• -Le comprimé orodispersible est emballé dans un emballage blister. L'emballage blister doit être ouvert avec des mains sèches et le comprimé orodispersible doit être posé sur la langue, où il se dissout et peut être avalé avec la salive.
• +Le comprimé orodispersible est emballé dans un emballage blister. L'emballage blister doit être ouvert avec des mains sèches et le comprimé orodispersible doit être posé sur la langue, où il se dissout et est avalé avec la salive.
• -Répétition de la dose: les doses devraient être prises à un intervalle de 2 heures au moins: il ne faut pas prendre plus de 30 mg en l'espace de 24 heures.
• +Répétition de la dose: les doses doivent être prises à un intervalle de 2 heures au moins: il ne faut pas prendre plus de 30 mg en l'espace de 24 heures.
• -Aucune adaptation de la dose n'est nécessaire chez les patients souffrant d'insuffisance rénale.
• +Aucune adaptation de la dose n'est nécessaire chez les patients souffrant de troubles de la fonction rénale.
• -Hypersensibilité vis-à-vis du rizatriptan ou à l'un des composants.
• -Rizatriptan-Mepha oro ne devrait pas être administré à des patients souffrant de migraine basilaire ou de migraine hémiplégique.
• -Administration simultanée concomitante d'inhibiteurs de la monoamine-oxydase (MAO) ou emploi en l'espace de deux semaines après l'arrêt d'un traitement aux inhibiteurs de la MAO.
• +Hypersensibilité vis-à-vis du rizatriptan ou à l'un des composants selon la composition.
• +Rizatriptan-Mepha oro ne doit pas être administré à des patients souffrant de migraine basilaire ou de migraine hémiplégique.
• +Administration simultanée d'inhibiteurs de la monoamine-oxydase (MAO) ou emploi en l'espace de deux semaines après l'arrêt d'un traitement aux inhibiteurs de la MAO.
• -·Hypertension artérielle non contrôlée.
• -·Affection cardiaque coronaire établie, y compris affection cardiaque ischémique (angine de poitrine, antécédents d'un infarctus du myocarde ou ischémie silencieuse documentée), signes et symptômes d'une affection cardiaque ischémique ou angor de Prinzmetal, vasospasmes coronaires.
• -·Antécédents d'apoplexie (AVC) ou d'attaques ischémiques transitoires (AIT).
• -·Maladies vasculaires périphériques, y compris (mais non limitées à) la maladie ischémique intestinale.
• +Hypertension artérielle non contrôlée.
• +Affection cardiaque coronaire établie, y compris affection cardiaque ischémique (angine de poitrine, antécédents d'un infarctus du myocarde ou ischémie silencieuse documentée), signes et symptômes d'une affection cardiaque ischémique ou angor de Prinzmetal, vasospasmes coronaires.
• +Antécédents d'apoplexie (AVC) ou d'attaques ischémiques transitoires (AIT).
• +Maladies vasculaires périphériques, y compris (mais non limitées à) la maladie ischémique intestinale.
• -Rizatriptan-Mepha oro ne devrait être administré qu'à des patients chez lesquels le diagnostic de migraine a été posé clairement.
• +Rizatriptan-Mepha oro ne doit être administré qu'à des patients chez lesquels le diagnostic de migraine a été posé clairement.
• -Rizatriptan-Mepha oro ne devrait pas être administré lors de céphalées dites «atypiques», c'est-à-dire potentiellement associées à des problèmes médicaux sévères (par exemple attaque apoplectique, rupture d'anévrisme), pour lesquelles une vasoconstriction cérébrale pourrait avoir des conséquences sévères.
• +Rizatriptan-Mepha oro ne doit pas être administré lors de céphalées dites «atypiques», c'est-à-dire potentiellement associées à des problèmes médicaux sévères (par exemple attaque apoplectique, rupture d'anévrisme), pour lesquelles une vasoconstriction cérébrale pourrait avoir des conséquences sévères.
• -Chez l'un des 3700 patients souffrant de migraine ayant participé aux études cliniques prémarketing sur le rizatriptan, des douleurs thoraciques accompagnées de possibles modifications ischémiques de l'ECG ont été rapportées après l'administration d'une dose unique de 10 mg.
• -Avant de prescrire ce médicament, une évaluation cardiovasculaire devrait être envisagée chez les patients présentant un risque d'affection cardiaque coronaire (par exemple patients souffrant d'hypertension artérielle, de diabète sucré, fumeurs et ceux présentant une anamnèse familiale nette d'affection cardiaque coronaire). Rizatriptan-Mepha oro ne doit pas être prescrit à des patients présentant une affection cardiaque coronaire établie (voir «Contre-indications»).
• -Evénements cérébro-vasculaires et mortalités associés aux agonistes 5-HT1: chez les patients traités à d'autres agonistes 5-HT1, des hémorragies cérébrales, une hémorragie sous-arachnoïdienne, une attaque apoplectique et d'autres événements cérébro-vasculaires ont été rapportés; dans quelques cas isolés, l'issue était fatale. Dans plusieurs cas, il paraît possible que les événements cérébro-vasculaires aient été présents au départ, et que les agonistes aient été administrés par erreur car on pensait que les symptômes ressentis par le patient étaient une conséquence de la migraine, alors que ce n'était pas le cas. Il convient de considérer que les patients souffrant de migraine présentent peut-être un risque plus élevé d'événements cérébro-vasculaires (par exemple crise apoplectique, hémorragies, attaques ischémiques transitoires).
• -D'autres événements associés aux vasospasmes: les agonistes 5-HT1 peuvent peut-être provoquer d'autres vasospasmes non liés aux artères coronaires. Des cas d'ischémies vasculaires périphériques ainsi que des ischémies du côlon avec des douleurs abdominales et des diarrhées sanguinolentes ont été rapportés en relation avec 5-HT1.
• +Chez l'un des 3700 patients souffrant de migraine ayant participé aux études cliniques pré-marketing sur le rizatriptan, des douleurs thoraciques accompagnées de possibles modifications ischémiques de l'ECG ont été rapportées après l'administration d'une dose unique de 10 mg.
• +Avant de prescrire ce médicament, une évaluation cardiovasculaire doit être envisagée chez les patients présentant un risque d'affection cardiaque coronaire (p.ex. patients souffrant d'hypertension artérielle, de diabète sucré, fumeurs et ceux présentant une anamnèse familiale nette d'affection cardiaque coronaire). Rizatriptan-Mepha oro ne doit pas être prescrit à des patients présentant une affection cardiaque coronaire établie (voir «Contre-indications»).
• +Evénements cérébro-vasculaires et mortalités associés aux agonistes 5-HT1: chez les patients traités à d'autres agonistes 5-HT1, des hémorragies cérébrales, une hémorragie sous-arachnoïdienne, une attaque apoplectique et d'autres événements cérébro-vasculaires ont été rapportés; dans quelques cas isolés, l'issue était fatale. Dans plusieurs cas, il paraît possible que les événements cérébro-vasculaires aient été présents au départ, et que les agonistes aient été administrés par erreur car on pensait que les symptômes ressentis par le patient étaient une conséquence de la migraine, alors que ce n'était pas le cas. Il convient de considérer que les patients souffrant de migraine présentent peut-être un risque plus élevé d'événements cérébro-vasculaires (p.ex. crise apoplectique, hémorragies, attaques ischémiques transitoires).
• +D'autres événements associés aux vasospasmes: les agonistes 5-HT1 peuvent peut-être provoquer d'autres vasospasmes non liés aux artères coronaires. Des cas d'ischémies vasculaires périphériques ainsi que des ischémies du côlon avec des douleurs abdominales et des diarrhées sanguinolentes ont été rapportés en relation avec les agonistes 5-HT1.
• -D'autres agonistes 5-HT1B/1D (par exemple le sumatriptan) ne devraient pas être administrés en même temps que Rizatriptan-Mepha oro.
• -L'administration de médicaments du type ergotamine (par exemple ergotamine, dihydro-ergotamine ou méthysergide) et Rizatriptan-Mepha oro en l'espace de 6 heures n'est pas recommandée. Bien qu'aucun effet vasoconstricteur additif n'ait été observé dans le cadre d'une étude clinique pharmacologique incluant 16 volontaires sains du sexe masculin ayant reçu du rizatriptan par voie orale et de l'ergotamine parentérale, de tels effets additifs sont théoriquement possibles.
• -Syndrome sérotoninergique: des cas de syndrome sérotoninergique – une complication susceptible de menacer la vie – ont été rapportés dans le cadre de traitements associés aux médicaments exerçant des effets sérotoninergiques tels que les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS), les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN) ou les triptans. Dans les situations exigeant cliniquement une administration concomitante de Rizatriptan-Mepha oro et d'un ISRS (par exemple sertraline, oxalate d'escitalopram et fluoxétine) ou d'un IRSN (par exemple venlafaxine, duloxétine), le patient doit être observé soigneusement, en particulier au début du traitement et lors d'augmentations de la dose. Les symptômes du syndrome sérotoninergique peuvent englober des modifications de l'état mental (par exemple excitation, hallucinations, agitation, anxiété, irritabilité, délire et coma), une instabilité du système autonome (par exemple tachycardie, fluctuations de la tension artérielle, hyperthermie), des aberrations neuromusculaires (par exemple hyperréflexie, manque de coordination) et/ou des symptômes gastro-intestinaux (par exemple nausées, vomissements, diarrhées) (voir «Interactions»).
• +D'autres agonistes 5-HT1B/1D (p.ex. le sumatriptan) ne doivent pas être administrés en même temps que Rizatriptan-Mepha oro.
• +L'administration de médicaments du type ergotamine (p.ex. ergotamine, dihydro-ergotamine ou méthysergide) et Rizatriptan-Mepha oro en l'espace de 6 heures n'est pas recommandée. Bien qu'aucun effet vasoconstricteur additif n'ait été observé dans le cadre d'une étude clinique pharmacologique incluant 16 volontaires sains du sexe masculin ayant reçu du rizatriptan par voie orale et de l'ergotamine parentérale, de tels effets additifs sont théoriquement possibles.
• +Syndrome sérotoninergique: des cas de syndrome sérotoninergique – une complication susceptible de menacer la vie – ont été rapportés dans le cadre de traitements associés aux médicaments exerçant des effets sérotoninergiques tels que les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS), les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN) ou les triptans. Dans les situations exigeant cliniquement un traitement concomitant par Rizatriptan-Mepha oro et d'un ISRS (par exemple sertraline, escitalopram oxalate et fluoxétine) ou d'un IRSN (par exemple venlafaxine, duloxétine), le patient doit être observé soigneusement, en particulier au début du traitement et lors d'augmentations de la dose. Les symptômes du syndrome sérotoninergique peuvent englober des modifications de l'état mental ( par exemple excitation, hallucinations, agitation, anxiété, irritabilité, délire et coma), une instabilité du système autonome (par exemple tachycardie, fluctuations de la tension artérielle, hyperthermie), des aberrations neuromusculaires (par exemple hyperréflexie, manque de coordination) et/ou des symptômes gastro-intestinaux (par exemple nausées, vomissements, diarrhées) (voir «Interactions»).
• +Sodium
• +
• -Bêta-bloquants: les concentrations plasmatiques du rizatriptan ont augmenté de 70% lors de l'administration simultanée de propranolol. Cette augmentation du rizatriptan doit probablement être attribuée à une diminution du métabolisme de premier passage car la MAO-A intervient dans le métabolisme des deux substances, le rizatriptan et le propranolol. Chez les patients prenant du propranolol, il convient d'utiliser exclusivement la dose de 5 mg de Rizatriptan-Mepha oro (voir sous «Posologie/Mode d'emploi»). Aucune interaction pharmacocinétique n'a été observée entre le rizatriptan et les bêta-bloquants nadolol et métoprolol. Sur la base de résultats obtenus in vitro, aucune interaction pharmacocinétique avec le timolol et l'aténolol n'est attendue.
• -Contraceptifs oraux: dans le cadre d'une étude avec administration concomitante d'un contraceptif oral et de Rizatriptan-Mepha oro (10 à 30 mg/jour) durant 6 jours chez des femmes saines (n= 18), les concentrations plasmatiques de l'éthinylestradiol ou de la noréthindrone n'ont pas été influencées par le rizatriptan.
• -Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine/inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline et syndrome sérotoninergique: lors d'une administration concomitante de triptans et d'autres médicaments exerçant des effets sérotoninergiques plus ou moins prononcés, par exemple inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS), inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN), inhibiteurs de la MAO, L-tryptophane, lithium, antidépresseurs tricycliques, etc., on observe dans de rares cas un syndrome sérotoninergique en tant qu'effet indésirable médicamenteux susceptible de menacer la vie (voir la section «Mises en garde et précautions»).
• +Bêta-bloquants: les concentrations plasmatiques du rizatriptan ont augmenté d'env. 70% lors de l'administration simultanée de propranolol. Cette augmentation du rizatriptan doit probablement être attribuée à une diminution du métabolisme de premier passage car la MAO-A intervient dans le métabolisme des deux substances, le rizatriptan et le propranolol. Chez les patients prenant du propranolol, il convient d'utiliser exclusivement la dose de 5 mg de Rizatriptan-Mepha oro (voir sous «Posologie/Mode d'emploi»). Aucune interaction pharmacocinétique n'a été observée entre le rizatriptan et les bêta-bloquants nadolol et métoprolol. Sur la base de résultats obtenus in vitro, aucune interaction pharmacocinétique avec le timolol et l'aténolol n'est attendue.
• +Contraceptifs oraux: dans le cadre d'une étude avec administration simultanée d'un contraceptif oral et de rizatriptan (10 à 30 mg/jour) durant 6 jours chez des femmes saines (n= 18), les concentrations plasmatiques de l'éthinylestradiol ou de la noréthindrone n'ont pas été influencées par le rizatriptan.
• +Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine/inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline et syndrome sérotoninergique: lors d'une administration concomitante de triptans et d'autres médicaments exerçant des effets sérotoninergiques plus ou moins prononcés, par exemple inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS), inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN), inhibiteurs de la MAO, L-tryptophane, lithium, antidépresseurs tricycliques, etc., on observe dans de rares cas un syndrome sérotoninergique en tant qu'effet indésirable médicamenteux susceptible de menacer la vie (voir sous «Mises en garde et précautions»).
• -Aucune conséquence pour le fœtus ou malformation associée au traitement n'a été observée dans le cadre d'études sur le développement et sur la toxicité au niveau de la reproduction chez le rat et le lapin. Par contre, lors d'une exposition durant le dernier stade de la grossesse ou en période d'allaitement, une diminution de la prise de poids desfœtus, sans que des signes de toxicité ne soient apparus chez la mère, a été constatée. Dans le cadre de ces études, les doses médicamenteuses atteintes chez la mère, dans les tissus fœtaux et dans le lait maternel étaient élevées.
• -Etant donné que les études sur la toxicité au niveau du développement et de la reproduction chez l'animal ne permettent pas toujours une prédiction sur la réaction chez l'homme, Rizatriptan-Mepha oro ne devrait pas être employé durant la grossesse, à moins que cela ne soit absolument nécessaire.
• +Aucune conséquence pour le fœtus ou malformation associée au traitement n'a été observée dans le cadre d'études sur le développement et sur la toxicité au niveau de la reproduction chez le rat et le lapin. Par contre, lors d'une exposition durant le dernier stade de la grossesse ou en période d'allaitement, une diminution de la prise de poids des fœtus, sans que des signes de toxicité ne soient apparus chez la mère, a été constatée. Dans le cadre de ces études, les doses médicamenteuses atteintes chez la mère, dans les tissus fœtaux et dans le lait maternel étaient élevées.
• +Étant donné que les études sur la toxicité au niveau du développement et de la reproduction chez l'animal ne permettent pas toujours une prédiction sur la réaction chez l'homme, Rizatriptan-Mepha oro ne doit pas être employé durant la grossesse, à moins que cela ne soit absolument nécessaire.
• -Une migraine en elle-même ou le traitement par Rizatriptan-Mepha oro peut provoquer une somnolence chez quelques patients. Des troubles visuels peuvent également apparaître lors d'une migraine. Chez quelques patients prenant du rizatriptan, des vertiges ont également été constatés. Par conséquent, les patients devraient évaluer leurs aptitudes à exécuter des tâches exigeantes lors d'une crise migraineuse ou après la prise de Rizatriptan-Mepha oro.
• +Une migraine en elle-même ou le traitement par Rizatriptan-Mepha oro peuvent provoquer une somnolence chez quelques patients. Des troubles visuels peuvent également apparaître lors d'une migraine. Chez quelques patients prenant du rizatriptan, des vertiges ont également été constatés. Par conséquent, les patients devraient évaluer leurs aptitudes à exécuter des tâches exigeantes lors d'une crise migraineuse ou après la prise de Rizatriptan-Mepha oro.
• -Incidence dans le cadre d'études cliniques contrôlées: la tolérance du rizatriptan a été testée lors d'études cliniques contrôlées incluant plus de 3700 patients, ayant reçu des doses uniques ou des doses répétées de comprimés de rizatriptan. Les effets indésirables les plus fréquents étaient l'asthénie/la fatigue, la somnolence, la douleur/une sensation d'étau et des vertiges. Ces effets semblaient être dépendants de la dose. Dans le cadre d'études au long terme, au cours desquelles les patients ont pu traiter plusieurs crises durant une période pouvant aller jusqu'à une année, 4% des patients (59 sur 1525 patients) ont interrompu l'étude en raison d'effets indésirables.
• +Incidence dans le cadre d'études cliniques contrôlées: la tolérance du rizatriptan a été testée lors d'études cliniques contrôlées incluant plus de 3700 patients, ayant reçu des doses uniques ou des doses répétées de comprimés de rizatriptan. Les effets indésirables les plus fréquents étaient l'asthénie/la fatigue, la somnolence, la douleur/un sentiment d'étau et des vertiges. Ces effets semblaient être dépendants de la dose. Dans le cadre d'études à long terme, au cours desquelles les patients ont pu traiter plusieurs crises durant une période pouvant aller jusqu'à une année, 4% des patients (59 sur 1525 patients) ont interrompu l'étude en raison d'effets indésirables.
• -Effets indésirables Riztatriptan 5 mg (N=977) Rizatriptan 10 mg (N=1167) Placebo (N=627)
• +Effets indésirables Rizatriptan 5 mg (N=977) Rizatriptan 10 mg (N=1167) Placebo (N=627)
• -Autres événements observés en relation avec l'administration de rizatriptan: le paragraphe ci-après présente une liste des fréquences des effets indésirables plutôt inhabituels. Etant donné que les rapports incluent également les effets indésirables observés dans le cadre d'études ouvertes, le rôle du rizatriptan en ce qui concerne la causalité ne peut pas être évalué de manière définitive. En outre, la valeur rapportée des fréquences déterminées est limitée en raison des variations associées aux rapports d'effets indésirables ainsi qu'à la terminologie employée pour leur description. Les fréquences des effets indésirables ont été calculées en divisant le nombre de patients ayant reçu du rizatription et présentant un effet indésirable donné par le nombre total de patients ayant reçu du rizatriptan. Tous les événements rapportés sont inclus, à l'exception de ceux qui sont déjà présents sur le tableau ci-dessus et ceux qui ont été enregistrés de manière générale, afin de fournir une valeur informative, ou qui ne peuvent pas être associés à l'emploi du médicament selon une appréciation raisonnable. Les événements ont été répartis en catégories supplémentaires en fonction du système organique et classés dans l'ordre décroissant.
• +Autres événements observés en relation avec l'administration de rizatriptan: le paragraphe ci-après présente une liste des fréquences des effets indésirables plutôt inhabituels. Étant donné que les rapports incluent également les effets indésirables observés dans le cadre d'études ouvertes, le rôle du rizatriptan en ce qui concerne la causalité ne peut pas être évalué de manière définitive. En outre, la valeur rapportée des fréquences déterminées est limitée en raison des variations associées aux rapports d'effets indésirables ainsi qu'à la terminologie employée pour leur description. Les fréquences des effets indésirables ont été calculées en divisant le nombre de patients ayant reçu du rizatription et présentant un effet indésirable donné par le nombre total de patients ayant reçu du rizatriptan. Tous les événements rapportés sont inclus, à l'exception de ceux qui sont déjà présents sur le tableau ci-dessus et ceux qui ont été enregistrés de manière générale, afin de fournir une valeur informative, ou qui ne peuvent pas être associés à l'emploi du médicament selon une appréciation raisonnable. Les événements ont été répartis en catégories supplémentaires en fonction du système organique et classés dans l'ordre décroissant.
• -Fréquents: Palpitations cardiaques.
• +Fréquents:Palpitations cardiaques.
• -Rares: Angine de poitrine (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Rares: Angine de poitrine (voir «Contreindications» et «Mises en garde et précautions»).
• -Rares: Dsurie.
• +Rares: Dysurie.
• -Fréquents: Sensation de chaud/de froid.
• +Fréquents: Sensations de chaud/de froid.
• -Dysgeusie, syndrome sérotoninergique, convulsion.
• +Dysgueusie, syndrome sérotoninergique, convulsion.
• -Anomalies de l'ECG. Dans de très rares cas, les effets indésirables supplémentaires ci-après ont été rapportés et la plupart concernaient les patients présantant des facteurs de risque pour une affection cardiovasculaire: Ischémie du myocarde ou infarctus du myocarde (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
• +Anomalies de l'ECG. Dans de très rares cas, les effets indésirables supplémentaires ci-après ont été rapportés et la plupart concernaient les patients présentant des facteurs de risque pour une maladie des artères coronaires: Ischémie du myocarde ou infarctus du myocarde (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
• -Angioœdème (par exemple œdème facial, gonflement de la langue, œdème du larynx), urticaire, éruption cutanée, nécrolyse épidermique toxique.
• +Angioœdème (p.ex. œdème facial, gonflement de la langue, œdème du laryngé), urticaire, éruption cutanée, nécrolyse épidermique toxique.
• -Plus de 300 patients ont reçu le rizatriptan 40 mg (sous forme de dose unique ou de deux doses avec un intervalle de deux heures entre les prises) et l'ont généralement bien toléré; les vertiges et la somnolence étaient les effets indésirables décrits le plus souvent en relation avec le médicament. Dans le cadre d'une étude clinique pharmacologique avec 12 volontaires, ayant reçu le rizatriptan à une dose cumulée totale de 80 mg (administrée en l'espace de 4 heures), deux volontaires ont subi une syncope et/ou une bradycardie. Un volontaire, une femme âgée de 29 ans, a présenté des vomissements, une bradycardie et des vertiges trois heures après la prise d'une dose totale de 80 mg de rizatriptan (administrée en l'espace de deux heures). Un blocage AV du troisième degré répondant à l'atropine a été constaté une heure après l'apparition d'autres symptômes. Le deuxième volontaire, un homme âgé de 25 ans, a ressenti une obnubilation passagère, une syncope, une incontinence et une pause systolique de 5 secondes (sur le moniteur ECG) immédiatement après une ponction veineuse douloureuse. La prise de sang a été effectuée deux heures après l'administration au volontaire d'une dose totale de 80 mg de rizatriptan (administrée en l'espace de 4 heures). En se basant sur la pharmacologie du rizatriptan, une hypertension artérielle ou d'autres symptômes cardiovasculaires sévères peuvent en outre apparaître après un surdosage. Chez les patients ayant subi un surdosage de Rizatriptan-Mepha oro, une décontamination gastro-intestinale (par exemple lavage gastrique avec administration consécutive de charbon actif) devrait être envisagée. Une surveillance clinique et un monitoring électrocardiographique devraient être menés durant au moins 12 heures, même si aucun symptôme clinique n'est observé.
• +Plus de 300 patients ont reçu le rizatriptan 40 mg (sous forme de dose unique ou de deux doses avec un intervalle de deux heures entre les prises) et l'ont généralement bien toléré; les vertiges et la somnolence étaient les effets indésirables décrits le plus souvent en relation avec le médicament. Dans le cadre d'une étude clinique pharmacologique avec 12 volontaires, ayant reçu le rizatriptan à une dose cumulée totale de 80 mg (administrée en l'espace de 4 heures), deux volontaires ont subi une syncope et/ou une bradycardie. Un volontaire, une femme âgée de 29 ans, a présenté des vomissements, une bradycardie et des vertiges trois heures après la prise d'une dose totale de 80 mg de rizatriptan (administrée en l'espace de 2 heures). Un blocage AV du troisième degré répondant à l'atropine a été constaté une heure après l'apparition d'autres symptômes. Le deuxième volontaire, un homme âgé de 25 ans, a ressenti une obnubilation passagère, une syncope, une incontinence et une pause systolique de 5 secondes (sur le moniteur ECG) immédiatement après une ponction veineuse douloureuse. La prise de sang a été effectuée deux heures après l'administration au volontaire d'une dose totale de 80 mg de rizatriptan (administrée en l'espace de 4 heures). En se basant sur la pharmacologie du rizatriptan, une hypertension artérielle ou d'autres symptômes cardiovasculaires sévères peuvent en outre apparaître après un surdosage. Chez les patients ayant subi un surdosage de Rizatriptan-Mepha oro, une décontamination gastro-intestinale (p.ex. lavage gastrique avec administration consécutive de charbon actif) doit être envisagée. Une surveillance clinique et un monitoring électrocardiographique doivent être menés durant au moins 12 heures, même si aucun symptôme clinique n'est observé.
• -Mécanisme d'action
• -Le rizatriptan est un agoniste de la sérotonine actif par voie orale, agissant sélectivement sur les récepteurs 5HT1B/1D, comme démontré dans le cadre d'essais de liaison avec des ligands radioactifs et des bioassays pharmacologiques fonctionnels. Le rizatriptan ne possède ni un effet clinique significatif sur les sous-types de récepteurs 5-HT2 ou 5-HT3 ni sur les récepteurs alpha et bêta-adrénergiques, dopaminergiques, histaminiques, muscariniques ou de la benzodiazépine.
• +Mécanisme d'action/Pharmacodynamique
• +Le rizatriptan est un agoniste de la sérotonine actif par voie orale, agissant sélectivement sur les récepteurs 5HT1B/1D, comme démontré dans le cadre d'essais de liaison avec des ligands radioactifs et des bioessais pharmacologiques fonctionnels. Le rizatriptan ne possède ni un effet clinique significatif sur les sous-types de récepteurs 5-HT2 ou 5-HT3 ni sur les récepteurs alpha et bêta-adrénergiques, dopaminergiques, histaminiques, muscariniques ou de la benzodiazépine.
• -Il existe des indications suggérant que le rizatriptan inhibe également des voies crâniennes sensorielles, en agissant sur les récepteurs inhibiteurs périphériques et centraux 5-HT1D, présents chez l'animal et l'homme dans le nerf trijumeau. Lors d'une stimulation, ces nerfs trijumeaux libèrent des peptides (c'est-à-dire la substance P, le peptide lié au gène de la calcitonine et la neurokinine A), provoquant une vasodilatation dans les tissus sensibles, une réaction inflammatoire locale et la transmission d'informations nociceptives dans le système nerveux central. Chez l'animal, une dose élevée de rizatriptan empêche la libération de ces peptides, ce qui provoque une diminution de la dilatation des vaisseaux sanguins sensibles, une diminution de la réaction inflammatoire dans la duremère et une réduction de la transmission centrale de la douleur. On ne sait toutefois pas avec certitude si ces processus contribuent à l'efficacité clinique du rizatriptan dans le soulagement de la migraine aux doses thérapeutiques.
• +Il existe des indications suggérant que le rizatriptan inhibe également des voies crâniennes sensorielles, en agissant sur les récepteurs inhibiteurs périphériques et centraux 5-HT1D, présents chez l'animal et l'homme dans le nerf trijumeau. Lors d'une stimulation, ces nerfs trijumeaux libèrent des peptides (p.ex. la substance P, ce qu'on appelle le peptide lié au gène de la calcitonine et la neurokinine A), pouvant provoquer une vasodilatation dans les tissus sensibles, une réaction inflammatoire locale et la transmission d'informations nociceptives dans le système nerveux central. Chez l'animal, une dose élevée de rizatriptan empêche la libération de ces peptides, ce qui provoque une diminution de la dilatation des vaisseaux sanguins sensibles, une diminution de la réaction inflammatoire dans la dure-mère et une réduction de la transmission centrale de la douleur. On ne sait toutefois pas avec certitude si ces processus contribuent à l'efficacité clinique du rizatriptan dans le soulagement de la migraine aux doses thérapeutiques.
• -L'efficacité des comprimés de rizatriptan dans le traitement de la crise migraineuse aiguë a été démontrée dans le cadre de quatre études en phase III contrôlées par placebo, incluant plus de 2000 patients ayant reçu du rizatriptan à la dose de 5 ou 10 mg durant une période pouvant aller jusqu'à un an. Un soulagement des céphalées s'est manifesté déjà 30 minutes après la prise et les taux de réponse (c.-à-d. diminution des céphalées modérées à sévères jusqu'à l'absence de douleur ou des douleurs faibles) 2 heures après le traitement varient entre 67 et 77% avec le comprimé de 10 mg, entre 60 et 63% avec le comprimé de 5 mg et entre 23 et 40% avec le placebo. Le rizatriptan a diminué l'altération fonctionnelle et a soulagé les nausées et la sensibilité au bruit et à la lumière liées à la crise migraineuse.
• -Le rizatriptan a également amélioré la capacité à travailler et la participation à la vie sociale et a diminué les sensations d'anxiété durant 24 heures après une crise. L'efficacité était indépendante de la présence d'une aura, de la race, du sexe, de l'âge du patient, de l'emploi concomitant de contraceptifs oraux ou de médicaments usuels pour la prévention de la crise migraineuse (p.ex. bêta-bloquants, antagonistes du calcium, inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine, antidépresseurs tricycliques ou acide valproïque).
• +L'efficacité des comprimés de rizatriptan dans le traitement de la crise migraineuse aiguë a été démontrée dans le cadre de quatre études en phase III contrôlées par placebo, incluant plus de 2000 patients ayant reçu du rizatriptan à la dose de 5 ou 10 mg durant une période pouvant aller jusqu'à une année. Un soulagement des céphalées s'est manifesté déjà 30 minutes après la prise et les taux de réponse (c.-à-d. diminution des céphalées modérées à sévères jusqu'à l'absence de douleur ou des douleurs faibles) 2 heures après le traitement varient entre 67 et 77% avec le comprimé de 10 mg, entre 60 et 63% avec le comprimé de 5 mg et entre 23 et 40% avec le placebo. Le rizatriptan a diminué l'altération fonctionnelle et a soulagé les nausées et la sensibilité au bruit et à la lumière liées à la crise migraineuse.
• +Le rizatriptan a également amélioré la capacité à travailler et la participation à la vie sociale et a diminué les sensations d'anxiété durant 24 heures après une crise. L'efficacité était indépendante de la présence d'une aura, de la race, du sexe, de l'âge du patient, de l'emploi simultané de contraceptifs oraux ou de médicaments usuels pour la prévention de la crise migraineuse (p.ex. bêta-bloquants, antagonistes du calcium, inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine, antidépresseurs tricycliques ou acide valproïque).
• -L'efficacité des comprimés de rizatriptan n'était pas influencée par la menstruation chez 1038 femmesdémonstrées par deux étudessupplementaires, multicentriques, randomisées, contrôlées par placebo.
• +L'efficacité des comprimés de rizatriptan n'était pas influencée par la menstruation chez 1038 femmes démonstrées par deux études supplémentaires, multicentriques, randomisées, contrôlées par placebo.
• -Après administration orale, le rizatriptan est rapidement et complètement absorbé. En raison d'un métabolisme de premier passage, la biodisponibilité orale moyenne des comprimés orodispersibles de rizatriptan varie environ entre 40 et 45%, et les moyennes des pics des concentrations plasmatiques (Cmax) sont atteintes au bout de 1,6 à 2,5 heure(s) (Tmax). L'administration d'une dose orale de comprimé au cours d'un petit-déjeuner riche en graisses n'a eu aucun effet sur la quantité de rizatriptan absorbé; toutefois, l'absorption était légèrement ralentie. Dans le cadre des études cliniques, le rizatriptan a été administré sans tenir compte de l'ingestion de nourriture.
• +Après administration orale, le rizatriptan est rapidement et complètement absorbé. En raison d'un métabolisme de premier passage, la biodisponibilité orale moyenne des comprimés orodispersibles de rizatriptan varie environ entre 40 et 45%, et les moyennes des pics des concentrations plasmatiques (Cmax) sont atteintes au bout de 1,6 à 2,5 heure(s) (Tmax). L'administration d'une dose orale de comprimé au cours d'un petit-déjeuner riche en graisses n'a eu aucun effet sur la quantité de rizatriptan absorbé; toutefois, l'absorption était légèrement ralentie. Dans le cadre des études cliniques, le rizatriptan a été administré sans tenir compte de la prise de nourriture.
• -La principale voie catabolique du rizatriptan passe par une désamination oxydative par la monoamine-oxydase (MAO-A) en métabolite acide indole-acétique, pharmacologiquement inactif. Le N-monodesméthyl-rizatriptan, un métabolite deux fois plus actif sur le récepteur 5-HT1B/1D que la substance de départ, est formé dans une moindre mesure (AUC environ 15% de la substance de départ), mais ne contribue pas de manière significative à l'activité pharmacodynamique du rizatriptan. La demi-vie du monodesméthyl-rizatriptan est semblable à celle de la substance-mère. La formation de ce métabolite se fait par le CYP 450. D'autres métabolites moins importants comprennent le N-oxyde, la part 6-hydroxy et le conjugué sulfaté du métabolite 6-hydroxy. Aucun de ces métabolites moins importants n'est pharmacologiquement actif. Après administration par voie orale de rizatriptan marqué au 14C, le rizatriptan représente environ 17% de la radioactivité circulant dans le plasma.
• +La principale voie catabolique du rizatriptan passe par une désamination oxydative par la monoamine-oxydase (MAO-A) en métabolite acide indole-acétique, pharmacologiquement inactif. Le N-monodesméthyl-rizatriptan, un métabolite deux fois plus actif sur le récepteur 5-HT1B/1D que la substance de départ, est formé dans une moindre mesure (AUC environ 15% de la substance de départ), mais ne contribue pas de manière significative à l'activité pharmacodynamique du rizatriptan. La demi-vie du monodesméthyl-rizatriptan est semblable à celle de la substance-mère. La formation de ce métabolite se fait par le CYP 450. D'autres métabolites moins importants comprennent le N-oxyde, la part 6-hydroxy et le conjugué sulfaté du métabolite 6hydroxy. Aucun de ces métabolites moins importants n'est pharmacologiquement actif. Après administration par voie orale de rizatriptan marqué au 14C, le rizatriptan représente environ 17% de la radioactivité circulant dans le plasma.
• -La demi-vie d'élimination du rizatriptan chez les hommes et les femmes varie entre 2 et 3 heures environ. La pharmacocinétique du rizatriptan après administration intraveineuse de ≤60 µg/kg est linéaire chez les hommes et proche de la linéarité chez les femmes. La clairance plasmatique du rizatriptan varie entre 1000 et 1500 ml/min environ chez les hommes et entre 900 et 1100 ml/min chez les femmes; près de 20 à 30% de cette valeur est une clairance rénale (225 à 375 ml/min). Après une dose orale de rizatriptan marqué au 14C, près de 80% de la radioactivité est éliminée dans les urines, et près de 10% de la dose sont éliminés dans les fèces. Cela montre que les métabolites est éliminée éliminés par les reins.
• +La demi-vie d'élimination du rizatriptan chez les hommes et les femmes varie entre 2 et 3 heures environ. La pharmacocinétique du rizatriptan après administration intraveineuse de ≤60 µg/kg est linéaire chez les hommes et proche de la linéarité chez les femmes. La clairance plasmatique du rizatriptan varie entre 1000 et 1500 ml/min environ chez les hommes et entre 900 et 1100 ml/min chez les femmes; près de 20 à 30% de cette valeur est une clairance rénale (225 à 375 ml/min). Après une dose orale de rizatriptan marqué au 14C, près de 80% de la radioactivité est éliminée dans les urines, et près de 10% de la dose est éliminée dans les fèces. Cela montre que les métabolites sont principalement éliminés par les reins.
• -Après administration orale chez des patients présentant une fonction hépatique limitée, due à une cirrhose hépatique alcoolique légère à modérée, les concentrations plasmatiques du rizatriptan étaient semblables à celles observées chez des personnes jeunes de sexe masculin ou féminin.
• +Après administration orale chez des patients présentant un trouble de la fonction hépatique dû à une cirrhose hépatique alcoolique légère à modérée, les concentrations plasmatiques du rizatriptan étaient semblables à celles observées chez des personnes jeunes de sexe masculin ou féminin.
• -Chez les patients présentant une insuffisance rénale (clairance de la créatinine entre 10 et 60 ml/min/1,73 m²), l'AUC du rizatriptan ne s'est pas différenciée de manière significative de celle chez les personnes saines. Chez les patients sous hémodialyse, l'AUC du rizatriptan était environ supérieure de 44% à celle chez les patients présentant une fonction rénale normale. La concentration plasmatique maximale du rizatriptan chez les patients souffrant de tous les degrés d'insuffisance rénale était semblable à celle des personnes saines.
• +Chez les patients présentant un trouble de la fonction rénale (clairance de la créatinine entre 10 et 60 ml/min/1,73 m²), l'AUC du rizatriptan ne s'est pas différenciée de manière significative de celle chez les personnes saines. Chez les patients sous hémodialyse, l'AUC du rizatriptan était environ supérieure de 44% à celle chez les patients présentant une fonction rénale normale. La concentration plasmatique maximale du rizatriptan chez les patients souffrant de tous les degrés de trouble de la fonction rénale était semblable à celle des personnes saines.
• -On ne dispose d'aucune donnée relative au traitement par Rizatriptan Spirig HC pour les patients âgés de moins de 18 ans.
• +On ne dispose d'aucune donnée relative au traitement par rizatriptan pour les patients âgés de moins de 18 ans.
• -Le rizatriptan, avec ou sans activation métabolique, ne s'est avéré ni génotoxique, ni mutagène, ni clastogène dans toutes les études de toxicité génétique in vitro et in vivo, y compris: mutagenèse microbienne, tests in vitro de l'aberration chromosomique, essais in vitro de mutagénicité V-79 sur des mammifères, tests in vitro de lessivage alcalin, tests in vitro sur des hépatocytes de rats, ainsi que tests in vivo de l'aberration chromosomique dans la moelle osseuse de souris.
• +Le rizatriptan, avec ou sans activation métabolique, ne s'est avéré ni génotoxique, ni mutagène, ni clastogène dans toutes les études de toxicité génétique in vitro et in vivo, y compris: mutagenèse microbienne, tests in vitro de l'aberration chromosomique, essais in vitro de mutagénicité V-79 sur des cellules de mammifères, tests in vitro de lessivage alcalin, tests in vitro sur des hépatocytes de rats, ainsi que tests in vivo de l'aberration chromosomique dans la moelle osseuse de souris.
• -Chez des rats du sexe féminin et masculin, ayant reçu des doses orales de rizatriptan pouvant aller jusqu'à 100 et 250 mg/kg/jour (500 fois et 1250 fois la dose humaine de 10 mg ou 0,2 mg/kg), aucun effet indésirable concernant la fertilité ou la capacité de reproduction et aucune toxicité ou déformation fœtale n'ont été observés (à l'exception d'une faible diminution du poids corporel à des doses élevées). En outre, aucun effet indésirable sur les paramètres de la reproduction durant les stades précoces ou tardifs de la grossesse ou durant la période d'allaitement n'a été noté. Ces doses représentent une limite d'exposition dépassant plus de 900 fois la dose systémique humaine, selon le rapport des AUC calculé sur la base des concentrations mesurées chez les rats du sexe féminin et chez des personnes ayant été traitées avec 10 mg (0,2 mg/kg). La quantité de rizatriptan qui passe dans le placenta est élevée – les concentrations plasmatiques mesurées chez le fœtus correspondaient à des taux de 20 à 40% des concentrations plasmatiques maternelles chez les rats. La quantité de rizatriptan qui passe dans le lait maternel chez le rat est également élevée et a résulté en des concentrations correspondant à 5 fois ou plus la concentration plasmatique maternelle. Bien qu'au cours de ces études, les expositions maternelles, fœtales et néonatales aient été élevées, aucune influence due à des effets indésirables sur la survie, le développement, le comportement, les performances en termes de reproduction ou l'histologie des testicules chez les descendants F1 n'a été notée. De même, aucun effet indésirable n'a été noté chez les descendants F2. Lors d'une autre étude sur le développement chez des rats, une faible augmentation de la mortalité a été observée chez les jeunes animaux, et une faible diminution de la prise de poids et des performances mesurées dans un test passif d'évitement a été observée avec une dose de 100 mg/kg/jour ou plus.
• -Chez des lapines en gestation, aucun effet indésirable n'a été noté en ce qui concerne le développement, ni aucune toxicité ou malformation fœtale (à l'exception d'une faible diminution du poids corporel à des doses élevées), et ceci lors de doses orales pouvant aller jusqu'à 50 mg/kg/jour de rizatriptan (250 fois la dose humaine de 10 mg ou 0,2 mg/kg). Ces doses ont résulté en des concentrations maternelles élevées, pouvant aller jusqu'à 475 fois la limite d'exposition, selon le rapport des AUC calculé sur la base de la concentration sanguine dans les lapines mères et de la concentration sanguine chez des personnes ayant été traitées avec 10 mg (0,2 mg/kg). La quantité de rizatriptan qui passe dans le placenta est élevée – les concentrations plasmatiques mesurées chez le fœtus correspondaient à des taux situés entre 42 et 49% des concentrations plasmatiques maternelles mesurées chez les lapins.
• +Chez des rats du sexe féminin et masculin, ayant reçu des doses orales de rizatriptan pouvant aller jusqu'à 100 et 250 mg/kg/jour (500 fois et 1250 fois la dose humaine de 10 mg ou 0,2 mg/kg), aucun effet indésirable concernant la fertilité ou la capacité de reproduction et aucune toxicité ou déformation fœtale n'ont été observés (à l'exception d'une faible diminution du poids corporel à des doses élevées). En outre, aucun effet indésirable sur les paramètres de la reproduction durant les stades précoces ou tardifs de la grossesse ou durant la période d'allaitement n'a été noté. Ces doses représentent une limite d'exposition dépassant plus de 900 fois la dose systémique humaine, selon le rapport des AUC calculé sur la base des concentrations mesurées chez les rats du sexe féminin et chez des personnes ayant été traitées avec 10 mg (0,2 mg/kg). La quantité de rizatriptan qui passait dans le placenta était élevée – les concentrations plasmatiques mesurées chez le fœtus des rats correspondaient à des taux de 20 à 40% des concentrations plasmatiques maternelles chez les rats. La quantité de rizatriptan qui passait dans le lait maternel chez le rat était également élevée et a résulté en des concentrations correspondant à 5 fois ou plus la concentration plasmatique maternelle. Bien qu'au cours de ces études, les expositions maternelles, fœtales et néonatales aient été élevées, aucune influence due à des effets indésirables sur la survie, le développement, le comportement, les performances en termes de reproduction ou l'histologie des testicules chez les descendants F1 n'a été notée. De même, aucun effet indésirable n'a été noté chez les descendants F2. Lors d'une autre étude sur le développement chez des rats, une faible augmentation de la mortalité a été observée chez les jeunes animaux, et une faible diminution de la prise de poids et des performances mesurées dans un test passif d'évitement a été observée avec une dose de 100 mg/kg/jour ou plus.
• +Chez des lapines en gestation, aucun effet indésirable n'a été noté en ce qui concerne le développement, ni aucune toxicité ou malformation fœtale (à l'exception d'une faible diminution du poids corporel à des doses élevées), et ceci lors de doses orales pouvant aller jusqu'à 50 mg/kg/jour de rizatriptan (250 fois la dose humaine de 10 mg ou 0,2 mg/kg). Ces doses ont résulté en des concentrations maternelles élevées, pouvant aller jusqu'à 475 fois la limite d'exposition, selon le rapport des AUC calculé sur la base de la concentration sanguine dans les lapines mères et de la concentration sanguine chez des personnes ayant été traitées avec 10 mg (0,2 mg/kg). La quantité de rizatriptan qui passait dans le placenta était élevée – les concentrations plasmatiques mesurées chez le fœtus correspondaient à des taux situés entre 42 et 49% des concentrations plasmatiques maternelles mesurées chez les lapins.
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Le médicament ne doit plus être utilisé après la date de péremption «EXP» figurant sur l'emballage.
• -Rizatriptan-Mepha oro comprimés orodispersibles 5 mg 6. [B]
• -Rizatriptan-Mepha oro comprimés orodispersibles 10 mg 3. B]
• -Rizatriptan-Mepha oro comprimés orodispersibles 10 mg 6. [B]
• -Rizatriptan-Mepha oro comprimés orodispersibles 10 mg 12. [B]
• +Rizatriptan-Mepha oro comprimés orodispersibles 5 mg 6. (B)
• +Rizatriptan-Mepha oro comprimés orodispersibles 10 mg 3. (B)
• +Rizatriptan-Mepha oro comprimés orodispersibles 10 mg 6. (B)
• +Rizatriptan-Mepha oro comprimés orodispersibles 10 mg 12. (B)
• -Juin 2020.
• -Numéro de version interne: 3.3
• +Mars 2021.
• +Numéro de version interne: 4.2