• -Première administration: formulation intraveineuse:
• +Première administration: formulation intraveineuse
• -Administrations ultérieures: formulation sous-cutanée:
• +Administrations ultérieures: formulation sous-cutanée
• -Première administration: formulation intraveineuse:
• +Première administration: formulation intraveineuse
• -Administrations ultérieures: formulation souscutanée:
• +Administrations ultérieures: formulation sous-cutanée
• -Première administration: formulation intraveineuse:
• +Première administration: formulation intraveineuse
• -Administrations ultérieures: formulation sous-cutanée:
• +Administrations ultérieures: formulation sous-cutanée
• -Ajustements posologiques en cours de traitement:
• +Ajustements posologiques en cours de traitement
• -En cas de traitement répété par MabThera sur une durée d'un an, le pourcentage de patients présentant des titres d'anticorps positifs contre S. pneumoniae, Influenza, les oreillons, la rubéole et la varicelle ainsi que la toxine du tétanos était globalement identique à ceux observés au début du traitement.
• +En cas de traitement répété par MabThera sur une durée d'un an, le pourcentage de patients présentant des titres d'anticorps positifs contre S. pneumoniae, Influenza A, les oreillons, la rubéole et la varicelle ainsi que la toxine du tétanos était globalement identique à ceux observés au début du traitement.
• -On ignore si MabThera sous-cutané passe dans le lait maternel. Toutefois, étant donné que les IgG de la mère passent dans le lait maternel et que MabThera a été mis en évidence dans le lait de singes femelles allaitant, les femmes traitées par MabThera sous-cutané ne doivent pas allaiter.
• +Les IgG de la mère passent dans le lait maternel et il a été rapporté que le rituximab passe en faibles concentrations dans le lait maternel humain. Étant donné que la pertinence clinique de ce phénomène pour les nouveau-nés/nourrissons est inconnue, les femmes ne doivent pas allaiter pendant le traitement par MabThera ni pendant les 12 mois qui suivent.
• -Le taux de réponse globale (ORR: réponse complète [RC], réponse complète non confirmée [RCnc] et réponse partielle [RP]) à la fin du traitement d'induction a été calculé sur la base de la réponse évaluée par le médecin-investigateur, dans la population ITT, en considérant les données regroupées des étapes 1 et 2. L'ORR et le taux de réponse complète (CRR: RC et RCnc) à la fin du traitement d'entretien ainsi que les critères d'évaluation portant sur la durée jusqu'à survenue d'un événement (survie sans progression [SSP] et survie globale [SG]) ont en outre été analysés.
• -SSP (survie sans progression) et SG (survie globale) en chiffres concrets
• -À la date limite pour cette analyse (clinical cut-off: 11 janvier 2016), un événement se rapportant à la SSP – soit progression/récidive de la maladie, soit décès, toutes causes confondues – s'était produit chez 107 patients/410 (26%), pour une durée de suivi médiane de 37 mois: 57 patients/205 (27,8%) dans le bras traité par rituximab i.v. et 50 patients/205 (24,4%) dans le bras rituximab s.c. Il s'agissait dans la plupart des cas d'une progression/récidive.
• -Au moment de l'analyse, 36 décès étaient survenus: 20 (9,8%) dans le bras rituximab i.v. et 16 (7,8%) dans le bras rituximab s.c.
• -Les résultats de SSP et de SG étaient comparables pour MabThera i.v. et MabThera s.c.
• -ORR (taux de réponse globale) dans le traitement d'entretien
• -La réponse globale à la fin de la phase d'entretien a été évaluée pour les patients qui avaient participé à cette phase et suivi au moins un cycle de traitement d'entretien entre les cycles 9 et 20. Les estimations ponctuelles du taux de réponse globale ont été de 78,1% (IC à 95%: 71,3; 83,9) pour MabThera i.v. et 77,9% (IC à 95%: 71,0; 83,9) pour MabThera s.c. Les estimations ponctuelles de la réponse complète ont été de 56,2% (IC à 95%: 48,6; 63,6) dans le bras MabThera i.v. et 50,6% (IC à 95%: 42,9; 58,3) dans le bras MabThera s.c.
• -Dans l'analyse regroupée de 410 patients, les estimations ponctuelles du taux de réponse globale ont été de 84,4% (IC à 95%: 78,7; 89,1) dans le bras traité par MabThera i.v. et de 83,4% (IC à 95%: 77,6; 88,2) dans le bras traité par MabThera s.c. Les estimations ponctuelles de la réponse complète ont été de 31,7% (IC à 95%: 25,4; 38,6) dans le bras i.v. et de 32,7% (IC à 95%: 26,3; 39,6) dans le bras s.c. Les analyses exploratoires ont montré que les taux de réponse dans les sous-groupes ne différaient pas de manière manifeste du taux de réponse observé dans la population ITT en fonction de la surface corporelle, de la chimiothérapie et du sexe.
• +Les principaux résultats d'efficacité pour l'analyse regroupée de 410 patients dans les étapes 1 et 2 de l'étude SABRINA sont présentés dans le tableau 1.
• +Tableau 1: Résultats d'efficacité de l'étude SABRINA (BO22334) (population en intention de traiter)
• + Étapes regroupées 1 et 2 N = 410
• +Forme d'administration intraveineuse du rituximab (n = 205) Forme d'administration sous-cutanée du rituximab (n = 205)
• +ORR Estimation ponctuelle 84,9% (n = 174) 84,4% (n = 173)
• +IC à 95% [79,2%; 89,5%] [78,7%; 89,1%]
• +CRR Estimation ponctuelle 31,7% (n = 65) 32,2% (n = 66)
• +IC à 95% [25,4%, 38,6%] [25,9%; 39,1%]
• +PFSa Proportion avec événement se rapportant à la PFS 34,6% (n = 71) 31,7% (n = 65)
• +Hazard ratio (IC à 95%) 0,90 [0,64%; 1,26%]
• +
• +ORR: taux de réponse global
• +CRR: taux de réponse complète
• +PFS: survie sans progression (proportion avec événement, progression/récidive de la maladie ou décès toutes causes confondues)
• +a – au moment de l'analyse finale (suivi médian de 58 mois)
• +Les analyses exploratoires ont montré des taux de réponse dans les sous-groupes relatifs à la surface corporelle, à la chimiothérapie et au sexe qui ne sont pas sensiblement différents de la population en ITT.
• -Les taux de réponse étaient comparables dans les deux groupes, avec un ORR de 80,7% (IC95%: 70,9; 88,3) pour MabThera en administration intraveineuse et de 85,2% (IC95%: 76,1; 91,9) pour MabThera en administration souscutanée. Les estimations ponctuelles du taux de réponse complète ont été de 33,0% (IC95%: 23,3; 43,8) dans le groupe i.v. et de 26,1% (IC95%: 17,3; 36,6) dans le groupe s.c. Dans l'ensemble, les résultats confirment que MabThera sous-cutané à la dose de 1600 mg présente un rapport bénéfice-risque similaire à celui de MabThera i.v. à la dose de 500 mg/m2.
• -SSP (survie sans progression) et SG (survie globale) en chiffres concrets
• -À la date limite d'évaluation du 8 avril 2016, on avait relevé, dans la partie 2 de l'étude SAWYER, un événement se rapportant à la SSP (progression/récidive de la maladie ou décès, toutes causes confondues) chez 42 patients/176 (24%), pour une durée de suivi médiane de 36 mois: 23 patients/88 (26,1%) dans le bras traité par rituximab i.v. et 19 patients/88 (21,6%) dans le bras traité par rituximab s.c. Il s'agissait dans la plupart des cas d'une progression ou d'une récidive.
• -Au moment de l'analyse, 19 patients étaient décédés: 12/88 (13,6%) dans le bras rituximab i.v. et 7/88 (8,0%) dans le bras rituximab s.c.
• -Les résultats de SSP et de SG étaient comparables pour MabThera i.v. et MabThera s.c.
• +Les taux de réponse de l'analyse de 176 patients dans la partie 2 de l'étude SAYWER sont présentés dans le tableau 2.
• +Tableau 2: Résultats d'efficacité de l'étude SAWYER (BO25341) (population en intention de traiter)
• + Partie 2 N = 176
• +Forme d'administration intraveineuse du rituximab (n = 88) Forme d'administration sous-cutanée du rituximab (n = 88)
• +ORRa Estimation ponctuelle 80,7% (n = 71) 85,2% (n = 75)
• +IC à 95% [70,9%; 88,3%] [76,1%; 91,9%]
• +CRRa Estimation ponctuelle 31,8% (n = 28) 27,3% (n = 24)
• +IC à 95% [22,3%; 42,6%] [18,3%; 37,8%]
• +PFSb Proportion avec événement se rapportant à la PFS 42,0% (n = 37) 34,1% (n = 30)
• +IC à 95% 0,76 [0,47%; 1,23%]
• +
• +ORR - Taux de réponse global
• +CRR - Taux de réponse complète
• +PFS - survie sans progression (proportion avec événement, progression/récidive de la maladie ou décès toutes causes confondues)
• +a – Lors de la visite de suivi au mois 3 (partie 2)
• +b – au moment de l'analyse finale (suivi médian de 53 mois)
• +Dans l'ensemble, les résultats confirment que la forme d'administration sous-cutanée de MabThera 1600 mg présente un rapport bénéfice-risque comparable à celui de la forme d'administration intraveineuse de MabThera 500 mg/m2.
• -Les données provenant du programme de développement de la formulation sous-cutanée indiquent que la formation d'anticorps anti-rituximab (anticorps humains anti-chimériques, AHAC) après administration s.c. est comparable à celle observée après administration intraveineuse. Dans l'étude SABRINA (BO22334), l'incidence des anticorps anti-rituximab induits ou augmentés par le traitement était faible dans le groupe s.c. et similaire à celle observée dans le groupe i.v. (1,5% i.v. vs 2% s.c.). L'incidence des anticorps anti-rHuPH20 induits ou augmentés par le traitement était de 8% dans le groupe i.v. contre 13% dans le groupe s.c. et aucun des patients présentant des anticorps anti-rHuPH20 n'avait d'anticorps neutralisants. La proportion globale des patients porteurs d'anticorps anti-rHuPH20 est restée constante dans les deux cohortes sur la totalité de la période d'observation.
• -Dans l'étude SAWYER (BO25341), l'incidence des anticorps anti-rituximab induits ou augmentés par le traitement était comparable dans les deux bras thérapeutiques (6,7% i.v. vs 2,4% s.c.). L'incidence des anticorps anti-rHuPH20 induits ou augmentés par le traitement, mesurée uniquement dans le bras s.c., s'élevait à 10,6%. Aucun des patients présentant des anticorps anti-rHuPH20 n'avait d'anticorps neutralisants.
• +Les données provenant du programme de développement de la formulation sous-cutanée indiquent que la formation d'anticorps anti-rituximab (anticorps humains anti-chimériques, AHAC) après administration s.c. est comparable à celle observée après administration intraveineuse. Dans l'étude SABRINA (BO22334), l'incidence des anticorps anti-rituximab induits ou augmentés par le traitement était faible dans le groupe s.c. et similaire à celle observée dans le groupe i.v. (1,9% i.v. vs 2% s.c.). L'incidence des anticorps anti-rHuPH20 induits ou augmentés par le traitement était de 8% dans le groupe i.v. contre 15% dans le groupe s.c. et aucun des patients présentant des anticorps anti-rHuPH20 n'avait d'anticorps neutralisants. La proportion globale des patients porteurs d'anticorps anti-rHuPH20 est restée constante dans les deux cohortes sur la totalité de la période d'observation.
• +Dans l'étude SAWYER (BO25341), l'incidence des anticorps anti-rituximab induits ou augmentés par le traitement était comparable dans les deux bras thérapeutiques (15% i.v. vs 12% s.c.). L'incidence des anticorps anti-rHuPH20 induits ou augmentés par le traitement, mesurée uniquement dans le bras s.c., s'élevait à 12%. Aucun des patients présentant des anticorps anti-rHuPH20 n'avait d'anticorps neutralisants.
• +D'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, la préparation doit avoir lieu dans des conditions d'asepsie contrôlées et validées. La durée et les conditions de conservation précédant l'utilisation sont de la responsabilité de l'utilisateur et ne devraient normalement pas dépasser 48 heures à une température comprise entre 2 °C et 8 °C et 8 heures supplémentaires à une température de 30 °C à la lumière du jour indirecte.
• +
• -D'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, la préparation doit avoir lieu dans des conditions d'asepsie contrôlées et validées. La durée et les conditions de conservation précédant l'utilisation sont de la responsabilité de l'utilisateur et ne devraient normalement pas dépasser 48 heures à une température comprise entre 2 °C et 8 °C et 8 heures supplémentaires à une température de 30 °C à la lumière du jour indirecte.
• -MabThera sous-cutané est un liquide limpide à opalescent, incolore à jaunâtre, disponible dans des flacons stériles à usage unique, apyrogènes et sans conservateur.
• +MabThera sous-cutané est un liquide limpide à opalescent, incolore à jaunâtre, disponible dans des flacons stériles à usage unique, apyrogènes et sans conservateur. Utiliser des seringues et des aiguilles stériles pour l'administration de MabThera sous-cutané.
• -Juillet 2020.
• +Juin 2021.