• +Leucoencéphalopathie multifocale progressive
• +Des cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) ont été signalés pendant ou après l'utilisation de MabThera. Par ailleurs, deux cas de LEMP d'issue fatale ont été enregistrés dans le cadre d'une étude clinique de phase III menée chez des patients atteints de LNH; ces cas étant survenus après une progression de la maladie et la reprise du traitement. La majorité des patients avait reçu MabThera associé à une chimiothérapie ou dans le cadre d'une greffe de cellules souches hématopoïétiques. Les médecins traitant des patients qui développent des symptômes neurologiques doivent penser à une éventuelle LEMP dans le cadre du diagnostic différentiel.
• +Les patients doivent être surveillés à intervalles réguliers, afin de détecter l'apparition ou l'aggravation de symptômes évocateurs d'une LEMP. La LEMP a souvent une évolution fatale et résistante à tous les traitements. Les symptômes de la LEMP sont variés, évoluent pendant des jours ou des semaines et peuvent comprendre une faiblesse croissante d'une moitié du corps ou une maladresse au niveau des membres, des troubles de l'équilibre, des troubles visuels, ainsi que des modifications de la pensée, de la mémoire ou de l'orientation, susceptibles d'entraîner une confusion et des troubles de la personnalité.
• +En cas de doute, des examens complémentaires comprenant une IRM, de préférence avec produit de contraste, un dosage de l'ADN du virus JC dans le LCR et des examens neurologiques répétés, doivent être envisagés. Le médecin devra être attentif à l'apparition de symptômes évocateurs d'une LEMP, notamment ceux que le patient ne remarque pas (par ex. symptômes cognitifs, neurologiques ou psychiatriques). Il convient en outre de conseiller aux patients d'informer leur conjoint ou le personnel soignant au sujet de leur traitement, ces derniers pouvant éventuellement remarquer des symptômes dont les patients ne sont pas conscients.
• +En cas de suspicion d'une LEMP, un bilan neurologique doit être réalisé immédiatement et le traitement doit être interrompu jusqu'à ce qu'une LEMP soit exclue. En présence d'une LEMP, MabThera doit être arrêté définitivement.
• +Après reconstitution du système immunitaire chez les patients immunodéprimés atteints de LEMP, une stabilisation ou une amélioration de leur état a été observée. On ignore si la détection précoce d'une LEMP et l'arrêt du traitement par MabThera peuvent conduire à une telle stabilisation ou amélioration.
• -Des réactions liées à la perfusion (RLP) graves d'issue fatale ont été rapportées dans la phase post-marketing. Des RLP graves, caractérisées par des accidents pulmonaires, surviennent habituellement dans les 30 minutes à 2 heures qui suivent la mise en route de la première perfusion de MabThera – elles incluent également, dans certains cas, une rapide lyse tumorale et des signes de syndrome de lyse tumorale en plus de fièvre, frissons, rigidité, hypotension, urticaire, œdème de Quincke et d'autres symptômes (voir «Effets indésirables»). Le risque de RLP graves peut être accru chez les patients présentant une charge tumorale importante ou un taux élevé de cellules malignes dans le sang (>25× 109/l), comme les patients atteints de LLC. Les symptômes d'une RLP sont en général réversibles à l'arrêt de la perfusion. Il est conseillé de traiter les RLP par la diphénhydramine et le paracétamol/l'acétaminophène. Il peut être indiqué d'y ajouter un traitement par bronchodilatateurs ou une injection intraveineuse de solution saline. Dans la plupart des cas, on peut poursuivre la perfusion en ayant pris soin de diminuer de moitié la vitesse de perfusion (p.ex. de 100 mg/h à 50 mg/h) et en s'étant assuré que les symptômes ont entièrement disparu. Lorsque les RLP ne menaçaient pas le pronostic vital, la plupart des patients ont pu aller jusqu'au bout du cycle thérapeutique avec MabThera i.v. La poursuite du traitement après disparition totale des signes et symptômes a rarement conduit à la réapparition de RLP graves.
• -Les patients présentant un taux élevé de cellules malignes dans le sang (>25× 109/l) ou une charge tumorale importante, comme les patients atteints de LLC, courent éventuellement un risque accru de RLP très graves et doivent être traités avec la plus extrême prudence. Pendant toute la première perfusion, ces personnes devront être très étroitement surveillées. Il faut envisager de diminuer chez elles la vitesse de la première perfusion ou de répartir la dose sur deux jours au premier cycle et aux cycles suivants si le nombre de lymphocytes demeure >25× 109/l.
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• +Des réactions liées à la perfusion (RLP) graves d'issue fatale ont été rapportées dans la phase post-marketing. Des RLP graves, caractérisées par des accidents pulmonaires, surviennent habituellement dans les 30 minutes à 2 heures qui suivent la mise en route de la première perfusion de MabThera – elles incluent également, dans certains cas, une rapide lyse tumorale et des signes de syndrome de lyse tumorale en plus de fièvre, frissons, rigidité, hypotension, urticaire, œdème de Quincke et d'autres symptômes (voir «Effets indésirables»). Le risque de RLP graves peut être accru chez les patients présentant une charge tumorale importante ou un taux élevé de cellules malignes dans le sang (>25 x 109/l), comme les patients atteints de LLC. Ces patients doivent uniquement être traités avec la plus grande prudence et ils doivent être surveillés soigneusement pendant toute la durée de la première perfusion. Pour ces patients, il faut considérer l'administration de la première perfusion à une vitesse réduite ou la division de la dose sur deux jours, au cours du premier cycle et des cycles suivants, si le nombre de lymphocytes reste >25 x 109/l. Les symptômes d'une RLP sont en général réversibles à l'arrêt de la perfusion. Il est conseillé de traiter les RLP par la diphénhydramine et le paracétamol/l'acétaminophène. Il peut être indiqué d'y ajouter un traitement par bronchodilatateurs ou une injection intraveineuse de solution saline. Dans la plupart des cas, après la disparition complète des symptômes, la perfusion peut être reprise à une vitesse de perfusion réduite de 50% (p.ex. de 100 mg/h à 50 mg/h). Lorsque les RLP ne menaçaient pas le pronostic vital, la plupart des patients ont pu aller jusqu'au bout du cycle thérapeutique avec MabThera i.v. La poursuite du traitement après disparition totale des signes et symptômes a rarement conduit à la réapparition de RLP graves.
• -Il a été fait état de réactions anaphylactoïdes et d'hypersensibilité après l'administration intraveineuse de protéines. Dans l'éventualité d'une réaction d'hypersensibilité à MabThera i.v., de l'adrénaline, des antihistaminiques et des glucocorticoïdes doivent être à disposition pour une utilisation immédiate.
• +Il a été fait état de réactions anaphylactoïdes et d'hypersensibilité après l'administration intraveineuse de protéines. Dans l'éventualité d'une réaction d'hypersensibilité à MabThera sous-cutané, de l'adrénaline, des antihistaminiques et des glucocorticoïdes doivent être à disposition pour une utilisation immédiate.
• -Leucoencéphalopathie multifocale progressive
• -Des cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) ont été signalés pendant ou après l'utilisation de MabThera. Par ailleurs, deux cas de LEMP d'issue fatale ont été enregistrés dans le cadre d'une étude clinique de phase III menée chez des patients atteints de LNH; ces cas étant survenus après une progression de la maladie et la reprise du traitement. La majorité des patients avait reçu MabThera associé à une chimiothérapie ou dans le cadre d'une greffe de cellules souches hématopoïétiques. Les médecins traitant des patients qui développent des symptômes neurologiques doivent penser à une éventuelle LEMP dans le cadre du diagnostic différentiel.
• -Les patients doivent être surveillés à intervalles réguliers, afin de détecter l'apparition ou l'aggravation de symptômes évocateurs d'une LEMP. La LEMP a souvent une évolution fatale et résistante à tous les traitements. Les symptômes de la LEMP sont variés, évoluent pendant des jours ou des semaines et peuvent comprendre une faiblesse croissante d'une moitié du corps ou une maladresse au niveau des membres, des troubles de l'équilibre, des troubles visuels, ainsi que des modifications de la pensée, de la mémoire ou de l'orientation, susceptibles d'entraîner une confusion et des troubles de la personnalité.
• -En cas de doute, des examens complémentaires comprenant une IRM, de préférence avec produit de contraste, un dosage de l'ADN du virus JC dans le LCR et des examens neurologiques répétés, doivent être envisagés. Le médecin devra être attentif à l'apparition de symptômes évocateurs d'une LEMP, notamment ceux que le patient ne remarque pas (par ex. symptômes cognitifs, neurologiques ou psychiatriques). Il convient en outre de conseiller aux patients d'informer leur conjoint ou le personnel soignant au sujet de leur traitement, ces derniers pouvant éventuellement remarquer des symptômes dont les patients ne sont pas conscients.
• -En cas de suspicion d'une LEMP, un bilan neurologique doit être réalisé immédiatement et le traitement doit être interrompu jusqu'à ce qu'une LEMP soit exclue. En présence d'une LEMP, MabThera doit être arrêté définitivement.
• -Après reconstitution du système immunitaire chez les patients immunodéprimés atteints de LEMP, une stabilisation ou une amélioration de leur état a été observée. On ignore si la détection précoce d'une LEMP et l'arrêt du traitement par MabThera peuvent conduire à une telle stabilisation ou amélioration.
• -Syndrome de lyse tumorale
• -MabThera provoque la lyse rapide des cellules CD20 positives bénignes et malignes et peut déclencher un syndrome de lyse tumorale avec hyperuricémie, hyperkaliémie, hypocalcémie, hyperphosphatémie, élévation des taux de LDH et insuffisance rénale aiguë. Les patients présentant un taux élevé de cellules malignes dans la circulation (>25'000/mm3) ou une charge tumorale importante (lésions >10 cm) et courant un risque accru de syndrome de lyse tumorale doivent être traités avec la plus extrême prudence. Chez les patients qui risquent de développer un syndrome de lyse tumorale, il convient d'envisager une prophylaxie appropriée. Chez ces patients, on diminuera la vitesse de perfusion au cours du premier cycle, ainsi que durant les cycles suivants si le nombre de lymphocytes se maintient à >25'000/mm3, ou on répartira la perfusion sur deux jours. Pendant l'administration de la première perfusion, ces patients devront faire l'objet d'une surveillance particulièrement étroite.
• -Système cardiovasculaire
• -Comme une perfusion de MabThera peut s'accompagner de chutes transitoires de la tension artérielle, on envisagera, le cas échéant, d'interrompre un traitement antihypertenseur 12 heures avant la perfusion et pour la durée de celle-ci. Lors de l'administration de MabThera, on a observé des cas où une cardiopathie ischémique préexistante s'est manifestée et a conduit à des symptômes tels qu'un angor et un infarctus du myocarde, ainsi qu'à une fibrillation auriculaire et à un flutter auriculaire. Les patients présentant des antécédents de cardiopathie (par ex. angor, arythmies cardiaques, telles que flutter ou fibrillation auriculaire, insuffisance cardiaque ou infarctus du myocarde) doivent être étroitement surveillés pendant la durée de la perfusion. Les patients atteints d'une insuffisance cardiaque grave (classe IV de la NYHA) ne doivent pas être traités.
• +Système cardiovasculaire/insuffisance cardiaque
• +Comme une perfusion de MabThera peut s'accompagner de chutes transitoires de la tension artérielle, on envisagera, le cas échéant, d'interrompre un traitement antihypertenseur 12 heures avant la perfusion et pour la durée de celle-ci. Lors de l'administration de MabThera, on a observé des cas où une cardiopathie ischémique préexistante s'est manifestée et a conduit à des symptômes tels qu'un angor et un infarctus du myocarde, ainsi qu'à une fibrillation auriculaire et à un flutter auriculaire. En conséquence, il faut penser au risque de complications cardiovasculaires consécutives aux réactions liées à la perfusion (RLP) chez les patients qui présentent des antécédents d'affections cardiaques avant le traitement par MabThera. Les patients présentant des antécédents de cardiopathie (par ex. angor, arythmies cardiaques, telles que flutter ou fibrillation auriculaire, insuffisance cardiaque ou infarctus du myocarde) doivent être étroitement surveillés pendant la durée de la perfusion. Aucune donnée n'est disponible concernant la sécurité d'emploi de MabThera chez des patients présentant une insuffisance cardiaque de degré modéré (stade III de la NYHA). Les patients atteints d'une insuffisance cardiaque grave (classe IV de la NYHA) ne doivent pas être traités.
• -Le traitement des patients qui présentent un taux de neutrophiles <1,5× 109/l et/ou un taux plaquettaire <75× 109/l ne doit se faire qu'avec la plus grande prudence, car on ne dispose que d'une expérience clinique limitée pour ces patients.
• +Le traitement des patients qui présentent un taux de neutrophiles <1,5 × 109/l et/ou un taux plaquettaire <75 × 109/l ne doit se faire qu'avec la plus grande prudence, car on ne dispose que d'une expérience clinique limitée pour ces patients.
• +Avant d'initier un traitement par MabThera, le médecin devra vérifier le statut vaccinal et observer les directives locales/nationales concernant les vaccinations préventives contre les maladies infectieuses de l'adulte. Dans la mesure du possible, les patients doivent recevoir toutes les vaccinations manquantes conformément aux dernières directives de vaccination avant de commencer le traitement par MabThera. Les vaccinations devraient être terminées quatre semaines au moins avant la première administration de MabThera.
• +
• -Les patients traités par MabThera ne doivent pas recevoir de vaccins vivants. En cas de nécessité, ils peuvent être immunisés avec des vaccins non vivants, mais il faudra alors s'attendre à un taux de réponse réduit. Dans le cadre d'une étude non randomisée, les patients sous MabThera en monothérapie ont présenté un taux de réponse inférieur à celui observé chez des témoins non traités aux tests de l'antigène de rappel du tétanos (Tetanus-Recall-Antigen) (16% contre 81%) et de l'hémocyanine de patelle (Keyhole Limpet Haemocyanin - KLH) (4% contre 76%). Les taux de réponse ont été évalués en comptabilisant comme réponses les augmentations de plus du double des titres d'anticorps.
• +Les patients traités par MabThera ne doivent pas recevoir de vaccins vivants viraux. En cas de nécessité, ils peuvent être immunisés avec des vaccins non vivants. La réponse aux vaccins inactivés peut être diminuée pendant et après le traitement par MabThera. Dans le cadre d'une étude non randomisée, les patients sous MabThera en monothérapie ont présenté un taux de réponse inférieur à celui observé chez des témoins non traités aux tests de l'antigène de rappel du tétanos (Tetanus-Recall-Antigen) (16% contre 81%) et de l'hémocyanine de patelle (Keyhole Limpet Haemocyanin - KLH) (4% contre 76%). Les taux de réponse ont été évalués en comptabilisant comme réponses les augmentations de plus du double des titres d'anticorps.
• +Les patients qui avaient été traités par MabThera et méthotrexate ou MabThera seul ont montré, 6 mois après la fin du traitement par Mabthera, des taux de réponse comparables à l'antigène du rappel contre le tétanos (Tetanus-Recall Antigen) (39% vs 42%) et un taux de réponse diminuée au vaccin polysaccaridique pneumococcique (43% vs 82%).
• +En cas de traitement répété par MabThera sur une durée d'un an, le pourcentage de patients présentant des titres d'anticorps positifs contre S. pneumoniae, Influenza, les oreillons, la rubéole et la varicelle ainsi que la toxine du tétanos était globalement identique à ceux observés au début du traitement.
• +Infections
• +Il existe un risque d'infection potentiellement accru après l'arrêt du traitement par MabThera. MabThera ne doit pas être administré à des patients présentant une infection active ou une limitation de l'immunité (p.ex. hypogammaglobulinémie, nombres de cellules CD4 ou CD8 très diminué). La prudence est de mise lors de l'utilisation de MabThera chez des patients présentant des antécédents d'infections récidivantes ou chroniques ou qui souffrent de maladies de fond qui favorisent la survenue d'infections sévères (voir «Effets indésirables»). Les patients présentant une infection à la fin d'un traitement par MabThera doivent être rapidement reconnus et traités en conséquence.
• +Infections par le virus de l'hépatite B
• +Syndrome de lyse tumorale
• +MabThera provoque la lyse rapide des cellules CD20 positives bénignes et malignes et peut déclencher un syndrome de lyse tumorale avec hyperuricémie, hyperkaliémie, hypocalcémie, hyperphosphatémie, élévation des taux de LDH et insuffisance rénale aiguë. Les patients présentant un taux élevé de cellules malignes dans la circulation (>25'000/mm3) ou une charge tumorale importante (lésions >10 cm) et courant un risque accru de syndrome de lyse tumorale doivent être traités avec la plus extrême prudence. Chez les patients qui risquent de développer un syndrome de lyse tumorale, il convient d'envisager une prophylaxie appropriée. Chez ces patients, on diminuera la vitesse de perfusion au cours du premier cycle, ainsi que durant les cycles suivants si le nombre de lymphocytes se maintient à >25'000/mm3, ou on répartira la perfusion sur deux jours. Pendant l'administration de la première perfusion, ces patients devront faire l'objet d'une surveillance particulièrement étroite.
• +
• -Grossesse/Allaitement
• +Grossesse, allaitement
• -La pharmacocinétique du rituximab n'a pas été étudiée chez des patients présentant une insuffisance hépatique ou rénale.
• +Troubles de la fonction rénale
• +Il n'existe aucune donnée pharmacocinétique concernant des patients présentant des troubles de la fonction rénale.
• +Troubles de la fonction hépatique
• +Il n'existe aucune donnée pharmacocinétique concernant des patients présentant des troubles de la fonction hépatique.
• -Avril 2019.
• +Juin 2020.