• -Noyau des comprimés: Cellulosum microcristallinum, Crospovidonum, Hypromellosum, Magnesii stearas; Silica collodialis anhydrica
• -Enrobage des comprimés: Hypromellosum, Macrogolum 4000, Talcum, E 172 (rubrum), E 172 (flavum)
• +Noyau des comprimés: Cellulosum microcristallinum, Crospovidonum, Hypromellosum, Magnesii stearas; Silica collodialis anhydrica.
• +Enrobage des comprimés: Hypromellosum, Macrogolum 4000, Talcum, E 172 (rubrum), E 172 (flavum).
• -·Traitement des tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST) malignes non résécables et/ou métastatiques chez l'adulte.
• -·Traitement adjuvant chez l'adulte présentant un risque significatif de récidive après résection de GIST KIT (CD117) positive: les patients présentant un faible risque de récidive ne doivent pas recevoir de traitement adjuvant.
• +·Traitement des tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST) malignes non résécables et/ou métastatiques chez l’adulte.
• +·Traitement adjuvant chez l’adulte présentant un risque significatif de récidive après résection d’une GIST KIT (CD117) positive: les patients présentant un faible risque de récidive ne doivent pas recevoir de traitement adjuvant.
• -Le traitement doit être instauré par un médecin ayant de l'expérience dans le traitement des patients avec des maladies cancéreuses.
• +Le traitement doit être instauré par un médecin ayant de l'expérience dans le traitement des patients atteints de maladies cancéreuses.
• -Pour les adultes, les doses journalières de 400 mg ou de 600 mg seront administrées en prises uniques et les doses journalières de 800 mg réparties en 2 prises de 400 mg (matin et soir).
• +Pour les adultes, les doses journalières de 400 mg ou de 600 mg seront généralement administrées en prises uniques et les doses journalières de 800 mg réparties en 2 prises de 400 mg (matin et soir).
• -Le traitement par Glivec GIST doit être poursuivi jusqu'à progression de la maladie.
• -La posologie de Glivec GIST recommandée pour le traitement adjuvant chez les patients adultes après la résection d'une GIST est de 400 mg/j. La durée minimale recommandée du traitement est de 36 mois. L'expérience acquise jusqu'ici dépasse les 3 années de traitement.
• +Le traitement par Glivec GIST doit être poursuivi jusqu'à la progression de la maladie.
• +La posologie de Glivec GIST recommandée pour le traitement adjuvant chez les patients adultes après la résection d'une GIST est de 400 mg/j. La durée minimale recommandée du traitement est de 36 mois. L'expérience acquise jusqu'ici porte sur 3 années de traitement.
• -En cas de survenue d'événements indésirables non hématologiques sévères (comme une rétention liquidienne sévère), le traitement par Glivec GIST doit être interrompu jusqu'à disparition de l'effet secondaire. Le traitement peut ensuite être repris en fonction de la gravité initiale de la réaction.
• +En cas de survenue de réactions indésirables non hématologiques sévères (comme une rétention liquidienne sévère), le traitement par Glivec GIST doit être interrompu jusqu'à la disparition de l'effet secondaire. Le traitement peut ensuite être repris en fonction de la gravité initiale de la réaction.
• -En cas d'augmentation de la bilirubine >3× la norme supérieure ou des transaminases >5× la norme supérieure, le traitement par Glivec GIST doit être interrompu jusqu'à ce que la valeur de la bilirubine s'abaisse à <1.5× la norme supérieure, respectivement à <2.5× la norme supérieure pour les transaminases. Le traitement par Glivec GIST peut alors être repris à dose journalière réduite.
• +En cas d'augmentation de la bilirubine > 3 × la norme supérieure ou des transaminases > 5 × la norme supérieure, le traitement par Glivec GIST doit être interrompu jusqu'à ce que la valeur de la bilirubine s'abaisse à < 1.5 × la norme supérieure, respectivement à < 2.5 × la norme supérieure pour les transaminases. Le traitement par Glivec GIST peut alors être repris à dose journalière réduite.
• -Le traitement par Glivec GIST doit être interrompu lorsque le nombre des granulocytes neutrophiles est <1.0 × 109/l et/ou celui des thrombocytes <50 × 109/l, et ce jusqu'à ce que le nombre des granulocytes neutrophiles atteigne ≥1.5 × 109/l et celui des thrombocytes ≥75 × 109/l. Le traitement peut alors être repris à la posologie de 400 mg/j. Si des valeurs critiques réapparaissent, le traitement pourra être repris à la dose réduite de 300 mg/j après une interruption.
• -Patients présentant un trouble de la déglutition
• -Pour les patients qui ne sont pas en mesure d'avaler les comprimés pelliculés, ceux-ci peuvent être désagrégés dans de l'eau non gazeuse ou dans du jus de pomme (un comprimé pelliculé de 100 mg dans env. 50 ml, un comprimé pelliculé de 400 mg dans env. 200 ml). La suspension doit être absorbée immédiatement après dissolution complète du/des comprimé/s (remuer!).
• -Groupes de patients particuliers
• +Le traitement par Glivec GIST doit être arrêté lorsque le nombre des granulocytes neutrophiles est < 1.0 × 109/l et/ou celui des thrombocytes < 50 × 109/l, et ce jusqu'à ce que le nombre des granulocytes neutrophiles atteigne ≥ 1.5 × 109/l et celui des thrombocytes ≥ 75 × 109/l. Le traitement peut alors être repris à la posologie de 400 mg/j. Si des valeurs critiques réapparaissent, le traitement pourra être repris à la dose réduite de 300 mg/j après une interruption.
• +Patients présentant des troubles de la déglutition
• +Pour les patients qui ne sont pas en mesure d'avaler les comprimés pelliculés, ceux-ci peuvent être dispersés dans de l'eau non gazeuse ou dans du jus de pomme (un comprimé pelliculé de 100 mg dans env. 50 ml, un comprimé pelliculé de 400 mg dans env. 200 ml). La suspension doit être absorbée immédiatement après dissolution complète du/des comprimé/s (remuer!).
• +Populations particulières de patients
• -Les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée doivent recevoir en premier lieu la dose minimale recommandée de 400 mg/j. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (bilirubine >3× la norme supérieure), une dose faible de 100 mg/j est recommandée et en l'absence d'effets indésirables, une augmentation de la dose de 100 mg/j à 400 mg/j peut être envisagée.
• +Les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée doivent recevoir en premier lieu la dose minimale recommandée de 400 mg/j. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (bilirubine > 3 × la norme supérieure), une dose faible de 100 mg/j est recommandée et en l'absence d'effets indésirables, une augmentation de la dose de 100 mg/j à 400 mg/j peut être envisagée.
• -On ne dispose que d'expériences très limitées chez les enfants et adolescents souffrant de GIST. La sécurité et l'efficacité de l'imatinib n'ont pas été examinées dans des études cliniques pour les enfants et adolescents avec GIST. La détermination de la posologie chez l'enfant devrait se fonder sur la surface corporelle (mg/m2). La dose quotidienne recommandée est de 340 mg/m2 (dose maximale 600 mg). La dose calculée devrait chaque fois être arrondie au multiple de 100 mg le plus proche. Chez les enfants (<12 ans) il faut si possible arrondir au multiple de 50 mg le plus proche.
• -Le traitement peut être administré en une dose quotidienne unique ou alors la dose quotidienne peut être divisée en deux prises - une le matin et une le soir.
• +On ne dispose que d'une expérience très limitée chez les enfants et adolescents atteints de GIST. La sécurité et l'efficacité de l'imatinib n'ont pas été examinées dans des études cliniques pour les enfants et adolescents atteints de GIST. La détermination de la posologie chez l'enfant doit se fonder sur la surface corporelle (mg/m2). La dose quotidienne recommandée est de 340 mg/m2 (dose maximale: 600 mg). La dose calculée doit chaque fois être arrondie à la centaine de mg supérieure ou inférieure. Chez les enfants (< 12 ans), il faut si possible arrondir aux 50 mg les plus proches.
• +Le traitement peut être administré en une dose quotidienne unique ou alors la dose quotidienne peut être divisée en deux prises: une le matin et une le soir.
• -Une réduction significative de la fraction d'éjection ventriculaire gauche et la survenue d'une insuffisance cardiaque congestive ont été rapportées dans des cas isolés sous traitement par l'imatinib. Dans des expérimentations animales, l'inhibition de la kinase c-Abl a entraîné une réponse au stress des cellules myocardiques et la survenue d'une cardiomyopathie a été observée dans l'étude de cancérogénicité effectuée chez le rat. C'est pourquoi les patients présentant des facteurs de risques cardiovasculaires ou une cardiopathie manifeste doivent être soigneusement surveillés. Chez les patients âgés ou atteints de cardiopathies, la fraction d'éjection ventriculaire gauche devra être déterminée avant de commencer le traitement par Glivec GIST. Les patients présentant des signes d'insuffisance cardiaque au cours du traitement devront faire l'objet d'un bilan approfondi et recevoir un traitement adapté à leurs symptômes cliniques.
• -Un traitement à long terme par Glivec peut être accompagné d'une diminution cliniquement significative de la fonction rénale. Par conséquent, la fonction rénale doit être contrôlée avant le début du traitement par Glivec et étroitement surveillée pendant le traitement. Cette surveillance doit être particulièrement attentive chez les patients présentant des facteurs de risque de trouble de la fonction rénale. Si un trouble de la fonction rénale est observé, un traitement adéquat doit être instauré conformément aux recommandations thérapeutiques usuelles.
• +Une réduction significative de la fraction d'éjection du ventricule gauche et la survenue d'une insuffisance cardiaque congestive ont été rapportées dans des cas isolés sous traitement par l'imatinib. Dans des expérimentations animales, l'inhibition de la kinase c-Abl a entraîné une réponse au stress des cellules myocardiques et la survenue d'une cardiomyopathie a été observée dans l'étude de cancérogénicité effectuée chez le rat. C'est pourquoi les patients présentant des facteurs de risques cardiovasculaires ou une cardiopathie manifeste doivent être soigneusement surveillés. Chez les patients âgés ou atteints de cardiopathies, la fraction d'éjection du ventricule gauche devra être déterminée avant de commencer le traitement par Glivec GIST. Les patients présentant des signes d'insuffisance cardiaque au cours du traitement doivent faire l'objet d'un bilan approfondi et recevoir un traitement adapté à leurs symptômes cliniques.
• +Un traitement à long terme par Glivec peut être accompagné d'une diminution cliniquement significative de la fonction rénale. Par conséquent, la fonction rénale doit être contrôlée avant le début du traitement par Glivec et étroitement surveillée pendant le traitement. Cette surveillance doit être particulièrement attentive chez les patients présentant des facteurs de risque d'insuffisance rénale. Si une insuffisance rénale est observée, un traitement adéquat doit être instauré conformément aux recommandations thérapeutiques usuelles.
• -La fonction hépatique (transaminases, bilirubine, phosphatase alcaline) doit être évaluée avant l'instauration du traitement, puis tous les mois ou en fonction de la situation clinique. Si nécessaire, on procédera à une adaptation des doses. Chez les patients souffrant d'une insuffisance hépatique (légère, modérée ou sévère), la formule sanguine et les enzymes hépatiques feront l'objet d'un suivi attentif (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +La fonction hépatique (transaminases, bilirubine, phosphatase alcaline) doit être évaluée avant l'instauration du traitement, puis tous les mois ou en fonction de la situation clinique. Si nécessaire, on procédera à un ajustement des doses. Chez les patients souffrant d'une insuffisance hépatique (légère, modérée ou sévère), la formule sanguine et les enzymes hépatiques doivent faire l'objet d'un suivi attentif (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Lors de l'association de l'imatinib avec une chimiothérapie chez des patients atteints de leucémie lymphatique aiguë (LLA Ph+), une hépatotoxicité réversible et non réversible (degré 3/4) parfois fatale a été observée.
• +Lors de l'association de l'imatinib avec une chimiothérapie chez des patients atteints de leucémie aiguë lymphoblastique (LAL Ph+), une hépatotoxicité réversible et non réversible (grade 3 ou 4) parfois fatale a été observée.
• -Des cas de rétention liquidienne sévère (épanchement pleural, œdème, œdème pulmonaire, ascite, œdème superficiel) ont été décrits chez environ 2.5% des patients traités par l'imatinib pour une leucémie myéloïde chronique (LMC Ph+) nouvellement diagnostiquée. Il est donc recommandé de peser régulièrement les patients. Une prise de poids devra faire l'objet d'un examen plus approfondi et, si nécessaire, des mesures thérapeutiques adéquates devront être prises. Chez les enfants en particulier, une rétention liquidienne peut survenir sans œdèmes apparents.
• +Des cas de rétention liquidienne sévère (épanchement pleural, œdème, œdème pulmonaire, ascite, œdème superficiel) ont été rapportés chez environ 2.5% des patients traités par l'imatinib pour une leucémie myéloïde chronique (LMC Ph+) nouvellement diagnostiquée. Il est donc recommandé de peser régulièrement les patients. Une prise de poids devra faire l'objet d'un examen plus approfondi et, si nécessaire, des mesures thérapeutiques adéquates devront être prises. Chez les patients pédiatriques en particulier, une rétention liquidienne peut survenir sans œdèmes apparents.
• -Au cours des études cliniques de phase III menées avec des patients atteints de GIST malignes non résécables ou métastatiques, des hémorragies de grade 3/4 dont la localisation n'a pas été évaluée de manière plus précise ont été rapportées chez 211 patients. Pendant l'étude de phase II menée avec des patients atteints de GIST malignes non résécables ou métastatiques (étude B2222), des hémorragies gastro-intestinales ont été rapportées chez 8 patients (5.4%) et des hémorragies au niveau des tumeurs chez 4 patients (2.7%). Les hémorragies étaient soit intra-abdominales, soit intra-hépatiques, en fonction de la localisation des tumeurs. La localisation de la tumeur pourrait aussi avoir contribué aux hémorragies gastro-intestinales survenues dans cette population de patients. Dans le cadre de l'expérience après la commercialisation, l'ectasie vasculaire antrale gastrique (syndrome GAVE), un cas rare d'hémorragie gastro-intestinale, a été signalé chez des patients atteints de LMC, LLA et d'autres maladies. C'est pourquoi les patients doivent être étroitement contrôlés en début de et pendant le traitement par Glivec GIST pour déceler une éventuelle symptomatologie digestive. Si nécessaire, une interruption du traitement par Glivec GIST doit être envisagée (voir «Effets indésirables»).
• +Au cours des études cliniques de phase III menées avec des patients atteints de GIST malignes non résécables ou métastatiques, des hémorragies de grade 3 ou 4 dont la localisation n'a pas été évaluée de manière plus précise ont été rapportées chez 211 patients. Pendant l'étude de phase II menée avec des patients atteints de GIST malignes non résécables ou métastatiques (étude B2222), des hémorragies gastro-intestinales ont été rapportées chez 8 patients (5.4%) et des hémorragies au niveau des tumeurs chez 4 patients (2.7%). Les hémorragies étaient soit intra-abdominales, soit intra-hépatiques, en fonction de la localisation des tumeurs. La localisation de la tumeur pourrait aussi avoir contribué aux hémorragies gastro-intestinales survenues dans cette population de patients. Dans le cadre de l'expérience après la commercialisation, l'ectasie vasculaire antrale gastrique (syndrome GAVE), un cas rare d'hémorragie gastro-intestinale, a été signalé chez des patients atteints de LMC, LAL et d'autres maladies. C'est pourquoi les patients doivent être étroitement contrôlés en début de traitement et pendant le traitement par Glivec GIST pour déceler une éventuelle symptomatologie digestive. Si nécessaire, un arrêt du traitement par Glivec GIST doit être envisagé (voir «Effets indésirables»).
• -Des cas d'hypothyroïdie clinique ont été rapportés sous imatinib chez des patients ayant subi une thyroïdectomie et recevant de la lévothyroxine comme traitement de substitution. Les taux de thyréostimuline (TSH) de ces patients doivent donc être étroitement surveillés.
• +Des cas cliniques d'hypothyroïdie ont été rapportés sous le traitement par l'imatinib chez des patients ayant subi une thyroïdectomie et recevant de la lévothyroxine comme traitement de substitution. Les taux de thyréostimuline (TSH) de ces patients doivent donc être étroitement surveillés.
• -Une numération sanguine complète doit être effectuée une fois par semaine pendant le premier mois de traitement par Glivec GIST, tous les 14 jours pendant le deuxième mois de traitement puis au besoin par la suite (par ex. tous les 2–3 mois). En cas d'apparition d'une neutropénie ou d'une thrombopénie sévère, la posologie doit être adaptée (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Une numération sanguine complète doit être effectuée une fois par semaine pendant le premier mois de traitement par Glivec GIST, tous les 14 jours pendant le deuxième mois de traitement, puis selon les besoins par la suite (p.ex. tous les 2 à 3 mois). En cas d'apparition d'une neutropénie ou d'une thrombopénie sévère, le traitement doit être adapté (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Des cas de syndrome de lyse tumorale (SLT) ont été rapportés. Par conséquent, il est recommandé de traiter une déshydratation cliniquement significative et des niveaux élevés d'acide urique avant de commencer le traitement par Glivec GIST (voir «Effets indésirables»).
• +Des cas de syndrome de lyse tumorale (SLT) ont été rapportés. Par conséquent, il est recommandé de traiter une déshydratation cliniquement significative et des taux élevés d'acide urique avant de commencer le traitement par Glivec GIST (voir «Effets indésirables»).
• -Chez les patients qui sont porteurs chroniques du virus de l'hépatite B, on observe une réactivation de ce virus après avoir pris des inhibiteurs de tyrosine kinase BCR-ABL (ITK). Dans certains cas, cela a conduit à de graves insuffisances hépatiques ou à une hépatite fulminante, qui ont rendu nécessaire une transplantation du foie ou ont conduit au décès (voir «Effets indésirables»).
• -Les patients doivent être examinés quant à une infection par l'hépatite B avant le début d'un traitement par l'imatinib. Les patients qui sont actuellement traités par l'imatinib, doivent subir un test de référence pour une infection par l'hépatite B pour identifier les porteurs chroniques du virus. Un spécialiste des affections hépatiques et du traitement de l'hépatite B doit être consulté avant de commencer le traitement chez les patients avec sérologie positive pour l'hépatite B (y compris ceux avec maladie active). Ceci doit être réalisé également chez les patients qui ont pendant le traitement des résultats positifs au test de l'infection par l'hépatite B. Les porteurs du virus de l'hépatite B, qui nécessitent un traitement par l'imatinib, doivent être étroitement surveillés quant aux signes et symptômes d'une infection active par l'hépatite B pendant le traitement ainsi que pendant plusieurs mois après la fin du traitement.
• +Chez les patients qui sont porteurs chroniques du virus de l'hépatite B, on observe une réactivation de ce virus après avoir pris des inhibiteurs de tyrosine kinase BCR-ABL (ITK). Dans certains cas, cela a conduit à une insuffisance hépatique aiguë ou à une hépatite fulminante, qui ont rendu nécessaire une transplantation du foie ou ont conduit au décès (voir «Effets indésirables»).
• +Les patients doivent être examinés quant à une infection par le virus de l'hépatite B avant le début d'un traitement par l'imatinib. Les patients qui sont actuellement traités par l'imatinib doivent subir un test de référence destiné à dépister une infection par le virus de l'hépatite B pour identifier les porteurs chroniques du virus. Un spécialiste des affections hépatiques et du traitement de l'hépatite B doit être consulté avant de commencer le traitement chez les patients ayant une sérologie positive pour l'hépatite B (y compris ceux ayant une maladie active). Ceci doit être réalisé également chez les patients qui ont eu pendant le traitement des résultats positifs au test de dépistage d'une infection par le virus de l'hépatite B. Les porteurs du virus de l'hépatite B qui nécessitent un traitement par l'imatinib doivent être étroitement surveillés quant aux signes et symptômes d'une infection active par le virus de l'hépatite B pendant le traitement ainsi que pendant plusieurs mois après la fin du traitement.
• -Les inhibiteurs de la tyrosine kinase BCR-ABL (ITK) ont été associés à la microangiopathie thrombotique (MAT), entre autres dans des rapports sur des cas isolés concernant Glivec (voir «Effets indésirables»). En cas de résultats de laboratoire ou de résultats cliniques associés à une MAT chez un patient prenant Glivec, le traitement doit être arrêté et la MAT doit faire l'objet d'un examen approfondi incluant la détermination de l'activité de l'ADAMTS-13 et le dosage des anticorps anti-ADAMTS-13. En cas d'un taux d'anticorps anti-ADAMTS-13 accru en rapport avec une faible activité de l'ADAMTS-13, le traitement par Glivec ne doit pas être repris.
• +Les inhibiteurs de la tyrosine kinase BCR-ABL (ITK) ont été associés à la microangiopathie thrombotique (MAT), entre autres dans des rapports sur des cas isolés concernant Glivec (voir «Effets indésirables»). En cas de résultats de laboratoire ou de résultats cliniques associés à une MAT chez un patient prenant Glivec, le traitement doit être arrêté et la MAT doit faire l'objet d'un examen approfondi incluant la détermination de l'activité de l'ADAMTS13 et le dosage des anticorps anti-ADAMTS13. En cas d'un taux d'anticorps anti-ADAMTS13 accru en rapport avec une faible activité de l'ADAMTS13, le traitement par Glivec ne doit pas être repris.
• -Aucune étude n'a été faite chez l'homme pour étudier si la prise d'imatinib peut avoir un effet sur la fertilité masculine et sur la spermatogenèse. Les patients de sexe masculin soucieux de l'impact du traitement par Glivec GIST sur leur fertilité devraient consulter leur médecin (voir «Données précliniques»).
• +Aucune étude n'a été faite chez l'homme pour étudier si la prise d'imatinib peut avoir un effet sur la fertilité masculine et sur la spermatogenèse. Les patients de sexe masculin soucieux de l'impact du traitement par Glivec GIST sur leur fertilité doivent consulter leur médecin (voir «Données précliniques»).
• -Des cas de ralentissement de la croissance ont été rapportés chez certains enfants et adolescents pré-pubères traités par l'imatinib. Chez les enfants, les effets à long terme sur la croissance causés par un traitement de longue durée par l'imatinib ne sont pas connus. Par conséquent, une surveillance étroite de la croissance est donc recommandée chez les enfants traités par l'imatinib (voir «Effets indésirables»).
• +Des cas de retard de croissance ont été rapportés chez certains enfants et adolescents pré-pubères traités par l'imatinib. Chez les enfants, les effets à long terme sur la croissance causés par un traitement de longue durée par l'imatinib ne sont pas connus. Par conséquent, une surveillance étroite de la croissance est donc recommandée chez les enfants traités par l'imatinib (voir «Effets indésirables»).
• -Chez des volontaires ayant reçu simultanément une dose unique de kétoconazole, une élévation significative des taux plasmatiques d'imatinib (augmentation de la Cmax moyenne et de l'AUC de 26%, resp. 40%) a été observée. On ne dispose pas de données avec d'autres inhibiteurs du CYP3A4 (par ex. itraconazole, érythromycine, clarithromycine).
• +Chez des sujets ayant reçu simultanément une dose unique de kétoconazole, une élévation significative des concentrations plasmatiques d'imatinib (augmentation de la Cmax moyenne et de l'ASC de l'imatinib de 26% et de 40%, respectivement) a été observée. On ne dispose pas de données avec d'autres inhibiteurs du CYP3A4 (p.ex. itraconazole, érythromycine, clarithromycine).
• -Chez des volontaires, un traitement par la rifampicine a entraîné une augmentation de la clairance de l'imatinib de 3.8× (intervalle de confiance 90% = 3.5 à 4.3×) et une diminution de la Cmax, de l'AUC(0-24) ainsi que de l'AUC(0-∞) de 54%, resp. 68% et resp. 74%. Dans les études cliniques, une diminution des taux plasmatiques d'imatinib a été observée suite à l'administration concomitante de carbamazépine, d'oxcarbazépine, de phénytoine, de fosphénytoïne, de phénobarbital ou de primidone, ce qui a entraîné une absence de réponse thérapeutique. Dans deux études publiées, l'administration simultanée d'imatinib et d'une préparation à base de millepertuis a conduit à une diminution de 30–32% de l'AUC de l'imatinib. Des problèmes du même ordre sont à prévoir avec d'autres inducteurs du CYP3A4 (par exemple dexaméthasone). Pour cette raison l'administration concomitante d'inducteurs puissants du CYP3A4 et d'imatinib doit être évitée.
• -Médicaments dont les taux plasmatiques peuvent être influencés par Glivec GIST
• -L'imatinib provoque une élévation de la Cmax moyenne et de l'AUC de la simvastatine (substrat du CYP3A4) de 2 resp. 3.5 fois. L'imatinib peut conduire à une élévation des taux plasmatiques d'autres produits métabolisés par le système CYP3A4 (par ex. benzodiazépines, antagonistes du Ca à base de dihydropyridine, inhibiteurs de la HMG-CoA réductase, etc.). L'administration concomitante de Glivec GIST et de substrats du CYP3A4 possédant une marge thérapeutique étroite (par ex. ciclosporine, pimozide) doit être réalisée prudemment.
• +Chez des sujets traités par la rifampicine, la clairance de l'imatinib a augmenté de 3.8 fois (intervalle de confiance à 90% = 3.5 à 4.3 fois) et la Cmax, l'ASC(0-24) ainsi que de l'ASC(0-∞) ont diminué de 54%, de 68% et de 74%, respectivement. Dans les études cliniques, une diminution des concentrations plasmatiques d'imatinib a été observée suite à l'administration concomitante de carbamazépine, d'oxcarbazépine, de phénytoïne, de fosphénytoïne, de phénobarbital ou de primidone, ce qui a entraîné une absence de réponse thérapeutique. Dans deux études publiées, l'administration concomitante d'imatinib et d'une préparation à base de millepertuis a conduit à une diminution de 30 à 32% de l'ASC de l'imatinib. Des problèmes du même ordre sont à prévoir avec d'autres inducteurs du CYP3A4 (p.ex. la dexaméthasone). Pour cette raison, l'administration concomitante d'inducteurs puissants du CYP3A4 et d'imatinib doit être évitée.
• +Médicaments dont les concentrations plasmatiques peuvent être influencées par Glivec GIST
• +L'imatinib provoque une élévation de la Cmax moyenne et de l'ASC de la simvastatine (substrat du CYP3A4) de 2 et 3.5 fois, respectivement. L'imatinib peut conduire à une élévation des concentrations plasmatiques d'autres médicaments métabolisés par le CYP3A4 (p.ex. benzodiazépines, antagonistes du calcium de la classe des dihydropyridines, inhibiteurs de la HMG-CoA réductase, etc.). L'administration concomitante de Glivec GIST et de substrats du CYP3A4 possédant une marge thérapeutique étroite (p.ex. ciclosporine, pimozide) doit être réalisée prudemment.
• -De même, l'imatinib inhibe in vitro l'activité des CYP2C9 et CYP2C19. Lors d'administration concomitante de warfarine, une prolongation du TP a été observée. Le traitement par les coumarines devrait donc être sujet au contrôle sans délai du TP lors de l'instauration et de l'interruption du traitement par Glivec GIST ainsi que lors des adaptations posologiques. In vitro, l'imatinib inhibe l'Oglucuronidation du paracétamol. Dans une étude clinique conduite auprès de 12 patients qui ont reçu 400 mg d'imatinib par jour et une dose unique de 1 g de paracétamol, aucune modification significative de la glucuronidation du paracétamol n'a été mise en évidence. Il n'existe pas de données relatives à la prise de doses répétées de paracétamol. La prudence est de rigueur lors de l'administration concomitante chronique de Glivec GIST et de paracétamol.
• +De même, l'imatinib inhibe in vitro l'activité des CYP2C9 et CYP2C19. Lors d'administration concomitante de warfarine, une prolongation du TP a été observée. Le traitement par les coumarines doit donc se faire sous contrôle à court terme du TP lors de l'instauration et de l'arrêt du traitement par Glivec GIST ainsi que lors des modifications posologiques. In vitro, l'imatinib inhibe l'Oglucuronoconjugaison du paracétamol. Dans une étude clinique conduite auprès de 12 patients qui ont reçu 400 mg d'imatinib par jour et une dose unique de 1 g de paracétamol, aucune modification significative de la glucuronoconjugaison du paracétamol n'a été mise en évidence. Il n'existe pas de données relatives à la prise de doses répétées de paracétamol. La prudence est de rigueur lors de l'administration concomitante chronique de Glivec GIST et de paracétamol.
• -Des doses d'imatinib de 400 mg 2×/j n'ont eu aucun effet cliniquement pertinent sur le métabolisme du métoprolol dépendant du CYP2D6.
• +Des doses d'imatinib de 400 mg 2 fois par jour n'ont eu aucun effet cliniquement pertinent sur le métabolisme du métoprolol dépendant du CYP2D6.
• -Les études chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction, y compris une tératogénicité chez le rat (voir «Données précliniques/toxicité sur la reproduction»). Il n'existe aucune étude clinique sur l'emploi de Glivec GIST chez la femme enceinte.
• +Les études réalisées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction, y compris une tératogénicité chez le rat (voir «Données précliniques/toxicité sur la reproduction»). Il n'existe aucune étude clinique sur l'emploi de Glivec GIST chez la femme enceinte.
• -Comme des effets indésirables, tels que fatigue, faiblesse, nausées, vomissements, vertiges ou vision trouble peuvent survenir au cours d'un traitement par Glivec GIST, la prudence est de rigueur lors de la conduite de véhicules ou de l'utilisation de machines.
• +Comme des effets indésirables, tels que fatigue, faiblesse, nausées, vomissements, vertiges ou vision trouble peuvent survenir au cours d'un traitement par Glivec GIST, la prudence est de rigueur lors de la conduite de véhicules et de l'utilisation de machines.
• -Le profil de sécurité général de l'imatinib en utilisation clinique porte sur plus de douze ans d'expérience. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (>10%) étaient la neutropénie, la thrombopénie, l'anémie, les maux de tête, la dyspepsie, les œdèmes, la prise de poids, les nausées, les vomissements, les crampes musculaires, les douleurs musculaires et osseuses, les diarrhées, les éruptions cutanées, la fatigue et les douleurs abdominales. Les événements étaient d'intensité légère à modérée. Chez les patients atteints de GIST, les saignements gastro-intestinaux ou intra-tumoraux présentaient une incidence plus élevée et étaient plus sévères par comparaison aux patients qui prenaient imatinib pour le traitement d'autres maladies. Des effets gastro-intestinaux, tels qu'une obstruction, une perforation et une ulcération gastrointestinales, une hépatotoxicité, une insuffisance rénale aiguë, une hypophosphatémie, des effets secondaires respiratoires graves et un syndrome de lyse tumorale sont des effets indésirables rares spécifiques à l'indication.
• +Le profil de sécurité général de l'imatinib en utilisation clinique porte sur plus de douze ans d'expérience. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (> 10%) étaient la neutropénie, la thrombopénie, l'anémie, les céphalées, la dyspepsie, les œdèmes, la prise de poids, les nausées, les vomissements, les crampes musculaires, les douleurs musculaires et osseuses, les diarrhées, les rashs, la fatigue et les douleurs abdominales. Les événements étaient d'intensité légère à modérée. Chez les patients atteints de GIST, les saignements gastro-intestinaux ou intra-tumoraux présentaient une incidence plus élevée et étaient plus sévères en comparaison avec les patients qui prenaient imatinib pour le traitement d'autres maladies. Des problèmes gastro-intestinaux, tels qu'une obstruction, une perforation et une ulcération gastrointestinales, une hépatotoxicité, une insuffisance rénale aiguë, une hypophosphatémie, des effets secondaires respiratoires graves et un syndrome de lyse tumorale sont des effets indésirables rares spécifiques à l'indication.
• -Fréquences: «très fréquents» (≥1/10); «fréquents» (≥1/100 à <1/10); «occasionnels» (≥1/1000 à <1/100); «rares» (≥1/10 000 à <1/1000); «très rares» (<1/10 000), y compris les cas isolés.
• +Fréquences: «très fréquents» (≥1/10); «fréquents» (≥1/100 à < 1/10); «occasionnels» (≥1/1000 à < 1/100); «rares» (≥1/10 000 à < 1/1000); «très rares» (< 1/10 000), y compris les cas isolés.
• -Très rare: anaphylaxie.
• +Très rares: anaphylaxie.
• -Occasionnel: septicémie, pneumonie (notamment dans les GIST), herpes simplex, zona, rhinopharyngite, sinusite, cellulite, infection des voies respiratoires supérieures, grippe, infection des voies urinaires, gastro-entérite.
• -Rare: infections mycosiques.
• -Inconnu: réactivation de l'hépatite B.
• +Occasionnels: sepsis, pneumonie (notamment dans les GIST), herpès, zona, rhinopharyngite, sinusite, cellulite, infection des voies respiratoires supérieures, grippe, infection des voies urinaires, gastro-entérite.
• +Rares: infections mycosiques.
• +Fréquence inconnue: réactivation de l'hépatite B.
• -Fréquents: endormissement, paresthésies, troubles du goût, hypoesthésie.
• -Occasionnels: hémorragies cérébrales, syncope, sciatique, neuropathie périphérique, envie de dormir, migraine, troubles de la mémoire, syndrome des jambes sans repos, tremblements, œdème cérébral.
• +Fréquents: étourdissements, paresthésies, troubles du goût, hypoesthésie.
• +Occasionnels: hémorragies cérébrales, syncope, sciatique, neuropathie périphérique, somnolence, migraine, troubles de la mémoire, syndrome des jambes sans repos, tremblements, œdème cérébral.
• -Occasionnels: irritation oculaire, douleurs oculaires, œdème orbitaire, hémorragie de la sclérotique, hémorragie rétinienne, blépharite, œdème maculaire.
• +Occasionnels: irritation oculaire, douleur oculaire, œdème orbitaire, hémorragie de la sclérotique, hémorragie rétinienne, blépharite, œdème maculaire.
• -Rares: douleurs pleurales, fibrose pulmonaire, hypertension pulmonaire, hémorragie pulmonaire.
• +Rares: douleur pleurale, fibrose pulmonaire, hypertension pulmonaire, hémorragie pulmonaire.
• -Rares: colite, iléus, côlon irritable, diverticulite, ectasie vasculaire antrale gastrique (syndrome GAVE).
• +Rares: colite, iléus, syndrome du côlon irritable, diverticulite, ectasie vasculaire antrale gastrique (syndrome GAVE).
• -Rares: éruption vésiculaire, syndrome de Stevens-Johnson, dermatose aiguë fébrile neutrophilique (syndrome de Sweet), coloration des ongles, œdème angioneurotique, érythème polymorphe, vasculite leucocytoclastique, lichen ruber plan, pustulose exanthématique aiguë généralisée, kératose lichénoïde, lichen plan.
• +Rares: éruption vésiculaire, syndrome de Stevens-Johnson, dermatose aiguë fébrile neutrophilique (syndrome de Sweet), coloration des ongles, œdème angioneurotique, érythème polymorphe, vasculite leucocytoclastique, lichen ruber plan, pustulose exanthématique aiguë généralisée, kératose lichénoïde, lichen plan, pemphigus.
• -Inconnu: éruption cutanée d'origine médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS Syndrom).
• -Affections musculosquelettiques et systémiques
• -Très fréquents: spasmes et crampes musculaires (36%), douleurs musculosquelettiques pendant et après l'arrêt du traitement par l'imatinib, y compris myalgies (14%), arthralgies (14%).
• -Fréquents: tuméfaction des articulations, douleurs osseuses.
• -Occasionnels: raideur articulaire et musculaire.
• -Rares: faiblesse musculaire, arthrite, nécrose avasculaire/nécrose de la hanche, rhabdomyolyse/myopathie.
• -Inconnu: ralentissement de la croissance chez l'enfant.
• +Fréquence inconnue: syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (Syndrome DRESS).
• +Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
• +Très fréquents: spasmes et crampes musculaires (36%), douleurs musculo-squelettiques pendant et après l'arrêt du traitement par l'imatinib, y compris myalgie (14%), arthralgie (14%).
• +Fréquents: gonflement des articulations, douleur osseuse.
• +Occasionnels: raideur articulaire et musculaire, ostéonécrose.
• +Rares: faiblesse musculaire, arthrite, rhabdomyolyse/myopathie.
• +Fréquence inconnue: retard de croissance chez l'enfant.
• -Occasionnels: insuffisance rénale aiguë, douleur rénale, pollakiurie, hématurie.
• -Inconnu: insuffisance rénale chronique.
• +Occasionnels: insuffisance rénale aiguë, douleurs rénales, pollakiurie, hématurie.
• +Fréquence inconnue: insuffisance rénale chronique.
• -Occasionnels: douleurs mammaires, indisposition.
• +Occasionnels: douleur thoracique, indisposition.
• -Occasionnels: augmentations des valeurs sanguines de la créatinine, de la créatine kinase, du lactate déshydrogénase et de la phosphatase alcaline.
• -Rares: augmentation des valeurs de l'amylase sanguine.
• +Occasionnels: augmentations des taux sanguins de la créatinine, de la créatine kinase, de la lactate déshydrogénase et de la phosphatase alcaline.
• +Rares: augmentation des taux d'amylase sanguine.
• -Des réactivations de l'hépatite B ont été observées en rapport avec les inhibiteurs de tyrosine kinase BCR-ABL. Dans certains cas, cela a conduit à de graves insuffisances hépatiques ou à une hépatite fulminante, qui ont rendu nécessaire une transplantation du foie ou ont conduit au décès (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
• -L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Des réactivations de l'hépatite B ont été observées en rapport avec les inhibiteurs de tyrosine kinase BCR-ABL. Dans certains cas, cela a conduit à une insuffisance hépatique aiguë ou à une hépatite fulminante, qui ont rendu nécessaire une transplantation du foie ou ont conduit au décès (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• -L'expérience avec des doses supérieures aux doses thérapeutiques est limitée. Des cas isolés de surdosage de l'imatinib ont été rapportés spontanément ou publiés dans la littérature. En règle générale, l'évolution rapportée dans ces cas était une amélioration ou un rétablissement. En cas de surdosage, le patient doit être surveillé et traité symptomatiquement de façon appropriée.
• -Les événements suivants ont été rapportés pour différents degrés de surdosage:
• +L'expérience avec des doses supérieures aux doses thérapeutiques est limitée. Des cas isolés de surdosage de l'imatinib ont été rapportés spontanément et publiés dans la littérature. En règle générale, l'évolution rapportée dans ces cas était une amélioration ou un rétablissement. En cas de surdosage, le patient doit être surveillé et traité symptomatiquement de façon appropriée.
• +Les événements suivants ont été rapportés pour différentes gammes de dosage:
• -De 1200 à 1600 mg (pour des durées différentes allant de 1 à 10 jours): nausées, vomissements, diarrhée, éruption, érythème, œdèmes, tuméfactions, fatigue, crampes musculaires, thrombopénie, pancytopénie, douleurs hypogastriques, céphalées, diminution de l'appétit. De 1800 à 3200 mg (jusqu'à 3200 mg par jour pendant 6 jours): faiblesse, myalgie, augmentation du taux de CPK, augmentation du taux de bilirubine, douleurs gastro-intestinales. 6400 mg (dose unique): un seul cas a été rapporté dans la littérature avec des nausées, des vomissements, des douleurs hypogastriques, de la fièvre, une tuméfaction du visage, une diminution du compte de neutrophiles et une augmentation des taux des transaminases.
• +De 1200 à 1600 mg (pour des durées différentes allant de 1 à 10 jours): nausées, vomissements, diarrhée, rash, érythème, œdèmes, gonflements, fatigue, crampes musculaires, thrombopénie, pancytopénie, douleurs abdominales, céphalées, diminution de l'appétit. De 1800 à 3200 mg (jusqu'à 3200 mg par jour pendant 6 jours): faiblesse, myalgie, augmentation du taux de CPK, augmentation du taux de bilirubine, douleurs gastro-intestinales. 6400 mg (dose unique): un seul cas a été rapporté dans la littérature avec des nausées, des vomissements, des douleurs abdominales, de la fièvre, un gonflement du visage, une diminution du compte de neutrophiles et une augmentation des taux de transaminases.
• -Un garçon âgé de 3 ans a présenté des vomissements, une diarrhée et une anorexie après la prise d'une dose unique de 400 mg. Un autre garçon de 3 ans a présenté une diminution du compte leucocytaire et une diarrhée après la prise d'une dose unique de 980 mg.
• +Un garçon âgé de 3 ans a présenté des vomissements, une diarrhée et une anorexie après la prise d'une dose unique de 400 mg. Un autre garçon de 3 ans a présenté une diminution du nombre de globules blancs et une diarrhée après la prise d'une dose unique de 980 mg.
• -L01XE01
• +L01EA01
• -L'imatinib est un inhibiteur de protéine tyrosine kinase de faible poids moléculaire qui inhibe l'activité de la tyrosine kinase (TK) Bcr-Abl au niveau cellulaire in vitro et in vivo. En plus, plusieurs récepteurs à activité TK sont inhibés: KIT, le récepteur du facteur des cellules souches (SCF), codé par le proto-oncogène c-Kit, les récepteurs à domaine discoïdine (DDR1 et DDR2), le récepteur du facteur de stimulation des colonies (CSF-1R) et les récepteurs alpha et bêta du facteur de croissance dérivé des plaquettes (PDGFRalpha et PDGFRbeta). L'imatinib peut également inhiber des processus cellulaires qui sont médiés par l'activation de ces récepteurs à activité kinase.
• +L'imatinib est un inhibiteur de protéine tyrosine kinase de faible poids moléculaire qui inhibe l'activité de la tyrosine kinase (TK) BCR-ABL au niveau cellulaire in vitro et in vivo. En plus, plusieurs récepteurs à activité TK sont inhibés: KIT, le récepteur du facteur des cellules souches (SCF), codé par le proto-oncogène c-Kit, les récepteurs à domaine discoïdine (DDR1 et DDR2), le récepteur du facteur de stimulation des colonies (CSF-1R) et les récepteurs alpha et bêta du facteur de croissance dérivé des plaquettes (PDGFRalpha et PDGFRbêta). L'imatinib peut également inhiber des processus cellulaires qui sont médiés par l'activation de ces récepteurs à activité kinase.
• -Au cours des études cliniques, on a observé de rares cas de développement de résistance. On distingue plusieurs formes de résistance à l'imatinib en fonction du moment d'apparition; soit une résistance primaire (absence d'efficacité dès le début du traitement), soit une résistance secondaire avec perte de l'efficacité sur la durée d'exposition à l'imatinib. Les mécanismes moléculaires de la résistance sont des mutations Bcr-Abl, qui augmentent de façon constante avec la progression/durée de la maladie. Le développement d'une résistance a également été observé chez des patients traités par des doses insuffisantes ou qui ne prenaient pas leur médicament de façon régulière. Le traitement doit donc être commencé à temps et la dose strictement maintenue.
• +Au cours des études cliniques, on a observé de rares cas de développement de résistance. On distingue plusieurs formes de résistance à l'imatinib en fonction du moment d'apparition: soit une résistance primaire (absence d'efficacité dès le début du traitement), soit une résistance secondaire avec perte de l'efficacité sur la durée d'exposition à l'imatinib. Les mécanismes moléculaires de la résistance sont des mutations BCR-ABL, qui augmentent de façon constante avec la progression/durée de la maladie. Le développement d'une résistance a également été observé chez des patients traités par des doses insuffisantes ou qui ne prenaient pas leur médicament de façon régulière. Le traitement doit donc être commencé à temps et la dose strictement respectée.
• -Une étude multinationale randomisée ouverte de phase II a été conduite chez des patients atteints de GIST malignes non résécables ou métastatiques. Dans cette étude, 147 patients ont été inclus et randomisés en 2 groupes pour recevoir soit 400 mg, soit 600 mg de Glivec GIST 1×/j, par voie orale (pendant 6–12 mois en moyenne, au maximum pendant 36 mois). Ces patients étaient âgés de 18 à 83 ans et ils avaient un diagnostic pathologique de GIST malignes KIT-positives, non résécables et/ou métastatiques.
• -Aucune différence du taux de réponse n'a été observée entre les deux groupes posologiques. Le taux de réponse partielle était de 66.7% et le taux de réponse complète de 0.7%. Le temps médian écoulé jusqu'à l'apparition d'une réponse était de 13 semaines (IC à 95%: 12–23). Le temps médian écoulé jusqu'à la perte d'effet du traitement chez les patients qui avaient auparavant répondu était de 122 semaines (IC à 95%: 106–147), tandis qu'il était de 84 semaines dans l'étude complète (IC à 95%: 71–109). La médiane de survie générale n'a pas pu être atteinte.
• +Une étude de phase II multinationale, randomisée, ouverte a été conduite chez des patients atteints de GIST malignes non résécables ou métastatiques. Dans cette étude, 147 patients ont été inclus et randomisés en 2 groupes pour recevoir soit 400 mg, soit 600 mg de Glivec GIST 1 fois par jour, par voie orale (pendant 6 à 12 mois en moyenne, au maximum pendant 36 mois). Ces patients étaient âgés de 18 à 83 ans et ils avaient un diagnostic pathologique de GIST malignes KIT positives, non résécables et/ou métastatiques.
• +Aucune différence du taux de réponse n'a été observée entre les deux groupes posologiques. Le taux de réponse partielle était de 66.7% et le taux de réponse complète de 0.7%. Le temps médian écoulé jusqu'à l'obtention d'une réponse était de 13 semaines (IC à 95%: 12–23). Le temps médian écoulé jusqu'à la perte d'effet du traitement chez les patients qui avaient auparavant répondu était de 122 semaines (IC à 95%: 106–147), tandis qu'il était de 84 semaines dans l'étude complète (IC à 95%: 71–109). La durée médiane de survie générale n'a pas pu être atteinte.
• -Le critère d'évaluation primaire de l'étude était la survie sans récidive.
• -La survie sans récidive a été prolongée par Glivec GIST: rapport de cotes (hazard ratio, HR) = 0.398 [0.259–0.610], p <0.0001. Après un an, le taux de survie global sans récidive était significativement supérieur sous Glivec GIST (97.7%) par rapport au placebo (82.3%), (p <0.0001), ce qui correspond à une diminution du risque de récidive d'environ 89% par rapport au placebo (HR = 0.113 [0.049–0.264]).
• -Une deuxième étude de phase III, en ouvert (étude SSG XVIII/AIO) a comparé un traitement adjuvant et 400 mg de Glivec GIST par jour pendant 12 mois avec un traitement pendant 36 mois chez des patients adultes présentant un risque élevé de récidive après résection chirurgicale d'une GIST KIT positive et l'une des caractéristiques suivantes: diamètre de la tumeur >5 cm et index mitotique >5/50 High Power Fields (HPF); ou diamètre de la tumeur >10 cm quel que soit l'index mitotique ou tumeur de toute taille avec un index mitotique >10/50 HPF ou tumeur rompue dans la cavité péritonéale.
• -Au total, 397 patients ont été randomisés (199 dans le bras traité pendant 12 mois et 198 dans le bras traité pendant 36 mois) et l'âge médian était de 61 ans (de 22 à 84 ans). La durée médiane de suivi a été de 54 mois (de la randomisation jusqu'au jour du dernier recueil des données). Le délai entre la randomisation du premier patient et le jour du dernier recueil des données a été de 83 mois. Le critère d'évaluation principal était la survie sans récidive (intervalle entre la randomisation et le jour de la survenue de la récidive ou du décès quelle qu'en soit la cause). Le traitement par Glivec GIST pendant 36 mois a significativement prolongé la survie sans récidive par rapport au traitement pendant 12 mois (survie sans récidive après 5 ans: 65.6% vs 47.9%, hazard ratio = 0.46 [0.32, 0.65], p <0.0001).
• +Le critère d'évaluation principal de l'étude était la survie sans récidive.
• +La survie sans récidive a été prolongée par Glivec GIST: rapport de risque (hazard ratio, HR) = 0.398 [0.259–0.610], p < 0.0001. Après un an, le taux de survie global sans récidive était significativement supérieur sous Glivec GIST (97.7%) par rapport au placebo (82.3%), (p < 0.0001), ce qui correspond à une diminution du risque de récidive d'environ 89% par rapport au placebo (HR = 0.113 [0.049–0.264]).
• +Une deuxième étude de phase III, en ouvert (étude SSG XVIII/AIO), a comparé un traitement adjuvant par 400 mg de Glivec GIST par jour pendant 12 mois à un traitement pendant 36 mois chez des patients adultes présentant un risque élevé de récidive après résection chirurgicale d'une GIST KIT positive et l'une des caractéristiques suivantes: diamètre de la tumeur > 5 cm et index mitotique > 5/50 High Power Fields (HPF); ou diamètre de la tumeur > 10 cm quel que soit l'index mitotique ou tumeur de toute taille avec un index mitotique > 10/50 HPF ou tumeur rompue dans la cavité péritonéale.
• +Au total, 397 patients ont été randomisés (199 dans le bras traité pendant 12 mois et 198 dans le bras traité pendant 36 mois) et l'âge médian était de 61 ans (tranche d'âge: 22 à 84 ans). La durée médiane de suivi a été de 54 mois (de la randomisation jusqu'au jour du dernier recueil des données). Le délai entre la randomisation du premier patient et le jour du dernier recueil des données a été de 83 mois. Le critère d'évaluation principal était la survie sans récidive (intervalle entre la randomisation et le jour de la survenue de la récidive ou du décès quelle qu'en soit la cause). Le traitement par Glivec GIST pendant 36 mois a significativement prolongé la survie sans récidive par rapport au traitement pendant 12 mois (survie sans récidive après 5 ans: 65.6% vs 47.9%, hazard ratio = 0.46 [0.32, 0.65], p < 0.0001).
• -La pharmacocinétique de l'imatinib a été testée pour un intervalle posologique allant de 25 à 1000 mg, après dose unique ainsi qu'à l'état d'équilibre («steady state»). L'augmentation de l'AUC moyenne était proportionnelle à la dose administrée pour des doses orales uniques d'imatinib situées entre 25 et 1000 mg. Après des doses répétées, son accumulation à l'état stationnaire a augmenté d'un facteur 1.5 à 2.5.
• +La pharmacocinétique de l'imatinib a été testée pour un intervalle posologique allant de 25 à 1000 mg, après dose unique ainsi qu'à l'état d'équilibre («steady state»). L'augmentation de l'ASC moyenne était proportionnelle à la dose administrée pour des doses orales uniques d'imatinib situées entre 25 et 1000 mg. Après des doses répétées, son accumulation à l'état stationnaire a augmenté d'un facteur 1.5 à 2.5.
• -La biodisponibilité absolue moyenne de l'imatinib est de 98%. Le coefficient de variation pour l'AUC plasmatique de l'imatinib est de 40–60% après administration orale. Suite à l'administration au cours d'un repas riche en lipides, le taux d'absorption de l'imatinib est peu réduit (diminution de 11% de la Cmax et prolongation de la tmax), avec une légère diminution de l'AUC (7.4%) comparé à une prise à jeun.
• +La biodisponibilité absolue moyenne de l'imatinib est de 98%. Le coefficient de variation pour l'ASC plasmatique de l'imatinib est de 40 à 60% après administration orale. Suite à l'administration au cours d'un repas riche en lipides, le taux d'absorption de l'imatinib est peu réduit (diminution de 11% de la Cmax et prolongation de la tmax), avec une légère diminution de l'ASC (7.4%) comparé à une prise à jeun.
• -Le métabolite circulant principal chez l'être humain est le dérivé de la N-méthylpipérazine, qui in vitro a les mêmes effets que le principe actif inchangé. L'AUC plasmatique de ce métabolite est 16% de celle de l'imatinib et sa liaison aux protéines correspond à celle de l'imatinib. L'imatinib est un substrat du CYP3A4 et un inhibiteur du CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9 et du CYP2C19; il peut par conséquent avoir une influence sur le métabolisme des médicaments administrés simultanément (voir «Interactions»). L'imatinib est un inhibiteur de la glucuronidation (voir «Interactions»).
• +Le principal métabolite circulant chez l'homme est le dérivé pipérazine N-déméthylé qui a in vitro un effet similaire à celui du principe actif inchangé. L'ASC plasmatique de ce métabolite est 16% de celle de l'imatinib et sa liaison aux protéines correspond à celle de l'imatinib. L'imatinib est un substrat du CYP3A4 et un inhibiteur du CYP3A4, du CYP2D6, du CYP2C9 et du CYP2C19; il peut par conséquent avoir une influence sur le métabolisme des médicaments administrés simultanément (voir «Interactions»). L'imatinib est un inhibiteur de la glucuronoconjugaison (voir «Interactions»).
• -Patients pédiatriques
• +Pédiatrie
• -Chez les enfants et les adolescents, l'administration de doses de 260 mg/m² et 340 mg/m² a conduit à des concentrations plasmatiques équivalentes à celles obtenues aux doses de 400 mg resp. 600 mg chez l'adulte. La comparaison de l'AUC(0-24) au jour 8 et au jour 1 pour une dose de 340 mg/m²/j a révélé une accumulation de 1.7 fois après des prises quotidiennes uniques itératives.
• +Chez les enfants et les adolescents, l'administration de doses de 260 mg/m² et 340 mg/m² a conduit à des concentrations plasmatiques équivalentes à celles obtenues aux doses de respectivement 400 mg et 600 mg chez l'adulte. La comparaison de l'ASC(0-24) au jour 8 et au jour 1 pour une dose de 340 mg/m²/j a révélé une accumulation de 1.7 fois en cas de dosage répété une fois par jour.
• -Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée à moyennement sévère, l'exposition plasmatique à l'imatinib est supérieure à celle des patients présentant une fonction rénale normale. Cette augmentation est de l'ordre d'un facteur 1.5 à 2 environ et s'explique par l'augmentation d'un facteur 1.5 de l'alphaglycoprotéine acide.
• +Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée, l'exposition plasmatique à l'imatinib est supérieure à celle des patients présentant une fonction rénale normale. Cette augmentation est de l'ordre d'un facteur 1.5 à 2 environ et s'explique par l'augmentation d'un facteur 1.5 de l'alphaglycoprotéine acide.
• -Dans une étude chez des patients avec insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère, l'exposition moyenne de l'imatinib (AUC normalisée en fonction des doses) n'a pas augmenté par rapport aux patients avec fonction hépatique normale. La fonction hépatique n'était pas catégorisée selon la classification Child Pugh, mais selon les critères suivants:
• -Insuffisance hépatique légère: Bilirubine totale >1–1.5 IULN; SGOT normale ou <3 IULN.
• -Insuffisance hépatique modérée: Bilirubine totale >1.5–3.0 IULN; SGOT quelconque.
• -Insuffisance hépatique sévère: Bilirubine totale >3–10 IULN; SGOT quelconque.
• +Dans une étude réalisée chez des patients présentant une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère, l'exposition moyenne à l'imatinib (ASC normalisée en fonction de la dose) n'a pas augmenté par rapport aux patients présentant une fonction hépatique normale. La fonction hépatique n'était pas catégorisée selon la classification Child Pugh, mais selon les critères suivants:
• +Insuffisance hépatique légère: bilirubine totale > 1–1.5 LSN; SGOT normale ou < 3 LSN.
• +Insuffisance hépatique modérée: bilirubine totale > 1.5–3.0 LSN; SGOT quelconque.
• +Insuffisance hépatique sévère: bilirubine totale > 3–10 LSN; SGOT quelconque.
• -Une réduction légère à modérée de la spermatogenèse a aussi été observée chez le chien à des doses orales >30 mg/kg. Au cours d'une étude de fertilité chez les rates, aucun effet n'a été observé sur l'accouplement ou sur le nombre de femelles gestantes. Une dose de 60 mg/kg a entraîné une perte fœtale post-implantation significativement plus élevée ainsi qu'une diminution du nombre de fœtus vivants. Ceci n'a pas été observé à des doses ≤20 mg/kg.
• -Dans une étude sur le développement prénatal et post-natal chez le rat, les femelles ont reçu des doses orales de mésilate d'imatinib allant jusqu'à 45 mg/kg/jour pendant la gestation (à partir de l'implantation) et la lactation. Chez cinq animaux (≈ 20.08%) du groupe ayant reçu la dose de 45 mg/kg/jour, un écoulement vaginal rouge a été observé au 14e–15e jour de gestation. Sa signification est inconnue, toutes les femelles ayant donné naissance à des ratons viables et une perte accrue du fœtus après l'implantation n'ayant été observée chez aucune des femelles. D'autres effets maternels qui n'ont été constatés qu'à la dose de 45 mg/kg/jour (environ la moitié de la dose maximale humaine de 800 mg/jour, sur la base de la surface corporelle), ont inclus un nombre accru de mort-nés et un nombre accru de descendants qui sont décédés dans les 4 jours suivants la naissance.
• +Une réduction légère à modérée de la spermatogenèse a aussi été observée chez le chien à des doses orales > 30 mg/kg. Au cours d'une étude de fertilité réalisée chez des rates, aucun effet n'a été observé sur l'accouplement ou sur le nombre de femelles gestantes. Une dose de 60 mg/kg a entraîné une perte fœtale post-implantation significativement plus élevée ainsi qu'une diminution du nombre de fœtus vivants. Ceci n'a pas été observé à des doses ≤20 mg/kg.
• +Dans une étude sur le développement prénatal et postnatal chez le rat, les femelles ont reçu des doses orales de mésilate d'imatinib allant jusqu'à 45 mg/kg/jour pendant la gestation (à partir de l'implantation) et la lactation. Chez cinq animaux (≈ 20.08%) du groupe ayant reçu la dose de 45 mg/kg/jour, un écoulement vaginal rouge a été observé au 14e ou 15e jour de gestation. Sa signification est inconnue, toutes les femelles ayant donné naissance à des ratons viables et une perte accrue du fœtus après l'implantation n'ayant été observée chez aucune des femelles. D'autres effets maternels qui n'ont été constatés qu'à la dose de 45 mg/kg/jour (environ la moitié de la dose maximale humaine de 800 mg/jour, sur la base de la surface corporelle) ont inclus un nombre accru de mort-nés et un nombre accru de descendants qui sont décédés dans les 4 jours suivants la naissance.
• -Les organes cibles (système immunitaire, tractus gastro-intestinal, cœur, reins, organes de reproduction) identifiés dans une étude de toxicité pour le développement chez des rats juvéniles (jours 10 à 70 post partum) correspondent à ceux identifiés pour les animaux adultes. L'exposition systémique n'a été que légèrement plus élevée chez les femelles par rapport aux mâles, avec une variabilité importante des données, ce qui explique qu'il n'a pas été possible de mettre en évidence de différences homogènes liées au sexe. À une exposition correspondant environ à 0.3 à 2 fois l'exposition pédiatrique moyenne à la dose maximale recommandée de 340 mg/m², des effets passagers sur la croissance ainsi qu'un retard de l'ouverture vaginale et de la séparation du prépuce ont été observés. Le NOAEL déterminé a été de 5 mg/kg/jour (soit 0.06 fois l'exposition humaine, AUC, à 340 mg/m²). Des décès ont été observés à partir d'une exposition (AUC) correspondant environ à 3 fois l'exposition pédiatrique moyenne à la dose maximale recommandée de 340 mg/m².
• +Les organes cibles (système immunitaire, tractus gastro-intestinal, cœur, reins, organes de reproduction) identifiés dans une étude de toxicité pour le développement chez des rats juvéniles (jours 10 à 70 post-partum) correspondent à ceux identifiés pour les animaux adultes. L'exposition systémique n'a été que légèrement plus élevée chez les femelles par rapport aux mâles, avec une variabilité importante des données, ce qui explique qu'il n'a pas été possible de mettre en évidence de différences homogènes liées au sexe. À une exposition correspondant environ à 0.3 à 2 fois l'exposition pédiatrique moyenne à la dose maximale recommandée de 340 mg/m², des effets passagers sur la croissance ainsi qu'un retard de l'ouverture vaginale et de la séparation du prépuce ont été observés. Le NOAEL déterminé a été de 5 mg/kg/jour (soit 0.06 fois l'exposition humaine, ASC, à 340 mg/m²). Des décès ont été observés à partir d'une exposition (ASC) correspondant environ à 3 fois l'exposition pédiatrique moyenne à la dose maximale recommandée de 340 mg/m².
• -Dans une étude de carcinogénicité d'une durée de 2 ans menée chez le rat, l'imatinib a entraîné une réduction statistiquement significative de la longévité des femelles (≥30 mg/kg/j) et des mâles (60 mg/kg/j). L'examen histo-pathologique des animaux morts a mis en évidence comme cause principale de décès ou d'euthanasie, des cardiomyopathies (pour les deux sexes), des néphropathies chroniques en progression (chez les femelles) et des papillomes des glandes prépuciales. Les organes cibles des modifications néoplasiques étaient les reins (adénomes/carcinomes), la vessie et l'urètre (papillomes), les glandes prépuciales et clitoridiennes, l'intestin grêle (adénocarcinomes), les glandes parathyroïdes (adénomes), les glandes surrénales (tumeurs médullaires bénignes et malignes), et l'estomac (hors tissu glandulaire) (papillomes/carcinomes). Les doses sans aucun effet (no observed effect levels, NOEL) pour les modifications néoplasiques des différents organes cibles étaient de 30 mg/kg/j pour les reins, la vessie, l'urètre, l'intestin grêle, les glandes parathyroïdes, les glandes surrénales et l'estomac (hors tissu glandulaire), et de 15 mg/kg/j pour les glandes prépuciales et clitoridiennes.
• -Des papillomes/carcinomes des glandes prépuciales et clitoridiennes ont été observés à des doses de ≥30 mg/kg/j, ce qui représente approximativement 0.5 fois ou 0.3 fois la dose journalière chez l'adulte traité respectivement par 400 mg/j ou 800 mg/j, et 0.4 fois la dose journalière (basée sur l'AUC) chez l'enfant et l'adolescent traité par 340 mg/m²/j. La pertinence pour l'être humain de ces résultats n'est pas encore clarifiée et un risque pour l'être humain ne peut pas être exclu. Une analyse des données de sécurité issues des études cliniques et des rapports spontanés d'effets indésirables n'indique aucune évidence parlant pour une fréquence accrue de modifications malignes chez les patients traités par l'imatinib par rapport à la population générale.
• +Dans une étude de carcinogénicité d'une durée de 2 ans menée chez le rat, l'imatinib a entraîné une réduction statistiquement significative de la longévité des femelles (≥30 mg/kg/j) et des mâles (60 mg/kg/j). L'examen histo-pathologique des animaux morts a mis en évidence comme cause principale de décès ou d'euthanasie des cardiomyopathies (pour les deux sexes), des néphropathies chroniques en progression (chez les femelles) et des papillomes des glandes prépuciales. Les organes cibles des modifications néoplasiques étaient les reins (adénomes/carcinomes), la vessie et l'urètre (papillomes), les glandes prépuciales et clitoridiennes, l'intestin grêle (adénocarcinomes), les glandes parathyroïdes (adénomes), les glandes surrénales (tumeurs médullaires bénignes et malignes), et l'estomac (hors tissu glandulaire) (papillomes/carcinomes). Les doses sans aucun effet (no observed effect levels, NOEL) pour les modifications néoplasiques des différents organes cibles étaient de 30 mg/kg/j pour les reins, la vessie, l'urètre, l'intestin grêle, les glandes parathyroïdes, les glandes surrénales et l'estomac (hors tissu glandulaire), et de 15 mg/kg/j pour les glandes prépuciales et clitoridiennes.
• +Des papillomes/carcinomes des glandes prépuciales et clitoridiennes ont été observés à des doses de ≥30 mg/kg/j, ce qui représente approximativement 0.5 fois ou 0.3 fois la dose journalière chez l'adulte traité respectivement par 400 mg/j ou 800 mg/j, et 0.4 fois la dose journalière (calculée sur la base de l'ASC) chez l'enfant et l'adolescent traité par 340 mg/m²/j. La pertinence de ces résultats pour l'être humain n'est pas encore clarifiée et un risque pour l'être humain ne peut pas être exclu. Une analyse des données de sécurité issues des études cliniques et des rapports spontanés d'effets indésirables n'indique aucune évidence parlant pour une fréquence accrue de modifications malignes chez les patients traités par l'imatinib par rapport à la population générale.
• -Glivec GIST 100 mg comprimés pelliculés (sécables): Conserver le médicament dans l'emballage d'origine dans un endroit sec et ne pas conserver au-dessus de 30 °C.
• -Glivec GIST 400 mg comprimés pelliculés (sécables): Conserver le médicament dans l'emballage d'origine dans un endroit sec et ne pas conserver au-dessus de 25 °C.
• +Glivec GIST 100 mg comprimés pelliculés (sécables): conserver dans l'emballage d'origine à l'abri de l'humidité et ne pas conserver au-dessus de 30 °C.
• +Glivec GIST 400 mg comprimés pelliculés (sécables): conserver dans l'emballage d'origine à l'abri de l'humidité et ne pas conserver au-dessus de 25 °C.
• -Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domicile: 6343 Rotkreuz
• +Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; domicile: 6343 Rotkreuz
• -Septembre 2020
• +Mars 2022