresistent gegenüber Lamivudin, blieben aber gegenüber Didanosin, Stavudin, Tenofovir und Zidovudin empfindlich.
• -Viren mit Mutationen, die zu einer reduzierten Empfindlichkeit gegenüber Stavudin und Zidovudin - Thymidin-Analogaassoziierte Mutationen -TAMs (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F, K219Q/E) oder Didanosin (L74V) führten, blieben sensitiv gegenüber Emtricitabin. HIV-1-Stämme mit einer K103N-Substitution oder mit anderen Substitutionen, die mit einer Resistenz gegenüber NNRTIs assoziiert waren, waren empfindlich gegenüber Emtricitabin.
• -Die K65R- und K70E-Mutationen führen zu einer verminderten Empfindlichkeit gegenüber Abacavir, Didanosin, Lamivudin, Emtricitabin und Tenofovir; die Empfindlichkeit gegenüber Zidovudin bleibt aber erhalten.
• -Multinukleosidresistente HIV-1-Viren mit einer doppelten Punktmutation T69S oder einem Q151M-Mutationskomplex einschliesslich K65R zeigten eine verminderte Empfindlichkeit gegenüber Tenofoviralafenamid.
• -HIV-1-Stämme mit den Mutationen K103N oder Y181C, die mit einer Resistenz gegenüber NNRTIs assoziiert sind, waren gegenüber Tenofoviralafenamid empfindlich.
• -HIV-1-Stämme mit Mutationen wie M46I, I54V, V82F/T und L90M, die mit einer Resistenz gegenüber PIs assoziiert sind, waren gegenüber Tenofoviralafenamid empfindlich.
• -Auswirkungen auf das Elektrokardiogramm:
• -Die Auswirkungen von Cobicistat auf das Elektrokardiogramm wurden in einer Studie an 48 gesunden erwachsenen Probanden untersucht. Cobicistat verlängerte nicht das QTcF-Interval bei einer Dosierung, die um das 2- bzw. 4fache höher lag als die empfohlene therapeutische Dosis. Ein geringer Anstieg im PR-Intervall (+9,6 msec) im Cmax-Bereich trat 3 bis 5 Stunden nach Verabreichung einer Dosis von 250 mg Cobicistat auf. Dieses Ergebnis wurde nicht als klinisch signifikant erachtet.
• -In einer umfassenden QT/QTc-Studie zeigte Elvitegravir bei 126 gesunden Probanden sowohl bei therapeutischen als auch supratherapeutischen Dosen, die ungefähr 2fach über der empfohlenen therapeutischen Dosis lagen, keine Auswirkung auf den QT/QTc-Intervall und führte zu keinem verlängerten PR-Intervall.
• -In einer umfassenden QT/QTc-Studie zeigte Tenofoviralafenamid bei 48 gesunden Probanden sowohl bei der therapeutischen Dosis als auch bei einer supratherapeutischen Dosis, die ungefähr dem 5fachen der empfohlenen therapeutischen Dosis entsprach, keine Auswirkung auf den QT/QTc-Intervall und führte zu keinem verlängerten PR-Intervall.
• -Auswirkung von Cobicistat auf das Serumkreatinin:
• -Die Auswirkungen von Cobicistat auf das Serumkreatinin wurden in einer Phase-1-Studie bei Patienten mit normaler Nierenfunktion (eGFR: ≥80 ml/min; n = 18) und mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR: 50-79 ml/min; n = 12) untersucht. Eine statistisch signifikante Veränderung der eGFRCG gegenüber dem Wert zu Studienbeginn wurde nach einer Behandlung mit Cobicistat 150 mg über 7 Tage bei Patienten mit normaler Nierenfunktion (-9,9 ± 13,1 ml/min) sowie bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (-11,9 ± 7,0 ml/min) festgestellt. Diese Verminderungen der eGFRCG waren nach Absetzen von Cobicistat reversibel. Die tatsächliche glomeruläre Filtrationsrate (GFR), gemessen anhand der Clearance der Testsubstanz Iohexol, war bei Patienten mit normaler Nierenfunktion sowie mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung nach Behandlung mit Cobicistat gegenüber dem Wert zu Studienbeginn nicht verändert. Dies lässt darauf schliessen, dass Cobicistat die tubuläre Kreatinin-Sekretion hemmt, was sich in der Verminderung der eGFRCG ohne Auswirkungen auf die tatsächliche GFR zeigt.
• -Klinische Wirksamkeit und Sicherheit:
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von Genvoya wurde in einer randomisierten, doppelblinden Phase-2-Studie an therapienaiven Erwachsenen beurteilt (Studie GS-US-292-0102; n = 170). Die Patienten erhielten randomisiert im Verhältnis 2:1 entweder Genvoya (n = 112) oder E/C/F/TDF (Stribild; n = 58). Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war der prozentuale Anteil von Studienteilnehmern mit HIV-1-RNA <50 Kopien/ml in Woche 24 der randomisierten Phase, ermittelt mithilfe des von der US-amerikanischen Arzneimittelbehörde FDA definierten Snapshot-Algorithmus.
• -Die Gesamtraten für virologischen Erfolg in Woche 24 betrugen: Genvoya 88,4%, Stribild 89,7%; prozentualer Unterschied: -2,9%, 95%-KI -13,5% bis 7,7%. Die Rate für virologischen Erfolg war in den Subgruppen, mit Ausgangswerten HIV-1-RNA >100'000 Kopien/ml und mit CD4+-Zellzahl <200 Zellen/mm3, für Genvoya niedriger als für Stribild (Tabelle 6).
• -Tabelle 6: Studie GS-US-292-0102: Virologisches Ergebnis (HIV-1-RNA <50 Kopien/ml laut dem von der FDA definierten Snapshot-Algorithmus) in Woche 24
• +Des isolats du VIH-1 présentant une diminution de la sensibilité à l'elvitégravir ont été sélectionnés en culture cellulaire. La diminution de la sensibilité à l'elvitégravir était, le plus souvent, associée aux mutations primaires T66I, E92Q et Q148R de l'intégrase. D'autres mutations de l'intégrase ont été observées en culture cellulaire comme H51Y, F121Y, S147G, S153Y, E157Q et R263K.
• +Une résistance croisée à l'elvitégravir a été observée in vitro avec les mutations T66A/K, Q148H/K et N155H sélectionnées par le raltégravir.
• +Aucune apparition de résistance au cobicistat ne peut être démontrée in vitro en raison de son absence d'activité antivirale.
• +Des isolats du VIH-1 présentant une diminution de la sensibilité à l'emtricitabine ont été sélectionnés en culture cellulaire. Une diminution de la sensibilité à l'emtricitabine est associée aux mutations M184V/I au niveau de la transcriptase inverse (TI) du VIH-1.
• +Des isolats du VIH-1 présentant une diminution de la sensibilité au ténofovir alafenamide ont été sélectionnés en culture cellulaire. Les isolats du VIH-1 sélectionnés par le ténofovir alafenamide exprimaient une mutation K65R au niveau de la TI du VIH-1; par ailleurs, une mutation K70E au niveau de la TI du VIH-1 a été observée de façon transitoire. Les isolats du VIH-1 porteurs de la mutation K65R présentent une faible diminution de la sensibilité à l'abacavir, à l'emtricitabine, au ténofovir et à la lamivudine. Des études de résistance au ténofovir alafenamide par sélection in vitro ont aussi montré l'absence de résistance de haut niveau (high-level) après culture prolongée.
• +Chez les patients naïfs de tout traitement
• +Dans une analyse combinée portant sur des patients naïfs de tout traitement antirétroviral ayant reçu un traitement par Genvoya dans les études de phase 3 GS-US-292-0104 et GS-US-292-0111 et dans l'étude de phase 2 GS-US-292-0102, un génotypage a été effectué sur les isolats plasmatiques de VIH-1 issus de tous les patients présentant un échec virologique confirmé avec un taux d'ARN du VIH-1 >400 copies/ml à la semaine 48 ou au moment de l'arrêt précoce du médicament à l'étude. À la semaine 48, on a observé le développement d'une ou de plusieurs mutations primaires associées à la résistance à l'elvitégravir, à l'emtricitabine ou au ténofovir alafenamide chez 7 des 14 patients pour lesquels des données génotypiques obtenues à partir d'isolats prélevés à l'inclusion et au moment de l'échec thérapeutique du traitement par Genvoya étaient évaluables (7 patients sur 978 [0,7%]), comparativement à 7 isolats sur 15 après échec thérapeutique chez des patients du groupe de traitement E/C/F/TDF (Stribild) (7 patients sur 925 [0,8%]). Parmi les 7 patients du groupe Genvoya chez lesquels une résistance s'était développée, les mutations suivantes étaient apparues: M184V (n = 7) et K65R (n = 1) de la transcriptase inverse et T66T/A/I/V (n = 2), E92Q (n = 2), Q148Q/R (n = 1) et N155H (n = 1) de l'intégrase. Parmi les 7 patients du groupe E/C/F/TDF (Stribild) chez lesquels une résistance s'était développée, les mutations suivantes étaient apparues: M184V/I (n = 7) et K65R (n = 2) de la transcriptase inverse et E92E/Q (n = 3) et Q148R (n = 2) de l'intégrase. Tous les patients des deux groupes de traitement ayant développé des mutations associées à une résistance à l'elvitégravir ont également développé des mutations associées à une résistance à la fois à l'emtricitabine et à l'elvitégravir.
• +Lors de l'analyse phénotypique des patients de la population de l'analyse de résistance, les isolats de VIH-1 de 4 patients sur 14 (29%) dans le groupe traité par Genvoya présentaient une sensibilité réduite à l'elvitégravir, contre 4 patients sur 15 (27%) dans le groupe traité par E/C/F/TDF (Stribild); les isolats de VIH-1 de 6 patients (43%) dans le groupe traité par Genvoya présentaient une sensibilité réduite à l'emtricitabine, contre 5 patients (33%) dans le groupe traité par E/C/F/TDF (Stribild). Aucun patient des deux groupes n'a présenté une sensibilité réduite au ténofovir.
• +Chez les patients virologiquement contrôlés
• +Une émergence de résistance d'isolats du VIH–1 à Genvoya a été observée chez un patient au cours d'une étude clinique menée chez des patients virologiquement contrôlés ayant changé de traitement après un traitement contenant de l'emtricitabine (FTC)/TDF et un troisième principe actif (GS-US-292-0109, n = 959).
• +Résistance croisée chez les patients infectés par le VIH-1, naïfs de tout traitement ou virologiquement contrôlés
• +Aucune résistance croisée n'a été démontrée entre les isolats du VIH-1 résistants à l'elvitégravir et l'emtricitabine ou au ténofovir, ou entre les isolats du VIH-1 résistants à l'emtricitabine ou au ténofovir et l'elvitégravir.
• +Selon le type et le nombre de mutations, les virus résistants à l'elvitégravir présentent une résistance croisée plus ou moins marquée à l'INSTI raltégravir. Les virus exprimant les mutations T66I/A restent sensibles au raltégravir, tandis que la plupart des autres modèles de mutations présentaient une baisse de sensibilité à cette substance. Les virus exprimant des mutations associées à une résistance à l'elvitégravir ou au raltégravir conservent leur sensibilité au dolutégravir.
• +Les virus résistants à l'emtricitabine porteurs de la substitution M184V/I ont présenté une résistance croisée à la lamivudine, mais ont conservé leur sensibilité à la didanosine, à la stavudine, au ténofovir et à la zidovudine.
• +Les virus exprimant des mutations entraînant une réduction de la sensibilité à la stavudine et à la zidovudine - des mutations associées aux analogues de la thymidine - TAM (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F, K219Q/E) ou à la didanosine (L74V) sont restés sensibles à l'emtricitabine. Les souches du VIH-1 présentant une substitution K103N ou d'autres substitutions associées à une résistance aux INNTI étaient sensibles à l'emtricitabine.
• +Les mutations K65R et K70E ont entraîné une diminution de la sensibilité à l'abacavir, à la didanosine, à la lamivudine, à l'emtricitabine et au ténofovir; la sensibilité à la zidovudine est toutefois conservée.
• +Les virus VIH-1 résistants à plusieurs inhibiteurs multinucléosidiques et présentant une mutation ponctuelle double T69S ou un complexe de mutation Q151M incluant K65R présentaient une sensibilité réduite au ténofovir alafenamide.
• +Les souches du VIH-1 présentant les mutations K103N ou Y181C, associées à une résistance aux INNTI, étaient sensibles au ténofovir alafenamide.
• +Les souches du VIH-1 présentant des mutations telles que M46I, I54V, V82F/T ou L90M, associées à une résistance aux IP, étaient sensibles au ténofovir alafenamide.
• +Effets sur l'électrocardiogramme:
• +Les effets du cobicistat sur l'électrocardiogramme ont été examinés dans une étude menée sur 48 sujets adultes sains. Le cobicistat n'a pas allongé l'intervalle QTcF à une dose 2 fois ou 4 fois plus élevée que la dose thérapeutique recommandée. Un faible allongement de l'intervalle PR (+9,6 msec) durant la phase de Cmax s'est produit 3 à 5 heures après l'administration d'une dose de 250 mg de cobicistat. Ce résultat n'a pas été considéré comme cliniquement significatif.
• +Dans une étude de grande envergure sur le QT/QTc, l'elvitégravir n'a eu aucun effet sur cet intervalle et n'a entraîné aucun allongement de l'intervalle PR chez 126 sujets sains, et ce ni à des doses thérapeutiques, ni à des doses suprathérapeutiques environ 2 fois supérieures à la dose thérapeutique recommandée.
• +Dans une étude de grande envergure sur le QT/QTc, le ténofovir alafenamide n'a eu aucun effet sur cet intervalle QT/QTc et n'a entraîné aucun allongement de l'intervalle PR chez 48 sujets sains, et ce ni à une dose thérapeutique, ni à une dose suprathérapeutique environ 5 fois supérieure à la dose thérapeutique recommandée.
• +Effets du cobicistat sur la créatinine sérique:
• +Les effets du cobicistat sur la créatinine sérique ont été examinés dans une étude de phase 1 chez des patients présentant une fonction rénale normale (DFGe: ≥80 ml/min, n = 18) et une insuffisance rénale légère à modérée (DFGe: 50-79 ml/min, n = 12). Une modification statistiquement significative du DFGeCG comparativement à sa valeur à l'inclusion a été constatée après un traitement par cobicistat à la dose de 150 mg pendant 7 jours chez les patients présentant une fonction rénale normale (-9,9 ± 13,1 ml/min) ainsi que chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée (-11,9 ± 7,0 ml/min). Ces diminutions du DFGeCG ont été réversibles à l'arrêt du cobicistat. Le débit de filtration glomérulaire réel (DFG), mesuré par la clairance de la substance de test iohexol, est resté inchangé entre l'inclusion et la fin du traitement par le cobicistat aussi bien chez les patients présentant une fonction rénale normale que chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée. On peut en conclure que le cobicistat inhibe la sécrétion tubulaire de créatinine, ce qui entraîne une diminution du DFGeCG sans effet sur le DFG réel.
• +Efficacité et sécurité clinique:
• +L'efficacité et la sécurité de Genvoya ont été évaluées dans le cadre d'une étude randomisée de phase 2 menée en double aveugle, auprès de patients adultes naïfs de traitement (étude GS-US-292-0102; n = 170). Les patients ont été randomisés dans le rapport 2:1 pour recevoir Genvoya (n = 112) ou l'association E/C/F/TDF (Stribild; n = 58). Le critère d'évaluation primaire pour l'efficacité était le pourcentage de patients présentant un niveau d'ARN du VIH-1 < 50 copies/ml à la semaine 24 de la phase randomisée selon l'algorithme snapshot défini par la FDA.
• +Les taux généraux de succès virologique à la semaine 24 étaient les suivants: Genvoya 88,4%, Stribild 89,7%; différence en pourcentages: -2,9%, IC de 95% -13,5% à 7,7%. Le taux de succès virologique pour les sous-groupes, au niveau initial d'ARN du VIH-1 >100'000 copies/ml et au nombre initial de cellules CD4+ <200 cellules/mm3, était plus bas pour Genvoya que pour Stribild (tableau 6).
• +Tableau 6: étude GS-US-292-0102: résultat virologique (ARN du VIH-1 <50 copies/ml selon l'algorithme américain snapshot de la FDA) à la semaine 24
• -Genvoya (n = 112) Stribild (n = 58) Prozentualer Unterschied (95%-KI)
• -Gesamt 99 (88,4%) 52 (89,7%) -2,9% (-13,5 bis 7,7%)
• -HIV-1-RNA bei Studienbeginn (Kopien/ml)
• -≤100'000 86/93 (92,5%) 38/42 (90,5%) 2,0% (-8,4 bis 12,4%)
• ->100'000 13/19 (68,4%) 14/16 (87,5%) -19,1% (-45,5 bis 7,4%)
• -CD4+-Zellzahl bei Studienbeginn
• -<200 Zellen/mm3 10/14 (71,4%) 10/11 (90,9%) -17,1% (-48,4 bis 14,2%)
• -≥200 Zellen/mm3 89/98 (90,8%) 42/47 (89,4%) 0,2% (-11,0 bis 11,5%)
• -
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von Genvoya bei HIV-1infizierten, therapienaiven Erwachsenen beruht auf 48-Wochen-Daten aus zwei randomisierten, doppelblinden, aktiv kontrollierten Phase-3-Studien, GS-US-292-0104 und GS-US-292-0111 (n = 1'733). Die Wirksamkeit und Sicherheit von Genvoya bei virologisch supprimierten HIV-1infizierten erwachsenen Patienten beruht auf 48-Wochen-Daten aus einer randomisierten, offenen, kontrollierten Phase-3-Studie, GS-US-292-0109 (n = 1'436). Die Wirksamkeit und Sicherheit von Genvoya bei HIV-1infizierten, virologisch supprimierten Patienten mit einer leichten bis mittelschweren Nierenfunktionsstörung beruht auf 24-Wochen-Daten aus einer offenen Phase-3-Studie, GS-US-292-0112 (n = 242). Die Wirksamkeit und Sicherheit von Genvoya bei HIV-1infizierten, therapienaiven Jugendlichen im Alter von 12 bis <18 Jahren beruht auf 24-Wochen-Daten aus einer offenen Phase-3-Studie, GS-US-292-0106 (n = 50).
• -HIV-1infizierte, therapienaive Patienten
• -In den Studien GS-US-292-0104 und GS-US-292-0111 wurden die Patienten per Randomisierung im Verhältnis 1:1 einer einmal täglichen Behandlung mit entweder Genvoya (n = 866) oder E/C/F/TDF (Stribild) (n = 867) zugeteilt. Das mittlere Alter betrug 36 Jahre (Bereich 18-76), 85% waren männlich, 57% waren weiss, 25% waren farbig und 10% waren asiatischer Herkunft. Neunzehn Prozent der Patienten waren hispanischer/lateinamerikanischer Herkunft. Der mittlere HIV-1-RNA-Wert im Plasma zu Studienbeginn lag bei 4,5 log10 Kopien/ml (Bereich 1,3-7,0) und 23% hatten zu Studienbeginn eine Viruslast von >100'000 Kopien/ml. Die mittlere CD4+-Zellzahl zu Studienbeginn lag bei 427 Zellen/mm3 (Bereich 0-1'360) und 13% hatten eine CD4+-Zellzahl von <200 Zellen/mm3.
• -Genvoya erfüllte bei der Senkung des HIV-1-RNA-Wertes auf <50 Kopien/ml die Kriterien der Nichtunterlegenheit gegenüber E/C/F/TDF. Die gepoolten Behandlungsergebnisse nach 48 Wochen sind in Tabelle 7 aufgeführt.
• -Tabelle 7: Gepoolte virologische Ergebnisse der Studien GS-US-292-0104 und GS-US-292-0111 in Woche 48a,b
• +Genvoya (n=112) Stribild (n=58) Différence en Pourcentages (IC 95%)
• +Total 99 (88,4%) 52 (89,7%) -2,9% (-13,5% à 7,7%)
• +Niveau initial d'ARN de VIH-1 (copies/ml)
• +≤100'000 86/93 (92,5%) 38/42 (90,5%) 2,0% (-8,4% à 12,4%)
• +>100'000 13/19 (68,4%) 14/16 (87,5%) -19,1% (-45,5% à 7,4%)
• +Nombre initial de cellules CD4+ (/μl)
• +<200 cellules/mm3 10/14 (71,4%) 10/11 (90,9%) -17,1% (-48,4% à 14,2%)
• +≥200 cellules/mm3 89/98 (90,8%) 42/47 (89,4%) 0,2% (-11,0% à 11,5%)
• +
• +L'efficacité et la sécurité de Genvoya chez des adultes infectés par le VIH-1 et naïfs de tout traitement sont issues des données de 48 semaines de deux études de phase 3, randomisées, en double aveugle, contrôlées par médicament actif, GS-US-292-0104 et GS-US-292-0111 (n = 1'733). L'efficacité et la sécurité de Genvoya chez des adultes infectés par le VIH-1 virologiquement contrôlés sont issues des données de 48 semaines d'une étude de phase 3, randomisée en ouvert, contrôlée, GS-US-292-0109 (n = 1'436). L'efficacité et la sécurité de Genvoya chez des adultes infectés par le VIH-1 virologiquement contrôlés et présentant une insuffisance rénale légère à modérée sont issues des données de 24 semaines d'une étude de phase 3, en ouvert, GS-US-292-0112 (n = 242). L'efficacité et la sécurité de Genvoya chez des adolescents de 12 à <18 ans infectés par le VIH-1 naïfs de tout traitement sont issues des données de 24 semaines d'une étude de phase 3, en ouvert, GS-US-292-0106 (n = 50).
• +Patients infectés par le VIH-1, naïfs de tout traitement
• +Dans les études GS-US-292-0104 et GS-US-292-0111, les patients ont été randomisés selon un rapport de 1:1 pour recevoir soit Genvoya (n = 866) soit E/C/F/TDF (Stribild) (n = 867) une fois par jour. L'âge moyen était de 36 ans (intervalle: 18-76), 85% étaient de sexe masculin, 57% étaient blancs, 25% étaient noirs et 10% étaient asiatiques. Dix-neuf pour cent des patients ont été identifiés comme hispaniques/latino-américains. Le taux plasmatique moyen d'ARN du VIH-1 à l'inclusion était de 4,5 log10 copies/ml (intervalle: 1,3-7,0) et 23% présentaient à l'inclusion une charge virale >100'000 copies/ml. Le taux moyen de CD4+ à l'inclusion était de 427 cellules/mm3 (intervalle: 0-1'360) et 13% présentaient un taux de CD4+ <200 cellules/mm3.
• +Genvoya a satisfait aux critères de non-infériorité (obtention de <50 copies d'ARN du VIH-1/ml) par rapport à l'association E/C/F/TDF. Les résultats combinés du traitement à 48 semaines sont présentés dans le tableau 7.
• +Tableau 7: résultats virologiques combinés issus des études GS-US-292-0104 et GS-US-292-0111 à la semaine 48a,b
• -HIV-1-RNA <50 Kopien/ml 92% 90%
• -Unterschiede zwischen Behandlungsgruppen 2,0% (95%-KI: -0,7% bis 4,7%)
• -HIV-1-RNA ≥50 Kopien/mlc 4% 4%
• -Keine virologischen Daten im Woche-48-Zeitintervall 4% 6%
• -Studienmedikation aufgrund von UE oder Tod abgesetztd 1% 2%
• -Studienmedikation aus anderen Gründen abgesetzt und zuletzt verfügbare Messung HIV-1-RNA <50 Kopien/mle 2% 4%
• -Fehlende Daten im Zeitintervall bei gleichzeitiger Einnahme der Studienmedikation 1% <1%
• -Verhältnis (%) der Patienten mit HIV-1-RNA <50 Kopien/ml nach Untergruppe
• -Alter
• -<50 Jahre 716/777 (92%) 680/753 (90%)
• -≥50 Jahre 84/89 (94%) 104/114 (91%)
• -Geschlecht
• -Männlich 674/733 (92%) 673/740 (91%)
• -Weiblich 126/133 (95%) 111/127 (87%)
• -Ethnische Zugehörigkeit
• -Farbig 197/223 (88%) 177/213 (83%)
• -Nicht farbig 603/643 (94%) 607/654 (93%)
• -Viruslast bei Studienbeginn
• -≤100'000 Kopien/ml 629/670 (94%) 610/672 (91%)
• ->100'000 Kopien/ml 171/196 (87%) 174/195 (89%)
• -CD4+-Zellzahl bei Studienbeginn
• -<200 Zellen/mm3 96/112 (86%) 104/117 (89%)
• -≥200 Zellen/mm3 703/753 (93%) 680/750 (91%)
• -HIV-1-RNA <20 Kopien/ml 84,4% 84,0%
• -Unterschiede zwischen Behandlungsgruppen 0,4% (95%-KI: -3,0% bis 3,8%)
• -
• -E/C/F/TDF = Elvitegravir/Cobicistat/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat
• -a Das Woche-48-Zeitintervall war definiert als die Zeitspanne zwischen Tag 294 und Tag 377 (inklusive).
• -b In beiden Studien erfolgte eine Stratifizierung der Patienten nach HIV-1-RNA bei Studienbeginn (≤100'000 Kopien/ml, >100'000 Kopien/ml bis ≤400'000 Kopien/ml oder >400'000 Kopien/ml), nach CD4+-Zellzahl (<50 Zellen/μl, 50-199 Zellen/μl oder ≥200 Zellen/μl) sowie nach Region (USA oder ausserhalb der USA).
• -c Einschliesslich Patienten mit ≥50 Kopien/ml im Woche-48-Zeitintervall; Patienten, die aufgrund fehlender Wirksamkeit oder Verlust der Wirksamkeit die Studie vorzeitig beendeten; Patienten, die aus anderen Gründen als einem unerwünschten Ereignis (UE), Tod, fehlender Wirksamkeit oder Verlust der Wirksamkeit die Studie beendeten und zum Zeitpunkt des Abbruchs eine Viruslast von ≥50 Kopien/ml aufwiesen.
• -d Einschliesslich Patienten, die aufgrund von UE oder Tod zu einem Zeitpunkt ab Tag 1 bis zu dem Ende des Zeitintervalls die Studie beendeten, wenn dies zu keinen virologischen Daten während der Behandlung innerhalb des spezifizierten Zeitintervalls führte.
• -e Einschliesslich Patienten, die aus anderen Gründen als einem UE, Tod, fehlender Wirksamkeit oder Verlust der Wirksamkeit die Studie beendeten; z.B. Einwilligung zurückgezogen, Loss to Follow-Up, usw.
• -Der mittlere Anstieg der CD4+-Zellzahl von Studienbeginn bis Woche 48 lag bei mit Genvoya behandelten Patienten bei 230 Zellen/mm3 und bei mit E/C/F/TDF behandelten Patienten bei 211 Zellen/mm3 (p = 0,024).
• -HIV-1infizierte, virologisch supprimierte Patienten
• -In der Studie GS-US-292-0109 wurden die Wirksamkeit und Sicherheit beim Umstellen von entweder Efavirenz (EFV)/Emtricitabin (FTC)/Tenofovirdisoproxilfumarat (TDF), FTC/TDF plus Atazanavir (entweder mit Cobicistat oder Ritonavir geboostet) oder E/C/F/TDF auf Genvoya in einer randomisierten, offenen Studie bei virologisch supprimierten (HIV-1-RNA <50 Kopien/ml) HIV-1infizierten Erwachsenen (n = 1'436) untersucht. Die Patienten mussten durch ihre Ausgangstherapie seit mindestens 6 Monaten stabil supprimiert (HIV-1-RNA <50 Kopien/ml) sein; durften vor Studienbeginn keine Resistenzmutationen gegenüber einem der Wirkstoffe von Genvoya aufweisen. Ausserdem wiesen diese Patienten kein virologisches Versagen in der Vergangenheit auf und erhielten gegenwärtig ihre erste oder zweite antiretrovirale Therapie. Die Patienten wurden zu Studienbeginn per Randomisierung im Verhältnis 2:1 entweder einer Umstellung auf Genvoya (n = 959) oder einer Weiterbehandlung mit ihrer antiretroviralen Ausgangstherapie (n = 477) zugeteilt. Das mittlere Alter der Patienten betrug 41 Jahre (Bereich 21-77), 89% waren männlich, 67% waren weiss und 19% waren farbig. Die mittlere CD4+-Zellzahl zu Studienbeginn lag bei 697 Zellen/mm3 (Bereich 79-1'951). Die Patienten wurden nach ihrem vorherigen Behandlungsregime stratifiziert. Zum Zeitpunkt des Screenings erhielten 42% der Patienten FTC/TDF plus Atazanavir (entweder mit Cobicistat oder Ritonavir geboostet), 32% der Patienten E/C/F/TDF und 26% der Patienten EFV/FTC/TDF.
• -Die Umstellung von einem TDFhaltigen Behandlungsregime auf Genvoya war dem Verbleib auf dem vorherigen Behandlungsregime in Bezug auf die Aufrechterhaltung eines HIV-1-RNA-Werts <50 Kopien/ml überlegen (Tabelle 8).
• -Tabelle 8: Virologische Ergebnisse der Studie GS-US-292-0109 in Woche 48a
• - Genvoya (n = 959) Ausgangstherapie (n = 477)
• -HIV-1-RNA <50 Kopien/ml 97% 93%
• -Unterschiede zwischen Behandlungsgruppen 4,1% (95%-KI: 1,6% bis 6,7%, p <0,001b)
• -HIV-1-RNA ≥50 Kopien/mlc 1% 1%
• -Keine virologischen Daten im Woche-48-Zeitintervall 2% 6%
• -Studienmedikation aufgrund von UE oder Tod abgesetztd 1% 1%
• -Studienmedikation aus anderen Gründen abgesetzt und zuletzt verfügbare Messung HIV-1-RNA <50 Kopien/mle 1% 4%
• -Fehlende Daten im Zeitintervall bei gleichzeitiger Einnahme der Studienmedikation 0% <1%
• -Anteil (%) der Patienten mit HIV-1-RNA <50 Kopien/ml nach vorherigem Therapieregime
• +ARN du VIH-1 <50 copies/ml 92% 90%
• +Différence entre les groupes de traitement 2,0% (IC 95%: -0,7% à 4,7%)
• +ARN du VIH-1 ≥50 copies/mlc 4% 4%
• +Absence de données virologiques dans la fenêtre de la semaine 48 4% 6%
• +Arrêt du médicament de l'étude en raison de la survenue d'EI ou du décès du patientd 1% 2%
• +Arrêt du médicament de l'étude pour d'autres raisons et dernier taux d'ARN du VIH-1 disponible <50 copies/mle 2% 4%
• +Données manquantes dans la fenêtre mais prise du médicament de l'étude 1% <1%
• +Proportion (%) de patients avec un taux d'ARN du VIH-1 <50 copies/ml selon le sous-groupe
• +Âge
• +<50 ans 716/777 (92%) 680/753 (90%)
• +≥50 ans 84/89 (94%) 104/114 (91%)
• +Sexe
• +Masculin 674/733 (92%) 673/740 (91%)
• +Féminin 126/133 (95%) 111/127 (87%)
• +Origine ethnique
• +Noire 197/223 (88%) 177/213 (83%)
• +Non noire 603/643 (94%) 607/654 (93%)
• +Charge virale à l'inclusion
• +≤100'000 copies/ml 629/670 (94%) 610/672 (91%)
• +>100'000 copies/ml 171/196 (87%) 174/195 (89%)
• +Taux de CD4+ à l'inclusion
• +<200 cellules/mm3 96/112 (86%) 104/117 (89%)
• +≥200 cellules/mm3 703/753 (93%) 680/750 (91%)
• +ARN du VIH-1 <20 copies/ml 84,4% 84,0%
• +Différence entre les groupes de traitement 0,4% (IC 95%: -3,0% à 3,8%)
• +
• +E/C/F/TDF = elvitégravir/cobicistat/emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil
• +a La fenêtre de la semaine 48 était comprise entre le jour 294 et le jour 377 (inclus).
• +b Dans les deux études, les patients ont été stratifiés selon le taux d'ARN du VIH-1 à l'inclusion (≤100'000 copies/ml, >100'000 copies/ml et ≤400'000 copies/ml, ou >400'000 copies/ml), selon le taux de CD4+ (<50 cellules/μl, 50-199 cellules/μl ou ≥200 cellules/μL) et selon la région (États-Unis ou hors États-Unis).
• +c Inclut les patients avec ≥50 copies/ml dans la fenêtre de la semaine 48, les patients ayant arrêté le traitement prématurément à cause d'une perte ou d'un manque d'efficacité, les patients ayant arrêté le traitement pour des raisons sans rapport avec un effet indésirable (EI), un décès, une perte ou un manque d'efficacité et qui avaient une charge virale ≥50 copies/ml au moment de l'arrêt.
• +d Inclut les patients qui ont arrêté le traitement à cause d'un EI ou du décès à tout moment de l'étude entre le jour 1 et la fin de la fenêtre, si cela a entraîné l'absence de données virologiques sur le traitement pendant cette période.
• +e Inclut les patients ayant arrêté le traitement pour des raisons sans rapport avec un EI, un décès, une perte ou un manque d'efficacité; par ex.: retrait du consentement, perte de vue lors du suivi, etc.
• +L'augmentation moyenne du taux de CD4+ par rapport à l'inclusion était de 230 cellules/mm3 chez les patients traités par Genvoya et de 211 cellules/mm3 chez les patients traités par E/C/F/TDF (p = 0,024) à la semaine 48.
• +Patients infectés par le VIH-1, virologiquement contrôlés
• +Dans l'étude GS-US-292-0109, l'efficacité et la sécurité du changement de traitement après un traitement par éfavirenz (EFV)/emtricitabine (FTC)/fumarate de ténofovir disoproxil (TDF), FTC/TDF plus atazanavir (potentialisé par le cobicistat ou le ritonavir), ou E/C/F/TDF pour passer sous Genvoya ont été évaluées dans une étude randomisée en ouvert chez des adultes infectés par le VIH-1 virologiquement contrôlés (taux d'ARN du VIH-1 <50 copies/ml) (n = 1'436). Les patients devaient être virologiquement contrôlés et stables (taux d'ARN du VIH-1 <50 copies/ml) sous le traitement reçu à l'inclusion depuis au moins 6 mois et être porteurs d'un VIH-1 exempt de mutations associées à une résistance à l'un des principes actifs de Genvoya avant l'inclusion. Ces patients n'avaient par ailleurs pas d'antécédent d'échec virologique et recevaient leur premier ou deuxième traitement antirétroviral. Les patients ont été randomisés selon un rapport de 2:1 pour changer de traitement pour Genvoya à l'inclusion (n = 959) ou poursuivre leur traitement antirétroviral initial (n = 477). L'âge moyen des patients était de 41 ans (intervalle: 21-77), 89% étaient de sexe masculin, 67% étaient blancs et 19% étaient noirs. Le taux moyen de CD4+ à l'inclusion était de 697 cellules/mm3 (intervalle: 79-1'951). Les patients ont été stratifiés selon leur traitement précédent. Lors de la sélection, 42% des patients recevaient un traitement par FTC/TDF plus atazanavir (potentialisé par le cobicistat ou le ritonavir), 32% des patients recevaient un traitement par E/C/F/TDF et 26% des patients recevaient un traitement par EFV/FTC/TDF.
• +Le passage d'un traitement à base de TDF à Genvoya a été supérieur au maintien du traitement initial s'agissant de conserver un taux d'ARN du VIH-1 <50 copies/ml (tableau 8).
• +Tableau 8: résultats virologiques de l'étude GS-US-292-0109 à la semaine 48a
• + Genvoya (n = 959) Traitement initial (n = 477)
• +ARN du VIH-1 <50 copies/ml 97% 93%
• +Différence entre les groupes de traitement 4,1% (IC 95%: 1,6% à 6,7%, p <0,001b)
• +ARN du VIH-1 ≥50 copies/mlc 1% 1%
• +Absence de données virologiques dans la fenêtre de la semaine 48 2% 6%
• +Arrêt du médicament de l'étude en raison de la survenue d'EI ou du décès du patientd 1% 1%
• +Arrêt du médicament de l'étude pour d'autres raisons et dernier taux d'ARN du VIH-1 disponible <50 copies/mle 1% 4%
• +Données manquantes dans la fenêtre mais prise du médicament de l'étude 0% <1%
• +Proportion (%) de patients avec un taux d'ARN du VIH-1 <50 copies/ml selon le traitement précédent
• -FTC/TDF plus geboostetes Atazanavir 97% 92%
• +FTC/TDF plus atazanavir potentialisé 97% 92%
• -EFV = Efavirenz; FTC = Emtricitabin; TDF = Tenofovirdisoproxilfumarat; E/C/F/TDF = Elvitegravir/Cobicistat/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat
• -a Das Woche-48-Zeitintervall war definiert als die Zeitspanne zwischen Tag 294 und Tag 377 (inklusive).
• -b Der p-Wert für die Prüfung der Überlegenheit im Vergleich der prozentualen Anteile virologischer Erfolge beruht auf dem CMH-Test, stratifiziert nach vorherigem Behandlungsregime (EFV/FTC/TDF, FTC/TDF plus geboostetes Atazanavir oder E/C/F/TDF).
• -c Einschliesslich Patienten mit ≥50 Kopien/ml im Woche-48-Zeitintervall; Patienten, die aufgrund fehlender Wirksamkeit oder Verlust der Wirksamkeit die Studie vorzeitig beendeten; Patienten, die aus anderen Gründen als einem UE, Tod, fehlender Wirksamkeit oder Verlust der Wirksamkeit die Studie beendeten und zum Zeitpunkt des Abbruchs eine Viruslast von ≥50 Kopien/ml aufwiesen.
• -d Einschliesslich Patienten, die aufgrund von UE oder Tod zu einem Zeitpunkt ab Tag 1 bis zu dem Ende des Zeitintervalls die Studie beendeten, wenn dies zu keinen virologischen Daten während der Behandlung innerhalb des spezifizierten Zeitintervalls führte.
• -e Einschliesslich Patienten, die aus anderen Gründen als einem UE, Tod, fehlender Wirksamkeit oder Verlust der Wirksamkeit die Studie beendeten; z.B. Einwilligung zurückgezogen, Loss to Follow-Up, usw.
• -HIV-1infizierte Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung
• -In der Studie GS-US-292-0112 wurden die Wirksamkeit und Sicherheit von Genvoya in einer offenen klinischen Studie mit 242 HIV-1infizierten Patienten mit einer leichten bis mittelschweren Nierenfunktionsstörung (eGFRCG: 30-69 ml/min) untersucht. Patienten waren über mindestens 6 Monate virologisch supprimiert (HIV-1-RNA <50 Kopien/ml), bevor sie auf Genvoya umgestellt wurden. Das mittlere Alter betrug 58 Jahre (Bereich 24-82), wobei 63 Patienten (26%) 65 Jahre und älter waren. Neunundsiebzig Prozent waren männlich, 63% waren weiss, 18% waren farbig und 14% waren asiatischer Herkunft. Dreizehn Prozent der Patienten waren hispanischen/lateinamerikanischen Ursprungs. Zu Studienbeginn hatten 80 Patienten (33%) eine eGFRCG <50 ml/min und 162 Patienten eine eGFRCG ≥50 ml/min. Die mediane eGFR zu Studienbeginn betrug 56 ml/min. Die mittlere CD4+-Zellzahl zu Studienbeginn lag bei 664 Zellen/mm3 (Bereich 126-1'813).
• -48 Wochen nach der Umstellung auf Genvoya hatten 92% (222/242 Patienten) weiterhin einen HIV-1-RNA-Wert von <50 Kopien/ml. Bei drei Patienten kam es bis Woche 48 zu einem virologischen Versagen.
• -Im Verlauf des klinischen Entwicklungsprogramms, in dem therapienaive Patienten, Patienten nach Umstellung von einem TDFhaltigen Behandlungsregime, Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung sowie Jugendliche einbezogen waren, wurde gezeigt, dass Genvoya geringere Auswirkungen auf Nieren- und Knochenparameter hatte als E/C/F/TDF oder andere TDF-haltige Behandlungsregime (Tabellen 9 bis 12 und «Jugendliche»).
• -Tabelle 9: Messungen der Knochenmineraldichte (BMD) bei therapienaiven Patienten (Studien GS-US-292-0104 und GS-US-292-0111; Analyse nach 48 Wochen)
• - Genvoya E/C/F/TDF Unterschiede zwischen Behandlungsgruppen
• -DXA-Analyse Hüftknochen (n = 780) (n = 767)
• -Mittlere prozentuale Veränderung der BMD -0,7% -3,0% 2,29%, p <0,001
• -DXA-Analyse Lendenwirbelsäule (n = 784) (n = 773)
• -Mittlere prozentuale Veränderung der BMD -1,3% -2,9% 1,56%, p <0,001
• +EFV = éfavirenz; FTC = emtricitabine; TDF = fumarate de ténofovir disoproxil; E/C/F/TDF = elvitégravir/cobicistat/emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil
• +a La fenêtre de la semaine 48 était comprise entre le jour 294 et le jour 377 (inclus).
• +b La valeur de p pour le test de supériorité comparant les pourcentages de succès virologique est issue du test de CMH stratifié selon le traitement précédent (EFV/FTC/TDF, FTC/TDF plus atazanavir potentialisé ou E/C/F/TDF).
• +c Inclut les patients avec ≥50 copies/ml dans la fenêtre de la semaine 48, les patients ayant arrêté le traitement prématurément à cause d'une perte ou d'un manque d'efficacité, les patients ayant arrêté le traitement pour des raisons sans rapport avec un EI, un décès, une perte ou un manque d'efficacité et qui avaient une charge virale ≥50 copies/ml au moment de l'arrêt.
• +d Inclut les patients qui ont arrêté le traitement à cause d'un EI ou du décès à tout moment de l'étude entre le jour 1 et la fin de la fenêtre, si cela a entraîné l'absence de données virologiques sur le traitement pendant cette période.
• +e Inclut les patients ayant arrêté le traitement pour des raisons sans rapport avec un EI, un décès, une perte ou un manque d'efficacité; par ex.: retrait du consentement, perte de vue lors du suivi, etc.
• +Patients infectés par le VIH-1 et présentant une insuffisance rénale légère à modérée
• +Dans l'étude GS-US-292-0112, l'efficacité et la sécurité de Genvoya ont été évaluées dans une étude clinique en ouvert menée chez 242 patients infectés par le VIH-1 et présentant une insuffisance rénale légère à modérée (DFGeCG: 30-69 ml/min). Les patients étaient virologiquement contrôlés (taux d'ARN du VIH-1 <50 copies/ml) depuis au moins 6 mois avant de changer de traitement pour passer sous Genvoya. L'âge moyen était de 58 ans (intervalle: 24-82) et 63 patients (26%) étaient âgés de ≥65 ans. 79% étaient de sexe masculin, 63% étaient blancs, 18% étaient noirs et 14% étaient asiatiques. Treize pour cent des patients ont été identifiés comme hispaniques/latino-américains. À l'inclusion, 80 patients (33%) présentaient un DFGeCG <50 ml/min et 162 patients présentaient un DFGeCG ≥50 ml/min. À l'inclusion, le DFGe médian était de 56 ml/min. Le taux moyen de CD4+ à l'inclusion était de 664 cellules/mm3 (intervalle: 126-1'813).
• +À la semaine 48, 92% (222/242 patients) ont conservé un taux d'ARN du VIH-1 <50 copies/ml après être passés sous Genvoya. Trois patients étaient en situation d'échec virologique à la semaine 48.
• +Au cours du programme de développement clinique dans lequel des patients naïfs de tout traitement, des patients ayant précédemment suivi un traitement contenant du TDF, des patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée et des adolescents ont été inclus, il a été démontré que Genvoya avait des effets plus limités sur les paramètres rénaux et osseux que E/C/F/TDF ou d'autres traitements contenant du TDF (tableaux 9 à 12 et «Adolescents»).
• +Tableau 9: mesures de la densité minérale osseuse (DMO) chez des patients naïfs de tout traitement (études GS-US-292-0104 et GS-US-292-0111; analyse à 48 semaines)
• + Genvoya E/C/F/TDF Différence entre les groupes de traitement
• +Analyse de l'os iliaque par DXA (n = 780) (n = 767)
• +Modification moyenne en pourcentage de la DMO -0,7% -3,0% 2,29%, p <0,001
• +Analyse du rachis lombaire par DXA (n = 784) (n = 773)
• +Modification moyenne en pourcentage de la DMO -1,3% -2,9% 1,56%, p <0,001
• -E/C/F/TDF = Elvitegravir/Cobicistat/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat
• -BMD = Bone mineral density
• +E/C/F/TDF = elvitégravir/cobicistat/emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil
• +DMO = densité minérale osseuse
• -Tabelle 10: Messungen der BMD bei Patienten nach Umstellung von einem TDF-haltigen Behandlungsregime (Studie GS-US-292-0109; Analyse nach 48 Wochen)
• - Genvoya Ausgangstherapie Unterschiede zwischen Behandlungsgruppen
• -DXA-Analyse Hüftknochen (n = 902) (n = 452)
• -Mittlere prozentuale Veränderung der BMD 1,5% -0,3% 1,81%, p <0,001
• -DXA-Analyse Lendenwirbelsäule (n = 912) (n = 457)
• -Mittlere prozentuale Veränderung der BMD 1,6% -0,4% 2,00%, p <0,001
• +Tableau 10: mesures de la DMO chez des patients passés d'un traitement contenant du TDF à Genvoya (étude GS-US-292-0109; analyse à 48 semaines)
• + Genvoya Traitement initial Différence entre les groupes de traitement
• +Analyse de l'os iliaque par DXA (n = 902) (n = 452)
• +Modification moyenne en pourcentage de la DMO 1,5% -0,3% 1,81%, p <0,001
• +Analyse du rachis lombaire par DXA (n = 912) (n = 457)
• +Modification moyenne en pourcentage de la DMO 1,6% -0,4% 2,00%, p <0,001
• -BMD = Bone mineral density
• +DMO = densité minérale osseuse
• -Tabelle 11: Laborwerte der Nierenfunktion bei therapienaiven Patienten (Studien GS-US-292-0104 und GS-US-292-0111; Analyse nach 48 Wochen)
• +Tableau 11: paramètres biologiques de la fonction rénale chez des patients naïfs de tout traitement (études GS-US-292-0104 et GS-US-292-0111; analyse à 48 semaines)
• -Mediane eGFRCG (ml/min) Studienbeginn: 117 Woche 48: 110 Studienbeginn: 114 Woche 48: 104
• -Medianer UPCR (mg/g) Studienbeginn: 44 Woche 48: 44 Studienbeginn: 44 Woche 48: 55
• -Medianer UACR (mg/g) Studienbeginn: 4,9 Woche 48: 4,6 Studienbeginn: 4,9 Woche 48: 5,2
• -
• -E/C/F/TDF = Elvitegravir/Cobicistat/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat
• -UPCR = Urin-Protein/Kreatinin-Verhältnis
• -UACR = Urin-Albumin/Kreatinin-Verhältnis
• -Tabelle 12: Laborwerte der Nierenfunktion bei virologisch supprimierten Patienten mit Nierenfunktionsstörung nach Umstellung auf Genvoya (Studie GS-US-292-0112; Analyse nach 48 Wochen)
• -Laborwerte der Nierenfunktion Alle Patienten (n = 242) Vorheriges Behandlungsregime ohne TDF (n = 84) Vorheriges Behandlungsregime mit TDF (n = 158)
• -Mediane eGFRCG (ml/min) Studienbeginn: 56 Woche 48: 56 Studienbeginn: 53 Woche 48: 52 Studienbeginn: 58 Woche 48: 57
• -Verbesserung der Proteinurie laut Urinteststreifena 61/74 (82%) 12/18 (67%) 49/56 (88%)
• -Medianer UPCR (mg/g) Studienbeginn: 161 Woche 48: 85 Studienbeginn: 105 Woche 48: 110 Studienbeginn: 189 Woche 48: 78
• -Medianer UACR (mg/g) Studienbeginn: 28,8 Woche 48: 10,0 Studienbeginn: 18,0 Woche 48: 13,6 Studienbeginn: 40,9 Woche 48: 9,4
• -
• -TDF = Tenofovirdisoproxilfumarat
• -UPCR = Urin-Protein/Kreatinin-Verhältnis
• -UACR = Urin-Albumin/Kreatinin-Verhältnis
• -a Eine Verbesserung um mindestens einen Toxizitätsgrad ab Studienbeginn
• -Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung sank die Prävalenz klinisch signifikanter Proteinurie (UPCR >200 mg/g) von 42% zu Studienbeginn auf 16% in Woche 48 und die Prävalenz klinisch signifikanter Albuminurie (UACR ≥30 mg/g) von 49% zu Studienbeginn auf 26% in Woche 48.
• -Jugendliche
• -In der Studie GS-US-292-0106 wurden die Wirksamkeit, Sicherheit und Pharmakokinetik von Genvoya in einer offenen Studie bei HIV-1infizierten, therapienaiven Jugendlichen untersucht. Bei den 50 Patienten, die 24 Wochen lang mit Genvoya behandelt wurden, betrug das mittlere Alter 15 Jahre (Bereich 12-17), 44% waren männlich, 12% waren asiatischer Herkunft und 88% waren farbig. Zu Studienbeginn lag der mittlere HIV-1-RNA-Wert im Plasma bei 4,7 log10 Kopien/ml, die mediane CD4+-Zellzahl bei 456 Zellen/mm3 (Bereich 95 bis 1'110) und der mediane prozentuale Anteil von CD4+ bei 23% (Bereich 7 bis 45%). Insgesamt hatten 22% von ihnen zu Studienbeginn einen Plasma-HIV-1-RNA-Wert von >100'000 Kopien/ml.
• -Nach 24 Wochen war die virologische Ansprechrate gegenüber Genvoya bei therapienaiven HIV-1infizierten Jugendlichen vergleichbar mit Ansprechraten aus Studien mit therapienaiven HIV-1infizierten Erwachsenen. Bei mit Genvoya behandelten Patienten erreichten 90% einen HIV-1-RNA-Wert von <50 Kopien/ml. Der mittlere Anstieg der CD4+-Zellzahl im Vergleich zu Studienbeginn lag in Woche 24 bei 191 Zellen/mm3. Bei 4 Patienten kam es bis Woche 24 zum virologischen Versagen; bei keinem dieser Patienten gab es Hinweise auf eine virologische Resistenz gegenüber Genvoya.
• -Bei den 50 Jugendlichen, die 24 Wochen lang Genvoya erhielten, erhöhte sich die mittlere BMD in Woche 24 im Vergleich zu Studienbeginn um +1,6% in der Lendenwirbelsäule und um +0,6% im gesamten Körper (ohne Kopf).
• -Pharmakokinetik
• +DFGeCG médian (ml/min) À l'inclusion: 117 À la semaine 48: 110 À l'inclusion: 114 À la semaine 48: 104
• +RPC médian (mg/g) À l'inclusion: 44 À la semaine 48: 44 À l'inclusion: 44 À la semaine 48: 55
• +RAC médian (mg/g) À l'inclusion: 4,9 À la semaine 48: 4,6 À l'inclusion: 4,9 À la semaine 48: 5,2
• +
• +E/C/F/TDF = elvitégravir/cobicistat/emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil
• +RPC = ratio protéinurie/créatininurie
• +RAC = ratio albuminurie/créatininurie
• +Tableau 12: paramètres biologiques de la fonction rénale chez des patients virologiquement contrôlés présentant une insuffisance rénale après passage à Genvoya (étude GS-US-292-0112; analyse à 48 semaines)
• +Paramètres biologiques de la fonction rénale Tous les patients (n = 242) Traitement antérieur sans TDF (n = 84) Traitement antérieur avec TDF (n = 158)
• +DFGeCG médian (ml/min) À l'inclusion: 56 À la semaine 48: 56 À l'inclusion: 53 À la semaine 48: 52 À l'inclusion: 58 À la semaine 48: 57
• +Amélioration de la protéinurie d'après le test sur bandelettea 61/74 (82%) 12/18 (67%) 49/56 (88%)
• +RPC médian (mg/g) À l'inclusion: 161 À la semaine 48: 85 À l'inclusion: 105 À la semaine 48: 110 À l'inclusion: 189 À la semaine 48: 78
• +RAC médian (mg/g) À l'inclusion: 28,8 À la semaine 48: 10,0 À l'inclusion: 18,0 À la semaine 48: 13,6 À l'inclusion: 40,9 À la semaine 48: 9,4
• +
• +TDF = fumarate de ténofovir disoproxil
• +RPC = ratio protéinurie/créatininurie
• +RAC = ratio albuminurie/créatininurie
• +a Amélioration d'au moins un grade de toxicité depuis l'inclusion
• +Chez les patients présentant une insuffisance rénale, la prévalence de protéinurie cliniquement significative (RPC >200 mg/g) a chuté de 42% à l'inclusion à 16% à la semaine 48 et la prévalence d'albuminurie cliniquement significative (RUC ≥30 mg/g) a chuté de 49% à l'inclusion à 26% à la semaine 48.
• +Adolescents
• +Dans l'étude GS-US-292-0106, l'efficacité, la sécurité et la pharmacocinétique de Genvoya ont été évaluées dans une étude en ouvert menée chez des adolescents infectés par le VIH-1, naïfs de tout traitement. Les 50 patients traités par Genvoya pendant 24 semaines étaient âgés en moyenne de 15 ans (intervalle: 12-17), 44% étaient de sexe masculin, 12% étaient asiatiques et 88% étaient noirs. À l'inclusion, le taux plasmatique moyen d'ARN du VIH-1 était de 4,7 log10 copies/ml, le taux médian de CD4+ était de 456 cellules/mm3 (intervalle: 95 à 1'110) et le pourcentage médian de CD4+ était de 23% (intervalle: 7% à 45%). Globalement, 22% présentaient à l'inclusion un taux plasmatique d'ARN du VIH-1 >100'000 copies/ml.
• +À la semaine 24, le taux de réponse virologique à Genvoya chez les adolescents infectés par le VIH-1 naïfs de traitement a été similaire aux taux de réponse observés dans les études menées chez les adultes infectés par le VIH-1 naïfs de traitement. Parmi les patients traités par Genvoya, 90% ont atteint un taux d'ARN du VIH-1 <50 copies/ml. L'augmentation moyenne du taux de CD4+ entre l'inclusion et la semaine 24 a été de 191 cellules/mm3. 4 patients étaient en situation d'échec virologique à la semaine 24; aucune résistance virologique au traitement par Genvoya n'a été détectée.
• +Chez les 50 adolescents ayant reçu Genvoya pendant 24 semaines, la DMO moyenne avait augmenté de +1,6% au niveau du rachis lombaire et de +0,6% au niveau du corps entier (hors tête) à la semaine 24 par rapport à l'inclusion.
• +Pharmacocinétique
• -Elvitegravir:
• -Nach oraler Verabreichung zum Essen wurden bei HIV-1infizierten Patienten die maximalen Plasmakonzentrationen von Elvitegravir 4 Stunden nach Einnahme gemessen. Die mittleren Werte von Cmax, AUCtau und Ctrough (Mittelwert ± SD) im Steadystate bei HIV-1infizierten Patienten lagen bei 1,7 ± 0,39 µg/ml, 23 ± 7,5 µg•h/ml bzw. 0,45 ± 0,26 µg/ml, was einen Inhibitionsquotienten von ca. 10 (Verhältnis Ctrough zum IC95-Wert des Wildtyps-HIV-1-Virus, korrigiert entsprechend der Proteinbindung) ergibt. Im Vergleich zur Einnahme im Nüchternzustand führte eine leichte Mahlzeit zu einer Erhöhung der Cmax- und AUC-Werte um 22% bzw. 36% und eine fettreiche Mahlzeit zu einer Erhöhung der Cmax- und AUC-Werte um 56% bzw. 91%.
• +Elvitégravir:
• +Après l'administration orale avec un repas chez des patients infectés par le VIH-1, les concentrations plasmatiques maximales d'elvitégravir ont été observées environ 4 heures après la prise. La Cmax, l'ASCtau et la concentration résiduelle (Crés.) moyennes (moyenne ± ET) à l'état d'équilibre chez des patients infectés par le VIH-1 étaient, respectivement, de 1,7 ± 0,39 µg/ml, 23 ± 7,5 µg•h/ml et 0,45 ± 0,26 µg/ml, ce qui donne un quotient inhibiteur d'environ 10 (rapport Crés./CI95 ajusté sur la liaison protéique pour le VIH-1 de type sauvage). La Cmax et l'ASC ont augmenté de 22% et 36% respectivement quand l'administration était accompagnée d'un repas léger et de 56% et 91% quand elle était accompagnée d'un repas riche en lipides.
• -Nach oraler Verabreichung zum Essen wurden bei HIV-1infizierten Patienten die maximalen Plasmakonzentrationen von Cobicistat 3 Stunden nach Einnahme gemessen. Die mittleren Werte von Cmax, AUCtau und Ctrough (Mittelwert ± SD) im Steadystate bei HIV-1infizierten Patienten lagen bei 1,1 ± 0,40 µg/ml, 8,3 ± 3,8 µg•h/ml bzw. 0,05 ± 0,13 µg/ml. Die Cobicistat-Exposition blieb bei einer leichten Mahlzeit unverändert, und obwohl es bei einer fettreichen Mahlzeit zu einer geringen Abnahme der Cmax- und AUC-Werte um 24% bzw. 18% kam, wurde kein Unterschied in der pharmakologischen Wirkungssteigerung von Elvitegravir beobachtet.
• -Emtricitabin:
• -Nach oraler Verabreichung zum Essen wurden bei HIV-1infizierten Patienten die maximalen Plasmakonzentrationen von Emtricitabin 3 Stunden nach Einnahme gemessen. Die mittleren Werte von Cmax, AUCtau und Ctrough (Mittelwert ± SD) im Steadystate bei HIV-1infizierten Patienten lagen bei 1,9 ± 0,5 µg/ml, 13 ± 4,5 µg•h/ml bzw. 0,14 ± 0,25 µg/ml. Die Emtricitabin-Exposition blieb durch eine leichte oder fettreiche Mahlzeit unverändert.
• -Tenofoviralafenamid:
• -Nach oraler Verabreichung zum Essen wurden bei HIV-1infizierten Patienten die maximalen Plasmakonzentrationen von Tenofoviralafenamid 1 Stunde nach Einnahme gemessen. Die mittleren Werte von Cmax und AUCtau im Steadystate lagen bei 0,16 ± 0,08 µg/ml bzw. 0,21 ± 0,15 µg•h/ml. Im Vergleich zur Einnahme im Nüchternzustand führte die Verabreichung von Genvoya zusammen mit einer leichten Mahlzeit (ca. 400 kcal, 20% Fett) bzw. einer fettreichen Mahlzeit (ca. 800 kcal, 50% Fett) zu einer wahrscheinlich klinisch nicht bedeutsamen Veränderung der Gesamtexposition von Tenofoviralafenamid (im Vergleich zur Einnahme im Nüchternzustand war die AUC um ungefähr 15% bei einer leichten Mahlzeit bzw. um 18% bei einer fettreichen Mahlzeit erhöht).
• +Après l'administration orale avec un repas chez des patients infectés par le VIH-1, les concentrations plasmatiques maximales de cobicistat ont été observées environ 3 heures après la prise. La Cmax, l'ASCtau et la Crés. moyennes (moyenne ± ET) à l'état d'équilibre chez des patients infectés par le VIH-1 étaient respectivement de 1,1 ± 0,40 µg/ml, 8,3 ± 3,8 µg•h/ml et 0,05 ± 0,13 µg/ml. L'exposition au cobicistat n'a pas été modifiée par un repas léger et, bien que l'on ait observé une légère diminution de la Cmax (24%) et de l'ASC (18%) avec un repas riche en lipides, aucune différence n'a été relevée en ce qui concerne l'augmentation de l'effet pharmacologique de l'elvitégravir.
• +Emtricitabine:
• +Après l'administration orale avec un repas chez des patients infectés par le VIH-1, les concentrations plasmatiques maximales d'emtricitabine ont été observées environ 3 heures après la prise. La Cmax, l'ASCtau et la Crés. moyennes (moyenne ± ET) à l'état d'équilibre chez des patients infectés par le VIH-1 étaient respectivement de 1,9 ± 0,5 µg/ml, 13 ± 4,5 µg•h/ml et 0,14 ± 0,25 µg/ml. Un repas léger ou riche en lipides n'a pas modifié l'exposition à l'emtricitabine.
• +Ténofovir alafenamide:
• +Après l'administration orale avec un repas chez des patients infectés par le VIH-1, les concentrations plasmatiques maximales de ténofovir alafenamide ont été observées environ 1 heure après la prise. La Cmax et l'ASCtau moyennes à l'état d'équilibre étaient de 0,16 ± 0,08 µg/ml et 0,21 ± 0,15 µg•h/ml. Par rapport à sa prise à jeun, l'administration de Genvoya avec un repas léger (environ 400 kcal, 20% de lipides) ou un repas riche en graisses (environ 800 kcal, 50% de lipides) n'a pas modifié l'exposition globale au ténofovir alafenamide de façon cliniquement significative (ASC environ 15% et 18% plus élevée avec un repas léger ou un repas riche en graisses, respectivement, par comparaison avec la prise à jeun).
• -Elvitegravir:
• -Elvitegravir bindet zu 98-99% an humane Plasmaproteine, wobei die Bindung im Bereich von 1 ng/ml bis 1,6 µg/ml unabhängig von der Arzneimittelkonzentration ist. Das mittlere Verhältnis von Plasma- zu Blutkonzentration des Arzneimittels lag bei 1,37.
• +Elvitégravir:
• +L'elvitégravir est lié à 98-99% aux protéines plasmatiques humaines. Dans l'intervalle de concentrations compris entre 1 ng/ml et 1,6 µg/ml, la liaison est indépendante de la concentration du médicament. Le rapport moyen entre les concentrations plasmatique et sanguine du médicament était de 1,37.
• -Cobicistat bindet zu 97-98% an humane Plasmaproteine und das mittlere Verhältnis von Plasma- zu Blutkonzentration des Arzneimittels lag bei 2.
• -Emtricitabin:
• -Die Invitro-Bindung von Emtricitabin an humane Plasmaproteine lag bei <4% und war im Bereich von 0,02 bis 200 µg/ml konzentrationsunabhängig. Beim Erreichen der maximalen Plasmakonzentration lag das mittlere Verhältnis von Plasma- zu Blutkonzentration des Arzneimittels bei ca. 1,0 und das mittlere Verhältnis von Sperma- zu Plasmakonzentration des Arzneimittels bei ca. 4,0.
• -Tenofoviralafenamid:
• -Die Invitro-Bindung von Tenofovir an humane Plasmaproteine liegt bei <0,7% und ist im Bereich von 0,01 bis 25 µg/ml konzentrationsunabhängig. Die Exvivo-Bindung von Tenofoviralafenamid an humane Plasmaproteine in während klinischer Studien gesammelten Proben lag bei ungefähr 80%.
• -Distributionsstudien an Hunden zeigten 24 Stunden nach Verabreichung von [14C]-Tenofoviralafenamid eine 5,7- bis 15fach höhere [14C]-Radioaktivität in lymphatischen Geweben (iliakale, axilläre, inguinale und mesenteriale Lymphknoten sowie Milz) im Vergleich zu einer äquivalenten Dosis von [14C]-TDF.
• -Metabolismus
• -Elvitegravir:
• -Elvitegravir unterliegt primär dem oxidativen Metabolismus durch CYP3A und wird sekundär durch Uridindiphosphat-Glukuronosyltransferase (UGT)-1A1/3-Enzyme glukuronidiert. Nach oraler Verabreichung von geboostetem [14C]-Elvitegravir lag überwiegend Elvitegravir im Plasma vor und entsprach ca. 94% der zirkulierenden Radioaktivit��t. Durch aromatische und aliphatische Hydroxylierung oder Glukuronidierung entstandene Metaboliten sind in nur sehr geringen Konzentrationen vertreten, weisen eine deutlich geringere antivirale Aktivität gegen HIV-1 auf und tragen nicht zur allgemeinen antiviralen Aktivit��t von Elvitegravir bei.
• +Le cobicistat est lié à 97-98% aux protéines plasmatiques humaines et le rapport moyen entre les concentrations plasmatique et sanguine du médicament était de 2.
• +Emtricitabine:
• +La liaison in vitro de l'emtricitabine aux protéines plasmatiques humaines était inférieure à 4% et indépendante des concentrations dans l'intervalle compris entre 0,02 et 200 µg/ml. À la concentration plasmatique maximale, le rapport moyen entre les concentrations plasmatique et sanguine du médicament était d'environ 1,0 et le rapport moyen entre les concentrations séminale et plasmatique du médicament était d'environ 4,0.
• +Ténofovir alafenamide:
• +La liaison in vitro du ténofovir aux protéines plasmatiques humaines était inférieure à 0,7% et indépendante des concentrations dans l'intervalle compris entre 0,01 et 25 µg/ml. La liaison ex vivo du ténofovir alafenamide aux protéines plasmatiques humaines dans les échantillons recueillis au cours des études cliniques a été d'environ 80%.
• +Des études de distribution menées sur des chiens ont montré, 24 heures après l'administration de [14C]-ténofovir alafenamide, une radioactivité du [14C] 5,7 fois à 15 fois supérieure dans les tissus lymphatiques (ganglions lymphatiques iliaques, axillaires, inguinaux et mésentériques et rate) comparativement à une dose équivalente de [14C]-TDF.
• +Métabolisme
• +Elvitégravir:
• +L'elvitégravir subit un métabolisme principalement oxydatif par le CYP3A et une glucuroconjugaison secondaire par les enzymes uridine-diphosphate-glucuronosyltransférase (UGT)-1A1/3. Après administration orale de [14C]-elvitégravir potentialisé, l'elvitégravir était l'espèce prédominante dans le plasma, représentant environ 94% de la radioactivit�� circulante. Les métabolites issus de l'hydroxylation aromatique et aliphatique ou de la glucuroconjugaison, présents à de très faibles taux, présentent une activité antivirale contre le VIH-1 très inférieure et ne contribuent pas à l'activit�� antivirale globale de l'elvitégravir.
• -Cobicistat wird über Oxidation durch CYP3A (wichtiger) und CYP2D6 (weniger wichtig) metabolisiert und nicht glukuronidiert. Nach oraler Verabreichung von [14C]-Cobicistat waren 99% der im Plasma zirkulierenden Radioaktivit��t auf unverändertes Cobicistat zurückzuführen. Geringe Metabolitenkonzentratrionen sind im Urin und den Fäzes zu finden und tragen nicht zur CYP3Ahemmenden Aktivit��t von Cobicistat bei.
• -Emtricitabin:
• -Nach Verabreichung von [14C]-Emtricitabin wurde die Emtricitabin-Dosis vollständig mit dem Urin (ca. 86%) und den Fäzes (ca. 14%) ausgeschieden. Dreizehn Prozent der Dosis lagen im Urin in Form von drei vermeintlichen Metaboliten vor. Die Biotransformation von Emtricitabin umfasst die Oxidation des Thiol-Anteils zu 3'-Sulfoxid-Diastereomeren (ca. 9% der Dosis) sowie die Konjugation mit Glukuronsäure zum 2'-O-Glukuronid (ca. 4% der Dosis). Es wurden keine anderen Metaboliten identifiziert.
• -Tenofoviralafenamid:
• -Die Metabolisierung ist ein wichtiger Eliminationsweg für Tenofoviralafenamid beim Menschen und betrifft >80% einer oralen Dosis. Invitro-Studien haben gezeigt, dass Tenofoviralafenamid durch Cathepsin A in PBMCs (einschliesslich Lymphozyten und andere HIV-Zielzellen) und Makrophagen sowie durch Carboxylesterase 1 in Hepatozyten zu Tenofovir (Hauptmetabolit) metabolisiert wird. In vivo wird Tenofoviralafenamid intrazellulär zu Tenofovir (Hauptmetabolit) hydrolysiert, welches zum aktiven Metaboliten Tenofovirdiphosphat phosphoryliert wird. In klinischen Studien am Menschen führte eine orale Dosis von 10 mg Tenofoviralafenamid in Genvoya zu 3- bis 5fach höheren Konzentrationen von Tenofovirdiphosphat in PBMCs sowie zu ca. 90% geringeren Plasmakonzentrationen von Tenofovir im Vergleich zu einer oralen Dosis von 245 mg Tenofovirdisoproxil (als Fumarat) in E/C/F/TDF (Stribild).
• -In vitro wird Tenofoviralafenamid nicht durch CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 oder CYP2D6 metabolisiert. Tenofoviralafenamid wird geringfügig durch CYP3A4 metabolisiert.
• -Elimination
• -Elvitegravir:
• -Nach oraler Verabreichung von [14C]-Elvitegravir/Ritonavir lagen 94,8% der Dosis in den Fäzes vor, was mit der hepatobiliären Elimination von Elvitegravir übereinstimmt. 6,7% der verabreichten Dosis lagen im Urin vor. In den Fäzes stellte unverändertes Elvitegravir ca. 31%, ein hydroxylierter Metabolit ca. 34% und geringe Spiegel anderer Metabolite ca. 14% der verabreichten Dosis dar. Die im Urin festgestellte Radioaktivit��t war in erster Linie auf 4 kleinere Metaboliten zurückzuführen, die jeweils >1% der verabreichten Dosis ausmachten. Die mediane terminale Plasmahalbwertzeit von Elvitegravir nach Verabreichung von E/C/F/TDF liegt bei ungefähr 12,9 Stunden.
• +Le cobicistat est métabolisé par oxydation par le CYP3A (plus important) et le CYP2D6 (catalyseur moins important) et ne subit pas de glucuroconjugaison. Après administration orale de [14C]-cobicistat, 99% de la radioactivit�� circulante présente dans le plasma correspondaient au cobicistat sous forme inchangée. Des concentrations de métabolites retrouvées dans les urines et les fèces sont plus limitées et ne participent pas à l'activit�� d'inhibition du CYP3A du cobicistat.
• +Emtricitabine:
• +Après administration de [14C]emtricitabine, la dose d'emtricitabine a été totalement retrouvée dans les urines (environ 86%) et les fèces (environ 14%). Treize pour cent de la dose ont été retrouvés dans les urines sous forme de trois métabolites putatifs. La biotransformation de l'emtricitabine comprend l'oxydation de la fonction thiol avec formation de 3'sulfoxyde diastéréomères (environ 9% de la dose) et la conjugaison avec l'acide glucuronique pour former le 2'-Oglucuronide (environ 4% de la dose). Aucun autre métabolite n'a pu être identifié.
• +Ténofovir alafenamide:
• +La métabolisation est une voie d'élimination majeure pour le ténofovir alafenamide chez l'homme et représente >80% d'une dose orale. Les études in vitro ont montré que le ténofovir alafenamide est métabolisé en ténofovir (métabolite majeur) par la cathepsine A dans les CMSP (y compris les lymphocytes et les autres cellules ciblées par le VIH) et les macrophages, et par la carboxylestérase 1 dans les hépatocytes. In vivo, le ténofovir alafenamide est hydrolysé au sein des cellules pour former le ténofovir (métabolite majeur), lequel est phosphorylé pour former le métabolite actif, le ténofovir diphosphate. Par comparaison avec une dose orale de 245 mg de ténofovir disoproxil (sous forme de fumarate) contenue dans l'association E/C/F/TDF (Stribild), les études cliniques menées chez l'homme ont montré qu'une dose orale de 10 mg de ténofovir alafenamide contenue dans Genvoya aboutit à des concentrations de ténofovir diphosphate 3 à 5 fois supérieures dans les CMSP et à des concentrations de ténofovir plus de 90% inférieures dans le plasma.
• +In vitro, le ténofovir alafenamide n'est pas métabolisé par le CYP1A2, le CYP2C8, le CYP2C9, le CYP2C19 ou le CYP2D6. Le ténofovir alafenamide est métabolisé de façon minime par le CYP3A4.
• +Élimination
• +Elvitégravir:
• +Après administration orale de [14C]-elvitégravir/ritonavir, 94,8% de la dose de l'elvitégravir ont été retrouvés dans les fèces, ce qui correspond à l'élimination hépatobiliaire, et 6,7% de la dose administrée ont été retrouvés dans les urines. Dans les fèces, l'elvitégravir intact représentait environ 31% de la dose administrée, un métabolite hydroxylé environ 34% et des taux réduits d'autres métabolites environ 14%. La radioactivit�� observée dans les urines était due principalement aux 4 petits métabolites qui représentaient chacun >1% de la dose administrée. La demi-vie d'élimination terminale plasmatique médiane de l'elvitégravir après l'administration de E/C/F/TDF est d'environ 12,9 heures.
• -Nach oraler Verabreichung von [14C]-Cobicistat lagen 86% der Cobicistat-Dosis in den Fäzes und 8,2% im Urin vor. In den Fäzes stellten unverändertes Cobicistat ca. 27% und die beiden oxidativen Hauptmetaboliten (E3 und E1) ca. 20% der verabreichten Dosis dar. Die im Urin festgestellte Radioaktivit��t war in erster Linie auf die Ausgangssubstanz zurückzuführen. Die mediane terminale Plasmahalbwertzeit von Cobicistat nach Verabreichung von E/C/F/TDF liegt bei ungefähr 3,5 Stunden und die damit assoziierte Cobicistat-Exposition führt aufgrund der anhaltenden Reduktion der CYP3A-Enzymaktivit��t durch mechanismusbasierte Hemmung zu einem Elvitegravir Ctrough-Wert, welcher ungefähr 10mal grösser ist als der, entsprechend der Proteinbindung korrigierte, IC95-Wert des Wildtyps-HIV-1-Virus.
• -Emtricitabin:
• -Emtricitabin wird primär über die Nieren eliminiert, wobei die Dosis vollständig mit dem Urin (ca. 86%) und den Fäzes (ca. 14%) ausgeschieden wird. Dreizehn Prozent der Emtricitabin-Dosis wurden im Urin in Form von drei Metaboliten wiedergefunden. In den Fäzes war die Ausgangssubstanz für 96% der insgesamt wiedergefundenen Radioaktivit��t verantwortlich. Die systemische Clearance von Emtricitabin betrug im Durchschnitt 307 ml/min. Nach oraler Verabreichung liegt die Eliminations-Halbwertzeit von Emtricitabin bei ca. 10 Stunden.
• -Tenofoviralafenamid:
• -Tenofoviralafenamid wird nach seiner Metabolisierung zu Tenofovir eliminiert, dem in Fäzes und Urin vorherrschenden Metabolit. Alle anderen in Fäzes und Urin nachgewiesenen Metaboliten kamen nur in Spuren vor. Tenofoviralafenamid und Tenofovir haben eine mediane Plasmahalbwertzeit von 0,51 bzw. 32,37 Stunden. Tenofovir wird über die Nieren sowohl durch glomeruläre Filtration als auch aktive tubuläre Sekretion aus dem Körper eliminiert. Die renale Ausscheidung von intaktem Tenofoviralafenamid ist von untergeordneter Bedeutung, da <1% der Dosis über den Urin eliminiert werden. Der pharmakologisch aktive Metabolit, Tenofovirdiphosphat, hat in PBMCs eine Halbwertzeit von 150-180 Stunden.
• -Linearit��t/Nicht-Linearit��t
• -Die Exposition von Elvitegravir im Plasma verhält sich nicht linear und unterproportional zur Dosis, vermutlich aufgrund der löslichkeitslimitierten Absorption.
• -Die Exposition von Cobicistat verhält sich im Dosisbereich von 50 mg bis 400 mg nicht linear und überproportional zur Dosis, entsprechend einem Mechanismus-basierten CYP3A-Inhibitor.
• -Die Pharmakokinetik von Emtricitabin ist in einem Dosisbereich von 25 mg bis 200 mg nach wiederholter Anwendung proportional zur Dosis.
• -Die Exposition von Tenofoviralafenamid ist in einem Dosisbereich von 8 mg bis 125 mg proportional zur Dosis.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen:
• -Alter, Geschlecht und ethnische Zugehörigkeit
• -Es wurden keine klinisch relevanten pharmakokinetischen Unterschiede aufgrund des Geschlechts oder der ethnischen Zugehörigkeit für Cobicistat-geboostetes Elvitegravir, Cobicistat, Emtricitabin oder Tenofoviralafenamid identifiziert.
• -Die Pharmakokinetik von Elvitegravir, Cobicistat, Emtricitabin und Tenofovir wurde bei älteren Patienten (im Alter von ≥65 Jahren) nicht vollständig untersucht. Da im Allgemeinen die Nierenfunktion mit zunehmendem Alter abnimmt, besteht bei älteren Patienten theoretisch ein Risiko für eine erhöhte Tenofovir-Exposition im Vergleich zu jüngeren Patienten. Aus populationspharmakokinetischen Analysen von HIVinfizierten Patienten in Phase-2- und Phase-3-Studien mit Genvoya ergaben sich keine Hinweise, dass innerhalb der untersuchten Altersgruppe (12 bis 82 Jahre) das Alter klinisch relevante Auswirkung auf die Tenofoviralafenamid-Exposition hatte.
• -Bei 24 Jugendlichen im Alter von 12 bis <18 Jahren, die in der Studie GS-US-292-0106 Genvoya erhielten, waren die erreichten Tenofoviralafenamid-Expositionen vergleichbar mit den Expositionen, die bei therapienaiven Erwachsenen nach Anwendung von Genvoya erreicht wurden.
• -Leberfunktionsstörung
• -Elvitegravir und Cobicistat:
• -Sowohl Elvitegravir als auch Cobicistat werden primär durch die Leber metabolisiert und eliminiert. Eine Studie zur Pharmakokinetik von mit Cobicistat-geboostetem Elvitegravir wurde an nicht-HIV-1infizierten Patienten mit einer mittelschweren Leberfunktionsstörung (Klasse B nach Child-Pugh) durchgeführt. In der Pharmakokinetik von Elvitegravir oder Cobicistat wurden keine klinisch relevanten Unterschiede zwischen Patienten mit einer mittelschweren Leberfunktionsstörung und gesunden Probanden festgestellt. Eine Dosisanpassung von Elvitegravir oder Cobicistat ist bei Patienten mit einer leichten bis mittelschweren Leberfunktionsstörung nicht erforderlich. Die Auswirkung einer schweren Leberfunktionsstörung (Klasse C nach Child-Pugh) auf die Pharmakokinetik von Elvitegravir oder Cobicistat wurde nicht untersucht.
• -Emtricitabin:
• -Die Pharmakokinetik von Emtricitabin wurde bei Patienten mit einer Leberfunktionsstörung nicht untersucht; allerdings wird Emtricitabin nicht signifikant durch Leberenzyme metabolisiert, so dass die Auswirkung einer Leberfunktionsstörung gering sein sollte.
• -Tenofoviralafenamid:
• -Klinisch relevante Änderungen der Pharmakokinetik von Tenofovir bei Patienten mit einer Leberfunktionsstörung wurden nicht beobachtet und eine Dosisanpassung von Tenofoviralafenamid ist bei Patienten mit einer leichten bis mittelschweren Leberfunktionsstörung nicht erforderlich. Die Auswirkung einer schweren Leberfunktionsstörung (Klasse C nach Child-Pugh) auf die Pharmakokinetik von Tenofoviralafenamid wurde nicht untersucht.
• -Nierenfunktionsstörung
• -Die Pharmakokinetik von Genvoya bei HIV-1-infizierten Patienten mit normaler Nierenfunktion oder mit einer leichten bis mittelschweren Nierenfunktionsstörung (eGFR nach der Cockcroft-Gault-Methode: 30-69 ml/min) wurde an einer Untergruppe virologisch supprimierter Patienten in einer offenen Studie (GS-US-292-0112) untersucht (Tabelle 13).
• -Tabelle 13: Pharmakokinetik von Genvoya bei HIV-infizierten Erwachsenen mit Nierenfunktionsstörung im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion
• - AUCtau µg•h/ml Mittelwert (CV%)
• -Kreatinin-Clearance (ml/min) ≥90 (n = 18)a 60-89 (n = 11)b 30-59 (n = 18)c
• -Elvitegravir 22,6 (35,8) 24,2 (35,0) 29,0 (29,6)
• +Après administration orale de [14C]-cobicistat, 86% de la dose de cobicistat ont été retrouvés dans les fèces et 8,2% dans les urines. Dans les fèces, le cobicistat intact et les deux principaux métabolites oxydatifs (E3 et E1) représentaient respectivement environ 27% et 20% de la dose administrée. La radioactivit�� observée dans les urines était principalement due à la substance initiale. La demi-vie d'élimination terminale plasmatique médiane du cobicistat après l'administration de E/C/F/TDF est d'environ 3,5 heures et l'exposition associée au cobicistat donne une Crés. d'elvit��gravir environ 10 fois supérieure à la CI95 ajustée sur la liaison protéique pour le VIH-1 de type sauvage du fait de la réduction persistante de l'activité enzymatique du CYP3A liée à une inhibition basée sur le mécanisme.
• +Emtricitabine:
• +L'emtricitabine est principalement éliminée par les reins, avec récupération complète de la dose dans les urines (environ 86%) et les fèces (environ 14%). Treize pour cent de la dose d'emtricitabine ont été retrouvés dans les urines sous forme de trois métabolites. Dans les fèces, la substance initiale était responsable de 96% de la radioactivit�� totale retrouvée. La clairance systémique de l'emtricitabine a été en moyenne de 307 ml/min. Après administration orale, la demi-vie d'élimination de l'emtricitabine est d'environ 10 heures.
• +Ténofovir alafenamide:
• +Le ténofovir alafenamide est éliminé après métabolisation en ténofovir, métabolite principal dans les fèces et les urines. Tous les autres métabolites détectés dans les fèces et dans les urines n'étaient présents qu'à l'état de traces. Le ténofovir alafenamide et le ténofovir ont une demi-vie plasmatique médiane de 0,51 et 32,37 heures. Le ténofovir est éliminé de l'organisme par les reins à la fois par filtration glomérulaire et par sécrétion tubulaire active. L'élimination rénale de ténofovir alafenamide intact est négligeable, avec <1% de la dose éliminée dans les urines. Le métabolite pharmacologiquement actif, le ténofovir diphosphate, a une demi-vie de 150-180 heures dans les CMSP.
• +Linéarit��/Non-linéarit��
• +L'exposition plasmatique à l'elvitégravir n'est pas linéaire et elle est infraproportionnelle à la dose, probablement en raison de l'absorption limitée par la solubilité.
• +L'exposition au cobicistat n'est pas linéaire dans la plage de dose de 50 mg à 400 mg et elle est supraproportionnelle à la dose, ce qui correspond à un inhibiteur du CYP3A basé sur un mécanisme.
• +La pharmacocinétique de l'emtricitabine dans une plage de dose de 25 mg à 200 mg est proportionnelle à la dose après administration répétée.
• +L'exposition au ténofovir alafenamide dans une plage de dose de 8 mg à 125 mg est proportionnelle à la dose.
• +Cinétique pour certains groupes de patients:
• +Âge, sexe et origine ethnique
• +Aucune différence pharmacocinétique cliniquement significative due au sexe ou due à l'origine ethnique n'a été identifiée pour l'elvitégravir potentialisé par le cobicistat, le cobicistat, l'emtricitabine et le ténofovir alafenamide.
• +La pharmacocinétique de l'elvitégravir, du cobicistat, de l'emtricitabine et du ténofovir n'a pas été étudiée complètement chez les patients âgés (≥65 ans). Compte tenu que la fonction rénale tend généralement à diminuer à mesure que l'âge avance, il existe chez les patients âgés un risque théorique d'augmentation de l'exposition au ténofovir par rapport aux patients plus jeunes. Des analyses pharmacocinétiques de population des patients infectés par le VIH ayant participé aux études de phase 2 et de phase 3 sur Genvoya ont montré que, dans l'intervalle des âges étudiés (12 à 82 ans), l'âge n'avait pas d'effet cliniquement pertinent sur les niveaux d'exposition au ténofovir alafenamide.
• +Les expositions au ténofovir alafenamide atteintes chez 24 adolescents âgés de 12 à <18 ans ayant reçu Genvoya dans l'étude GS-US-292-0106 ont été similaires aux expositions atteintes chez les adultes naïfs de tout traitement après l'administration de Genvoya.
• +Insuffisance hépatique
• +Elvitégravir et cobicistat:
• +L'elvitégravir et le cobicistat sont, tous les deux, principalement métabolisés et éliminés par le foie. Une étude sur la pharmacocinétique de l'elvitégravir potentialisé par le cobicistat a été menée chez des patients non infectés par le VIH-1 présentant une insuffisance hépatique modérée (score de Child-Pugh B). Aucune différence cliniquement pertinente concernant la pharmacocinétique de l'elvitégravir ou du cobicistat n'a été observée entre les patients présentant une insuffisance hépatique modérée et les sujets sains. Aucune adaptation posologique de l'elvitégravir ou du cobicistat n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée. L'effet d'une insuffisance hépatique sévère (score de Child-Pugh C) sur la pharmacocinétique de l'elvitégravir ou du cobicistat n'a pas été étudié.
• +Emtricitabine:
• +La pharmacocinétique de l'emtricitabine n'a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique; cependant, comme l'emtricitabine n'est pas métabolisée par les enzymes hépatiques de manière significative, l'impact de l'insuffisance hépatique doit être limité.
• +Ténofovir alafenamide:
• +Aucune modification cliniquement pertinente de la pharmacocinétique du ténofovir n'a été observée chez les patients présentant une insuffisance hépatique et aucune adaptation posologique du ténofovir alafenamide n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée. L'effet d'une insuffisance hépatique sévère (score de Child-Pugh C) sur la pharmacocinétique du ténofovir alafenamide n'a pas été étudié.
• +Insuffisance rénale
• +La pharmacocinétique de Genvoya chez des patients infectés par le VIH-1 et présentant une fonction rénale normale ou une insuffisance rénale légère à modérée (DFGe selon la formule de Cockcroft-Gault: 30 à 69 ml/min) a été étudiée dans un sous-groupe de patients virologiquement contrôlés dans une étude en ouvert (GS-US-292-0112) (tableau 13).
• +Tableau 13: pharmacocinétique de Genvoya chez des adultes infectés par le VIH présentant une insuffisance rénale par rapport aux patients dont la fonction rénale est normale
• + ASCtau µg•h/ml Moyenne (CV, %)
• +Clairance de la créatinine (ml/min) ≥90 (n = 18)a 60-89 (n = 11)b 30-59 (n = 18)c
• +Elvitégravir 22,6 (35,8) 24,2 (35,0) 29,0 (29,6)
• -Emtricitabin 11,4 (11,9) 17,6 (18,2) 23,0 (23,6)
• -Tenofoviralafenamid* 0,23 (47,2) 0,24 (45,6) 0,26 (58,8)
• -Tenofovir 0,32 (14,9) 0,46 (31,5) 0,61 (28,4)
• -
• -* AUClast
• -a Aus einer Phase-2-Studie mit HIV-infizierten Erwachsenen mit normaler Nierenfunktion.
• -b Diese Patienten aus der Studie GS-US-292-0112 hatten eine eGFR zwischen 60 und 69 ml/min.
• -c Studie GS-US-292-0112
• -In Studien mit Cobicistat-geboostetem Elvitegravir wurden in der Pharmakokinetik von Elvitegravir oder Cobicistat keine klinisch relevanten Unterschiede zwischen gesunden Probanden und Patienten mit einer schweren Nierenfunktionsstörung (geschätzte CrCl <30 ml/min) festgestellt. Die mittlere systemische Exposition von Tenofoviralafenamid und Tenofovir war bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CrCl <30 ml/min) höher (0,51 bzw. 2,07 µg•h/ml) als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion (0,27 bzw. 0,34 µg•h/ml). Die mittlere systemische Exposition von Emtricitabin war bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CrCl <30 ml/min) höher (33,7 µg•h/ml) als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion (11,8 µg•h/ml). Es liegen keine Daten zur Pharmakokinetik von Elvitegravir, Cobicistat oder Tenofoviralafenamid bei Patienten mit einer geschätzten CrCl <15 ml/min vor (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Koinfektion
• -Die Pharmakokinetik von Emtricitabin und Tenofoviralafenamid wurde bei Patienten mit einer Koinfektion mit Hepatitis B und/oder C nicht vollständig untersucht. Limitierte Daten aus populationspharmakokinetischen Analysen (n = 24) deuteten darauf hin, dass eine Koinfektion mit Hepatitis B und/oder C keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Exposition von geboostetem Elvitegravir hatte.
• -Präklinische Daten
• -Mit Genvoya wurden keine sicherheitspharmakologischen und toxikologischen Studien durchgeführt. Hingegen sind Studien mit den Einzelsubstanzen vorhanden.
• -Elvitegravir:
• -Bei Elvitegravir fiel ein bakterieller Invitro-Mutationstest (Ames-Test) und ein an Ratten durchgeführter Invivo-Mikronucleus-Test mit Dosen von bis zu 2'000 mg/kg negativ aus. Ein Invitro-Test zur Chromosomenaberration fiel bei Elvitegravir nach metabolischer Aktivierung negativ aus; bei fehlender metabolischer Aktivierung wurde allerdings eine zweideutige Antwort beobachtet. Elvitegravir zeigte in Langzeit-Karzinogenitätsstudien an Ratten und Mäusen bei oraler Anwendung kein karzinogenes Potenzial.
• -Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf schädliche Wirkungen von Elvitegravir in Bezug auf die Fertilit��t oder die embryo/fötale und peri-/postnatale Entwicklung.
• +Emtricitabine 11,4 (11,9) 17,6 (18,2) 23,0 (23,6)
• +Ténofovir alafenamide* 0,23 (47,2) 0,24 (45,6) 0,26 (58,8)
• +Ténofovir 0,32 (14,9) 0,46 (31,5) 0,61 (28,4)
• +
• +* ASCder
• +a D'après une étude de phase 2 incluant des adultes infectés par le VIH présentant une fonction rénale normale.
• +b Ces patients de l'étude GS-US-292-0112 présentaient un DFGe compris entre 60 et 69 ml/min.
• +c Étude GS-US-292-0112
• +Dans les études de l'elvitégravir potentialisé par le cobicistat, aucune différence cliniquement pertinente n'a été observée entre les sujets sains et les patients présentant une insuffisance rénale sévère (CrCl estimée <30 ml/min) s'agissant de la pharmacocinétique de l'elvitégravir ou du cobicistat. L'exposition systémique moyenne au ténofovir alafenamide et au ténofovir a été plus élevée (0,51 et 2,07 µg•h/ml) chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (CrCl <30 ml/min) que chez les patients présentant une fonction rénale normale (0,27 et 0,34 µg•h/ml). L'exposition systémique moyenne à l'emtricitabine a été plus élevée (33,7 µg•h/ml) chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (CrCl <30 ml/min) que chez les patients présentant une fonction rénale normale (11,8 µg•h/ml). Aucune donnée n'est disponible concernant la pharmacocinétique de l'elvitégravir, du cobicistat ou du ténofovir alafenamide chez les patients présentant une CrCl estimée <15 ml/min (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Coinfection par le virus de l'hépatite B et/ou de l'hépatite C
• +Les paramètres pharmacocinétiques de l'emtricitabine et du ténofovir alafenamide n'ont pas été complètement évalués chez les patients co-infectés par le virus de l'hépatite B et/ou C. Des données limitées issues de l'analyse pharmacocinétique de population (n = 24) ont indiqué que la co-infection par le virus de l'hépatite B et/ou C n'avait aucun effet cliniquement significatif sur l'exposition à l'elvitégravir potentialisé.
• +Données précliniques
• +Aucune étude de sécurité pharmacologique ni de toxicologie n'a été menée avec Genvoya. Des études sont toutefois disponibles pour les médicaments contenant un seul principe actif.
• +Elvitégravir:
• +L'elvitégravir a donné des résultats négatifs lors d'un test de mutagénicité bactérienne in vitro (test d'Ames) et lors d'un test du micronoyau in vivo chez le rat à des doses allant jusqu'à 2'000 mg/kg. Au cours d'un test d'aberration chromosomique in vitro, l'elvitégravir a donné des résultats négatifs en présence d'un système d'activation métabolique. On a cependant observé une réponse équivoque en l'absence d'activation. Les études de carcinogénicité orale à long terme concernant l'elvitégravir n'ont pas montré de potentiel carcinogène chez la souris et le rat.
• +Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères de l'elvitégravir sur la fertilit�� ni sur le développement embryo-fœtal et péri-/post-natal.
• -Eine verkürzte Aktionspotenzials-Dauer und negative inotropische Effekte wurden in Ex-vivo-Studien mit Cobicistat und isoliertem Herzgewebe aus Kaninchen ohne Sicherheitsabstände zu klinischen Expositionen beobachtet. Invivo-Studien an Hunden lassen vermuten, dass Cobicistat ein geringes Potenzial zur QT-Verlängerung besitzt und bei Konzentrationen, die mindestens 11fach höher liegen als bei der beim Menschen empfohlenen Tagesdosis von 150 mg (siehe «Eigenschaften/Wirkungen», «Auswirkungen auf das Elektrokardiogramm»), das PR-Intervall geringfügig verlängern und die linksventrikuläre Funktion leicht einschränken kann.
• -Cobicistat hatte in der Ratte hämatologische Veränderungen zur Folge (tiefere Hämoglobin-, rote Blutkörperchen-, Hämatokrit-, und höhere Thrombozyten-Werte) bei Konzentrationen, die keinen Sicherheitsabstand zu den erwarteten Expositionen beim Menschen ergaben.
• -Cobicistat zeigte in konventionellen Genotoxizitätstests weder ein mutagenes noch ein klastogenes Potenzial. In einer Karzinogenitätsstudie an Mäusen zeigte Cobicistat kein karzinogenes Potenzial. In der Schilddrüse von Ratten wurden nach einer Cobicistat-Behandlung Adenome und Karzinome, und in der Leber zentrilobuläre Hypertrophien beobachtet. Der Effekt ist möglicherweise rattenspezifisch und auf adaptive Veränderungen als Folge der Enzyminduktion zurückzuführen.
• -Studien zur Reproduktionstoxizität zeigten keine Auswirkungen auf die Fertilit��t von Ratten oder auf die embryofötale Entwicklung von Kaninchen. Bei Ratten, die Cobicistat 125 mg/kg/Tag erhielten, wurden erhöhte fötale Verluste nach der Einnistung und verringerte Fötalgewichte beobachtet, assoziiert mit signifikant verringertem Körpergewicht der Muttertiere. Die Expositionen (AUC) bei den embryofötalen NOAELs waren in Ratten 1,8mal höher als die Exposition beim Menschen nach der empfohlenen Tagesdosis von 150 mg.
• -Emtricitabin:
• -Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität, Karzinogenität und Reproduktionstoxizität/entwicklungsspezifischen Toxizität lassen die nichtklinischen Daten zu Emtricitabin keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
• -Tenofoviralafenamid:
• -Nichtklinische Studien mit Tenofoviralafenamid bei Ratten und Hunden zeigten, dass Knochen und Nieren die primären Zielorgane einer Toxizität sind. Während bei adulten Affen keine Wirkungen auf den Knochen zu verzeichnen waren, trat bei juvenilen Affen Osteomalazie auf bei einer Tenofovir-Exposition, welche mehr als 500-fach über therapeutischer Exposition lag.
• -Tenofoviralafenamid zeigte in konventionellen Genotoxizitätstests weder ein mutagenes noch ein klastogenes Potenzial. Da Ratten und Mäuse nach der Gabe von Tenofoviralafenamid eine geringere Tenofovir-Exposition aufweisen als bei TDF, beschränkten sich Karzinogenitätsstudien und eine an Ratten durchgeführte peri-/postnatale Studie lediglich auf TDF.
• -TDF zeigte im Rahmen einer Langzeit-Karzinogenitätsstudie an Ratten bei oraler Anwendung kein karzinogenes Potenzial. Eine Langzeit-Karzinogenitätsstudie an Mäusen ergab bei oraler Anwendung eine geringe Inzidenz von Duodenal-Karzinomen, die wahrscheinlich mit der hohen lokalen Konzentration im Gastrointestinaltrakt aufgrund der hohen Dosierung von 600 mg/kg/Tag zusammenhängt. Der Tumorbildungsmechanismus bei Mäusen und dessen potenzielle Relevanz für den Menschen sind unsicher.
• -Eine Fertilit��tsstudie mit Tenofoviralafenamid an Ratten ergab keine Beeinträchtigung der Fertilität. Die embryofötale Entwicklung von Kaninchen wurde durch Tenofoviralafenamid nicht beeinträchtigt, diejenige von Ratten war verzögert, allerdings nur bei Dosen, die für die Muttertiere toxisch waren.
• -In einer peri-/postnatalen Toxizitätsstudie mit TDF an Ratten waren in maternal-toxischen Dosierungen die Lebensfähigkeit und das Gewicht der Jungtiere verringert.
• -Sonstige Hinweise
• -Inkompatibilit��ten
• -Nicht zutreffend.
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Lagerungshinweise
• -Für Kinder unzugänglich aufbewahren.
• -Nicht über 30 °C lagern.
• -In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.
• -Die Flasche ist mit einem kindergesicherten Verschluss versehen und enthält ein Silicagel-Trocknungsmittel. Die Flasche fest verschlossen halten.
• -Zulassungsnummer
• +Une baisse de la durée du potentiel d'action et des effets inotropes négatifs ont été observés dans des études ex vivo sur le cobicistat et des tissus cardiaques isolés de lapin sans écart de sécurité par rapport à l'exposition clinique. Des études in vivo menées chez le chien suggèrent que le cobicistat présente un faible potentiel de prolongation de l'intervalle QT et qu'il peut prolonger légèrement l'intervalle PR et provoquer une faible réduction de la fonction ventriculaire gauche à des concentrations au moins 11 fois supérieures à celles obtenues chez l'homme pour la dose quotidienne recommandée de 150 mg (voir «Propriétés/Effets», «Effets sur l'électrocardiogramme»).
• +Chez le rat, le cobicistat a entraîné des modifications hématologiques (baisse de l'hémoglobine, des globules rouges et de l'hématocrite, et augmentation des thrombocytes) à des concentrations sans écart de sécurité par rapport aux expositions attendues chez l'homme.
• +Le cobicistat n'a montré aucun potentiel mutagène ou clastogène dans les études de génotoxicité conventionnelles. Le cobicistat n'a montré aucun potentiel carcinogène lors d'une étude de carcinogénicité chez la souris. Chez le rat, des adénomes et carcinomes de la thyroïde, ainsi que des hypertrophies centro-lobulaires du foie ont été observés après un traitement par cobicistat. Cet effet pourrait être spécifique du rat et résulter de modifications adaptatives suite à l'induction enzymatique.
• +Des études sur la toxicité de reproduction n'ont montré aucun effet sur la fertilit�� des rats ou sur le développement embryo-fœtal de lapins. Chez les rats, une augmentation des pertes de fœtus après nidation et une baisse du poids fœtal associées à une réduction significative du poids des mères ont été observées à la dose de 125 mg/kg/jour de cobicistat. Les expositions (ASC) aux NOAEL embryofœtales ont été 1,8 fois plus élevées chez le rat que les expositions chez l'homme à la dose quotidienne recommandée de 150 mg.
• +Emtricitabine:
• +Pour l'emtricitabine, les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicologie en administration répétée, de génotoxicité, de cancérogénèse, de toxicité sur les fonctions de reproduction et de développement n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.
• +Ténofovir alafenamide:
• +Les études non cliniques effectuées avec le ténofovir alafenamide chez le rat et le chien ont révélé que les os et les reins étaient les principaux organes cibles de la toxicité. Tandis que chez des singes adultes, aucun effet sur les os n'a été enregistré, de jeunes singes ont développé une ostéomalacie lors d'une exposition au ténofovir qui était plus de 500 fois supérieure à l'exposition thérapeutique.
• +Le ténofovir alafenamide n'a montré aucun potentiel mutagène ou clastogène dans les études de génotoxicité conventionnelles. Étant donné que l'exposition au ténofovir chez le rat et la souris après l'administration de ténofovir alafenamide est plus faible par comparaison au TDF, les études de carcinogénicité et une étude péri- et post-natale chez le rat ont été réalisées uniquement avec le TDF.
• +Le TDF n'a montré aucun potentiel carcinogène lors d'une étude de carcinogenicité à long terme par voie orale chez le rat. Une étude de carcinogénicité à long terme par voie orale chez la souris a révélé une faible incidence de tumeurs du duodénum probablement liée à la concentration locale accrue dans le tractus gastro-intestinal du fait de la dose élevée de 600 mg/kg/jour. Le mécanisme à la base du développement de ces tumeurs chez la souris est incertain, de même que sa pertinence potentielle pour l'homme.
• +Lors d'une étude sur la fertilit��, réalisée sur des rats sous ténofovir alafénamide, aucun trouble de la fertilité n'a été mis en évidence. Le développement embryo-fœtal des lapins n'a pas été perturbé par le ténofovir alafénamide, celui des rats a été retardé, cependant uniquement à des doses qui étaient toxiques pour la mère.
• +Dans les études de toxicité péri- et post-natales chez le rat, le TDF a réduit l'indice de viabilité et le poids des animaux à la naissance à des doses toxiques pour la mère.
• +Remarques particulières
• +Incompatibilit��s
• +Sans objet.
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé audelà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• +Remarques concernant le stockage
• +Tenir hors de portée des enfants.
• +Ne pas conserver audessus de 30 °C.
• +Conserver dans l'emballage d'origine, pour le protéger de l'humidité.
• +Le flacon est muni d'une fermeture de sécurité enfants et contient un dessiccant en gel de silice. Conserver le flacon soigneusement fermé.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Genvoya, Filmtabletten: 30 [A]
• -Zulassungsinhaberin
• +Présentation
• +Genvoya, comprimés pelliculés: 30 [A]
• +Titulaire de l’autorisation
• -Stand der Information
• -Juni 2016.
• +Mise à jour de l’information
• +Juin 2016.