• -Contenu de la gélule
• -Hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl méthylcellulose, succinate d'acétate d'hydroxypropyl méthylcellulose, saccharose, microbilles d'amidon sucré, talc, colorant: dioxyde de titane (E 171).
• +Contenu de la gélule:
• +Sphères de sucre (contient saccharose et amidon de maïs), succinate d'acétate d'hydroxypropyl méthylcellulose, saccharose, hypromellose, hydroxypropyl cellulose, talc, dioxyde de titane (E 171).
• +1 gélule de 30 mg resp. 60 mg contient 66.2 mg resp. 132.5 mg de saccharose.
• +
• -30 mg: gélatine; colorants: dioxyde de titane (E 171), indigotine (E 132).
• -60 mg: gélatine; colorants: dioxyde de titane (E 171), indigotine (E 132), oxyde de fer jaune (E 172).
• +30 mg: gélatine; dioxyde de titane (E 171), indigotine (E 132).
• +60 mg: gélatine; dioxyde de titane (E 171), indigotine (E 132), oxyde de fer jaune (E 172).
• -Les recommandations sur la posologie initiale et la posologie d'entretien de la duloxétine sont de 60 mg une fois par jour, à prendre au cours ou en dehors des repas. Bien que l'efficacité et l'innocuité aient été démontrées à des posologies comprises entre 60 et 120 mg de duloxétine par jour, aucun avantage supplémentaire pertinent n'a été mis en évidence pour des doses supérieures à 60 mg de duloxétine par jour. En outre, les doses supérieures à 60 mg de duloxétine par jour ont été moins bien tolérées.
• -Les patients qui ne répondent pas de manière appropriée à la dose journalière de 60 mg devraient faire l'objet d'une évaluation clinique. Parce que les concentrations plasmatiques de duloxétine ont montré une grande variabilité interindividuelle, certains patients pourraient tirer profit d'une posologie plus élevée.
• +Les recommandations sur la posologie initiale et la posologie d'entretien de duloxétine sont de 60 mg une fois par jour, à prendre au cours ou en dehors des repas. Bien que l'efficacité et la tolérance aient été démontrées à des posologies comprises entre 60 et 120 mg de duloxétine par jour, aucun avantage supplémentaire pertinent n'a été mis en évidence pour des doses supérieures à 60 mg de duloxétine par jour. En outre, les doses supérieures à 60 mg de duloxétine par jour ont été moins bien tolérées.
• +Les patients qui ne répondent pas de manière appropriée à la dose quotidienne de 60 mg devraient faire l'objet d'une évaluation clinique. Parce que les concentrations plasmatiques de duloxétine ont montré une grande variabilité interindividuelle, certains patients pourraient tirer profit d'une posologie plus haute.
• -Durée du traitement: Après obtention de l'effet thérapeutique antidépresseur, il est recommandé de poursuivre le traitement plusieurs mois afin de prévenir les rechutes.
• +Après obtention de l'effet thérapeutique antidépresseur, il est recommandé de poursuivre le traitement plusieurs mois afin de prévenir les rechutes.
• -Chez les patients répondant à la duloxétine et ayant des antécédents de troubles dépressifs unipolaires répétés (≥3), un traitement au long cours à une posologie de 60-120 mg de duloxétine par jour peut être envisagé. Il s'agit généralement des mêmes doses que celles utilisées pour le traitement aigu. Le rapport bénéfice/risque de la prévention de la récurrence doit être réévalué régulièrement et il doit être pris en considération qu'il existe aussi d'autres possibilités de prévention de la récurrence d'épisodes dépressifs unipolaires.
• +Chez les patients répondant à la duloxétine et ayant des antécédents de troubles dépressifs unipolaires répétés (≥3), un traitement à long terme à une posologie de 60-120 mg de duloxétine par jour peut être envisagé. Il s'agit généralement des mêmes doses que celles utilisées pour le traitement aigu. Le rapport bénéfice/risque de la prévention de la récurrence doit être réévalué régulièrement et il doit être pris en considération qu'il existe aussi d'autres possibilités de prévention de la récurrence d'épisodes dépressifs unipolaires.
• -Des doses allant jusqu'à 120 mg par jour se sont montrées efficaces et leur sécurité d'emploi a été évaluée dans des études cliniques. Cependant, aucun avantage supplémentaire n'a été mis en évidence pour des doses supérieures à 60 mg de duloxétine.
• -Les patients qui ne répondent pas de manière appropriée à la dose journalière de 30 mg devraient faire l'objet d'une évaluation clinique. Parce que les concentrations plasmatiques de duloxétine ont montré une grande variabilité interindividuelle, certains patients pourraient tirer profit d'une posologie plus élevée.
• +Des doses allant jusqu'à 120 mg par jour se sont montrées efficaces et leur sécurité d'emploi a été évaluée dans des essais cliniques. Cependant, aucun avantage supplémentaire n'a été mis en évidence pour des doses supérieures à 60 mg de duloxétine.
• +Les patients qui ne répondent pas de manière appropriée à la dose quotidienne de 30 mg devraient faire l'objet d'une évaluation clinique. Parce que les concentrations plasmatiques de duloxétine ont montré une grande variabilité interindividuelle, certains patients pourraient tirer profit d'une posologie plus haute.
• -Durée du traitement: Après obtention de l'effet thérapeutique, il est recommandé de poursuivre le traitement plusieurs mois afin de prévenir une détérioration des symptômes.
• +Après obtention de l'effet thérapeutique, il est recommandé de poursuivre le traitement plusieurs mois afin de prévenir une détérioration des symptômes.
• -En cas de traitement au long cours, le bénéfice thérapeutique devra être réévalué régulièrement.
• +En cas de traitement à long terme, le bénéfice thérapeutique devra être réévalué régulièrement.
• -Les recommandations sur la posologie initiale et la posologie d'entretien de duloxétine sont de 60 mg une fois par jour, à prendre au cours ou en dehors des repas. Bien que l'efficacité et la tolérance aient été démontrées dans des études cliniques à des posologies comprises entre 60 et 120 mg de duloxétine par jour, aucun avantage supplémentaire pertinent n'a été mis en évidence pour des doses supérieures à 60 mg de duloxétine par jour. En outre, les doses supérieures à 60 mg de duloxétine par jour ont été moins bien tolérées.
• -Les patients qui ne répondent pas de manière appropriée à la dose journalière de 60 mg devraient faire l'objet d'une évaluation clinique. Parce que les concentrations plasmatiques de duloxétine ont montré une grande variabilité interindividuelle, certains patients pourraient tirer profit d'une posologie plus haute.
• +Les recommandations sur la posologie initiale et la posologie d'entretien de duloxétine sont de 60 mg une fois par jour, à prendre au cours ou en dehors des repas. Bien que l'efficacité et la tolérance aient été démontrées à des posologies comprises entre 60 et 120 mg de duloxétine par jour, aucun avantage supplémentaire pertinent n'a été mis en évidence pour des doses supérieures à 60 mg de duloxétine par jour. En outre, les doses supérieures à 60 mg de duloxétine par jour ont été moins bien tolérées.
• +Les patients qui ne répondent pas de manière appropriée à la dose quotidienne de 60 mg devraient faire l'objet d'une évaluation clinique. Parce que les concentrations plasmatiques de duloxétine ont montré une grande variabilité interindividuelle, certains patients pourraient tirer profit d'une posologie plus haute.
• -Patients présentant des troublees de la function hépatique
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• -Patients présentant des troubles de la function rénale
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• -Aucun ajustement posologique sur la base de l'âge seul n'est nécessaire chez le sujet âgé. Cependant, comme pour tout médicament, la prudence s'impose chez le sujet âgé, en particulier à une posologie de 120 mg de Duloxétine Spirig HC par jour dans les troubles dépressifs car on dispose de données limitées.
• +Aucun ajustement posologique sur la base de l'âge seul n'est nécessaire chez le sujet âgé. Cependant, comme pour tout médicament, la prudence s'impose chez le sujet âgé, en particulier à une posologie de 120 mg de Duloxétine Spirig HC par jour dans les troubles dépressifs, car on dispose de données limitées.
• -Episodes maniaques et crises convulsives
• +Episodes maniaques et convulsions
• -Des électrocardiogrammes ont été effectués chez 1139 patients sous duloxétine et chez 777 patients sous placebo lors d'études cliniques d'une durée de 8 semaines dans les épisodes dépressifs, ainsi que chez 528 patients sous duloxétine et chez 205 patients sous placebo lors d'études cliniques durant jusqu'à 13 semaines dans les douleurs neuropathiques diabétiques. L'intervalle QT – corrigé en fonction de la fréquence cardiaque – chez les patients sous duloxétine n'était pas différent de celui observé chez les patients sous placebo. La mesure des intervalles QT, PR, QRS ou QTcB n'a montré aucune différence cliniquement significative entre les groupes duloxétine et placebo.
• +Des électrocardiogrammes ont été effectués chez 1139 patients sous duloxétine et chez 777 patients sous placebo lors d'études cliniques d'une durée de 8 semaines dans les épisodes dépressifs majeurs, ainsi que chez 528 patients sous duloxétine et chez 205 patients sous placebo lors d'études cliniques durant jusqu'à 13 semaines dans les douleurs neuropathiques diabétiques. L'intervalle QT – corrigé en fonction de la fréquence cardiaque – chez les patients sous duloxétine n'était pas différent de celui observé chez les patients sous placebo. La mesure des intervalles QT, PR, QRS ou QTcB n'a montré aucune différence cliniquement significative entre les groupes duloxétine et placebo.
• -En conséquence, les patients sous traitement antidépresseur devront être étroitement surveillés à la recherche de tout signe de détérioration de la dépression, en particulier d'un comportement suicidaire ainsi que d'une agitation et/ou une acathisie (agitation intérieure, psychomotrice), ceci principalement au début du traitement et lors d'un changement de dosage. Il conviendra également de bien surveiller les patients après chaque modification posologique ainsi que lors de l'interruption du traitement car de tels symptômes peuvent être des signes aussi bien de sevrage que de l'imminence d'une rechute.
• +En conséquence, les patients sous traitement antidépresseur devront être étroitement surveillés à la recherche de tout signe d’aggravation de la dépression, en particulier d'un comportement suicidaire ainsi que d'une agitation et/ou une acathisie (agitation intérieure, psychomotrice), ceci principalement au début du traitement et lors d'un changement de dosage. Il conviendra également de bien surveiller les patients après chaque modification posologique ainsi que lors de l'interruption du traitement car de tels symptômes peuvent être des signes aussi bien de sevrage que de l'imminence d'une rechute.
• -Intolérance au saccharose
• -Les gélules gastrorésistantes de Duloxétine Spirig HC contiennent du saccharose. Les patients atteints de maladies héréditaires rares, comme une intolérance au fructose, un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou une intolérance au sucrose-isomaltose, ne doivent pas prendre ce médicament.
• -Des cas d'hyponatrémie (certains avec des taux de sodium sérique inférieur à 110 mmol/l) ont été rarement rapportés lors de l'utilisation de Duloxétine Spirig HC. Dans la majorité des cas, ils ont eu lieu chez le sujet âgé, et en particulier en association avec des antécédents récents d'altération de la balance hydrique ou des conditions prédisposant à une altération de la balance hydrique.
• +Des cas d'hyponatrémie (certains avec des taux de sodium sérique inférieur à 110 mmol/l) ont été rarement rapportés lors de l'utilisation de la duloxétine. Dans la majorité des cas ils ont eu lieu chez le sujet âgé, et en particulier en association avec des antécédents récents d'altération de la balance hydrique ou des conditions prédisposant à une altération de la balance hydrique.
• -La prudence est de mise chez les patients présentant un risque augmenté d'hyponatrémie, comme p.ex. les patients âgés, cirrhotiques, déshydratés ou traités par diurétiques. L'hyponatrémie peut être due à un syndrome de sécrétion inappropriée de l'hormone anti-diurétique (SIADH).
• +La prudence est de mise chez les patients ayant un risque augmenté d'hyponatrémie, comme par exemple les patients âgés, cirrhotiques, déshydratés ou traités par diurétiques. L'hyponatrémie peut être due à un syndrome de sécrétion inappropriée de l'hormone anti-diurétique (SIADH).
• -Des cas d'atteinte hépatique, incluant des élévations prononcées des enzymes hépatiques (>10 fois la limite supérieure de la norme), des hépatites et des ictères, ont été rapportés sous traitement par duloxétine (voir «Effets indésirables»). La plupart des cas sont survenus au cours du premier mois de traitement. L'atteinte hépatique était principalement de type hépatocellulaire. La duloxétine ne devrait pas être utilisée chez les patients ayant une maladie hépatique ou qui sont traités par d'autres médicaments pouvant provoquer des lésions hépatiques (voir «Contre-indications»).
• -Syndrome sérotoninergique: voir «Interactions».
• +Des cas d'atteinte hépatique, incluant des élévations prononcées des enzymes hépatiques (>10 fois la limite supérieure de la norme), des hépatites et des ictères, ont été rapportés sous traitement par duloxétine (voir «Effets indésirables»). La plupart des cas sont survenus au cours du premier mois de traitement. L'atteinte hépatique était principalement de type hépatocellulaire. La duloxétine ne devrait pas être utilisée chez les patients ayant une maladie hépatique ou qui sont traités par d'autres médicaments pouvant provoquer des atteintes hépatiques (voir «Contre-indications»).
• +Syndrome sérotoninergique
• +Comme avec d'autres agents sérotoninergiques, un syndrome sérotoninergique pouvant mettre en jeu le pronostic vital, peut se produire avec la duloxétine, en particulier lorsqu'elle est associée à d'autres agents sérotoninergiques (dont les ISRS, les IRSN, les antidépresseurs tricycliques ou les triptans), ainsi qu'avec des agents qui altèrent le métabolisme de la sérotonine comme les IMAOs, les antipsychotiques ou d'autres antagonistes dopaminergiques qui peuvent affecter les systèmes de neurotransmission sérotoninergique (voir «Contre-indications» et «Interactions»).
• +Les symptômes d'un syndrome sérotoninergique peuvent inclure un changement de l'état mental (par exemple agitation, hallucinations, coma), des troubles du système nerveux autonome (par exemple tachycardie, pression artérielle labile, hyperthermie), des aberrations neuromusculaires (par exemple hyperréflexie, incoordination) et/ou des symptômes gastro intestinaux (par exemple nausées, vomissements, diarrhées).
• +Si un traitement associant la duloxétine à d'autres agents sérotoninergiques pouvant affecter les systèmes de neurotransmission sérotoninergique et/ou dopaminergique, est cliniquement justifié, une surveillance attentive du patient est conseillée, particulièrement lors de l'initiation du traitement et lors de l'augmentation des doses.
• -Les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS)/inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (ou norépinéphrine) (IRSN) peuvent causer des symptômes de dysfonction sexuelle. Des cas de dysfonction sexuelle de longue durée, dont les symptômes ont persisté malgré l'arrêt du traitement par les ISRS/IRSN, ont été rapportés.
• -La duloxétine est utilisée dans des indications différentes (dépression, trouble de l'anxiété généralisée, traitement de la douleur neuropathique diabétique, incontinence urinaire de stress). La prise additionnelle concomitante de duloxétine dans plusieurs indications en même temps doit être évitée.
• +Les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS)/inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN) peuvent causer une dysfonction sexuelle. Des cas de dysfonction sexuelle de longue durée, dont les symptômes ont persisté malgré l'arrêt du traitement par les ISRS/IRSN, ont été rapportés.
• +Médicaments qui contiennent de la duloxétine
• +La duloxétine est utilisée dans des indications différentes (dépression, trouble de l'anxiété généralisée, traitement de la douleur neuropathique diabétique). La prise additionnelle de duloxétine dans plusieurs indications en même temps doit être évitée.
• +Intolérance au saccharose
• +Les gélules Duloxétine Spirig HC contiennent de la saccharose. Les patients présentant une intolérance au fructose, un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou un déficit en sucrase/isomaltase (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.
• +
• -Comme la duloxétine se lie fortement aux protéines plasmatiques, l'administration de duloxétine à des patients qui prennent déjà un autre médicament également fortement lié aux protéines plasmatiques (p.ex. anticoagulants oraux, digitoxine), peut conduire à des variations de la concentration plasmatique qui peuvent à leur tour provoquer des réactions indésirables.
• -Médicaments agissant sur le SNC: le risque lié à l'association de la duloxétine avec d'autres médicaments agissant sur le SNC n'a pas été systématiquement évalué, en dehors des cas décrits ci-dessous. En conséquence, la prudence s'impose en cas d'association de la duloxétine avec d'autres médicaments ou substances agissant sur le SNC, dont l'alcool et les sédatifs (p.ex. benzodiazépines, morphinomimétiques, antipsychotiques, phénobarbital, antihistaminiques sédatifs).
• +Comme la duloxétine se lie fortement aux protéines plasmatiques, l'administration de duloxétine à des patients qui prennent déjà un autre médicament également fortement lié aux protéines plasmatiques (par exemple anticoagulants oraux, digitoxine), peut conduire à des variations de la concentration plasmatique qui peuvent à leur tour provoquer des réactions indésirables.
• +Médicaments agissant sur le SNC: le risque lié à l'association de la duloxétine avec d'autres médicaments agissant sur le SNC n'a pas été systématiquement évalué, en dehors des cas décrits ci-dessous. En conséquence, la prudence s'impose en cas d'association de la duloxétine avec d'autres médicaments ou substances agissant sur le SNC, dont l'alcool et les sédatifs (par exemple benzodiazépines, morphinomimétiques, antipsychotiques, phénobarbital, antihistaminiques sédatifs).
• -Le risque de syndrome sérotoninergique est plus faible avec les IMAO réversibles (p.ex. moclobémide ou l'antibiotique linézolide). Toutefois, l'association de la duloxétine avec les IMAO réversibles n'est pas recommandée (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Syndrome sérotoninergique: de rares cas de syndrome sérotoninergique ont été décrits chez des patients traités par des ISRS en association avec des médicaments sérotoninergiques. La prudence s'impose si la duloxétine est administrée en même temps que des antidépresseurs sérotoninergiques comme les ISRS, les antidépresseurs tricycliques tels que la clomipramine ou l'amitriptyline, le millepertuis (Hypericum perforatum), le lithium, la venlafaxine ou les triptans, le tramadol et le tryptophane.
• +Le risque de syndrome sérotoninergique est plus faible avec les IMAO réversibles (par exemple moclobémide ou l'antibiotique linézolide). Toutefois, l'association de la duloxétine avec les IMAO réversibles n'est pas recommandée (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Syndrome sérotoninergique: de rares cas de syndrome sérotoninergique ont été décrits chez des patients traités par des ISRS en association avec des médicaments sérotoninergiques. La prudence s'impose si la duloxétine est administrée en même temps que des antidépresseurs sérotoninergiques comme les ISRS, les antidépresseurs tricycliques tels que la clomipramine ou l'amitriptyline, le millepertuis (Hypericum perforatum), le lithium, la venlafaxine ou les triptans, le tramadol, la buprénorphine et le tryptophane.
• +Si un syndrome sérotoninergique est suspecté, la duloxétine et les agents sérotoninergiques doivent être immédiatement arrêtés et un traitement symptomatique doit être instauré.
• +
• -Médicaments métabolisés par le CYP1A2: une étude clinique a montré que la pharmacocinétique de la théophylline, un substrat du CYP1A2, n'était pas modifiée de manière cliniquement significative lors de l'administration concomitante de duloxétine (60 mg deux fois par jour).
• -Médicaments métabolisés par le CYP2D6: l'administration concomitante de duloxétine et de toltérodine (2 mg deux fois par jour) augmente de 71% l'aire sous la courbe (AUC) à l'état l'équilibre de la toltérodine, mais ne modifie pas la pharmacocinétique de son métabolite 5-hydroxy. Une adaptation de la posologie n'est donc pas justifiée. L'AUC de la désipramine (50 mg) a été multipliée par trois sous duloxétine. La prudence s'impose si la duloxétine est co-administrée avec des médicaments principalement métabolisés par le CYP2D6 (p.ex. nortriptyline, amitriptyline, imipramine, phénothiazines, propafénone), d'autant plus s'ils présentent un index thérapeutique étroit.
• +Médicaments métabolisés par le CYP1A2: une étude clinique a montré que la pharmacocinétique de la théophylline, un substrat du CYP1A2, n'était pas modifiée de manière cliniquement significative lors de l'administration simultanée de duloxétine (60 mg deux fois par jour).
• +Médicaments métabolisés par le CYP2D6: l'administration simultanée de duloxétine et de toltérodine (2 mg deux fois par jour) augmente de 71% l'aire sous la courbe (AUC) à l'état l'équilibre de la toltérodine, mais ne modifie pas la pharmacocinétique de son métabolite 5-hydroxy. Une adaptation de la posologie n'est donc pas justifiée. L'AUC de la désipramine (50 mg) a été multipliée par trois sous duloxétine. La prudence s'impose si la duloxétine est co-administrée avec des médicaments principalement métabolisés par le CYP2D6 (par exemple nortriptyline, amitriptyline, imipramine, phénothiazines, propafénone), d'autant plus s'ils présentent un index thérapeutique étroit.
• -Effet des autres médicaments sur la duloxétine
• -Antiacides et anti-H2: l'administration concomitante de la duloxétine et d'anti-acides à base de sels d'aluminium et de magnésium, ou l'association de duloxétine et de famotidine, n'a pas eu d'effet significatif sur la vitesse ou l'ampleur de l'absorption de la duloxétine après administration orale d'une dose de 40 mg.
• +Effet d’autres médicaments sur la duloxétine
• +Antiacides et anti-H2: l'administration simultanée de la duloxétine et d'anti-acides à base de sels d'aluminium et de magnésium, ou l'association de duloxétine et de famotidine, n'a pas eu d'effet significatif sur la vitesse ou l'ampleur de l'absorption de la duloxétine après administration orale d'une dose de 40 mg.
• -Inducteurs du CYP1A2: comme pour quelques autres médicaments psychotropes, on sait que les fumeurs peuvent montrer des concentrations plasmatiques plus basses. Les études pharmacocinétiques de population ont montré que l'exposition à la duloxétine était réduite de moitié environ chez les fumeurs par rapport à celle des non fumeurs.
• +Inducteurs du CYP1A2: comme pour quelques autres médicaments psychiatriques, on sait que les fumeurs peuvent montrer des concentrations plasmatiques plus basses. Les études pharmacocinétiques de population ont montré que l'exposition à la duloxétine était réduite de moitié environ chez les fumeurs par rapport à celle des non fumeurs.
• -Warfarine: lors de l'administration concomitante de duloxétine et de warfarine, une augmentation des valeurs de la coagulation (INR) a été observée. Cependant, dans une étude de pharmacologie clinique chez des volontaires sains, l'administration concomitante de duloxétine et de warfarine n'a pas entraîné, à l'état d'équilibre, de modification cliniquement significative de l'INR par rapport aux valeurs initiales ni des paramètres pharmacocinétiques de la warfarine-R ou de la warfarine-S. Aucune étude n'a été faite avec les dérivés coumariniques disponibles en Suisse.
• +Warfarine: lors de l'administration concomitante de duloxétine et de warfarine, une augmentation des valeurs de la coagulation (INR) a été observée. Cependant, dans une étude de pharmacologie clinique chez des volontaires sains, l'administration concomitante de duloxétine et de warfarine n'a pas entraîné, à l'état d'équilibre, de modification cliniquement significative de l'INR par rapport aux valeurs initiales ni des paramètres pharmacocinétiques de la warfarine-R ou -S. Aucune étude n'a été faite avec les dérivés coumariniques disponibles en Suisse.
• -Des données épidémiologiques ont suggéré que l'utilisation des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) au cours de la grossesse, en particulier en fin de grossesse, pouvait augmenter le risque d'hypertension pulmonaire persistante chez le nouveau-né (HPPN). Bien qu'aucune étude n'ait exploré l'association entre HPPN et un traitement par IRSNA, ce risque potentiel ne peut être exclu avec la duloxétine, étant donné le mécanisme d'action associé (inhibition de la recapture de la sérotonine).
• -Comme pour d'autres médicaments sérotoninergiques, des symptômes de sevrage peuvent survenir chez le nouveau-né dont la mère a été traitée par la duloxétine peu de temps avant la fin de la grossesse. Les symptômes de sevrage observés chez les nouveau-nés dont la mère a pris de la duloxétine, comprennent hypotension, tremblements, agitation, difficultés à s'alimenter, détresse respiratoire et convulsions. La majorité des cas ont eu lieu à la naissance ou dans les jours suivants la naissance.
• +Des données épidémiologiques ont suggéré que l'utilisation des ISRS au cours de la grossesse, en particulier en fin de grossesse, pouvait augmenter le risque d'hypertension pulmonaire persistante chez le nouveau-né (HPPN). Bien qu'aucune étude n'ait exploré l'association entre HPPN et un traitement par IRSNA, ce risque potentiel ne peut être exclu avec la duloxétine, étant donné le mécanisme d'action associé (inhibition de la recapture de la sérotonine).
• +Comme pour d'autres médicaments sérotoninergiques, des symptômes de sevrage peuvent survenir chez le nouveau-né dont la mère a été traitée par la duloxétine peu de temps avant la fin de la grossesse. Les symptômes de sevrage observés chez les nouveaux-nés dont la mère a pris de la duloxétine, comprennent hypotension, tremblements, agitation, difficultés à s'alimenter, détresse respiratoire et convulsions. La majorité des cas ont eu lieu à la naissance ou dans les jours suivants la naissance.
• +Dans une étude observationnelle, l'exposition maternelle à la duloxétine pendant la grossesse a été associée à un risque accru d'accouchement prématuré (moins de 2 fois). Les accouchements prématurés sont survenus en majorité entre la 35ème et la 36ème semaine de grossesse.
• +
• -La duloxétine passe dans le lait maternel. La quantité absorbée par un nourrisson par kg de poids corporel représente 0,14% environ de la dose prise par la mère. Parce qu'aucune information n'existe sur la tolérance de la duloxétine chez le nourrisson et l'enfant, l'administration de la duloxétine pendant l'allaitement n'est pas recommandée.
• +La duloxétine passe dans le lait maternel. La quantité absorbée par un nourrisson par kg de poids corporel représente 0.14% environ de la dose prise par la mère. Parce qu'aucune information n'existe sur la tolérance de la duloxétine chez le nourrisson et l'enfant, l'administration de la duloxétine pendant l'allaitement n'est pas recommandée.
• -Les événements indésirables les plus fréquemment rapportés chez les patients traités par la duloxétine étaient céphalées, nausées, sécheresse de la bouche et somnolence. Toutefois, la majorité des effets indésirables était d'intensité légère à modérée, débutant généralement en début de traitement. Ils se sont généralement estompés, également avec la poursuite du traitement.
• -Définition des fréquences: très fréquent (≥10%), fréquent (≥1% et <10%), occasionnel (≥0,1% et <1%), rare (≥0,01% et <0,1%), très rare (<0,01%).
• +Les événements indésirables les plus fréquemment rapportés chez les patients traités par la duloxétine étaient céphalées, nausées, bouche sèche et somnolence. Toutefois, la majorité des effets indésirables était d'intensité légère à modérée, débutant généralement en début de traitement. Ils se sont généralement estompés, également avec la poursuite du traitement.
• +Les effets indésirables sont listés par classe de système d'organes MedDRA et par fréquence selon la convention suivante:
• +Définition des fréquences:
• +«très fréquent» (≥1/10)
• +«fréquent» (≥1/100 et <1/10)
• +«occasionnel» (≥1/1000 et <1/100)
• +«rare» (≥1/10'000 et <1/1000)
• +«très rare» (<1/10'000)
• -Rare: réactions anaphylactiques1, réaction d'hypersensibilité.
• +Rare: réactions anaphylactiques1, réactions d'hypersensibilité.
• -Très fréquent: céphalées (13,7%), somnolence (10,0%).
• +Très fréquent: céphalées (13.7%), somnolence (10.0%).
• -Occasionnel: myoclonies, acathisie2, nervosité, troubles de l'attention, troubles du goût, dyskinésie, mauvaise qualité de sommeil, syndrome des jambes sans repos, troubles de la marche.
• +Occasionnel: myoclonies, acathisie2, nervosité, troubles de l'attention, troubles du goût, dyskinésie, mauvaise qualité de sommeil, restlesslegs syndrome, troubles de la marche.
• -Fréquent: acouphènes (aussi rapportés après l'arrêt du traitement).
• +Fréquent: tinnitus (aussi rapportés après l'arrêt du traitement).
• -Fréquent: palpitations.
• +Fréquent: palpitations cardiaques.
• -Fréquent: douleurs oropharyngiennes, bâillements.
• +Fréquent: douleurs oesophagiennes, bâillements.
• -Très fréquent: nausées (23,0%), sécheresse buccale (12,7%).
• +Très fréquent: nausée (23.0%), sécheresse buccale (12.7%).
• -1 Fréquence estimée d'effets indésirables signalés dans le cadre de la surveillance post-marketing; pas observé dans les essais cliniques contrôlés contre placebo.
• +1 Fréquence estimée d'effets indésirables signalés dans le cadre de la surveillance postmarketing; pas observé dans les essais cliniques contrôlés contre placebo.
• -Des symptômes de sevrage ont été rapportés après l'arrêt du traitement par duloxétine. Les symptômes de sevrage les plus fréquemment rapportés, notamment après un arrêt brusque, sont vertiges, hyperhydrose, nausées, vomissements, diarrhée, troubles du sommeil (incluant insomnies, cauchemars et rêves agités), fatigue, somnolence, céphalées, myalgies, troubles sensoriels (incluant paresthésie ou sensations semblables à des électrochocs), irritabilité et anxiété (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Dans trois études cliniques portant sur la duloxétine dans la douleur neuropathique diabétique, le diabète existait en moyenne depuis 12 ans environ, la glycémie à jeun moyenne à l'entrée dans l'étude était de 176 mg/dl et les taux moyens d'HbA1c étaient de 7,81%. Dans ces études, les mesures effectuées à la semaine 12 et l'examen de routine effectué après 52 semaines ont montré de légères augmentations de la glycémie à jeun chez les patients sous duloxétine par rapport à ceux sous placebo ainsi qu'une augmentation du taux d'HbA1c à la semaine 52 avec une différence de 0,3% par rapport au groupe sous placebo.
• +Des symptômes de sevrage ont été rapportés après l'arrêt du traitement par duloxétine. Les symptômes de sevrage les plus fréquemment rapportés, notamment après un arrêt brusque, sont sensations vertigineuses, hyperhydrose, nausées, vomissements, diarrhée, troubles du sommeil (incluant insomnies, cauchemars et rêves agités), fatigue, somnolence, céphalées, myalgies, troubles sensoriels (incluant paresthésie ou sensations semblables à des électrochocs), irritabilité et anxiété (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Dans 3 essais cliniques étudiant la duloxétine dans la douleur neuropathique diabétique, le diabète existait en moyenne depuis 12 ans environ, la glycémie à jeun moyenne à l'entrée dans l'étude était de 176 mg/dl et les taux moyens d'HbA1c étaient de 7.81%. Dans ces études, les mesures effectuées à la semaine 12 et l'examen de routine effectué après 52 semaines ont montré de légères augmentations de la glycémie à jeun chez les patients sous duloxétine par rapport à ceux sous placebo ainsi qu'une augmentation du taux d'HbA1c à la semaine 52 avec une différence de 0.3% par rapport au groupe sous placebo.
• -PharmacodynamiqueDes tests neurochimiques et comportementaux chez l'animal ont montré une augmentation de la neurotransmission dans le SNC de la sérotonine comme de la noradrénaline. En outre, la duloxétine a normalisé les seuils de douleur dans plusieurs modèles précliniques de douleur neuropathique et inflammatoire et a atténué le comportement algique dans un modèle de douleur persistante.
• +Pharmacodynamique
• +Des tests neurochimiques et comportementaux chez l'animal ont montré une augmentation de la neurotransmission dans le SNC de la sérotonine comme de la noradrénaline. En outre, la duloxétine a normalisé les seuils de douleur dans plusieurs modèles précliniques de douleur neuropathique et inflammatoire et a atténué le comportement algique dans un modèle de douleur persistante.
• -Traitement d'une dépression
• +Traitement de la dépression
• -L'efficacité de Duloxétine Spirig HC à la posologie recommandée de 60 mg, une fois par jour, a été démontrée dans les deux études à court terme, randomisées, menées en double aveugle et contrôlées contre placebo, utilisant des doses fixes de duloxétine chez des patients adultes non hospitalisés et présentant un épisode dépressif majeur.
• +L'efficacité de la duloxétine à la posologie recommandée de 60 mg, une fois par jour, a été démontrée dans les deux études à court terme, randomisées, menées en double aveugle et contrôlées contre placebo, utilisant des doses fixes de duloxétine chez des patients adultes non hospitalisés et présentant un épisode dépressif majeur.
• -Duloxétine Spirig HC a démontré une supériorité statistique par rapport au placebo mesurée par l'amélioration du score total sur l'échelle de dépression à 17 points de Hamilton (HAM-D17), qui prend en compte à la fois les symptômes émotionnels et somatiques de la dépression.
• +La duloxétine a démontré une supériorité statistique par rapport au placebo mesurée par l'amélioration du score total sur l'échelle de dépression à 17 points de Hamilton (HAM-D17), qui prend en compte à la fois les symptômes émotionnels et somatiques de la dépression.
• -Dans une étude de prévention des rechutes, les patients ayant répondu à un traitement aigu de 12 semaines par 60 mg de duloxétine, une fois par jour, ont été randomisés, pour une durée supplémentaire de 6 mois, soit dans le groupe de la duloxétine 60 mg une fois par jour, soit dans le groupe placebo. La duloxétine, à la dose de 60 mg une fois par jour, a démontré une supériorité statistiquement significative par rapport au placebo sur le critère primaire d'évaluation qui était la prévention des rechutes, mesurée par le délai jusqu'à l'apparition d'une rechute (p= 0,004). L'incidence des rechutes pendant la période de suivi en double insu de 6 mois a été de 17% sous duloxétine et de 29% sous placebo.
• -Dans une étude de prévention de la récurrence contrôlée en double aveugle contre placebo, les patients présentant une dépression unipolaire récurrente (≥3 épisodes dépressifs) sans symptômes psychotiques et traités par la duloxétine avaient une période asymptomatique significativement plus longue (p <0,001) comparé aux patients recevant un placebo.
• -Tous les patients avaient précédemment répondu à la duloxétine à des doses de 60 à 120 mg/jour au cours d'un traitement ouvert à la duloxétine (28 à 34 semaines). Durant la phase de traitement de 52 semaines contrôlée en double aveugle contre placebo, 14,4% des patients traités par la duloxétine et 33,1% des patients recevant un placebo ont présenté une réapparition de leurs symptômes dépressifs (p <0,001).
• +Dans une étude de prévention des rechutes, les patients ayant répondu à un traitement aigu de 12 semaines par 60 mg de duloxétine, une fois par jour, ont été randomisés, pour une durée supplémentaire de 6 mois, soit dans le groupe de la duloxétine 60 mg une fois par jour, soit dans le groupe placebo. La duloxétine, à la dose de 60 mg une fois par jour, a démontré une supériorité statistiquement significative par rapport au placebo sur le critère primaire d'évaluation qui était la prévention des rechutes, mesurée par le délai jusqu'à l'apparition d'une rechute (p= 0.004). L'incidence des rechutes pendant la période de suivi en double insu de 6 mois a été de 17 % sous duloxétine et de 29 % sous placebo.
• +Dans une étude de prévention de la récurrence contrôlée en double aveugle contre placebo, les patients présentant une dépression unipolaire récurrente (≥3 épisodes dépressifs) sans symptômes psychotiques et traités avec la duloxétine avaient une période asymptomatique significativement plus longue (p <0.001) comparé aux patients recevant un placebo.
• +Tous les patients avaient précédemment répondu à la duloxétine à des doses de 60 à 120 mg/jour au cours d'un traitement ouvert à la duloxétine (28 à 34 semaines). Durant la phase de traitement de 52 semaines contrôlée en double aveugle contre placebo, 14.4% des patients traités avec la duloxétine et 33.1% des patients recevant un placebo ont présenté une réapparition de leurs symptômes dépressifs (p <0.001).
• -Dans une étude au long cours, les patients ayant répondu à un traitement initial en ouvert de 6 mois par la duloxétine, ont été randomisés pour une durée supplémentaire de 6 mois, soit dans un groupe duloxétine, soit dans un groupe placebo. La duloxétine 60 mg à 120 mg, une fois par jour, a démontré une supériorité statistiquement significative (p<0,001) par rapport au placebo, déterminée sur la base du temps jusqu'à la détérioration (mesuré par l'échelle HAM-A).
• -L'incidence des détériorations pendant la période de suivi en double insu de 6 mois a été de 14% sous duloxétine et de 42% sous placebo.
• +Dans une étude à long terme, les patients ayant répondu à un traitement initial en ouvert de 6 mois par la duloxétine, ont été randomisés pour une durée supplémentaire de 6 mois, soit dans un groupe duloxétine, soit dans un groupe placebo. La duloxétine 60 mg à 120 mg, une fois par jour, a démontré une supériorité au placebo statistiquement significative (p<0.001) par rapport au placebo, déterminée sur la base du temps jusqu'à la détérioration (mesuré par l'échelle HAM-A). L'incidence des détériorations pendant la période de suivi en double insu de 6 mois a été de 14% sous duloxétine et de 42% sous placebo.
• -L'efficacité de la duloxétine dans le traitement de la douleur neuropathique diabétique a été démontrée dans deux études randomisées, de 12 semaines, menées en double aveugle et contrôlées contre placebo, à dose fixe, chez des adultes (âgés de 22 à 88 ans) souffrant de douleurs neuropathiques diabétiques depuis au moins 6 mois. Dans l'étude 1, les patients ont été assignés par randomisation à un traitement par duloxétine à 20 mg une fois par jour, duloxétine à 60 mg une fois par jour, duloxétine à 60 mg deux fois par jour ou placebo. Dans l'étude 2, les patients ont été assignés par randomisation à un traitement par duloxétine à 60 mg une fois par jour, duloxétine à 60 mg deux fois par jour ou placebo. Chez les patients dans cette étude, le traitement a été arrêté progressivement après 12 semaines. Les patients présentant les critères diagnostiques d'une maladie dépressive sévère ont été exclus de cette étude. Le critère d'évaluation principal dans les deux études était la moyenne hebdomadaire des scores moyens de douleur sur 24 heures. La douleur était notée par les patients dans des carnets sur une échelle de Likert à 11 points.
• +L'efficacité de la duloxétine dans le traitement de la douleur neuropathique diabétique a été démontrée dans deux essais randomisés, de 12 semaines, menés en double aveugle et contrôlés contre placebo, à dose fixe, chez des adultes (âgés de 22 à 88 ans) souffrant de douleurs neuropathiques diabétiques depuis au moins 6 mois. Dans l'étude 1, les patients ont été assignés par randomisation à un traitement par duloxétine à 20 mg une fois par jour, duloxétine à 60 mg une fois par jour, duloxétine à 60 mg deux fois par jour ou placebo. Dans l'étude 2, les patients ont été assignés par randomisation à un traitement par duloxétine à 60 mg une fois par jour, duloxétine à 60 mg deux fois par jour ou placebo. Chez les patients dans cette étude, le traitement a été arrêté progressivement après 12 semaines. Les patients présentant les critères diagnostiques d'une maladie dépressive sévère ont été exclus de cette étude. Le critère d'évaluation principal dans les deux études était la moyenne hebdomadaire des scores moyens de douleur sur 24 heures. La douleur était notée par les patients dans des carnets sur une échelle de Likert à 11 points.
• -Dans une étude ouverte au long cours non contrôlée, chez les patients répondeurs à un traitement de 8 semaines par 60 mg de duloxétine une fois par jour, la réduction de la douleur mesurée par la variation de l'item douleur moyenne sur 24 heures du «Brief Pain Inventory» (BPI) était maintenue pendant une période supplémentaire de 6 mois.
• +Dans une étude ouverte à long terme non contrôlée, chez les patients répondeurs à un traitement de 8 semaines avec 60 mg de duloxétine une fois par jour, la réduction de la douleur mesurée par la variation de l'item douleur moyenne sur 24 heures du «Brief Pain Inventory» (BPI) était maintenue pendant une période supplémentaire de 6 mois.
• -La duloxétine est bien résorbée après administration orale, avec une Cmax atteinte 6 heures après l'administration. La biodisponibilité absolue par voie orale de la duloxétine varie de 32% à 80% (moyenne de 50%; n= 8 volontaires). La prise d'aliments retarde l'apparition du pic de concentration qui passe de 6 à 10 heures et réduit de façon marginale le taux d'absorption (11% environ). Ces modifications n'ont aucune signification clinique.
• +La duloxétine est bien absorbée après administration orale, avec une Cmax atteinte 6 heures après l'administration. La biodisponibilité absolue par voie orale de la duloxétine varie de 32% à 80% (moyenne de 50%; n = 8 volontaires). La prise d'aliments retarde l'apparition du pic de concentration qui passe de 6 à 10 heures et réduit de façon marginale le taux d'absorption (11% environ). Ces modifications n'ont aucune signification clinique.
• -Troubles de la function hépatique
• -Lla pharmacocinétique de la duloxétine est modifiée en cas d'atteinte hépatique modérée (Classe B de Child Pugh). Par rapport aux volontaires sains, la clairance plasmatique apparente de la duloxétine était inférieure de 79%, la demi-vie terminale apparente était 2,3 fois plus longue et l'aire sous la courbe était 3,7 fois plus importante chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée. La pharmacocinétique de la duloxétine et de ses métabolites n'a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou sévère. En conséquence, les affections hépatiques débouchant sur une insuffisance hépatique constituent une contre-indication.
• -Troubles de la function rénale
• -Les patients en insuffisance rénale terminale dialysés présentaient des valeurs de Cmax et d'AUC deux fois plus élevées que les volontaires sains. Les données pharmacocinétiques avec la duloxétine sont limitées chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère ou modérée. L'insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine <30 ml/min) constitue une contre-indication.
• -Patients âges :
• +Troubles de la fonction hépatique
• +La pharmacocinétique de la duloxétine est modifiée en cas d'atteinte hépatique modérée (Classe B de Child Pugh). Par rapport aux volontaires sains, la clairance plasmatique apparente de la duloxétine était inférieure de 79%, la demi-vie terminale apparente était 2.3 fois plus longue et l'aire sous la courbe était 3.7 fois plus importante chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée. La pharmacocinétique de la duloxétine et de ses métabolites n'a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou sévère. En conséquence, les affections hépatiques débouchant sur une insuffisance hépatique sont une contre-indication.
• +Troubles de la fonction rénale
• +Les patients en insuffisance rénale terminale dialysés présentaient des valeurs de Cmax et d'AUC deux fois plus élevées que les volontaires sains. Les données pharmacocinétiques avec la duloxétine sont limitées chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère ou modérée. L'insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine <30 ml/min) est une contre-indication.
• +Patients âges
• -La duloxétine n'a montré aucun effet génotoxique dans une série de tests standards effectués ni aucun effet carcinogène chez le rat. Lors de l'étude de carcinogénicité chez le rat, des cellules polynucléées au niveau du foie, en l'absence de toute autre anomalie histopathologique, ont été observées. Le mécanisme sous-jacent et la pertinence de cette observation clinique sont inconnus.
• +La duloxétine n'a montré aucun effet génotoxique dans une série de tests standards effectués, ni aucun effet carcinogène chez le rat. Lors de l'étude de carcinogénicité chez le rat, des cellules polynucléées au niveau du foie, en l'absence de toute autre anomalie histopathologique, ont été observées. Le mécanisme sous-jacent et la pertinence de cette observation clinique sont inconnus.
• -Conserver les gélules sous blister dans leur emballage original pour les protéger de l'humidité. Ne pas conserver au-dessus de 30°C. Conserver hors de la portée des enfants.
• +Conserver les gélules sous blister dans leur emballage original pour les protéger de l'humidité. Ne pas conserver au-dessus de 30 °C. Conserver hors de la portée des enfants.
• -65795 (Swissmedic).
• +65795 (Swissmedic)
• -Spirig HealthCare SA, Egerkingen.
• +Spirig HealthCare SA, Egerkingen
• -Septembre 2019
• +Avril 2021.