• -Zusammensetzung
• -Wirkstoff: Idarucizumab (aus gentechnisch veränderten CHO (Chinese Hamster Ovary) Zellen hergestellt).
• -Hilfsstoffe: natrii acetas trihydricus, acidum aceticum glaciale, sorbitolum, polysorbatum 20 (aus gentechnisch verändertem Mais hergestellt), aqua ad injectabilia.
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Injektions- bzw. Infusionslösung: eine Durchstechflasche mit 50 ml enthält 2.5 g Idarucizumab
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Praxbind ist zur Anwendung an Patienten bestimmt, die unter Behandlung mit Pradaxa schwere nicht kontrollierbare Blutungen haben.
• -Dosierung/Anwendung
• -Nur zur Anwendung im Krankenhaus.
• -Idarucizumab bindet spezifisch an Dabigatran und kehrt dessen gerinnungshemmende Wirkung um. Die Wirkung anderer Antikoagulantien wird nicht umgekehrt (siehe «Eigenschaften/Wirkungen: Pharmakodynamik»).
• -Die empfohlene Dosis von Praxbind beträgt 5 g (2× 2,5 g/50 ml), die intravenös als zwei aufeinanderfolgende Infusionen über je 5 bis 10 Minuten oder als Bolusinjektion verabreicht wird.
• -Gerinnungsparameter (Gerinnungsstatus einschliesslich Thrombinzeit in verdünnten Plasmaproben [dTT] oder Ecarin Clotting Time [ECT]) können vor und nach der Verabreichung von Praxbind entnommen werden.
• -Bei Hinweisen auf eine disseminierte intravasale Koagulopathie oder Faktorenmangel sollten zusätzliche Massnahmen ergriffen werden.
• -Die Gerinnungsparameter können erneut nach 12 und 24 Stunden bestimmt werden. Bei einzelnen Patienten traten bis zu 24 Stunden nach der Anwendung von Idarucizumab erneut Plasmakonzentrationen von ungebundenem Dabigatran auf, begleitet von einer Verlängerung der Gerinnungstests.
• -Die Anwendung einer weiteren Dosis von 5 g Praxbind kann bei erneutem Auftreten einer klinisch relevanten Blutung zusammen mit verlängerten Gerinnungszeiten in Erwägung gezogen werden.
• -Eine maximale Tagesdosis wurde nicht untersucht.
• -Spezielle Dosierungsanweisungen
• -Nierenfunktionsstörungen
• -Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen sollte die Nierenfunktion überwacht werden. Daten zur Dosierung bei schwerer Niereninsuffizienz liegen nicht vor (Dabigatran Kontraindikation).
• -Bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Leberfunktionsstörungen
• -Der Einsatz von Praxbind bei Leberfunktionsstörungen wurde nicht untersucht.
• -Bei Patienten mit beeinträchtigter Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Ältere Patienten
• -Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Kinder und Jugendliche
• -Studien zur Sicherheit und Wirksamkeit von Praxbind bei Kindern und Jugendlichen sind bisher nicht durchgeführt worden.
• -Wiederaufnahme der antithrombotischen Therapie
• -Patienten, welche mit Dabigatran behandelt werden, sind auf Grund ihrer Erkrankung zu thromboembolischen Ereignisssen prädisponiert. Die Aufhebung der Dabigatranwirkung bedingt ein Thrombose Risiko. Um dieses zu reduzieren sollte eine Wiederaufnahme einer antithrombothischen Therapie sobald als medizinisch möglich erwogen werden.
• -Nach Anwendung von Praxbind kann jederzeit mit einer anderen antithrombotischen Therapie (z.B. mit niedermolekularem Heparin) begonnen werden, wenn der Patient klinisch stabil ist und eine ausreichende Hämostase erzielt wurde.
• -Die Behandlung mit Pradaxa (Dabigatranetexilat) kann 24 Stunden nach der Verabreichung von Praxbind wieder aufgenommen werden, wenn der Patient klinisch stabil ist und eine ausreichende Hämostase erreicht wurde.
• -Kontraindikationen
• -Keine.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Ãœberempfindlichkeit
• -Das Risiko einer Anwendung von Praxbind bei Patienten mit bekannter Ãœberempfindlichkeit (z.B. anaphylaktoide Reaktion) gegen Idarucizumab oder einen der sonstigen Bestandteile muss sorgfältig gegen den potentiellen Nutzen dieser Notfalltherapie abgewogen werden.
• -Beim Auftreten einer anaphylaktischen Reaktion oder einer anderen schwerwiegenden allergischen Reaktion muss die Verabreichung von Praxbind unverzüglich abgebrochen und eine geeignete Therapie eingeleitet werden.
• -Thromboembolische Ereignisse
• -Mit Dabigatran behandelte Patienten haben Grunderkrankungen, die eine Prädisposition für thromboembolische Ereignisse darstellen. Die Aufhebung der Wirkung von Dabigatran setzt diese Patienten dem Thromboserisiko ihrer Grunderkrankung aus. Um dieses Risiko zu verringern, sollte eine Wiederaufnahme der Antikoagulation in Betracht gezogen werden, sobald diese medizinisch angemessen ist.
• -In klinischen Studien wurden bei einzelnen Patienten Dabigatran Spiegel von >1000 ng/ml und nach initial vollständiger Aufhebung der gerinnungshemmenden Wirkung durch Praxbind im weiteren Verlauf nach ca. 24 Stunden eine erneute Verlängerung der Gerinnungsparameter beobachtet. Daher wird empfohlen, vor erneuter Aufnahme einer Antikoagulation zu dokumentieren, ob die Verabreichung von Praxbind zu einer dauerhaften Aufhebung der gerinnungshemmenden Wirkung von Dabigatran geführt hat (dTT, TT, ECT oder aPTT im Referenzbereich).
• -Praxbind kann zusammen mit unterstützenden Standardmassnahmen angewendet werden, die medizinisch angemessen erscheinen.
• -Hereditäre Fructose-Intoleranz
• -Jede Ampulle Praxbind enthält 2 g Sorbitol als Hilfsstoff. Bei Patienten mit hereditärer Fructose-Intoleranz wurde nach parenteraler Verabreichung von Sorbitol über Hypoglykämie, Hypophosphatämie, metabolischer Azidose, einen Anstieg der Harnsäure, akutes Leberversagen mit Zusammenbruch der exkretorischen und synthetischen Funktion und Tod berichtet.
• -Bei Verabreichung von Praxbind an Patienten mit hereditärer Fruktoseintoleranz ist während der Exposition und über 24 Stunden nach der Exposition eine intensivierte medizinische Betreuung erforderlich.
• -Proteinurie
• -Unter Behandlung mit Idarucizumab wurde sehr häufig eine Proteinurie (Albumin, alpha 1 Mikroglobulin) beobachtet. Diese war am ausgeprägtesten 4 Stunden nach der Behandlung und wird als Folge einer Ãœberlastung der tubulären Rückresorption angesehen. Die Proteinurie normalisiserte sich innerhalb 12 bis 24 Stunden.
• -Bei Fortbestehen nach 24 Stunden sollten die Nierenparameter kontrolliert werden.
• -Die Auswirkung von Idarucizumab auf die Nierenfunktion wurde bisher nicht ausreichend untersucht.
• -Interaktionen
• -Es wurden keine klinischen Studien zur Interaktion zwischen Praxbind und anderen Arzneimitteln durchgeführt. ln präklinischen Untersuchungen mit ldarucizumab zeigten sich keine Wechselwirkungen mit Volumenexpandern und Gerinnungsfaktorkonzentraten wie Prothrombinkomplex-Konzentraten und rekombinantem Faktor Vlla.
• -Ebenso wurden keine Interaktionen mit Heparinen, direktem Faktor Xa und anderen Thrombinhemmern oder Plättchenaggregationshemmern wie Clopidogrel oder Ticagrelor beobachtet.
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• -Fertilität
• -Die Auswirkungen von Praxbind wurden nicht untersucht.
• -Schwangerschaft
• -Es liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Praxbind bei Schwangeren vor. Angesichts der Art und der vorgesehenen klinischen Anwendung des Arzneimittels wurden keine Studien zur Reproduktions- und Entwicklungstoxizität durchgeführt. Praxbind kann während der Schwangerschaft angewendet werden, wenn der erwartete klinische Nutzen die potentiellen Risiken überwiegt.
• -Stillzeit
• -Es ist nicht bekannt, ob Praxbind in die Muttermilch übergeht.
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Nicht zutreffend.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Die Sicherheit von Praxbind wurde bei 224 gesunden Probanden sowie bei 123 Patienten in einer laufenden Phase-III-Studie (RE-VERSE ADâ„¢) untersucht.
• -In der Interimsanalyse der Studie RE-VERSE ADâ„¢ (RE-VERSal Effects of idarucizumab on Active Dabigatran) starben 26/123 Patienten, 11 davon am ersten Tag nach der Idarucizumab-Gabe; jeder dieser Todesfälle konnte auf eine Komplikation des Indexereignisses oder auf Begleiterkrankungen zurückgeführt werden.
• -In der laufenden klinischen Studie wurden die folgenden unerwünschten Ereignisse gemeldet. Eine Kausalbeziehung zwischen den unerwünschten Ereignissen und Praxbind wurde nicht hergestellt:
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Häufig: Harnwegsinfektion, Lungenentzündung.
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Häufig: Thrombozytopenie, Anämie.
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Häufig: Hypokaliämie.
• -Psychiatrische Erkrankungen
• -Häufig: Delirium, Angstzustände, Verwirrtheit, Orientierungslosigkeit.
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Häufig: Kopfschmerzen.
• -Herzerkrankungen
• -Häufig: Bradykardie, Vorhofflimmern.
• -Gefaesserkrankungen
• -Häufig: Hypotonie, Hämatome, Hypertonie, tiefe Venenthrombose.
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Häufig: Aspirationspneumonie, Hyperventilation, Dyspnoe, Lungenembolie, Lungenödem.
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Häufig: Verstopfung, Durchfall, Dysphagie, Ãœbelkeit.
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Häufig: Hyperhidrose.
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Häufig: Arthralgie, Nackenschmerzen, Schmerzen in den Extremitäten.
• -Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• -Häufig: Akutes Nierenversagen.
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Häufig: Pyrexie, Schmerzen im Brustraum, peripheres Ödem, periphere Schwellung.
• -Untersuchungen
• -Häufig: Verringerter Hämoglobinwert, Gewichtsabnahme.
• -Immunogenität
• -Serumproben von 283 Personen (224 erhielten Idarucizumab) wurden vor und nach der Behandlung auf Antikörper gegen Idarucizumab getestet.
• -Bei annähernd 13% (36/283) der Probanden wurden vorbestehende Antikörper mit Kreuzreaktivität gegen Idarucizumab nachgewiesen. Bei diesen Probanden wurden weder Auswirkungen auf die Pharmakokinetik oder die aufhebende Wirkung von Idarucizumab noch Ãœberempfindlichkeitsreaktionen beobachtet.
• -Behandlungsbedingte anti-Idarucizumab-Antikörper mit niedrigen Titern wurden bei 4% der Personen(9/224) nachgewiesen. In einer Subgruppe von 6 Personen wurde Idarucizumab zwei Monate nach der ersten Gabe ein zweites Mal verabreicht. Vor der zweiten Gabe wurden keine anti-Idarucizumab-Antikörper nachgewiesen und bei 1/6 Patienten traten nach der zweiten Gabe behandlungsbedingte anti-Idarucizumab-Antikörper auf.
• -Ãœberdosierung
• -Es liegen keine klinischen Erfahrungen für eine Ãœberdosierung von Praxbind vor.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code: V03AB37
• -Wirkungsmechanismus
• -Idarucizumab ist ein humanisiertes monoklonales anti Dabigatran Antikörperfragment (Fab), das mit sehr hoher Affinität an Dabigatran bindet (Kd 2.1±0.6 pM). Die Affinität von Idarucizumab zu Dabigatran ist etwa 300-mal stärker als die Bindungsaffinität von Dabigatran zu Thrombin. Der Idarucizumab-Dabigatran-Komplex ist durch eine rasche Assoziationsrate und eine extrem langsame Dissoziationsrate charakterisiert. Idarucizumab bindet an Dabigatran und seine Metaboliten und neutralisiert deren gerinnungshemmende Wirkung.
• -Pharmakodynamik
• -Dabigatran verlängert die Gerinnungszeit von Gerinnungsmarkern wie der der verdünnten Thrombinzeit (dTT), der aktivierten partiellen Thromboplastinzeit (aPTT) und der Ecarin Clotting Time (ECT), welche eine ungefähre Einschätzung der Gerinnungsintensität erlauben. Ein Wert oberhalb des Normbereichs kann auf eine Restaktivität von Dabigatran hinweisen.
• -Erneute Verabreichung von Dabigatranetexilat
• -Bei erneuter Verabreichung von Dabigatranetexilat 24 Stunden nach der ldarucizumab-lnfusion konnte eine normale gerinnungshemmende Wirkung durch Dabigatran gezeigt werden.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Drei randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-I-Studien wurden an 283 gesunden Probanden (224 erhielten Idarucizumab) durchgeführt. Beurteilt wurden Sicherheit, Wirksamkeit, Verträglichkeit, Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Idarucizumab allein oder nach Gabe von Dabigatranexilat.
• -In diesen Studien wurde Dabigatran in einer Dosierung von 220 mg zweimal täglich über 3.5 Tage verabreicht. Die Idarucizumab-Dosen betrugen 20 mg bis 8 g. Die Gerinnungsparameter wurden vor und nach der Injektion von Idarucizumab bestimmt.
• -Eine Aufhebung der Antikoagulationswirkung von Dabigatran wurde bei Idarucizumab Dosen von ≥2 g erreicht.
• -Eine Interim-Analyse der laufenden, nicht kontrollierten REVERSE-AD-Studie berücksichtigte Daten von 123 Patienten: Das mediane Lebensalter betrug 77 Jahre und die mediane Creatinin-Clearance 61 ml/min. Etwa 65% der Patienten hatten eine Behandlung mit Dabigatran 110 mg zweimal täglich erhalten. Nach der Infusion von Idarucizumab zeigte sich eine schnelle und bei den meisten Patienten anhaltende Aufhebung der Dabigatran Wirkung.
• -Bei einigen Patienten wurden, möglicherweise aufgrund einer Umverteilung von Dabigatran aus peripherem Gewebe, erneut Plasmaspiegel von ungebundenem Dabigatran beobachtet, die von verlängerten Blutgerinnungstests begleitet waren. Dies trat hauptsächlich 12-24 Stunden nach der Anwendung von Idarucizumab auf.
• -Pharmakokinetik
• -Die Pharmakokinetik von Idarucizumab ist dosislinear.
• +Composition
• +Principe actif: idarucizumab (fabriqué à partir de CHO [cellules ovariennes de hamster chinois] génétiquement modifiées).
• +Excipients: natrii acetas trihydricus, acidum aceticum glaciale, sorbitolum, polysorbatum 20 (fabriqué à partir de maïs génétiquement modifié), aqua ad injectabilia.
• +Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• +Solution injectable ou pour perfusion: un flacon de 50 ml contient 2,5 g d'idarucizumab.
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Praxbind est indiqué chez les patients traités par Pradaxa et présentant des saignements sévères non contrôlés.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Uniquement destiné à une utilisation hospitalière.
• +L'idarucizumab se lie spécifiquement au dabigatran et réverse son effet anticoagulant. L'effet des autres anticoagulants n'est pas réversé (voir «Propriétés/Effets: pharmacodynamique»).
• +La dose recommandée de Praxbind est de 5 g (2× 2,5 g/50 ml), administrés sous forme de deux perfusions intraveineuses consécutives de 5 à 10 minutes chacune, ou sous forme de bolus.
• +Les paramètres de coagulation (état de la coagulation y compris le temps de thrombine dilué [TTd] ou le temps d'écarine [ECT]) peuvent être déterminés avant et après l'administration de Praxbind.
• +Des mesures complémentaires doivent être prises en cas de signes d'une coagulopathie intravasculaire disséminée ou de déficit factoriel.
• +Les paramètres de coagulation peuvent de nouveau être déterminés après 12 et 24 heures. Chez des patients isolés, des concentrations plasmatiques de dabigatran libre sont à nouveau apparues jusqu'à 24 heures après l'utilisation de l'idarucizumab et étaient associées à un allongement des test de coagulation.
• +L'utilisation d'une dose supplémentaire de 5 g de Praxbind peut être considérée en cas de réapparition d'un saignement cliniquement pertinent avec temps de coagulation allongé.
• +La posologie quotidienne maximale n'a pas été recherchée.
• +Instructions spéciales pour la posologie
• +Troubles de la fonction rénale
• +La fonction rénale doit être surveillée chez les patients souffrant de troubles de la fonction rénale. Aucune donnée n'est disponible concernant la posologie en cas d'insuffisance rénale sévère (contre-indication au dabigatran).
• +Une adaptation de la dose n'est pas nécessaire chez les patients avec altération de la fonction rénale.
• +Troubles de la fonction hépatique
• +L'utilisation de Praxbind en présence de troubles de la fonction hépatique n'a pas été étudiée.
• +Une adaptation de la dose n'est pas nécessaire chez les patients avec altération de la fonction hépatique.
• +Patients âgés
• +Une adaptation de la dose n'est pas nécessaire chez les patients âgés.
• +Enfants et adolescents
• +La tolérance et l'efficacité de Praxbind chez les enfants et les adolescents n'ont pas encore été établies.
• +Reprise du traitement antithrombotique
• +En raison de leur maladie, les patients traités par dabigatran sont prédisposés aux évènements thrombo-emboliques. L'annulation de l'effet du dabigatran entraine un risque de thrombose. Afin de le réduire, il faut envisager une reprise du traitement antithrombotique dès que médicalement possible.
• +Après l'administration de Praxbind, un autre traitement antithrombotique (p.ex. avec une héparine de bas poids moléculaire) peut être initié à tout moment si le patient est cliniquement stable et qu'une hémostase adéquate a été obtenue.
• +Le traitement par Pradaxa (dabigatran étexilate) peut être réintroduit 24 heures après l'administration de Praxbind si le patient est cliniquement stable et qu'une hémostase adéquate a été obtenue.
• +Contre-indications
• +Aucune.
• +Mises en garde et précautions
• +Hypersensibilité
• +Le risque lié à l'utilisation de Praxbind chez des patients avec une hypersensibilité connue (p.ex. réaction anaphylactoïde) à l'idarucizumab ou à l'un des autres excipients doit être soigneusement évalué par rapport au bénéfice potentiel de ce traitement d'urgence.
• +En cas de survenue d'une réaction anaphylactique ou d'une autre réaction allergique grave, il faut immédiatement arrêter l'administration de Praxbind et instaurer un traitement approprié.
• +Événements thromboemboliques
• +Les patients traités par dabigatran ont des pathologies sous-jacentes qui les prédisposent aux évènements thromboemboliques. La réversion de l'effet du dabigatran expose ces patients au risque thrombotique de leur maladie sous-jacente. Afin de réduire ce risque, la reprise du traitement anticoagulant doit être envisagée dès que médicalement possible.
• +Dans des études cliniques, des taux de dabigatran >1000 ng/ml ont été observés chez des patients isolés ainsi qu'un nouvel allongement des paramètres de coagulation environ 24 heures après une réversion initiale complète de l'effet anticoagulant par Praxbind. Avant la reprise du traitement anticoagulant, il est donc recommandé de documenter si l'administration de Praxbind a mené à une réversion durable de l'effet anticoagulant de dabigatran (TTd, TT, ECT ou TCA dans la plage de référence).
• +Praxbind peut être utilisé en association avec des mesures de soutien standards médicalement appropriées.
• +Intolérance héréditaire au fructose
• +Chaque ampoule de Praxbind contient 2 g de sorbitol comme excipient. Chez les patients présentant une intolérance héréditaire au fructose, des cas d'hypoglycémie, d'hypophosphatémie, d'acidose métabolique, d'augmentation de l'acide urique, d'insuffisance hépatique aigüe avec altération des fonctions d'excrétion et de synthèse, et de décès ont été rapportés après l'administration parentérale de sorbitol.
• +Si Praxbind est administré à des patients présentant une intolérance héréditaire au fructose, des soins médicaux intensifs sont nécessaires au cours de l'exposition ainsi que pendant les 24 heures suivantes.
• +Protéinurie
• +Une protéinurie (albumine, microglobuline alpha 1) a très souvent été observée sous idarucizumab. Elle était la plus marquée 4 heures après le traitement et est considérée comme étant une conséquence de la surcharge de la réabsorption tubulaire. La protéinurie revient à la normale en 12 à 24 heures.
• +Les paramètres rénaux doivent être contrôlés en cas de persistance après ces 24 heures.
• +L'effet de l'idarucizumab sur la fonction rénale n'a pas encore été suffisamment étudié.
• +Interactions
• +Aucune étude clinique n'a été réalisée concernant les interactions entre Praxbind et d'autres médicaments. Les études précliniques avec l'idarucizumab n'ont pas montré d'interaction avec les expanseurs volémiques ou les concentrés de facteurs de coagulation comme les complexes prothrombiniques et le facteur VIIa recombinant.
• +De même, aucune interaction n'a été observée avec les héparines, l'inhibiteur direct du facteur Xa et d'autres inhibiteurs de la thrombine ou les antiagrégants plaquettaires comme le clopidogrel ou le ticagrelor.
• +Grossesse/Allaitement
• +Fertilité
• +Les effets de Praxbind sur la fertilité n'ont pas été étudiés.
• +Grossesse
• +Aucune donnée n'est disponible concernant l'emploi de Praxbind chez la femme enceinte. En raison de la nature et de l'utilisation clinique prévue du médicament, aucune étude n'a été réalisée concernant la toxicité sur la reproduction ou le développement fÅ“tal. Praxbind peut être utilisé pendant la grossesse si le bénéfice clinique attendu est supérieur aux risques potentiels.
• +Allaitement
• +On ignore si Praxbind passe dans le lait maternel.
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Sans objet.
• +Effets indésirables
• +La sécurité de Praxbind a été évaluée chez 224 volontaires sains ainsi que chez 123 patients dans une étude de phase III en cours (RE-VERSE ADâ„¢).
• +Selon l'analyse intermédiaire de l'étude RE-VERSE ADâ„¢ (RE-VERSal Effects of idarucizumab on Active Dabigatran), 26/123 patients sont décédés, dont 11 le premier jour après l'administration de l'idarucizumab; chacun de ces décès a pu être relié à une complication de l'évènement initial ou à une des co-morbidités.
• +Les évènements indésirables suivants ont été rapportés au cours de l'étude clinique en cours. Une relation causale n'a pas pu être établie entre ces évènements indésirables et Praxbind.
• +Infections et infestations
• +Fréquent: infection des voies urinaires, pneumonie.
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Fréquent: thrombocytopénie, anémie.
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Fréquent: hypokaliémie.
• +Affections psychiatriques
• +Fréquent: délire, anxiété, confusion, désorientation.
• +Affections du système nerveux
• +Fréquent: céphalées.
• +Affections cardiaques
• +Fréquent: bradycardie, fibrillation auriculaire.
• +Affections vasculaires
• +Fréquent: hypotension, hématomes, hypertension, thrombose veineuse profonde.
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Fréquent: pneumonie d'aspiration, hyperventilation, dyspnée, embolie pulmonaire, Å“dème pulmonaire.
• +Affections gastro-intestinales
• +Fréquent: constipation, diarrhée, dysphagie, nausées.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Fréquent: hyperhidrose.
• +Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
• +Fréquent: arthralgie, douleurs dans la nuque, douleurs dans les extrémités.
• +Affections du rein et des voies urinaires
• +Fréquent: insuffisance rénale aigüe.
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Fréquent: pyrexie, douleurs thoraciques, Å“dème périphérique, enflure périphérique.
• +Investigations
• +Fréquent: baisse du taux d'hémoglobine, perte de poids.
• +Immunogénicité
• +Des échantillons sériques de 283 personnes (224 recevant de l'idarucizumab) ont été testés sur des anticorps contre l'idarucizumab avant et après le traitement.
• +Des anticorps préexistants avec réactivité croisée à l'idarucizumab ont été détectés chez environ 13% (36/283) des sujets. Aucun impact sur la pharmacocinétique ou sur l'effet de réversion de l'idarucizumab, ni aucune réaction d'hypersensibilité n'ont été observés chez ces sujets.
• +Des anticorps anti-idarucizumab liés au traitement avec de faible taux ont été mis en évidence chez 4% des personnes (9/224). Dans un sous-groupe de 6 sujets, l'idarucizumab a été administré une deuxième fois, deux mois après la première administration. Aucun anticorps anti-idarucizumab n'a été détecté avant la deuxième administration et chez 1 des 6 patients, des anticorps anti-idarucizumab liés au traitement ont été détectés après la deuxième administration.
• +Surdosage
• +Aucune expérience clinique n'est disponible concernant un surdosage de Praxbind.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC: V03AB37
• +Mécanisme d'action
• +L'idarucizumab est un fragment d'anticorps monoclonal humanisé (Fab) anti-dabigatran qui se lie avec une très forte affinité au dabigatran (Kd 2,1±0,6 pM). L'affinité de l'idarucizumab pour le dabigatran est environ 300 fois plus puissante que l'affinité du dabigatran pour la thrombine. Le complexe idarucizumab-dabigatran est caractérisé par une vitesse d'association rapide et une vitesse de dissociation extrêmement lente. L'idarucizumab se lie au dabigatran et ses métabolites et neutralise leur effet anticoagulant.
• +Pharmacodynamique
• +Le dabigatran prolonge le temps de coagulation des marqueurs de coagulation comme le temps de thrombine dilué (TTd), le temps de céphaline activée (TCA) et le temps d'écarine (ECT) qui permettent d'évaluer approximativement l'intensité de la coagulation. Une valeur au-dessus de la norme peut indiquer une activité résiduelle du dabigatran.
• +Nouvelle administration de dabigatran étexilate
• +Un effet anticoagulant normal du dabigatran a pu être montré lors de la réadministration de dabigatran étexilate 24 heures après la perfusion d'idarucizumab.
• +Efficacité clinique
• +Trois études de phase I randomisées en double aveugle et avec contrôle placebo incluant 283 volontaires sains (dont 224 recevant l'idarucizumab) ont été réalisées afin d'évaluer la sécurité, l'efficacité, la tolérance, la pharmacocinétique et la pharmacodynamique de l'idarucizumab administré seul ou après l'administration de dabigatran étexilate.
• +Dans ces études, la dose de dabigatran administrée était de 220 mg deux fois par jour pendant 3,5 jours. Les doses d'idarucizumab allaient de 20 mg à 8 g. Les paramètres de coagulation ont été déterminés avant et après l'injection d'idarucizumab.
• +La réversion de l'effet anticoagulant du dabigatran a été atteinte à des doses d'idarucizumab ≥2 g.
• +Une analyse intermédiaire de l'étude non contrôlée REVERSE-AD en cours a tenu compte des données de 123 patients: l'âge médian était de 77 ans et la valeur médiane de la clairance de la créatinine de 61 ml/min. Environ 65% des patients avaient été traités par dabigatran 110 mg deux fois par jour. Une réversion rapide et durable de l'effet du dabigatran a été observée après la perfusion de l'idarucizumab.
• +Une réapparition de taux plasmatiques de dabigatran libre accompagnée d'un allongement des tests de coagulation a été observée chez certains patients et pourrait être due à une redistribution du dabigatran depuis les tissus périphériques. Cette réapparition est principalement intervenue 12-24 heures après l'administration de l'idarucizumab.
• +Pharmacocinétique
• +La pharmacocinétique de l'idarucizumab est dose-linéaire.
• -Das mittlere Verteilungsvolumen im Steady-State (Vss) beträgt 8,9 l. Die Liquorgängigkeit wurde nicht untersucht.
• -Metabolismus
• -ldrucizumab wird wie andere Proteine in der Leber zu Peptiden und Aminosäuren bzw. in der Niere in den proximalen Tubuli zu Peptiden abgebaut.
• -Elimination
• -Idarucizumab wurde rasch eliminiert. Die Gesamtclearance betrug 47,0 ml/min (geometrischer Variationskoeffizient (gCV) 18,4%), die initiale Halbwertszeit 47 Minuten (gCV 11,4%) und die terminale Halbwertszeit 10,3 Stunden (gCV 18,9%). Nach intravenöser Gabe von 5 g Idarucizumab wurden 32,1% (gCV 60,0%) der Dosis innerhalb einer Sammelperiode von 6 Stunden und weniger als 1% in den folgenden 18 Stunden im Urin nachgewiesen. Der Teil der Idarucizumab-Dosis, der unverändert in den Urin ausgeschieden wird, steigt mit der Dosis an, und daher nimmt die Ausscheidung in den Urin mehr als proportional zur Dosis zu.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Leberinsuffizienz
• -Die Anwendung von Praxbind bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen wurde nicht untersucht.
• -Niereninsuffizienz
• -In Phase-I-Studien wurde Idarucizumab bei Probanden mit einer Kreatininclearance im Bereich von 44 bis 213 ml/min angewandt. Probanden mit einer Kreatininclearance unter 44 ml/min wurden in Studien der Phase I nicht untersucht.
• -Abhängig vom Grad der Nierenfunktionsstörung war die Gesamtclearance von Idarucizumab verringert.
• -Auf der Grundlage der pharmakokinetischen Daten von 68 Patienten mit unterschiedlichen Graden der Nierenfunktion (mediane Creatinin-Clearance 19,2-126 ml/min) wird geschätzt, dass die mittlere Idarucizumab-Exposition (AUC0-24 h) bei Patienten mit leichter Niereninsuffizienz (CrCl 60-90 ml/min) um 26%, bei Patienten mit mittelschwerer Niereninsuffizienz (CrCl 30-60 ml/min) um 78% und bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (CrCl 0-30 ml/min) um 199% erhöht ist. Da Dabigatran ebenfalls hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden wird, sind bei einer Verschlechterung der Nierenfunktion ebenso Anstiege der Exposition bezüglich Dabigatran zu beobachten. Auf der Grundlage dieser Daten und dem Ausmass der Aufhebung der antikoagulatorischen Wirkung von Dabigatran bei Patienten scheint eine beeinträchtigte Nierenfunktion keinen Einfluss auf die aufhebende Wirkung von Idarucizumab zu haben.
• -Ältere Patienten/Geschlecht/Ethnische Zugehörigkeit
• -Geschlecht, Alter und ethnische Zugehörigkeit hatte keine klinisch relevante Wirkung auf die Pharmakokinetik von Idarucizumab.
• -Präklinische Daten
• -Basierend auf Studien zur Toxizität bei wiederholter täglicher Gabe an Ratten (bis zu vier Wochen) und Affen (zwei Wochen) lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Aus der Sicherheitspharmakologie haben sich keine Bedenken hinsichtlich respiratorischen, zentralnervösen oder kardiovaskulären Effekten ergeben.
• -Es wurden keine Studien zur Beurteilung des mutagenen und kanzerogenen Potentials von Idarucizumab durchgeführt. Aufgrund des Wirkmechanismus und der Proteineigenschaften sind keine kanzerogenen oder genotoxischen Wirkungen zu erwarten.
• -Es wurden keine Studien zur Beurteilung einer potentiellen Reproduktionstoxizität von Idarucizumab durchgeführt. Im Rahmen von Studien zur Toxizität bei täglicher intravenöser Gabe an Ratten (bis zu vier Wochen) und Affen (zwei Wochen) wurden weder im weiblichen noch im männlichen Reproduktionsgewebe behandlungsbedingte Effekte nachgewiesen. Ferner wurde in einer Studie zur Kreuzreaktivität mit Geweben keine Bindung von Idarucizumab an Reproduktionsgewebe von Säugetieren beobachtet. Die präklinischen Daten lassen daher nicht auf ein Risiko für die Fertilität oder die embryofetale Entwicklung schliessen.
• -Es wurden keine Studien zur juvenilen Toxizität durchgeführt.
• -Nach intravenöser bzw. paravenöser Applikation von Idarucizumab traten keine Reizungen im Bereich des Blutgefässes auf. In vitro verursachte die Formulierung von Idarucizumab keine Hämolyse in menschlichem Vollblut.
• -Sonstige Hinweise
• -Inkompatibilitäten
• -Praxbind darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden. Siehe auch «Hinweise für die Handhabung».
• -Zwischen Praxbind und Infusionssets aus Polyvinylchlorid, Polyethylen oder Polyurethan oder Spritzen aus Polypropylen wurde keine Inkompatibilitäten beobachtet.
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Arzneimittel ausser Reichweite von Kindern lagern.
• -Im Kühlschrank (2-8 °C) lagern. Nicht einfrieren. Um das Präparat vor Licht zu schützen, in der Originalverpackung aufbewahren.
• -Vor dem Gebrauch kann die ungeöffnete Durchstechflasche in der Originalverpackung, um den Inhalt vor Licht zu schützen, bis zu 48 Stunden lang bei Raumtemperatur (25 °C) gelagert werden. Ohne Lichtschutz beträgt die Lagerungsdauer maximal 6 Stunden. Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Idarucizumab-Lösung nach Entnahme aus der Durchstechflasche wurde für 1 Stunde bei Raumtemperatur nachgewiesen.
• -Praxbind ist nur zur einmaligen Verwendung bestimmt und enthält keine Konservierungsmittel.
• -Hinweise für die Handhabung
• -Parenterale Arzneimittel sollten vor der Anwendung visuell auf Partikel und Verfärbungen überprüft werden.
• -Für die Applikation von Praxbind kann ein bestehender intravenöser Zugang verwendet werden. Der Zugang muss vor und nach der Infusion mit steriler 0,9-prozentiger Natriumchloridlösung (9 mg/ml) gespült werden. Andere Infusionen dürfen nicht gleichzeitig über denselben intravenösen Zugang gegeben werden.
• -Zulassungsnummer
• +Le volume de distribution moyen à l'état d'équilibre (Vss) est de 8,9 l. Le passage de la barrière hématoencéphalique n'a pas été étudié.
• +Métabolisme
• +Comme les autres protéines, l'idarucizumab est métabolisé en peptides et acides aminés par voie hépatique ou en peptides par voie rénale, dans le tubule proximal.
• +Élimination
• +L'idarucizumab était rapidement éliminé. La clairance totale était de 47,0 ml/min (coefficient de variation géométrique [CVg] 18,4%), la demi-vie initiale de 47 minutes (CVg 11,4%) et la demi-vie terminale de 10,3 heures (CVg 18,9%). Après administration intraveineuse de 5 g d'idarucizumab, 32,1% (CVg 60,0%) de la dose ont été détectés dans l'urine sur une durée de recueil de 6 heures et moins de 1% au cours des 18 heures suivantes. La partie de la dose d'idarucizumab excrétée inchangée dans l'urine augmente avec la dose; l'excrétion urinaire augmente donc de manière plus que proportionnelle à la dose.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Insuffisance hépatique
• +L'utilisation de Praxbind chez les patients avec troubles de la fonction hépatique n'a pas été étudiée.
• +Insuffisance rénale
• +Dans les études de phase I, l'idarucizumab a été utilisé chez des sujets dont la clairance de la créatinine était comprise entre 44 et 213 ml/min. Les sujets dont la clairance de la créatinine était inférieure à 44 ml/min n'ont pas été étudiés au cours des études de phase I.
• +La clairance totale diminuait en fonction du degré d'insuffisance rénale.
• +Sur la base de données pharmacocinétiques de 68 patients ayant différents degrés d'insuffisance rénale (valeur médiane de la clairance de la créatinine 19,2-126 ml/min), on estime que l'exposition moyenne à l'idarucizumab (AUC0-24 h) augmente de 26% chez les patients avec insuffisance rénale légère (CrCl 60-90 ml/min), de 78% chez les patients avec insuffisance rénale modérée (CrCl 30-60 ml/min) et de 199% chez les patients avec insuffisance rénale sévère (CrCl 0-30 ml/min). Le dabigatran étant principalement éliminé par voie rénale, des augmentations de l'exposition au dabigatran sont également observées en cas d'altération de la fonction rénale. Compte tenu de ces données et de l'étendue de la réversion de l'effet anticoagulant du dabigatran, l'insuffisance rénale ne semble pas influencer l'effet de réversion de l'idarucizumab.
• +Patients âgés/Sexe/Origine ethnique
• +Le sexe, l'âge et l'origine ethnique n'ont pas eu d'effet clinique pertinent sur la pharmacocinétique de l'idarucizumab.
• +Données précliniques
• +Sur la base des études de toxicité en cas d'administration journalière répétée à des rats (jusqu'à quatre semaines) et des singes (deux semaines), les données précliniques n'indiquent pas de risque particulier pour l'homme. Les études pharmacologiques de sécurité n'ont pas relevé de motif d'inquiétude concernant les effets sur les systèmes respiratoire, nerveux central ou cardiovasculaire.
• +Aucune étude n'a été réalisée pour évaluer le potentiel mutagène et cancérogène de l'idarucizumab. Aucun effet cancérogène ou génotoxique n'est attendu en raison de son mécanisme d'action et des caractéristiques des protéines.
• +Aucune étude n'a été réalisée pour évaluer les effets toxiques potentiels de l'idarucizumab sur la reproduction. Au cours des études de toxicité en administration intraveineuse journalière à des rats (jusqu'à quatre semaines) et des singes (deux semaines), aucun effet lié au traitement n'a été identifié dans les tissus reproducteurs féminins ou masculins. En outre, aucune liaison de l'idarucizumab aux tissus reproducteurs des mammifères n'a été observée lors d'une étude sur la réactivité tissulaire croisée. Les données précliniques ne suggèrent donc pas de risque pour la fertilité ou le développement embryo-fÅ“tal.
• +Aucune étude n'a été effectuée concernant la toxicité juvénile.
• +Aucune irritation des vaisseaux sanguins n'a été observée après l'application intraveineuse ou paraveineuse d'idarucizumab. In vitro, la formulation de l'idarucizumab n'a pas provoqué d'hémolyse de sang humain total.
• +Remarques particulières
• +Incompatibilités
• +Praxbind ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments. Voir aussi «Remarques concernant la manipulation».
• +Aucune incompatibilité n'a été observée entre Praxbind et les sets de perfusion en polychlorure de vinyle, polyéthylène ou polyuréthane ou des seringues en polypropylène.
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Remarques concernant le stockage
• +Tenir hors de portée des enfants.
• +Conserver au réfrigérateur (2-8 °C). Ne pas congeler. Conserver dans l'emballage d'origine, à l'abri de la lumière.
• +Avant son utilisation, le flacon non ouvert peut être conservé jusqu'à 48 heures à température ambiante (25 °C) dans l'emballage d'origine, afin de le protéger de la lumière. S'il n'est pas protégé de la lumière, la durée de conservation maximale est de 6 heures. La stabilité chimique et physique de la solution d'idarucizumab prête à l'emploi extraite du flacon a été prouvée pour une durée de 1 heure à température ambiante.
• +Praxbind est à usage unique et ne contient pas d'agent de conservation.
• +Remarques concernant la manipulation
• +Les médicaments pour administration parentérale doivent être inspectés visuellement quant à des particules et des changements de couleur avant leur administration.
• +Une tubulure de perfusion intraveineuse préexistante peut être utilisée pour l'administration de Praxbind. La tubulure doit être rincée avec une solution de chlorure de sodium à 0,9% (9 mg/ml) avant et après la perfusion. Aucune autre perfusion ne peut être administrée en même temps par la même tubulure intraveineuse.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Packungen zu 2 Durchstechflaschen (zu je 2.5 g Idarucizumab in 50 ml) [A]
• -Zulassungsinhaberin
• -Boehringer Ingelheim (Schweiz) GmbH, Basel.
• -Stand der Information
• -Juli 2016.
• +Présentation
• +Emballages contenant 2 flacons (de 2,5 g d'idarucizumab dans 50 ml chacun) [A]
• +Titulaire de l’autorisation
• +Boehringer Ingelheim (Schweiz) GmbH, Bâle.
• +Mise à jour de l’information
• +Juillet 2016.