• -·Prélever dans une seringue la quantité nécessaire d'IMLYGIC à partir du flacon en utilisant une technique aseptique.
• +·Prélever dans une seringue la quantité souhaitée d'IMLYGIC à partir du flacon en utilisant une technique aseptique.
• -·A partir d'un seul point d'insertion, injecter IMLYGIC le long de plusieurs tracés, aussi loin que la portée radiale de l'aiguille dans la lésion le permet afin d'obtenir une dispersion régulière et complète. Plusieurs points d'insertion peuvent être utilisés si la taille d'une lésion est supérieure à la portée radiale de l'aiguille.
• +·Choisir un seul point d'insertion et injecter IMLYGIC en éventail, aussi loin que la portée radiale de l'aiguille dans la lésion le permet afin d'obtenir une dispersion régulière et complète. Plusieurs points d'insertion peuvent être utilisés si la taille d'une lésion est supérieure à la portée de l'aiguille.
• -·Disperser IMLYGIC uniformément et en totalité dans la lésion en tirant l'aiguille vers l'arrière sans sortir de la lésion. Rediriger l'aiguille aussi souvent que nécessaire tout en injectant le reste de la dose d'IMLYGIC. Continuer jusqu'à ce que la dose complète soit dispersée uniformément et en totalité.
• -·L'aiguille doit être retirée lentement de la lésion pour éviter un écoulement ou une éclaboussure d'IMLYGIC au point d'insertion.
• -·Répéter ces étapes pour les autres lésions à traiter. Utiliser une aiguille neuve à chaque fois que l'aiguille est retirée complètement d'une lésion et à chaque nouvelle lésion traitée.
• +·Disperser IMLYGIC uniformément et en totalité dans la lésion en tirant l'aiguille vers l'arrière sans la sortir complètement de la lésion. Rediriger l'aiguille aussi souvent que nécessaire tout en injectant le reste de la dose d'IMLYGIC. Continuer jusqu'à ce que la dose complète soit dispersée uniformément et en totalité.
• +·Lors du retrait de l'aiguille l'extraire lentement de la lésion pour éviter un écoulement ou une éclaboussure d'IMLYGIC au point d'insertion.
• +·Répéter ces étapes pour les autres lésions à injecter. Utiliser une aiguille neuve à chaque fois que l'aiguille est retirée complètement d'une lésion et à chaque nouvelle lésion injectée.
• -·Appuyer une compresse de gaze stérile sur le site d'injection pendant au moins 30 secondes.
• -·Tamponner le site d'injection et la zone environnante avec un tampon imbibé d'alcool et couvrir la lésion traitée d'une compresse absorbante et d'un pansement occlusif sec.
• +·Exercer une pression sur le site d'injection avec une compresse de gaze stérile pendant au moins 30 secondes.
• +·Tamponner le site d'injection et la zone environnante avec un tampon imbibé d'alcool et couvrir la lésion injectée d'une compresse absorbante et d'un pansement occlusif sec.
• -·Les patients sévèrement immunodéprimés (p.ex. les patients présentant une immunodéficience sévère, congénitale ou acquise, cellulaire et/ou humorale) (voir «Mises en garde et précautions»).
• +·Les patients présentant une immunosuppression sévère (p.ex. les patients présentant une immunodéficience sévère, congénitale ou acquise, cellulaire et/ou humorale) (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Les données d'efficacité d'IMLYGIC en traitement de seconde ligne ou n traitement de ligne ultérieure sont limitées.
• +Les données d'efficacité d'IMLYGIC en traitement de seconde ligne ou en traitement de ligne ultérieure sont limitées.
• -IMLYGIC n'a pas été étudié chez les patients immunodéprimés. Sur la base des données chez l'animal, il est possible que les patients sévèrement immunodéprimés présentent un risque accru d'infection herpétique disséminée. Ces patients ne doivent donc pas être traités par IMLYGIC (voir «Contre-indications» et «Données précliniques»). Une infection herpétique disséminée peut également survenir chez les patients immunodéprimés (p.ex. les patients présentant une infection par le VIH/SIDA, une leucémie, un lymphome, une immunodéficience commune variable ou les patients ayant un besoin chronique de stéroïdes à dose élevée ou d'autres immunosuppresseurs). Les bénéfices et les risques du traitement doivent être évalués avant d'utiliser IMLYGIC chez ces patients.
• +IMLYGIC n'a pas été étudié chez les patients immunodéprimés. Sur la base des données chez l'animal, il est possible que les patients sévèrement immunodéprimés présentent un risque accru d'infection herpétique disséminée. Ces patients ne doivent donc pas être traités par IMLYGIC (voir «Contre-indications» et «Données précliniques»). Une infection herpétique disséminée peut également survenir chez les patients immunodéprimés (p.ex. les patients présentant une infection par le VIH/SIDA, une leucémie, un lymphome, une immunodéficience variable commune ou les patients ayant un besoin chronique de stéroïdes à dose élevée ou d'autres immunosuppresseurs). Les bénéfices et les risques du traitement doivent être évalués avant d'utiliser IMLYGIC chez ces patients.
• -Une exposition accidentelle peut entraîner la transmission d'IMLYGIC et une infection herpétique. Les professionnels de santé et l'entourage proche du patient (p.ex. les membres de la famille, les soignants, les partenaires sexuels ou les personnes partageant le même lit) doivent éviter tout contact direct avec les lésions traitées ou avec les fluides corporels des patients traités pendant toute la période de traitement et jusqu'à 30 jours après la dernière administration du traitement (voir «Remarques concernant la manipulation»). Des cas de piqûre d'aiguille accidentelle et d'éclaboussures ont été rapportés chez des professionnels de santé pendant la préparation et l'administration d'IMLYGIC.
• -Les personnes de l'entourage proche du patient qui sont enceintes ou immunodéprimées ne doivent pas changer les pansements du patient ou nettoyer le site d'injection. Les femmes enceintes, les nouveau-nés et les sujets immunodéprimés ne doivent pas être exposés aux matériels potentiellement contaminés.
• +Une exposition accidentelle peut entraîner la transmission d'IMLYGIC et une infection herpétique. Les professionnels de santé et l'entourage proche du patient (p.ex. les membres de la famille, les soignants, les partenaires sexuels ou les personnes partageant le même lit) doivent éviter tout contact direct avec les lésions injectées ou avec les fluides corporels des patients traités pendant toute la période de traitement et jusqu'à 30 jours après la dernière administration du traitement (voir «Remarques concernant la manipulation»). Des cas de piqûre d'aiguille accidentelle et d'éclaboussures de solution injectable ont été rapportés chez des professionnels de santé pendant la préparation et l'administration d'IMLYGIC.
• +Les personnes de l'entourage proche du patient qui sont enceintes ou immunodéprimées ne doivent pas changer les pansements du patient ou nettoyer le site d'injection. Les femmes enceintes, les nouveau-nés et les sujets immunodéprimés ne doivent pas entrer en contact avec les matériels potentiellement contaminés.
• -Dans les études cliniques, des infections herpétiques (incluant herpès labial et kératite herpétique) ont été rapportées chez des patients traités par IMLYGIC. Les symptômes d'infection locale ou systémique pouvant être liée à IMLYGIC devraient être comparables à ceux causés par les infections par le HSV-1 type sauvage.
• +Dans les études cliniques, des infections herpétiques (incluant herpès labial et kératite herpétique) ont été rapportées chez des patients traités par IMLYGIC. Les symptômes d'infection locale ou systémique pouvant être liés à IMLYGIC devraient être comparables à ceux causés par les infections par le HSV-1 type sauvage.
• -En cas d'apparition d'une infection persistante ou d'un retard de cicatrisation, les bénéfices et les risques du traitement par IMLYGIC doivent être évalués avant de poursuivre le traitement.
• +En cas d'apparition d'une infection persistante ou d'un retard de cicatrisation, les bénéfices et les risques d'IMLYGIC doivent être évalués avant de poursuivre le traitement.
• -Les bénéfices et les risques d'un traitement par IMLYGIC doivent être évalués avant l'instauration du traitement chez les patients présentant une maladie auto-immune sous-jacente ou avant la poursuite du traitement chez les patients qui développent des événements d'origine immunologique.
• +Les bénéfices et les risques d'IMLYGIC doivent être évalués avant l'instauration du traitement chez les patients présentant une maladie auto-immune sous-jacente ou avant la poursuite du traitement chez les patients qui développent des événements d'origine immunologique.
• -Des cas de plasmocytome à proximité du site d'injection ont été rapportés après l'administration d'IMLYGIC. Les bénéfices et les risques d'un traitement par IMLYGIC doivent être évalués chez les patients atteints d'un myélome multiple ou les patients développant un plasmocytome pendant le traitement.
• +Des cas de plasmocytome à proximité du site d'injection ont été rapportés après l'administration d'IMLYGIC. Les bénéfices et les risques d'IMLYGIC doivent être évalués chez les patients atteints d'un myélome multiple ou les patients développant un plasmocytome pendant le traitement.
• -Fréquents: thrombose veineuse profonde, hypertension, bouffées vasomotrices.
• +Fréquents: thrombose veineuse profonde, hypertension, rougeur cutanée.
• -Les patients étaient randomisés selon un rapport 2:1 et ont reçu soit IMLYGIC soit GM-CSF (N = 436; IMLYGIC N = 295, GM-CSF: N = 141). IMLYGIC était administré en injection intralésionnelle à la concentration initiale de 106 (1 million) UFP/ml le jour 1, puis à la concentration de 108 (100 millions) UFP/ml le jour 21 et toutes les deux semaines ensuite, à une dose allant jusqu'à 4 ml. Le GM-CSF était administré en cycles répétés à la dose 125 µg/m2 par jour pendant 14 jours suivis d'une phase sans traitement de 14 jours.
• -Pour permettre l'apparition des effets antitumoraux dus à la réponse immunitaire retardée, les patients étaient traités pendant une durée minimale de 6 mois ou jusqu'à ce qu'il n'y ait plus de lésions à traiter. Pendant cette période, le traitement a été poursuivi même en cas d'augmentation de la taille des lésions existantes et/ou d'apparition de nouvelles lésions, à moins que le patient ait développé une toxicité intolérable ou que l'état clinique du patient ait nécessité l'instauration d'un nouveau traitement. Après 6 mois de traitement, les patients devaient continuer le traitement jusqu'à constater une progression de la maladie cliniquement pertinente (càd. progression de la maladie associée à une diminution du score de performance et/ou nécessité d'instaurer un autre traitement selon l'avis de l'investigateur).
• -Les patients présentant une réponse après 12 mois de traitement pouvaient poursuivre le traitement pendant une durée supplémentaire allant jusqu'à 6 mois. La durée moyenne (ET) de traitement dans la population en intention de traiter (ITT) était de 15,76 semaines (15,79) dans le bras GM-CSF et de 26,83 semaines (18,39) dans le bras IMLYGIC. Le critère principal d'évaluation était le taux de réponse durable (TRD) [défini comme le pourcentage de patients présentant une réponse complète (RC) ou une réponse partielle (RP) maintenue en permanence pendant au moins 6 mois] selon une évaluation centralisée en aveugle des patients répondeurs. Les critères d'évaluation secondaires de cette étude comprenaient la survie globale (SG), le taux de réponse globale (TRG) [RP+RC], le délai de réponse, la durée de la réponse et le temps jusqu'à l'échec thérapeutique (temps depuis la randomisation jusqu'au premier épisode de progression de la maladie cliniquement significative sans obtention d'une réponse après l'événement de progression, ou jusqu'au décès).
• +Les patients étaient randomisés selon un rapport 2:1 et ont reçu soit IMLYGIC soit GM-CSF (N = 436; IMLYGIC N = 295, GM-CSF: N = 141). IMLYGIC était administré en injection intralésionnelle à la concentration initiale de 106 (1 million) UFP/ml le jour 1, puis à la concentration de 108 (100 millions) UFP/ml le jour 21 et toutes les deux semaines ensuite, à une dose allant jusqu'à 4 ml. Le GM-CSF était administré par voie sous-cutanée en cycles répétés à la dose 125 µg/m2 par jour pendant 14 jours suivis d'une phase sans traitement de 14 jours.
• +Pour permettre l'apparition des effets antitumoraux dus à la réponse immunitaire retardée, les patients étaient traités pendant une durée minimale de 6 mois ou jusqu'à ce qu'il n'y ait plus de lésions injectables. Pendant cette période, le traitement a été poursuivi même en cas d'augmentation de la taille des lésions existantes et/ou d'apparition de nouvelles lésions, à moins que le patient ait développé une toxicité intolérable ou que l'état clinique du patient ait nécessité l'instauration d'un nouveau traitement. Après 6 mois de traitement, les patients devaient continuer le traitement jusqu'à constater une progression de la maladie cliniquement pertinente (càd. progression de la maladie associée à une diminution du score de performance et/ou nécessité d'instaurer un autre traitement selon l'avis de l'investigateur).
• +Les patients présentant une réponse après 12 mois de traitement pouvaient poursuivre le traitement pendant une durée supplémentaire allant jusqu'à 6 mois. La durée moyenne (ET) de traitement dans la population en intention de traiter (ITT) était de 15,76 semaines (15,79) dans le bras GM-CSF et de 26,83 semaines (18,39) dans le bras IMLYGIC. Le critère principal d'évaluation était le taux de réponse durable (TRD) [défini comme le pourcentage de patients présentant une réponse complète (RC) ou une réponse partielle (RP) maintenue en permanence pendant au moins 6 mois] selon une évaluation centralisée en aveugle des patients répondeurs. Les critères d'évaluation secondaires comprenaient la survie globale (SG), le taux de réponse globale (TRG) [RP+RC], le délai de réponse, la durée de la réponse et le temps jusqu'à l'échec thérapeutique (temps depuis la randomisation jusqu'au premier épisode de progression de la maladie cliniquement significative sans réponse après l'événement de progression, ou jusqu'au décès).
• -Au moment du suivi médian de 44,4 mois, la survie globale médiane de 44,4 mois était de 23,3 mois (intervalle: 19,5, 29,6 mois) sous IMLYGIC et de 18,9 mois (intervalle: 16,0, 23,7 mois) sous GM-CSF (Hazard Ratio [HR] 0,79 (IC à 95%: 0,62, 1,00), p = 0,051, figure 4). Le taux de survie globale à 1, 2, 3 et 4 ans était plus élevé chez les patients affectés au bras IMLYGIC (73,7%, 49,8%, 38,6% et 32,6%) que chez les patients ayant reçu le GM-CSF (69,1%, 40,3%, 30,1% et 21,3%) (voir tableau 4).
• +Au moment du suivi médian de 44,4 mois, la survie globale médiane était de 23,3 mois (intervalle: 19,5, 29,6 mois) sous IMLYGIC et de 18,9 mois (intervalle: 16,0, 23,7 mois) sous GM-CSF (Hazard Ratio [HR] 0,79 (IC à 95%: 0,62, 1,00), p = 0,051, figure 4). Le taux de survie globale à 1, 2, 3 et 4 ans était plus élevé chez les patients affectés au bras IMLYGIC (73,7%, 49,8%, 38,6% et 32,6%) que chez les patients ayant reçu le GM-CSF (69,1%, 40,3%, 30,1% et 21,3%) (voir tableau 4).
• +Variables de censure indiquée par la barre verticale I
• +
• -Le talimogene laherparepvec, administré à des doses uniques ou répétées allant jusqu'à 4× 108 UFP/kg ou 107 UFP/dose (60 fois la dose clinique maximale recommandée) en injection sous-cutanée, intraveineuse ou intratumorale, a été bien toléré chez des souris, des rats et des chiens immunocompétents. Les effets observés chez les souris après l'injection répétée de talimogene laherparepvec étaient de manière générale légers, limités à des réactions tissulaires locales au site d'injection, et correspondaient aux réactions inflammatoires attendues lors d'infections virales (p. ex. modifications passagères des populations de leucocytes, hyperplasie lymphoïde dans la rate et augmentation de l'hématopoïèse). Ils se sont améliorés avec la poursuite du traitement ou à l'arrêt de l'administration. Il n'a pas été observé de neuropathie ni d'effets indésirables neurologiques. Dans une étude in vivo en injection intracérébrale, le talimogene laherparepvec a été 10 000 fois moins neurovirulent qu'une dose de HSV-1 type sauvage qui était létale dans 50% des cas chez la souris.
• -Le talimogene laherparepvec a été injecté dans différentes xénogreffes tumorales à des doses allant jusqu'à 2× 108 UFP/kg (30 fois la dose clinique maximale recommandée) chez des souris immunodéficientes (souris nudes et souris SCID). Une infection virale systémique létale a été observée chez jusqu'à 20% des souris nudes (principalement déficientes en fonction lymphocytaire T) et 100% des souris SCID (déficientes en lymphocytes T et B). Dans toutes les études, une infection virale disséminée létale a été observée chez 14% des souris nudes après le traitement par le talimogene laherparepvec à des doses 10 à 100 fois supérieures à celles entraînant 100% de létalité avec le HSV-1 type sauvage.
• +Le talimogene laherparepvec, administré à des doses uniques ou répétées allant jusqu'à 4× 108 UFP/kg ou 107 UFP/dose (60 fois la dose clinique maximale recommandée) en injection sous-cutanée, intraveineuse ou intratumorale, a été bien toléré chez des souris, des rats et des chiens immunocompétents. Les effets observés chez les souris après l'injection répétée de talimogene laherparepvec étaient de manière générale modérés, limités à des réactions tissulaires locales au site d'injection, et correspondaient aux réactions inflammatoires attendues lors d'infections virales (p.ex. modifications passagères des populations de leucocytes, hyperplasie lymphoïde dans la rate et augmentation de l'hématopoïèse). Ils se sont améliorés avec la poursuite du traitement ou après la fin du traitement. Il n'a pas été observé de neuropathie ni d'effets indésirables neurologiques. Dans une étude in vivo en injection intracérébrale, le talimogene laherparepvec a été 10'000 fois moins neurovirulent qu'une dose de HSV-1 type sauvage qui était létale dans 50% des cas chez la souris.
• +Le talimogene laherparepvec a été injecté dans différentes xénogreffes tumorales à des doses allant jusqu'à 2× 108 UFP/kg (30 fois la dose clinique maximale recommandée) chez des souris immunodéficientes (souris nudes et souris SCID). Une infection virale systémique létale a été observée chez jusqu'à 20% des souris nudes (principalement déficientes en fonction lymphocytaire T) et chez 100% des souris SCID (déficientes en lymphocytes T et B). Dans toutes les études, une infection virale disséminée létale a été observée chez 14% des souris nudes après le traitement par le talimogene laherparepvec à des doses 10 à 100 fois supérieures à celles entraînant 100% de létalité avec le HSV-1 type sauvage.
• -Chez la souris, l'ADN du talimogene laherparepvec a été détecté après administration intralésionnelle dans environ 40% des échantillons tumoraux et dans ≤20% des échantillons de sang et de tissu organique (p.ex. rate, ganglions lymphatiques, foie, cœur et reins). L'ADN du talimogene laherparepvec a été détecté dans ≤2% des échantillons de cerveau, d'ovaire et de glandes salivaires. Il n'a pas été détecté dans la moelle osseuse, dans les yeux, les tissus sécréteurs (glandes lacrymales, muqueuse nasale) et dans les excréments. La concentration d'ADN du talimogene laherparepvec la plus élevée a été constatée dans les lésions. Tous les autres tissus présentaient une concentration d'ADN du talimogene laherparepvec nettement plus faible (<0,5% de la concentration maximale observée dans les tumeurs). Dans des tumeurs traitées, l'ADN du talimogene laherparepvec a pu être détecté jusqu'à 84 jours après la dernière dose. Il n'était cependant plus présent dans la majorité des échantillons de sang (94%) sept jours après la dernière dose.
• +Chez la souris, l'ADN du talimogene laherparepvec a été détecté après administration intralésionnelle dans environ 40% des échantillons tumoraux et dans ≤20% des échantillons de sang et de tissu organique (p.ex. rate, ganglions lymphatiques, foie, cœur et reins). L'ADN du talimogene laherparepvec a été détecté dans ≤2% des échantillons de cerveau, d'ovaire et de glandes salivaires. Il n'a pas été détecté dans la moelle osseuse, dans les yeux, les tissus sécréteurs (glandes lacrymales, muqueuse nasale) ou dans les excréments. La concentration d'ADN du talimogene laherparepvec la plus élevée a été constatée dans les lésions. Tous les autres tissus présentaient une concentration d'ADN du talimogene laherparepvec nettement plus faible (<0,5% de la concentration maximale observée dans les tumeurs). Dans des tumeurs traitées, l'ADN du talimogene laherparepvec a pu être détecté jusqu'à 84 jours après la dernière dose. Il était cependant entièrement décomposé dans la majorité des échantillons de sang (94%) sept jours après la dernière dose.
• -·Après administration, changer de gants avant d'appliquer les pansements occlusifs sur les lésions traitées. Nettoyer l'extérieur des pansements occlusifs avec un tampon imbibé d'alcool. Il est recommandé de couvrir en permanence les sites d'injection par un pansement étanche à l'air et à l'eau, lorsque c'est possible. Pour réduire le risque de transmission virale, les patients doivent couvrir le site d'injection pendant au moins 8 jours après le dernier traitement, ou plus longtemps en cas de suintement ou d'exsudation du site d'injection. Indiquer aux patients d'appliquer le pansement conformément aux instructions du professionnel de santé et de remplacer le pansement s'il se détache.
• +·Après administration, changer de gants avant d'appliquer les pansements occlusifs sur les lésions traitées. Nettoyer l'extérieur des pansements occlusifs avec un tampon imbibé d'alcool. Il est recommandé que les sites d'injection restent couverts en permanence, dans la mesure du possible, par un pansement étanche à l'air et à l'eau. Pour réduire le risque de transmission virale, les patients doivent couvrir le site d'injection pendant au moins 8 jours après le dernier traitement, ou plus longtemps en cas de suintement ou d'exsudation du site d'injection. Indiquer aux patients d'appliquer le pansement conformément aux instructions du professionnel de santé et de remplacer le pansement s'il se détache.
• -·En cas de contact professionnel accidentel avec IMLYGIC (par projection dans les yeux ou sur les muqueuses) pendant la préparation ou l'administration, rincer à l'eau propre pendant au moins 15 minutes. En cas d'exposition d'une peau lésée ou par piqûre d'aiguille, nettoyer abondamment le site à l'eau et au savon et/ou avec un désinfectant.
• -·Nettoyer tout déversement d'IMLYGIC avec un agent virucide et du matériel absorbant.
• +·En cas de contact professionnel accidentel avec IMLYGIC (par projection dans les yeux ou sur les muqueuses) pendant la préparation ou l'administration, rincer à l'eau claire pendant au moins 15 minutes. En cas d'exposition d'une peau lésée ou par piqûre d'aiguille, nettoyer abondamment le site touché à l'eau et au savon et/ou avec un désinfectant.
• +·Eliminer tout déversement d'IMLYGIC avec un agent virucide et du matériel absorbant.
• +IMLYGIC est proposé dans deux présentations différentes:
• +Flacon à usage unique inséré définitivement dans un manchon en plastique transparent
• +(image)
• +OU
• +Flacon à usage unique sans manchon en plastique transparent
• +(image)
• +
• -Juillet 2016.
• -Version #050716
• +Août 2017.
• +Version #100817