• -Principe actif: Talimogene laherparepvec, un virus Herpes simplex de type 1 atténué (HSV-1) produit par la technique de l'ADN recombinant dans des cellules Vero (cellules rénales de singe) et modifié par délétion fonctionnelle de deux gènes (ICP34.5 et ICP47) et insertion de la séquence ADN codant le facteur humain GM-CSF. Le talimogene laherparepvec est un organisme génétiquement modifié.
• -Excipients: phosphate disodique dihydraté, phosphate monosodique dihydraté, chlorure de sodium, myo-inositol, sorbitol (E420; 20 mg/ml), eau pour préparations injectables.
• -Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• -Solution injectable.
• -Chaque flacon à usage unique contient un volume extractible de 1 ml d'IMLYGIC à une concentration nominale de 1× 106 (1 million) unités formant plage (UFP)/ml ou de 1× 108 (100 millions) UFP/ml.
• -Après décongélation, IMLYGIC 106 UFP/ml est un liquide limpide à semi-transparent.
• -Le liquide en flacon à usage unique peut contenir des particules blanches visibles de formes variables contenant du virus.
• -Après décongélation, IMLYGIC 108 UFP/ml est un liquide semi-transparent à opaque.
• -Le liquide en flacon à usage unique peut contenir des particules blanches visibles de formes variables contenant du virus.
• -
• +Principes actifs
• +Talimogene laherparepvec, un virus Herpes simplex de type 1 atténué (HSV-1) produit par la technique de l'ADN recombinant dans des cellules Vero (cellules rénales de singe) et modifié par délétion fonctionnelle de deux gènes (ICP34.5 et ICP47) et insertion de la séquence ADN codant le facteur humain GM-CSF. Le talimogene laherparepvec est un organisme génétiquement modifié.
• +Excipients
• +Phosphate disodique dihydraté, phosphate monosodique dihydraté, chlorure de sodium, myo-inositol, sorbitol (E420; 20 mg/ml), eau pour préparations injectables. La teneur en sodium correspond au maximum 7,7 mg par ml.
• +
• +
• -Afin d'assurer la traçabilité de IMLYGIC, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro du lot dans le dossier du patient.
• +Afin d'assurer la traçabilité d'IMLYGIC, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro du lot dans le dossier du patient.
• -Le volume d'IMLYGIC à injecter dans chaque lésion dépend de la taille de la lésion et doit être déterminé conformément au tableau 2. Le volume d'injection total par séance de traitement ne doit pas dépasser 4 ml.
• +Le volume à injecter dans chaque lésion dépend de la taille de la lésion et doit être déterminé conformément au tableau 2. Le volume d'injection total par séance de traitement ne doit pas dépasser 4 ml.
• ->5 cm Jusqu'à 4 ml
• ->2,5 à 5 cm Jusqu'à 2 ml
• ->1,5 à 2,5 cm Jusqu'à 1 ml
• ->0,5 à 1,5 cm Jusqu'à 0,5 ml
• +> 5 cm Jusqu'à 4 ml
• +> 2,5 à 5 cm Jusqu'à 2 ml
• +> 1,5 à 2,5 cm Jusqu'à 1 ml
• +> 0,5 à 1,5 cm Jusqu'à 0,5 ml
• -Groupes de patients particuliers
• -Enfants et adolescents (<18 ans)
• -La sécurité et l'efficacité d'IMLYGIC pour les enfants et les adolescents ne sont pas établies. Aucune donnée n'est disponible.
• -Patients âgés
• -Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients âgés de ≥ 65 ans (voir «Propriétés/Effets»).
• -Insuffisance hépatique et rénale
• +Instructions posologiques particulières
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique ou rénale
• +Patients âgés
• +Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients âgés de ≥65 ans (voir «Propriétés/Effets»).
• +Enfants et adolescents (< 18 ans)
• +La sécurité et l'efficacité d'IMLYGIC pour les enfants et les adolescents ne sont pas établies. Aucune donnée n'est disponible.
• -En cas d'exposition accidentelle des professionnels de santé à IMLYGIC, voir «Mises en garde et précautions» et «Remarques particulières» - Remarques concernant la manipulation et l'utilisation, équipement de protection individuelle, déversements accidentels et élimination des déchets.
• +Précautions à prendre avant la manipulation ou l'administration du médicament
• +Ce médicament contient des organismes génétiquement modifiés. Un équipement de protection individuelle doit être porté pendant la préparation et l'administration d'IMLYGIC (voir Remarques concernant la manipulation et l'utilisation, équipement de protection individuelle, déversements accidentels et élimination des déchets dans «Remarques particulières»).
• -·Décongeler les flacons d'IMLYGIC à une température comprise entre 20 °C et 25 °C (voir «Remarques concernant le stockage»). Une fois décongelé, IMLYGIC peut être conservé avant son utilisation (voir «Remarques particulières»).
• +·Décongeler les flacons d'IMLYGIC à une température comprise entre 20°C et 25°C (voir «Remarques particulières concernant le stockage»). Une fois décongelé, IMLYGIC peut être conservé avant son utilisation (voir «Remarques particulières»).
• -·Administrer IMLYGIC en injection intralésionnelle dans les lésions cutanées, souscutanées et/ou ganglionnaires qui sont visibles, palpables ou détectables par échographie.
• +·Administrer IMLYGIC en injection intralésionnelle dans les lésions cutanées, sous-cutanées et/ou ganglionnaires qui sont visibles, palpables ou détectables par échographie.
• -·Disperser IMLYGIC uniformément et en totalité dans la lésion en tirant l'aiguille vers l'arrière sans la sortir complètement de la lésion. Rediriger l'aiguille aussi souvent que nécessaire tout en injectant le reste de la dose d'IMLYGIC. Continuer jusqu'à ce que la dose complète soit dispersée uniformément et en totalité.
• +·Disperser IMLYGIC uniformément et en totalité dans la lésion en tirant l'aiguille vers l'arrière sans la sortir complètement de la lésion. Rediriger l'aiguille aussi souvent que nécessaire tout en injectant le reste de la dose. Continuer jusqu'à ce que la dose complète soit dispersée uniformément et en totalité.
• -Élimination
• -Eliminer tous les matériels ayant été en contact avec IMLYGIC (p.ex. flacon, seringue, aiguille, pansements) conformément aux directives locales contraignantes.
• -D'autres instructions concernant l'utilisation, la manipulation et l'élimination figurent dans la rubrique «Remarques particulières».
• +D'autres instructions concernant l'utilisation, la manipulation et l'élimination figurent sous voir «Remarques particulières».
• -Une exposition accidentelle peut entraîner la transmission d'IMLYGIC et une infection herpétique. Les professionnels de santé et l'entourage proche du patient (p.ex. les membres de la famille, les soignants, les partenaires sexuels ou les personnes partageant le même lit) doivent éviter tout contact direct avec les lésions injectées ou avec les fluides corporels des patients traités pendant toute la période de traitement et jusqu'à 30 jours après la dernière administration du traitement (voir «Remarques concernant la manipulation»). Des cas de piqûre d'aiguille accidentelle et d'éclaboussures de solution injectable ont été rapportés chez des professionnels de santé pendant la préparation et l'administration d'IMLYGIC.
• +Une exposition accidentelle peut entraîner la transmission d'IMLYGIC et une infection herpétique. Les professionnels de santé et l'entourage proche du patient (p.ex. les membres de la famille, les soignants, les partenaires sexuels ou les personnes partageant le même lit) doivent éviter tout contact direct avec les lésions injectées ou avec les fluides corporels des patients traités pendant toute la période de traitement et jusqu'à 30 jours après la dernière administration du traitement (voir Exposition accidentelle dans «Remarques particulières»). Des cas de piqûre d'aiguille accidentelle et d'éclaboussures de solution injectable ont été rapportés chez des professionnels de santé pendant la préparation et l'administration d'IMLYGIC.
• -Il convient de s'assurer que les patients sont capables de couvrir les sites d'injection avec des pansements occlusifs (voir «Remarques concernant la manipulation»). Il faut également indiquer aux patients de ne pas toucher ou gratter les sites d'injection, car cela pourrait entraîner le transfert accidentel d'IMLYGIC vers d'autres régions du corps ou vers des personnes de leur entourage proche.
• -Bien qu'on ne sache pas si IMLYGIC peut être transmis par voie sexuelle, il est connu que ce mode de transmission est possible pour le HSV-1 type sauvage. Il faut indiquer aux patients d'utiliser un préservatif en latex lors des contacts sexuels afin de prévenir une transmission possible d'IMLYGIC. Il faut indiquer aux femmes en âge de procréer d'utiliser une méthode contraceptive fiable pour éviter une grossesse pendant le traitement par IMLYGIC (voir «Grossesse/Allaitement»).
• -Il faut indiquer aux personnels soignants de porter des gants de protection lorsqu'ils aident les patients à appliquer ou changer les pansements occlusifs et de respecter les précautions pour l'élimination des pansements et des matériels de nettoyage usagés (voir «Remarques particulières»).
• -En cas d'exposition accidentelle à IMLYGIC, il faut indiquer aux individus exposés de nettoyer abondamment la zone affectée à l'eau et au savon et/ou avec un désinfectant. En cas d'apparition de signes ou symptômes d'infection herpétique, un professionnel de santé doit être consulté. IMLYGIC est sensible à l'aciclovir. Si des lésions herpétiques sont suspectées, les patients, les personnes de l'entourage et les professionnels de santé ont la possibilité de demander au titulaire de l'autorisation de mise sur le marché d'effectuer des tests complémentaires afin de permettre une meilleure caractérisation de l'infection.
• +Il convient de s'assurer que les patients sont capables de couvrir les sites d'injection avec des pansements occlusifs (voir Remarques concernant la manipulation et l'utilisation, équipement de protection individuelle, déversements accidentels et élimination des déchets dans «Remarques particulières»). Il faut également indiquer aux patients de ne pas toucher ou gratter les sites d'injection, car cela pourrait entraîner le transfert accidentel d'IMLYGIC vers d'autres régions du corps ou vers des personnes de leur entourage proche.
• +Bien qu'on ne sache pas si IMLYGIC peut être transmis par voie sexuelle, il est connu que ce mode de transmission est possible pour le HSV-1 type sauvage. Il faut indiquer aux patients d'utiliser un préservatif en latex lors des contacts sexuels afin de prévenir une transmission possible d'IMLYGIC. Il faut indiquer aux femmes en âge de procréer d'utiliser une méthode contraceptive fiable pour éviter une grossesse pendant le traitement (voir «Grossesse, Allaitement»).
• +Il faut indiquer aux personnels soignants de porter des gants de protection lorsqu'ils aident les patients à appliquer ou changer les pansements occlusifs et de respecter les précautions pour l'élimination des pansements et des matériels de nettoyage usagés (voir Remarques concernant la manipulation et l'utilisation, équipement de protection individuelle, déversements accidentels et élimination des déchets dans «Remarques particulières»).
• +En cas d'exposition accidentelle à IMLYGIC, il convient d'observer les instructions indiquées dans «Remarques particulières». En cas d'apparition de signes ou symptômes d'infection herpétique, les personnes concernées doivent consulter un professionnel de santé. Si des lésions herpétiques sont suspectées, les patients, les personnes de l'entourage et les professionnels de santé ont la possibilité de demander au titulaire de l'autorisation de mise sur le marché d'effectuer des tests complémentaires afin de permettre une meilleure caractérisation de l'infection.
• -IMLYGIC est sensible à l'aciclovir. Les bénéfices et les risques du traitement par IMLYGIC doivent être évalués avant l'administration d'aciclovir ou d'autres antiviraux indiqués dans le traitement des infections herpétiques. Ces principes actifs pourraient nuire à l'efficacité d'IMLYGIC s'ils sont administrés par voie systémique ou par voie topique directement sur le site d'injection.
• +IMLYGIC est sensible à l'aciclovir. Les bénéfices et les risques du traitement par IMLYGIC doivent être évalués avant l'administration d'aciclovir ou d'autres antiviraux indiqués dans le traitement des infections herpétiques. Ces principes actifs pourraient nuire à l'efficacité du traitement s'ils sont administrés par voie systémique ou par voie topique directement sur le site d'injection.
• -Evénements d'origine immunologique
• -Dans les études cliniques, des événements d'origine immunologique incluant glomérulonéphrite, vascularite, pneumopathie inflammatoire, aggravation d'un psoriasis, et vitiligo ont été rapportés chez des patients traités par IMLYGIC.
• +Événements d'origine immunologique
• +Dans les études cliniques, des événements d'origine immunologique incluant glomérulonéphrite, vascularite, pneumopathie inflammatoire, aggravation d'un psoriasis et vitiligo ont été rapportés chez des patients traités par IMLYGIC.
• -Patients présentant une intolérance héréditaire au fructose
• -IMLYGIC contient du sorbitol (E420). Ce médicament ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une intolérance au fructose, une maladie héréditaire rare.
• +Mises en garde concernant d'autres composants
• +Ce médicament contient 20 mg de sorbitol (E420) par flacon de 1 ml. L'effet additif des produits administrés concomitamment contenant du sorbitol (ou du fructose) et l'apport alimentaire de sorbitol (ou de fructose) doivent être pris en compte.
• +Ce médicament ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une intolérance au fructose, une maladie héréditaire rare.
• +Ce médicament contient 7,7 mg de sodium par flacon de 1 ml, ce qui équivaut à 0,4% de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium par adulte.
• +
• -Aucune étude d'interactions n'a été réalisée avec IMLYGIC. L'aciclovir et les autres antiviraux peuvent nuire à l'efficacité d'IMLYGIC, qu'ils soient administrés par voie systémique ou par voie topique directement sur le site d'injection. Les bénéfices et les risques d'un traitement par IMLYGIC doivent être évalués avant l'administration d'aciclovir ou d'autres antiviraux indiqués dans le traitement des infections herpétiques.
• -Grossesse/Allaitement
• +Aucune étude d'interactions n'a été réalisée avec IMLYGIC. L'aciclovir et les autres antiviraux peuvent nuire à l'efficacité du traitement, qu'ils soient administrés par voie systémique ou par voie topique directement sur le site d'injection. Les bénéfices et les risques d'un traitement par IMLYGIC doivent être évalués avant l'administration d'aciclovir ou d'autres antiviraux indiqués dans le traitement des infections herpétiques.
• +Grossesse, allaitement
• +Fertilité
• +Aucune étude clinique n'a été réalisée pour examiner les effets du talimogene laherparepvec sur la fertilité.
• +
• -Les effets indésirables ont été identifiés au cours des études cliniques menées chez des patients présentant un mélanome, traités par IMLYGIC versus GM-CSF et durant l'expérience post-commercialisation. L'incidence des effets indésirables est présentée par classe de systèmes d'organes et par fréquence. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 et <1/10) et occasionnels (≥1/1'000 et <1/100). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissante.
• +Les effets indésirables ont été identifiés au cours des études cliniques menées chez des patients présentant un mélanome, traités par IMLYGIC versus GM-CSF et durant l'expérience post-commercialisation. L'incidence des effets indésirables est présentée par classe de systèmes d'organes et par fréquence. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 et < 1/10) et occasionnels (≥1/1'000 et < 1/100). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissante.
• -Fréquents: vitiligo, éruption cutanée, dermatite.
• +Fréquents: vitiligo, rash cutané, dermatite.
• -Très fréquents: myalgie (17,5%), arthralgies (17,1%), douleurs des extrémités (16,4%).
• +Très fréquents: myalgie (17,5%), arthralgies (17,1%), extrémités douloureuses (16,4%).
• -Lésions, intoxications et complications liées aux procédures
• -Fréquents: complications au niveau de la plaie, plaie suintante, contusion, douleurs liées à la procédure.
• -* Les réactions au site d'injection comprennent: très fréquents douleurs (27,7%); fréquents rougeurs, hémorragies, gonflements, réactions, inflammations, sécrétions, suintement; occasionnels sensation de chaleur.
• +Lésions, intoxications et complications d'interventions
• +Fréquents: complications au niveau de la plaie, plaie suintante, contusion, douleurs liées à l'intervention.
• +* Les réactions au site d'injection comprennent: très fréquents douleurs (27,7%), fréquents rougeurs, hémorragies, gonflements, réactions, inflammations, sécrétions, suintement, occasionnels sensation de chaleur.
• -** voir description d'effets indésirables sélectionnés.
• -Description d'effets indésirables sélectionnés
• -Evénements d'origine immunologique
• +** voir Description de certains effets indésirables.
• +Description de certains effets indésirables
• +Événements d'origine immunologique
• -Des symptômes pseudogrippaux sont survenus chez 90% des patients traités par IMLYGIC. La fièvre, les frissons et le syndrome grippal, qui peuvent survenir à tout moment pendant le traitement par IMLYGIC, se sont généralement résolus en 72 heures. Ces événements ont été rapportés plus fréquemment pendant la période des six premiers traitements, en particulier chez les patients qui étaient séronégatifs pour le HSV-1 à l'inclusion.
• +Des symptômes pseudogrippaux sont survenus chez 90% des patients traités par IMLYGIC. La fièvre, les frissons et le syndrome grippal, qui peuvent survenir à tout moment pendant le traitement, se sont généralement résolus en 72 heures. Ces événements ont été rapportés plus fréquemment pendant la période des six premiers traitements, en particulier chez les patients qui étaient séronégatifs pour le HSV-1 à l'inclusion.
• -Les effets indésirables d’IMLYGIC doivent être envoyés par courrier électronique à biovigilance@swissmedic.ch.
• +Les effets indésirables d'IMLYGIC doivent être envoyés par courrier électronique à biovigilance@swissmedic.ch.
• -Aucune expérience clinique de surdosage avec IMLYGIC n'a été rapportée. Des doses allant jusqu'à 4 ml à une concentration de 108 UFP/ml toutes les deux semaines ont été administrées dans les études cliniques sans signes de toxicité dose-limitante. La dose maximale d'IMLYGIC pouvant être administrée sans risque n'a pas été déterminée. En cas de surdosage suspecté ou d'administration intraveineuse accidentelle, un traitement symptomatique, p.ex. par aciclovir ou d'autres antiviraux, doit être administré au patient (voir «Mises en garde et précautions») et des mesures de soutien doivent être instaurées si nécessaire.
• +Aucune expérience clinique de surdosage avec IMLYGIC n'a été rapportée. Des doses allant jusqu'à 4 ml à une concentration de 108 UFP/ml toutes les deux semaines ont été administrées dans les études cliniques sans signes de toxicité dose-limitante. La dose maximale pouvant être administrée sans risque n'a pas été déterminée. En cas de surdosage suspecté ou d'administration intraveineuse accidentelle, un traitement symptomatique, p.ex. par aciclovir ou d'autres antiviraux, doit être administré au patient (voir «Mises en garde et précautions») et des mesures de soutien doivent être instaurées si nécessaire.
• -Code ATC: L01XX51
• +Code ATC
• +L01XX51
• -Etude pivot
• +Étude pivot
• -Pour permettre l'apparition des effets antitumoraux dus à la réponse immunitaire retardée, les patients étaient traités pendant une durée minimale de 6 mois ou jusqu'à ce qu'il n'y ait plus de lésions injectables. Pendant cette période, le traitement a été poursuivi même en cas d'augmentation de la taille des lésions existantes et/ou d'apparition de nouvelles lésions, à moins que le patient ait développé une toxicité intolérable ou que l'état clinique du patient ait nécessité l'instauration d'un nouveau traitement. Après 6 mois de traitement, les patients devaient continuer le traitement jusqu'à constater une progression de la maladie cliniquement pertinente (càd. progression de la maladie associée à une diminution du score de performance et/ou nécessité d'instaurer un autre traitement selon l'avis de l'investigateur).
• +Pour permettre l'apparition des effets antitumoraux dus à la réponse immunitaire retardée, les patients étaient traités pendant une durée minimale de 6 mois ou jusqu'à ce qu'il n'y ait plus de lésions injectables. Pendant cette période, le traitement a été poursuivi même en cas d'augmentation de la taille des lésions existantes et/ou d'apparition de nouvelles lésions, à moins que le patient ait développé une toxicité intolérable ou que l'état clinique du patient ait nécessité l'instauration d'un nouveau traitement. Après 6 mois de traitement, les patients devaient continuer le traitement jusqu'à constater une progression de la maladie cliniquement pertinente (c.-à-d. progression de la maladie associée à une diminution du score de performance et/ou nécessité d'instaurer un autre traitement selon l'avis de l'investigateur).
• -Odds ratio 8,9 (IC à 95%: 2,7, 29,2) p <0,0001
• +Odds ratio 8,9; (IC à 95%: 2,7, 29,2) p < 0,0001
• -Durée de la réponse (réponse durable au moment du dernier bilan tumoral) secondaire Non atteinte (intervalle: >0,0 à >16,8 mois) Médiane 2,8 mois (intervalle: 1,2 à >14,9 mois)
• +Durée de la réponse (réponse durable au moment du dernier bilan tumoral) secondaire Non atteinte (intervalle: > 0,0 à > 16,8 mois) Médiane 2,8 mois (intervalle: 1,2 à > 14,9 mois)
• -Dans une analyse effectuée pour évaluer l'activité systémique d'IMLYGIC, 27 patients sur 79 (34,2%) ont présenté une diminution totale de ≥50% des lésions non viscérales non traitées par IMLYGIC et 8 patients sur 71 (11,3%) ont présenté une diminution totale de ≥50% des lésions viscérales non traitées par IMLYGIC.
• +Dans une analyse effectuée pour évaluer l'activité systémique d'IMLYGIC, 27 patients sur 79 (34,2%) ont présenté une diminution totale de ≥50% des lésions non viscérales non traitées par injection d'IMLYGIC et 8 patients sur 71 (11,3%) ont présenté une diminution totale de ≥50% des lésions viscérales non traitées par IMLYGIC.
• -Les patients censurés sont indiqués par des barres verticales I
• +Les patients censurés sont indiqués par des barres verticales I.
• -Métabolisme et élimination
• +Métabolisme et Élimination
• -La biodistribution et l’excrétion du talimogene laherparepvec administré par voie intralésionnelle ont été évaluées dans une étude clinique qui a mesuré le taux d’ADN du talimogene laherparepvec dans le sang, les urines, le site d’injection, l’extérieur des pansements occlusifs, la muqueuse buccale, la région anogénitale et les lésions herpétiques suspectées. Soixante patients présentant un mélanome ont reçu une injection intralésionnelle d’IMLYGIC à une dose et un schéma identiques à ceux de l’étude pivot (voir «Efficacité et sécurité cliniques»). Des échantillons des pansements occlusifs ont été recueillis pendant le traitement. Des échantillons de sang et d’urine ont été recueillis pendant le traitement et pendant une période allant jusqu’à 30 jours après la fin du traitement. Des échantillons du site d’injection, de la muqueuse buccale et de la région anogénitale ont été recueillis pendant le traitement et pendant une période allant jusqu’à 60 jours après la fin du traitement. Des échantillons de lésions herpétiques suspectées ont été recueillis à chaque fois qu’un patient a présenté des lésions d’origine herpétique suspectée. Si les analyses qPCR pour l’ADN du talimogene laherparepvec étaient positives, une détermination de la DICT50 était effectuée pour mesurer la charge virale. Chez les 60 patients traités, les données indiquent que l’ADN du talimogene laherparepvec était présent dans tous les sites pendant l’étude (voir tableau 5).
• -Tableau 5. Patients ayant un taux d’ADN détectable pendant le traitement
• +La biodistribution et l'excrétion du talimogene laherparepvec administré par voie intralésionnelle ont été évaluées dans une étude clinique qui a mesuré le taux d'ADN du talimogene laherparepvec dans le sang, les urines, le site d'injection, l'extérieur des pansements occlusifs, la muqueuse buccale, la région anogénitale et les lésions herpétiques suspectées. Soixante patients présentant un mélanome ont reçu une injection intralésionnelle d'IMLYGIC à une dose et un schéma identiques à ceux de l'étude pivot (voir «Efficacité et sécurité cliniques»). Des échantillons des pansements occlusifs ont été recueillis pendant le traitement. Des échantillons de sang et d'urine ont été recueillis pendant le traitement et pendant une période allant jusqu'à 30 jours après la fin du traitement. Des échantillons du site d'injection, de la muqueuse buccale et de la région anogénitale ont été recueillis pendant le traitement et pendant une période allant jusqu'à 60 jours après la fin du traitement. Des échantillons de lésions herpétiques suspectées ont été recueillis à chaque fois qu'un patient a présenté des lésions d'origine herpétique suspectée. Si les analyses qPCR pour l'ADN du talimogene laherparepvec étaient positives, une détermination de la DICT50 était effectuée pour mesurer la charge virale. Chez les 60 patients traités, les données indiquent que l'ADN du talimogene laherparepvec était présent dans tous les sites pendant l'étude (voir tableau 5).
• +Tableau 5: Patients ayant un taux d'ADN détectable pendant le traitement
• -a Pour la région anogénitale, 26 patients ont fait l’objet de tests pour détecter la présence de l’ADN d’IMLYGIC.
• -La proportion d’échantillons et de patients ayant un taux d’ADN du talimogene laherparepvec était la plus élevée pendant le cycle 2 du traitement pour le sang, l’urine, le site d’injection et les pansements occlusifs, pendant le cycle 1 du traitement pour la muqueuse buccale et pendant les cycles 1 et 2 pour la région anogénitale. Chez les patients ayant un taux d’ADN du talimogene laherparepvec détectable dans le sang, l’urine, la muqueuse buccale et la région anogénitale, aucun échantillon ne contenait d’ADN du talimogene laherparepvec détectable 30 jours après la fin du traitement. Chez les patients ayant un taux d’ADN détectable dans les lésions traitées, l’ADN du talimogene laherparepvec n’était détectable dans aucun échantillon 60 jours après la fin du traitement.
• -Au total, 3 des 19 patients présentant des lésions d’origine herpétique suspectée avaient un taux détectable d’ADN du talimogene laherparepvec à tout moment de l’étude.
• -L’activité virale a été mesurée dans les échantillons qui étaient positifs pour l’ADN du talimogene laherparepvec provenant du site d’injection, des pansements occlusifs, de la muqueuse buccale, de la région anogénitale et des lésions herpétiques suspectées. Une activité virale n’a été détectée dans aucun des échantillons des pansements occlusifs, de la muqueuse buccale, de la région anogénitale et des lésions herpétiques suspectées. Le virus talimogene laherparepvec infectieux a été détecté au niveau du site d’injection chez 7 (11%) patients à plusieurs moments de l’étude ; aucun échantillon n’a été positif pour la charge virale après le cycle 2 ou après la fin du traitement.
• -Pharmacocinétique pour certains groupes de patients
• +a Pour la région anogénitale, 26 patients ont fait l'objet de tests pour détecter la présence de l'ADN d'IMLYGIC.
• +La proportion d'échantillons et de patients ayant un taux d'ADN du talimogene laherparepvec était la plus élevée pendant le cycle 2 du traitement pour le sang, l'urine, le site d'injection et les pansements occlusifs, pendant le cycle 1 du traitement pour la muqueuse buccale et pendant les cycles 1 et 2 pour la région anogénitale. Chez les patients ayant un taux d'ADN du talimogene laherparepvec détectable dans le sang, l'urine, la muqueuse buccale et la région anogénitale, aucun échantillon ne contenait d'ADN du talimogene laherparepvec détectable 30 jours après la fin du traitement. Chez les patients ayant un taux d'ADN détectable dans les lésions traitées, l'ADN du talimogene laherparepvec n'était détectable dans aucun échantillon 60 jours après la fin du traitement.
• +Au total, 3 des 19 patients présentant des lésions d'origine herpétique suspectée avaient un taux détectable d'ADN du talimogene laherparepvec à tout moment de l'étude.
• +L'activité virale a été mesurée dans les échantillons qui étaient positifs pour l'ADN du talimogene laherparepvec provenant du site d'injection, des pansements occlusifs, de la muqueuse buccale, de la région anogénitale et des lésions herpétiques suspectées. Une activité virale n'a été détectée dans aucun des échantillons des pansements occlusifs, de la muqueuse buccale, de la région anogénitale et des lésions herpétiques suspectées. Le virus talimogene laherparepvec infectieux a été détecté au niveau du site d'injection chez 7 (11%) patients à plusieurs moments de l'étude; aucun échantillon n'a été positif pour la charge virale après le cycle 2 ou après la fin du traitement.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• -Le talimogene laherparepvec, administré à des doses uniques ou répétées allant jusqu'à 4× 108 UFP/kg ou 107 UFP/dose (60 fois la dose clinique maximale recommandée) en injection sous-cutanée, intraveineuse ou intratumorale, a été bien toléré chez des souris, des rats et des chiens immunocompétents. Les effets observés chez les souris après l'injection répétée de talimogene laherparepvec étaient de manière générale modérés, limités à des réactions tissulaires locales au site d'injection, et correspondaient aux réactions inflammatoires attendues lors d'infections virales (p.ex. modifications passagères des populations de leucocytes, hyperplasie lymphoïde dans la rate et augmentation de l'hématopoïèse). Ils se sont améliorés avec la poursuite du traitement ou après la fin du traitement. Il n'a pas été observé de neuropathie ni d'effets indésirables neurologiques. Dans une étude in vivo en injection intracérébrale, le talimogene laherparepvec a été 10'000 fois moins neurovirulent qu'une dose de HSV-1 type sauvage qui était létale dans 50% des cas chez la souris.
• -Le talimogene laherparepvec a été injecté dans différentes xénogreffes tumorales à des doses allant jusqu'à 2× 108 UFP/kg (30 fois la dose clinique maximale recommandée) chez des souris immunodéficientes (souris nudes et souris SCID). Une infection virale systémique létale a été observée chez jusqu'à 20% des souris nudes (principalement déficientes en fonction lymphocytaire T) et chez 100% des souris SCID (déficientes en lymphocytes T et B). Dans toutes les études, une infection virale disséminée létale a été observée chez 14% des souris nudes après le traitement par le talimogene laherparepvec à des doses 10 à 100 fois supérieures à celles entraînant 100% de létalité avec le HSV-1 type sauvage.
• +Le talimogene laherparepvec, administré à des doses uniques ou répétées allant jusqu'à 4 × 108 UFP/kg ou 107 UFP/dose (60 fois la dose clinique maximale recommandée) en injection sous-cutanée, intraveineuse ou intratumorale, a été bien toléré chez des souris, des rats et des chiens immunocompétents. Les effets observés chez les souris après l'injection répétée de talimogene laherparepvec étaient de manière générale modérés, limités à des réactions tissulaires locales au site d'injection, et correspondaient aux réactions inflammatoires attendues lors d'infections virales (p.ex. modifications passagères des populations de leucocytes, hyperplasie lymphoïde dans la rate et augmentation de l'hématopoïèse). Ils se sont améliorés avec la poursuite du traitement ou après la fin du traitement. Il n'a pas été observé de neuropathie ni d'effets indésirables neurologiques. Dans une étude in vivo en injection intracérébrale, le talimogene laherparepvec a été 10 000 fois moins neurovirulent qu'une dose de HSV-1 type sauvage qui était létale dans 50% des cas chez la souris.
• +Le talimogene laherparepvec a été injecté dans différentes xénogreffes tumorales à des doses allant jusqu'à 2 × 108 UFP/kg (30 fois la dose clinique maximale recommandée) chez des souris immunodéficientes (souris nudes et souris SCID). Une infection virale systémique létale a été observée chez jusqu'à 20% des souris nudes (principalement déficientes en fonction lymphocytaire T) et chez 100% des souris SCID (déficientes en lymphocytes T et B). Dans toutes les études, une infection virale disséminée létale a été observée chez 14% des souris nudes après le traitement par le talimogene laherparepvec à des doses 10 à 100 fois supérieures à celles entraînant 100% de létalité avec le HSV-1 type sauvage.
• -Toxicité pour la reproduction et le développement
• -Aucun effet n'a été mis en évidence sur les tissus des organes reproducteurs mâles ou femelles après un traitement chez des souris adultes à des doses allant jusqu'à 4× 108 UFP/kg (60 fois la dose clinique maximale sur une base UFP/kg). Aucun effet sur le développement embryonnaire et fÅ“tal n'a été observé chez des souris en gestation ayant reçu du talimogene laherparepvec pendant la période d'organogenèse à des doses allant jusqu'à 4× 108 (400 millions) UFP/kg (60 fois la dose clinique maximale sur une base UFP/kg). Des quantités négligeables (<0,001% des concentrations plasmatiques maternelles) d'ADN du talimogene laherparepvec ont été détectées dans le sang fÅ“tal.
• -Fertilité
• -Aucune étude clinique n'a été réalisée pour examiner les effets du talimogene laherparepvec sur la fertilité.
• -
• +Toxicité sur la reproduction
• +Aucun effet n'a été mis en évidence sur les tissus des organes reproducteurs mâles ou femelles après un traitement chez des souris adultes à des doses allant jusqu'à 4 × 108 UFP/kg (60 fois la dose clinique maximale sur une base UFP/kg). Aucun effet sur le développement embryonnaire et fÅ“tal n'a été observé chez des souris en gestation ayant reçu du talimogene laherparepvec pendant la période d'organogenèse à des doses allant jusqu'à 4 × 108 (400 millions) UFP/kg (60 fois la dose clinique maximale sur une base UFP/kg). Des quantités négligeables (< 0,001% des concentrations plasmatiques maternelles) d'ADN du talimogene laherparepvec ont été détectées dans le sang fÅ“tal.
• -Chez la souris, l'ADN du talimogene laherparepvec a été détecté après administration intralésionnelle dans environ 40% des échantillons tumoraux et dans ≤20% des échantillons de sang et de tissu organique (p.ex. rate, ganglions lymphatiques, foie, cÅ“ur et reins). L'ADN du talimogene laherparepvec a été détecté dans ≤2% des échantillons de cerveau, d'ovaire et de glandes salivaires. Il n'a pas été détecté dans la moelle osseuse, dans les yeux, les tissus sécréteurs (glandes lacrymales, muqueuse nasale) ou dans les excréments. La concentration d'ADN du talimogene laherparepvec la plus élevée a été constatée dans les lésions. Tous les autres tissus présentaient une concentration d'ADN du talimogene laherparepvec nettement plus faible (<0,5% de la concentration maximale observée dans les tumeurs). Dans des tumeurs traitées, l'ADN du talimogene laherparepvec a pu être détecté jusqu'à 84 jours après la dernière dose. Il était cependant entièrement décomposé dans la majorité des échantillons de sang (94%) sept jours après la dernière dose.
• +Chez la souris, l'ADN du talimogene laherparepvec a été détecté après administration intralésionnelle dans environ 40% des échantillons tumoraux et dans ≤20% des échantillons de sang et de tissu organique (p.ex. rate, ganglions lymphatiques, foie, cÅ“ur et reins). L'ADN du talimogene laherparepvec a été détecté dans ≤2% des échantillons de cerveau, d'ovaire et de glandes salivaires. Il n'a pas été détecté dans la moelle osseuse, dans les yeux, les tissus sécréteurs (glandes lacrymales, muqueuse nasale) ou dans les excréments. La concentration d'ADN du talimogene laherparepvec la plus élevée a été constatée dans les lésions. Tous les autres tissus présentaient une concentration d'ADN du talimogene laherparepvec nettement plus faible (< 0,5% de la concentration maximale observée dans les tumeurs). Dans des tumeurs traitées, l'ADN du talimogene laherparepvec a pu être détecté jusqu'à 84 jours après la dernière dose. Il était cependant entièrement décomposé dans la majorité des échantillons de sang (94%) sept jours après la dernière dose.
• -Aucune étude de compatibilité n'ayant été réalisée, ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments.
• -Stabilité
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• -Remarques concernant le stockage
• -Conserver et transporter congelé (entre -90 °C et -70 °C).
• -Conserver dans le carton d'origine pour le protéger de la lumière.
• -Les flacons d'IMLYGIC doivent être décongelés et conservés dans le carton d'origine jusqu'à la préparation en vue de l'administration.
• -Décongélation des flacons d'IMLYGIC
• -·Avant utilisation, décongeler les flacons d'IMLYGIC congelés à une température comprise entre 20 °C et 25 °C jusqu'à ce qu'IMLYGIC soit liquide (environ 30 minutes). Remuer doucement. Ne PAS agiter.
• -Après la décongélation
• -·IMLYGIC doit être utilisé aussi vite que possible après la décongélation.
• -·Après décongélation, IMLYGIC est stable s'il est conservé à une température comprise entre 2 °C et 25 °C, à l'abri de la lumière, dans le flacon d'origine, dans une seringue, ou dans le flacon d'origine puis dans une seringue. Les durées de conservation indiquées dans le tableau 6 et le tableau 7 ne doivent pas être dépassées.
• +Aucune étude de tolérance n'ayant été effectuée, ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments.
• +Conservation
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Préparation et conservation avant utilisation
• +IMLYGIC doit être utilisé aussi vite que possible après la décongélation.
• +Après décongélation, IMLYGIC est stable s'il est conservé à une température comprise entre 2°C et 25°C, à l'abri de la lumière, dans le flacon d'origine, dans une seringue, ou dans le flacon d'origine puis dans une seringue. Les durées de conservation indiquées dans le tableau 6 et le tableau 7 ne doivent pas être dépassées.
• -·La même plage de température doit être maintenue pendant toute la durée de stockage jusqu’à l’utilisation.
• -·La durée de conservation dans une seringue à une température allant jusqu’à 25°C ne doit pas excéder 2 heures pour IMLYGIC 106 (1 million) UFP/ml et 4 heures pour IMLYGIC 108 (100 millions) UFP/ml (voir tableau 6).
• +·La même plage de température doit être maintenue pendant toute la durée de stockage jusqu'à l'utilisation.
• +·La durée de conservation dans une seringue à une température allant jusqu'à 25°C ne doit pas excéder 2 heures pour 106 (1 million) UFP/ml et 4 heures pour 108 (100 millions) UFP/ml (voir tableau 6).
• -·Après décongélation, IMLYGIC ne doit pas être recongelé. Jeter tout flacon ou seringue d'IMLYGIC décongelé, conservé plus longtemps que les durées indiquées ci-dessous.
• +Après décongélation, IMLYGIC ne doit pas être recongelé. Jeter tout flacon ou seringue d'IMLYGIC décongelé, conservé plus longtemps que les durées indiquées ci-dessous.
• -2 °C à 8 °C 8 heures 8 heures
• -Jusqu'à 25 °C 2 heures 4 heures
• +2°C à 8°C 8 heures 8 heures
• +Jusqu'à 25°C 2 heures 4 heures
• -Tableau 7: Durée maximale cumulée de conservation d'IMLYGIC décongelé (durée de conservation dans le flacon plus durée de conservation dans une seringue)
• +Tableau 7: Durée maximale cumulée de conservation (durée de conservation dans le flacon plus durée de conservation dans une seringue) d'IMLYGIC décongelé
• -2 °C à 8 °C 24 heures 1 semaine [7 jours]
• -Jusqu'à 25 °C 12 heures 24 heures
• +2°C à 8°C 24 heures 1 semaine [7 jours]
• +Jusqu'à 25°C 12 heures 24 heures
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Conserver et transporter congelé entre -90°C et -70°C.
• +Conserver dans son carton d'origine à l'abri de la lumière.
• +Conserver hors de portée des enfants.
• +Décongélation des flacons d'IMLYGIC
• +·Avant utilisation, décongeler les flacons d'IMLYGIC congelés à une température comprise entre 20°C et 25°C jusqu'à ce qu'IMLYGIC soit liquide (environ 30 minutes). Remuer doucement. Ne PAS agiter.
• +·Les flacons d'IMLYGIC doivent être décongelés et conservés dans leur carton d'origine jusqu'à l'utilisation afin de protéger le contenu de la lumière.
• +
• -Suivre les directives locales contraignantes concernant la manipulation et l'utilisation, l'équipement de protection individuelle, les déversements accidentels et l'élimination des déchets.
• -·Porter des vêtements de protection ou une blouse de laboratoire, des lunettes de protection ou un masque et des gants pendant la préparation et l'administration d'IMLYGIC. Couvrir toutes les plaies exposées avant l'administration. Eviter tout contact avec la peau, les yeux ou les muqueuses.
• +Suivre les directives locales concernant la manipulation et l'utilisation, l'équipement de protection individuelle, les déversements accidentels et l'élimination des déchets.
• +·Porter des vêtements de protection ou une blouse de laboratoire, des lunettes de protection ou un masque et des gants pendant la préparation et l'administration d'IMLYGIC. Couvrir toutes les plaies exposées avant l'administration. Éviter tout contact avec la peau, les yeux ou les muqueuses.
• -·Eliminer tous les matériels ayant été en contact avec IMLYGIC (p.ex. flacon, seringue, aiguille, pansements) conformément aux directives locales contraignantes.
• +·Éliminer tous les matériels ayant été en contact avec IMLYGIC (p.ex. flacon, seringue, aiguille, pansements) conformément aux directives locales.
• +Exposition accidentelle
• -·Eliminer tout déversement d'IMLYGIC avec un agent virucide et du matériel absorbant.
• +·Éliminer tout déversement d'IMLYGIC avec un agent virucide et du matériel absorbant.
• +Éliminer tout médicament ou déchet conformément aux exigences nationales.
• +
• -Amgen Switzerland AG, Risch.
• -Domicile: 6343 Rotkreuz.
• +Amgen Switzerland AG, Risch
• +Domicile: 6343 Rotkreuz
• -Avril 2019.
• -Version #041218
• +Mars 2021.
• +Version #070920