• -Principe actif: Imatinibum ut Imatinibi mesilas.
• -Excipients: Excip. pro compresso obducto.
• -Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• -Comprimés pelliculés à 100 mg (sécables) et 400 mg (sécables).
• -
• +Principes actifs
• +Imatinibum ut Imatinibi mesilas.
• +Excipients
• +Noyau du comprimé: Cellulosum microcristallinum, Crospovidonum, Hypromellosum, Magnesii stearas; Silica collodialis anhydrica.
• +Pelliculage du comprimé: Hypromellosum, Macrogolum 4000, Talcum, E 172 (rubrum), E 172 (flavum).
• +
• +
• -Une augmentation de la dose de 400 mg/j à 600 mg/j ou à 800 mg/j peut être envisagée. En l'absence d'effets indésirables, lorsque des examens appropriés ont révélé une réponse insuffisante au traitement avec 400 mg/j de Glivec GIST.
• +Une augmentation de la dose de 400 mg/j à 600 mg/j ou à 800 mg/j peut être envisagée en l'absence d'effets indésirables, lorsque des examens appropriés ont révélé une réponse insuffisante au traitement avec 400 mg/j de Glivec GIST.
• -En cas d'augmentation de la bilirubine >3× la norme supérieure ou des transaminases >5×, le traitement par Glivec GIST devrait être interrompu jusqu'à ce que la valeur de la bilirubine s'abaisse à <1.5× de la norme supérieure, respectivement à <2.5× pour la norme supérieures transaminases. Le traitement peut alors être repris à dose journalière réduite.
• +En cas d'augmentation de la bilirubine >3x la norme supérieure ou des transaminases >5x, le traitement par Glivec GIST devrait être interrompu jusqu'à ce que la valeur de la bilirubine s'abaisse à <1.5x la norme supérieure, respectivement à <2.5x la norme supérieure pour les transaminases. Le traitement peut alors être repris à dose journalière réduite.
• -Le traitement par Glivec GIST devrait être interrompu lorsque le nombre des granulocytes neutrophiles est <1.0× 109/l et/ou celui des thrombocytes <50× 109/l, et ce jusqu'à ce que le nombre des granulocytes neutrophiles atteigne ≥1.5× 109/l et celui des thrombocytes ≥75× 109/l. Le traitement peut alors être repris à la posologie de 400 mg/j. Si des valeurs critiques réapparaissent, le traitement sera interrompu et pourra ensuite être repris à la dose réduite de 300 mg/j.
• +Le traitement par Glivec GIST devrait être interrompu lorsque le nombre des granulocytes neutrophiles est <1.0 × 109/l et/ou celui des thrombocytes <50 × 109/l, et ce jusqu'à ce que le nombre des granulocytes neutrophiles atteigne ≥1.5 × 109/l et celui des thrombocytes ≥75 × 109/l. Le traitement peut alors être repris à la posologie de 400 mg/j. Si des valeurs critiques réapparaissent, le traitement sera interrompu et pourra ensuite être repris à la dose réduite de 300 mg/j.
• -Insuffisance hépatique
• -Les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée devraient recevoir en premier lieu la dose minimale recommandée de 400 mg/j. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (bilirubine >3× la norme supérieure), une dose faible de 100 mg/j est recommandée et en l'absence d'effets indésirables, une augmentation de la dose de 100 mg/j à 400 mg/j peut être envisagée.
• -Insuffisance rénale
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée devraient recevoir en premier lieu la dose minimale recommandée de 400 mg/j. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (bilirubine >3x la norme supérieure), une dose faible de 100 mg/j est recommandée et en l'absence d'effets indésirables, une augmentation de la dose de 100 mg/j à 400 mg/j peut être envisagée.
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Un traitement prolongé par Glivec peut entraîner une diminution cliniquement significative de la fonction rénale. Par conséquent, la fonction rénale doit être contrôlée avant le début du traitement par Glivec et étroitement surveillée pendant le traitement. Cette surveillance doit être particulièrement attentive chez les patients présentant des facteurs de risque de trouble de la fonction rénale. Si un trouble de la fonction rénale est observé, un traitement adéquat doit être instauré conformément aux recommandations thérapeutiques usuelles.
• -La fonction hépatique (transaminases, bilirubine, phosphatase alcaline) devrait être évaluée avant l'instauration du traitement, puis tous les mois ou en fonction de la situation clinique. Si nécessaire, on procèdera à une adaptation des doses. Chez les patients souffrant d'une insuffisance hépatique (légère, modérée ou sévère), la formule sanguine et les enzymes hépatiques feront l'objet d'un suivi attentif (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).
• +La fonction hépatique (transaminases, bilirubine, phosphatase alcaline) devrait être évaluée avant l'instauration du traitement, puis tous les mois ou en fonction de la situation clinique. Si nécessaire, on procédera à une adaptation des doses. Chez les patients souffrant d'une insuffisance hépatique (légère, modérée ou sévère), la formule sanguine et les enzymes hépatiques feront l'objet d'un suivi attentif (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Une numération sanguine complète devrait être effectuée 1 fois par semaine pendant le premier mois de traitement par Glivec GIST, tous les 14 jours pendant le deuxième mois de traitement puis au besoin par la suite (par ex. tous les 2-3 mois). En cas d'apparition d'une neutropénie ou d'une thrombocytopénie sévère, la posologie devrait être adaptée (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Une numération sanguine complète devrait être effectuée 1 fois par semaine pendant le premier mois de traitement par Glivec GIST, tous les 14 jours pendant le deuxième mois de traitement puis au besoin par la suite (par ex. tous les 2–3 mois). En cas d'apparition d'une neutropénie ou d'une thrombocytopénie sévère, la posologie devrait être adaptée (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Réactivation du virus de l’hépatite B
• -Chez les patients qui sont porteurs chroniques du virus de l’hépatite B, on observe une réactivation de ce virus après avoir pris des inhibiteurs de tyrosine kinase BCR-ABL (ITK). Dans certains cas, cela a conduit à de graves insuffisances hépatiques ou à une hépatite fulminante, qui ont rendu nécessaire une transplantation du foie ou ont conduit au décès (voir «Effets indésirables»).
• -Les patients doivent être examinés quant à une infection par l’hépatite B avant le début d’un traitement avec l’imatinib. Les patients qui sont actuellement traités par l’imatinib, doivent subir un test de référence pour une infection par l’hépatite B pour identifier les porteurs chroniques du virus. Un spécialiste des affections hépatiques et du traitement de l’hépatite B doit être consulté avant de commencer le traitement chez les patients avec sérologie positive pour l’hépatite B (y compris ceux avec maladie active). Ceci devrait être réalisé également, chez les patients qui ont pendant le traitement, des résultats positifs au test de l’infection par l’hépatite B. Les porteurs du virus de l’hépatite B, qui nécessitent un traitement par l’imatinib, devraient être étroitement surveillés quant aux signes et symptômes d’une infection active par l’hépatite B pendant le traitement ainsi que pendant plusieurs mois après la fin du traitement.
• +Réactivation du virus de l'hépatite B
• +Chez les patients qui sont porteurs chroniques du virus de l'hépatite B, on observe une réactivation de ce virus après avoir pris des inhibiteurs de tyrosine kinase BCR-ABL (ITK). Dans certains cas, cela a conduit à de graves insuffisances hépatiques ou à une hépatite fulminante, qui ont rendu nécessaire une transplantation du foie ou ont conduit au décès (voir «Effets indésirables»).
• +Les patients doivent être examinés quant à une infection par l'hépatite B avant le début d'un traitement avec l'imatinib. Les patients qui sont actuellement traités par l'imatinib, doivent subir un test de référence pour une infection par l'hépatite B pour identifier les porteurs chroniques du virus. Un spécialiste des affections hépatiques et du traitement de l'hépatite B doit être consulté avant de commencer le traitement chez les patients avec sérologie positive pour l'hépatite B (y compris ceux avec maladie active). Ceci devrait être réalisé également chez les patients qui ont pendant le traitement des résultats positifs au test de l'infection par l'hépatite B. Les porteurs du virus de l'hépatite B, qui nécessitent un traitement par l'imatinib, devraient être étroitement surveillés quant aux signes et symptômes d'une infection active par l'hépatite B pendant le traitement ainsi que pendant plusieurs mois après la fin du traitement.
• -Aucune étude n'a été faite chez l'homme pour étudier si la prise d'imatinib peut avoir un effet sur la fertilité masculine et sur la spermatogenèse. Les patients de sexe masculins soucieux de l'impact du traitement par Glivec GIST sur leur fécondité devraient consulter leur médecin (voir «Données précliniques»).
• +Aucune étude n'a été faite chez l'homme pour étudier si la prise d'imatinib peut avoir un effet sur la fertilité masculine et sur la spermatogenèse. Les patients de sexe masculin soucieux de l'impact du traitement par Glivec GIST sur leur fertilité devraient consulter leur médecin (voir «Données précliniques»).
• -Inhibiteurs du CYP3A4: Chez des volontaires ayant reçu simultanément une dose unique de kétoconazole, une élévation significative des taux plasmatiques d'imatinib (augmentation de la Cmax moyenne et de l'AUC de 26%, resp. 40%) a été observée. On ne dispose pas de données avec d'autres inhibiteurs du CYP3A4 (par ex. itraconazole, érythromycine, clarithromycine).
• -Inducteurs du CYP3A4: Chez des volontaires, un traitement par la rifampicine a entraîné une augmentation de la clairance de l'imatinib de 3.8× (intervalle de confiance 90% = 3.5 à 4.3×) et une diminution de la Cmax, de l'AUC(0–24) ainsi que de l'AUC(0-∞) de 54%, resp. 68% et resp. 74%. Dans les études cliniques, une diminution des taux plasmatiques d'imatinib a été observée suite à l'administration concomitante de carbamazépine, d'oxcarbazépine, de phénytoine, de fosphénytoïne, de phénobarbital ou de primidone. Ce qui a entrainé une absence de réponse thérapeutique. Dans deux études publiées, l'administration simultanée d'imatinib et de millepertuis a conduit à une diminution de 30-32% de l'AUC de l'imatinib. Des problèmes du même ordre sont à prévoir avec d'autres inducteurs du CYP3A4 (par exemple dexaméthasone). Pour cette raison l'administration concomitante d'inducteurs puissants du CYP3A4 et d'imatinib devrait être évitée.
• -Médicaments dont les taux plasmatiques peuvent être influencés par Glivec GIST: L'imatinib provoque une élévation de la Cmax moyenne et de l'AUC de la simvastatine (substrat du CYP3A4) de 2 resp. 3.5 fois. L'imatinib peut conduire à une élévation des taux plasmatiques d'autres produits métabolisés par le système CYP3A4 (par ex. benzodiazépines, antagonistes du Ca à base de dihydropyridine, inhibiteurs de la HMG-CoA réductase, etc.). L'administration concomitante de Glivec GIST et de substrats du CYP3A4 possédant une marge thérapeutique étroite (par ex. ciclosporine, pimozide) doit être réalisée prudemment.
• -In vitro, l'imatinib inhibe l'activité du CYP2D6 à des concentrations similaires à celles qui affectent l'activité du CYP3A4.
• -Des doses d'imatinib de 400 mg 2×/j n'avaient in vivo aucun effet cliniquement pertinent sur le métabolisme du métoprolol dépendant du CYP2D6.
• -De même, l'imatinib inhibe in vitro l'activité des CYP2C9 et CYP2C19. Lors d'administration concomitante de warfarine, une prolongation du TP a été observée. Le traitement par les coumarines devrait donc être sujet au contrôle sans délai du TP lors de l'instauration et de l'interruption du traitement par Glivec GIST ainsi que lors des adaptations posologiques.
• -In vitro, l'imatinib inhibe l'O-glucuronidation du paracétamol. Dans une étude clinique conduite auprès de 12 patients qui ont reçu 400 mg d'imatinib par jour et une dose unique de 1 g de paracétamol, aucune modification significative de la glucuronidation du paracétamol n'a été mise en évidence. Il n'existe pas de données relatives à la prise de doses répétées de paracétamol. La prudence est de rigueur lors de l'administration concomitante chronique de Glivec GIST et de paracétamol.
• +Inhibiteurs du CYP3A4
• +Chez des volontaires ayant reçu simultanément une dose unique de kétoconazole, une élévation significative des taux plasmatiques d'imatinib (augmentation de la Cmax moyenne et de l'AUC de 26%, resp. 40%) a été observée. On ne dispose pas de données avec d'autres inhibiteurs du CYP3A4 (par ex. itraconazole, érythromycine, clarithromycine).
• +Inducteurs du CYP3A4
• +Chez des volontaires, un traitement par la rifampicine a entraîné une augmentation de la clairance de l'imatinib de 3.8x (intervalle de confiance 90% = 3.5 à 4.3x) et une diminution de la Cmax, de l'AUC(0-24) ainsi que de l'AUC(0-∞) de 54%, resp. 68% et resp. 74%. Dans les études cliniques, une diminution des taux plasmatiques d'imatinib a été observée suite à l'administration concomitante de carbamazépine, d'oxcarbazépine, de phénytoine, de fosphénytoïne, de phénobarbital ou de primidone. Ce qui a entraîné une absence de réponse thérapeutique. Dans deux études publiées, l'administration simultanée d'imatinib et de millepertuis a conduit à une diminution de 30–32% de l'AUC de l'imatinib. Des problèmes du même ordre sont à prévoir avec d'autres inducteurs du CYP3A4 (par exemple dexaméthasone). Pour cette raison l'administration concomitante d'inducteurs puissants du CYP3A4 et d'imatinib devrait être évitée.
• +Médicaments dont les taux plasmatiques peuvent être influencés par Glivec GIST
• +L'imatinib provoque une élévation de la Cmax moyenne et de l'AUC de la simvastatine (substrat du CYP3A4) de 2 resp. 3.5 fois. L'imatinib peut conduire à une élévation des taux plasmatiques d'autres produits métabolisés par le système CYP3A4 (par ex. benzodiazépines, antagonistes du Ca à base de dihydropyridine, inhibiteurs de la HMG-CoA réductase, etc.). L'administration concomitante de Glivec GIST et de substrats du CYP3A4 possédant une marge thérapeutique étroite (par ex. ciclosporine, pimozide) doit être réalisée prudemment.
• +In vitro
• +L'imatinib inhibe l'activité du CYP2D6 à des concentrations similaires à celles qui affectent l'activité du CYP3A4.
• +De même, l'imatinib inhibe in vitro l'activité des CYP2C9 et CYP2C19. Lors d'administration concomitante de warfarine, une prolongation du TP a été observée. Le traitement par les coumarines devrait donc être sujet au contrôle sans délai du TP lors de l'instauration et de l'interruption du traitement par Glivec GIST ainsi que lors des adaptations posologiques. In vitro, l'imatinib inhibe l'Oglucuronidation du paracétamol. Dans une étude clinique conduite auprès de 12 patients qui ont reçu 400 mg d'imatinib par jour et une dose unique de 1 g de paracétamol, aucune modification significative de la glucuronidation du paracétamol n'a été mise en évidence. Il n'existe pas de données relatives à la prise de doses répétées de paracétamol. La prudence est de rigueur lors de l'administration concomitante chronique de Glivec GIST et de paracétamol.
• +In vivo
• +Des doses d'imatinib de 400 mg 2x/j n'avaient in vivo aucun effet cliniquement pertinent sur le métabolisme du métoprolol dépendant du CYP2D6.
• +
• -Chez les femmes en âge de procréer qui prennent Glivec GIST, une contraception efficace doit être conseillée pendant le traitement et cette contraception doit être encore utilisée pendant deux semaines après l'arrêt de Glivec GIST.
• +Chez les femmes en âge de procréer qui prennent Glivec GIST, une contraception efficace (méthodes associées à un taux de grossesse inférieur à 1%) doit être conseillée pendant le traitement et cette contraception doit être encore utilisée pendant 15 jours après l'arrêt de Glivec GIST.
• -Les études chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (cf. «Données précliniques/toxicité de reproduction»). Il n'existe aucune étude clinique sur l'emploi de Glivec GIST chez la femme enceinte.
• -Des cas de malformations létales, de fausses-couches et d'anomalies congénitales ont été rapportés lors de la surveillance post-marketing. Glivec GIST ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf en cas de nécessité absolue. Si Glivec GIST est utilisé au cours de la grossesse, la patiente doit être informée du risque potentiel pour le fÅ“tus.
• +Les études chez l'animal ont mis en évidence une toxicité pour la reproduction, notamment une tératogénicité chez le rat (cf. «Données précliniques/toxicité pour la reproduction»). Il n'existe aucune étude clinique sur l'emploi de Glivec GIST chez la femme enceinte.
• +Des cas de malformations létales, de fausses couches et d'anomalies congénitales ont été rapportés lors de la surveillance post-marketing.
• +Glivec GIST ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf en cas de nécessité absolue. Si Glivec GIST est utilisé au cours de la grossesse, la patiente doit être informée du risque potentiel pour le fÅ“tus.
• -L'imatinib et son métabolite actif peuvent passer dans le lait maternel humain. Le rapport lait/plasma calculé s'est révélé être de 0.5 pour l'imatinib et de 0.9 pour le métabolite, ce qui suggère une distribution plus élevée du métabolite dans le lait. En considérant la concentration combinée de l'imatinib et de son métabolite ainsi que la quantité de lait maximale ingérée chaque jour par les nourrissons, l'exposition totale attendue devrait être faible (env. 10% de la dose thérapeutique). Cependant comme les effets d'une exposition à de faibles doses d'imatinib chez les nourrissons sont inconnus, les femmes prenant Glivec GIST ne doivent pas allaiter.
• +L'imatinib et son métabolite actif peuvent passer dans le lait maternel humain. Le rapport lait/plasma calculé s'est révélé être de 0.5 pour l'imatinib et de 0.9 pour le métabolite, ce qui suggère une distribution plus élevée du métabolite dans le lait. En considérant la concentration combinée de l'imatinib et de son métabolite ainsi que la quantité de lait maximale ingérée chaque jour par les nourrissons, l'exposition totale attendue devrait être faible (env. 10% de la dose thérapeutique). Des effets indésirables graves pouvant survenir chez l'enfant allaité, l'allaitement pendant le traitement et durant au moins 15 jours après l'arrêt du traitement par Glivec n'est pas recommandé.
• -Il n'existe aucune donnée particulière sur une possible influence de l'imatinib sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.
• +Il n'existe aucune donnée particulière sur une possible influence de l'imatinib sur l'aptitude à la conduite de véhicules ou à l'utilisation de machines.
• -Le profil de sécurité général d'imatinib en utilisation clinique porte sur plus de douze ans d'expérience. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (>10%) étaient la neutropénie, la thrombocytopénie, l'anémie, les maux de tête, la dyspepsie, les Å“dèmes, la prise de poids, les nausées, les vomissements, les crampes musculaires, les douleurs musculaires et osseuses, les diarrhées, les éruptions cutanées, la fatigue et les douleurs abdominales. Les évènements étaient d'intensité légère à modérée.
• -Chez les patients atteints de GIST, les saignements gastro-intestinaux ou intra-tumoraux présentaient une incidence plus élevée et étaient plus sévères par comparaison aux patients qui prenaient imatinib pour le traitement d'autres maladies. Des effets gastro-intestinaux, tels qu'une obstruction, une perforation et une ulcération gastro-intestinales, une hépatotoxicité, une insuffisance rénale aiguë, une hypophosphatémie, des effets secondaires respiratoires graves et un syndrome de lyse tumorale sont des effets indésirables rares spécifiques à l'indication.
• +Le profil de sécurité général d'imatinib en utilisation clinique porte sur plus de douze ans d'expérience. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (>10%) étaient la neutropénie, la thrombocytopénie, l'anémie, les maux de tête, la dyspepsie, les Å“dèmes, la prise de poids, les nausées, les vomissements, les crampes musculaires, les douleurs musculaires et osseuses, les diarrhées, les éruptions cutanées, la fatigue et les douleurs abdominales. Les évènements étaient d'intensité légère à modérée. Chez les patients atteints de GIST, les saignements gastro-intestinaux ou intra-tumoraux présentaient une incidence plus élevée et étaient plus sévères par comparaison aux patients qui prenaient imatinib pour le traitement d'autres maladies. Des effets gastro-intestinaux, tels qu'une obstruction, une perforation et une ulcération gastro-intestinales, une hépatotoxicité, une insuffisance rénale aiguë, une hypophosphatémie, des effets secondaires respiratoires graves et un syndrome de lyse tumorale sont des effets indésirables rares spécifiques à l'indication.
• -Fréquences: «très fréquent» (≥1/10); «fréquent» (<1/10, ≥1/100); «occasionnel» (<1/100, ≥1/1'000); «rare» (<1/1'000, ≥1/10'000); «très rare» (<1/10'000), y compris les cas isolés.
• +Fréquences: «très fréquents» (≥1/10); «fréquents» (≥1/100 à <1/10); «occasionnels» ( ≥1/1000 à <1/100); «rares» (, ≥1/10 000 à <1/1000); «très rares» (<1/10 000), y compris les cas isolés.
• -Inconnu: réactivation de l’hépatite B.
• +Inconnu: réactivation de l'hépatite B.
• -Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
• +Inconnu: insuffisance rénale chronique.
• +
• -Occasionnel: augmentations des valeurs sanguines de la créatinine, de la créatine kinase, de la lactate déshydrogénase et de la phosphatase alcaline.
• +Occasionnel: augmentations des valeurs sanguines de la créatinine, de la créatine kinase, du lactate déshydrogénase et de la phosphatase alcaline.
• -Réactivation de l’hépatite B
• -Des réactivations de l’hépatite B ont été observées en rapport avec les inhibiteurs de tyrosine kinase BCR-ABL. Dans certains cas, cela a conduit à de graves insuffisances hépatiques ou à une hépatite fulminante, qui ont rendu nécessaire une transplantation du foie ou ont conduit au décès (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Réactivation de l'hépatite B
• +Des réactivations de l'hépatite B ont été observées en rapport avec les inhibiteurs de tyrosine kinase BCR-ABL. Dans certains cas, cela a conduit à de graves insuffisances hépatiques ou à une hépatite fulminante, qui ont rendu nécessaire une transplantation du foie ou ont conduit au décès (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
• -Surdosage chez l'adulte:
• -De 1200 à 1600 mg (pour des durées différentes allant de 1 à 10 jours): nausées, vomissements, diarrhée, éruption, érythème, Å“dèmes, tuméfactions, fatigue, crampes musculaires, thrombopénie, pancytopénie, douleurs hypogastriques, céphalées, diminution de l'appétit. De 1800 à 3200 mg (jusqu'à 3'200 mg par jour pendant 6 jours): faiblesse, myalgie, augmentation du taux de CPK, augmentation du taux de bilirubine, douleurs gastro-intestinales. 6400 mg (dose unique): un seul cas a été rapporté dans la littérature avec des nausées, des vomissements, des douleurs hypogastriques, de la fièvre, une tuméfaction du visage, une diminution du compte de neutrophiles et une augmentation des taux des transaminases.
• +Surdosage chez l'adulte
• +De 1200 à 1600 mg (pour des durées différentes allant de 1 à 10 jours): nausées, vomissements, diarrhée, éruption, érythème, Å“dèmes, tuméfactions, fatigue, crampes musculaires, thrombopénie, pancytopénie, douleurs hypogastriques, céphalées, diminution de l'appétit. De 1800 à 3200 mg (jusqu'à 3200 mg par jour pendant 6 jours): faiblesse, myalgie, augmentation du taux de CPK, augmentation du taux de bilirubine, douleurs gastro-intestinales. 6400 mg (dose unique): un seul cas a été rapporté dans la littérature avec des nausées, des vomissements, des douleurs hypogastriques, de la fièvre, une tuméfaction du visage, une diminution du compte de neutrophiles et une augmentation des taux des transaminases.
• -Surdosage chez l'enfant:
• +Surdosage chez l'enfant
• -Code ATC: L01XE01
• +Code ATC:
• +L01XE0
• +Mécanisme d'action
• +L'imatinib est un inhibiteur de tyrosine kinase de bas poids moléculaire qui inhibe l'activité de la kinase breakpoint cluster region-abelson (Bcr-Abl) au niveau cellulaire in vitro et in vivo. L'imatinib est également un inhibiteur des tyrosine kinases du récepteur au SCF (stem cell factor) KIT, qui est codé par le protooncogène c-Kit, des récepteurs à domaine discoïdine (DDR1 et DDR2), du récepteur au facteur de stimulation des colonies (CSF-1R) et des récepteurs au facteur de croissance plaquettaire alpha et bêta (PDGFR-alpha et PDGFR-bêta). L'imatinib peut également inhiber les processus cellulaires médiés par l'activation des kinases de ces récepteurs.
• -L'imatinib est un inhibiteur de tyrosine kinase qui inhibe l'activité de la kinase breakpoint cluster region-abelson (Bcr-Abl) in vitro au niveau cellulaire ainsi que in vivo.
• -L'imatinib est également un inhibiteur puissant de l'activité de la tyrosine kinase du récepteur au PDGF (platelet-derived growth factor) et du récepteur au SCF (stem cell factor) KIT. Il inhibe également les processus cellulaires médiés par le PDGF et le SCF.
• +Efficacité clinique
• -Après la commercialisation d'imatinib, deux études ouvertes randomisées ont été réalisées par l'EORTC et le SWOG. Au total, 1'640 patients ont été traités soit par 400 mg, soit par 800 mg d'imatinib. La survie globale médiane a été de 21 mois, respectivement de 18.9 mois avec 400 mg et de 23.2 mois avec 800 mg. Le taux de réponse a été de 52.6% (CR 5.1%, PR 47.5%).
• -Une étude multinationale randomisée ouverte de phase II a été conduite chez des patients atteints de GIST malignes non résécables ou métastatiques. Dans cette étude, 147 patients ont été inclus et randomisés pour recevoir soit 400 mg, soit 600 mg de Glivec GIST par jour, par voie orale (pendant 6-12 mois en moyenne, au maximum pendant 36 mois). Ces patients étaient âgés de 18 à 83 ans et ils avaient un diagnostic pathologique de GIST malignes KIT-positives, non résécables et/ou métastatiques.
• -On n'a pas trouvé de différence de taux de réponse dans les deux groupes posologiques. Le taux de réponse partielle était de 66.7% et le taux de réponse complète de 0.7%. Le temps médian écoulé jusqu'à l'apparition d'une réponse était de 13 semaines (IC 95%: 12-23). Le temps médian écoulé jusqu'à la perte d'effet du traitement chez les patients qui avaient auparavant répondu était de 122 semaines (IC 95%: 106-147), tandis qu'il était de 84 semaines dans l'étude complète (IC 95%: 71-109). La médiane de survie générale n'a pas pu être atteinte.
• -Études cliniques sur le traitement adjuvant des GIST
• -Dans le cadre d'un traitement adjuvant après résection de GIST, 713 patients ont reçu 400 mg de Glivec GIST par jour ou un placébo pendant un an.
• +Après la commercialisation d'imatinib, deux études ouvertes randomisées ont été réalisées par l'EORTC et le SWOG. Au total, 1640 patients ont été traités soit par 400 mg, soit par 800 mg d'imatinib. La survie globale médiane a été de 21 mois, respectivement de 18.9 mois avec 400 mg et de 23.2 mois avec 800 mg. Le taux de réponse a été de 52.6% (CR 5.1%, PR 47.5%).
• +Une étude multinationale randomisée ouverte de phase II a été conduite chez des patients atteints de GIST malignes non résécables ou métastatiques. Dans cette étude, 147 patients ont été inclus et randomisés pour recevoir soit 400 mg, soit 600 mg de Glivec GIST par jour, par voie orale (pendant 6–12 mois en moyenne, au maximum pendant 36 mois). Ces patients étaient âgés de 18 à 83 ans et ils avaient un diagnostic pathologique de GIST malignes KIT-positives, non résécables et/ou métastatiques.
• +On n'a pas trouvé de différence de taux de réponse dans les deux groupes posologiques. Le taux de réponse partielle était de 66.7% et le taux de réponse complète de 0.7%. Le temps médian écoulé jusqu'à l'apparition d'une réponse était de 13 semaines (IC 95%: 12–23). Le temps médian écoulé jusqu'à la perte d'effet du traitement chez les patients qui avaient auparavant répondu était de 122 semaines (IC 95%: 106–147), tandis qu'il était de 84 semaines dans l'étude complète (IC 95%: 71–109). La médiane de survie générale n'a pas pu être atteinte.
• +Études cliniques sur le traitement des GIST non résécables ou métastatiques
• +Dans le cadre d'un traitement adjuvant après résection de GIST, 713 patients ont reçu 400 mg de Glivec GIST par jour ou un placebo pendant un an.
• -La survie sans récidive a été prolongée par Glivec GIST: rapport de cotes (hazard ratio, HR) = 0.398 [0.259-0.610], p<0.0001. Après un an, le taux de survie global sans récidive était significativement supérieur sous Glivec GIST (97.7%) que sous placebo (82.3%), (p<0.0001), ce qui correspond à une diminution du risque de récidive d'environ 89% par rapport au placebo (HR = 0.113 [0.049-0.264])).
• +La survie sans récidive a été prolongée par Glivec GIST: rapport de cotes (hazard ratio, HR) = 0.398 [0.259–0.610], p <0.0001. Après un an, le taux de survie global sans récidive était significativement supérieur sous Glivec GIST (97.7%) que sous placebo (82.3%), (p <0.0001), ce qui correspond à une diminution du risque de récidive d'environ 89% par rapport au placebo (HR = 0.113 [0.049–0.264]).
• -Au total, 397 patients ont été randomisés (199 dans le bras traité pendant 12 mois et 198 dans le bras traité pendant 36 mois) et l'âge médian était de 61 ans (de 22 à 84 ans). La durée médiane de suivie a été de 54 mois (de la randomisation jusqu'au jour du dernier recueil des données). Le délai entre la randomisation du premier patient et le jour du dernier recueil des données a été de 83 mois. Le critère d'évaluation principal était la survie sans récidive (intervalle entre la randomisation et le jour de la survenue de la récidive ou du décès quelle qu'en soit la cause). Le traitement par Glivec GIST pendant 36 mois a significativement prolongé la survie sans récidive par rapport au traitement pendant 12 mois (survie sans récidive après 5 ans: 65.6% vs 47.9%, hazard ratio = 0.46 [0.32, 0.65], p<0.0001).
• +Au total, 397 patients ont été randomisés (199 dans le bras traité pendant 12 mois et 198 dans le bras traité pendant 36 mois) et l'âge médian était de 61 ans (de 22 à 84 ans). La durée médiane de suivi a été de 54 mois (de la randomisation jusqu'au jour du dernier recueil des données). Le délai entre la randomisation du premier patient et le jour du dernier recueil des données a été de 83 mois. Le critère d'évaluation principal était la survie sans récidive (intervalle entre la randomisation et le jour de la survenue de la récidive ou du décès quelle qu'en soit la cause). Le traitement par Glivec GIST pendant 36 mois a significativement prolongé la survie sans récidive par rapport au traitement pendant 12 mois (survie sans récidive après 5 ans: 65.6% vs 47.9%, hazard ratio = 0.46 [0.32, 0.65], p <0.0001).
• -La pharmacocinétique de l'imatinib a été testée pour un intervalle posologique allant de 25 à 1'000 mg, après dose unique ainsi qu'à l'état d'équilibre («steady state»). L'augmentation de l'AUC moyenne était proportionnelle à la dose administrée pour des doses orales uniques d'imatinib situées entre 25 et 1'000 mg. Après des doses répétées, son accumulation à l'état stationnaire augmentait d'un facteur 1.5 à 2.5.
• +La pharmacocinétique de l'imatinib a été testée pour un intervalle posologique allant de 25 à 1000 mg, après dose unique ainsi qu'à l'état d'équilibre («steady state»). L'augmentation de l'AUC moyenne était proportionnelle à la dose administrée pour des doses orales uniques d'imatinib situées entre 25 et 1000 mg. Après des doses répétées, son accumulation à l'état stationnaire augmentait d'un facteur 1.5 à 2.5.
• -La biodisponibilité absolue moyenne de l'imatinib est de 98%. Le coefficient de variation pour l'AUC plasmatique de l'imatinib est de 40-60% après administration orale. Suite à l'administration au cours d'un repas riche en lipides, le taux d'absorption de l'imatinib est peu réduit (diminution de 11% de la Cmax et prolongation de la tmax), avec une légère diminution de l'AUC (7.4%) comparé à une prise à jeun.
• +La biodisponibilité absolue moyenne de l'imatinib est de 98%. Le coefficient de variation pour l'AUC plasmatique de l'imatinib est de 40–60% après administration orale. Suite à l'administration au cours d'un repas riche en lipides, le taux d'absorption de l'imatinib est peu réduit (diminution de 11% de la Cmax et prolongation de la tmax), avec une légère diminution de l'AUC (7.4%) comparé à une prise à jeun.
• -La fraction liée aux protéines plasmatiques est approximativement de 95%, principalement à l'albumine et aux alpha-glycoprotéines acides et dans une très faible mesure aux lipoprotéines. La distribution systémique est élevée, avec un volume de distribution de 4.9 l/kg de poids corporel. La proportion liée aux érythrocytes est faible. La distribution tissulaire est uniquement documentée par des études pré-cliniques; Une concentration élevée a été retrouvée dans les surrénales et les organes génitaux, une faible concentration dans le système nerveux central.
• +La fraction liée aux protéines plasmatiques est approximativement de 95%, principalement à l'albumine et aux alpha-glycoprotéines acides et dans une très faible mesure aux lipoprotéines. La distribution systémique est élevée, avec un volume de distribution de 4.9 l/kg de poids corporel. La proportion liée aux érythrocytes est faible. La distribution tissulaire est uniquement documentée par des études pré-cliniques; une concentration élevée a été retrouvée dans les surrénales et les organes génitaux, une faible concentration dans le système nerveux central.
• -La demi-vie d'élimination de l'imatinib est de 18 h est celle de son métabolite actif de 40 h. Environ 81% de la dose est éliminée en l'espace de 7 jours dans les fèces (68% de la dose) et dans les urines (13% de la dose). La forme inchangée représente environ 25% de la dose (5% dans les urines, 20% dans les fèces), le reste étant composé de métabolites. Les proportions d'imatinib et de son métabolite actif sont égales dans les fèces et les urines.
• -Cinétique chez des groupes de patients spécifiques
• +La demi-vie d'élimination de l'imatinib est de 18 h est celle de son métabolite actif de 40 h. Environ 81% de la dose est éliminée en l'espace de 7 jours dans les fèces (68% de la dose) et dans les urines (13% de la dose). La forme inchangée représente environ 25% de la dose (5% dans les urines, 20% dans les fèces), le reste étant composé de métabolites. Les proportions d'imatinib et de son métabolite actif sont égales dans les fèces et les urines. La demi-vie d'élimination moyenne apparente, estimée à partir de l'étude pharmacocinétique à dose unique, a été de 13,5 heures. La demi-vie de tous les composants marqués au 14C dans le plasma a été de 41 à 72 heures.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• -Insuffisance hépatique légère: Bilirubine totale >1-1.5 IULN; SGOT normale ou <3 IULN.
• -Insuffisance hépatique modérée: Bilirubine totale >1.5-3.0 IULN; SGOT quelconque.
• -Insuffisance hépatique sévère: Bilirubine totale >3-10 IULN; SGOT quelconque.
• +Insuffisance hépatique légère: Bilirubine totale >1–1.5 IULN; SGOT normale ou <3 IULN.
• +Insuffisance hépatique modérée: Bilirubine totale >1.5–3.0 IULN; SGOT quelconque.
• +Insuffisance hépatique sévère: Bilirubine totale >3–10 IULN; SGOT quelconque.
• -Toxicité pour la reproduction
• +Toxicité sur la reproduction
• -Après administration orale au cours d'une étude sur le développement prénatal et post-natal chez les rates recevant 45 mg/kg/j, le nombre de mort-nés ou de ratons décédés dans les 4 jours suivant la naissance était plus élevé. Dans la descendance F1, à la même dose, les poids moyens étaient plus faibles de la naissance jusqu'à l'euthanasie liée à la recherche. La fertilité de la descendance F1 n'était pas modifiée alors qu'un nombre accru de résorptions fÅ“tales et une diminution du nombre de fÅ“tus viables étaient observés. Le no observed adverse effect level (NOAEL) était de 45 mg/kg/j pour les mères et de 15 mg/kg/j (soit un quart de la dose maximale humaine de 800 mg, sur la base de la surface corporelle) pour la génération F1.
• -L'imatinib s'est montré tératogène chez les rats lorsqu'il était administré au cours de l'organogenèse, à des doses ≥100 mg/kg, approximativement équivalentes à 1.5× la dose clinique maximale de 800 mg/j. Les effets tératogènes observés comprennent: une exencéphalie, une encéphalocèle, une réduction/absence de l'os frontal et/ou une absence des os pariétaux. Ces effets n'ont pas été observés à des doses ≤30 mg/kg.
• +Au cours d'une étude sur le développement prénatal et post-natal chez les rates, les femelles ont reçu des doses orales de mésilate d'imatinib de 45 mg/kg/j pendant la gestation (à partir de l'implantation). Chez cinq animaux (20.8%) du groupe 45 mg/kg/j, un écoulement vaginal rouge a été observé au 14e–15e jour de gestation. Sa signification est inconnue, car toutes les femelles ont donné naissance à des ratons viables et une perte accrue de fÅ“tus après l'implantation n'a été observée chez aucune des rates. Les autres effets maternels qui n'ont été observés qu'à une dose de 45 mg/kg/j (environ la moitié de la dose maximale humaine de 800 mg/j, sur la base de la surface corporelle) ont inclus une augmentation du nombre de morts-nés et de descendants décédés dans les 4 jours suivants la naissance.
• +Dans la descendance F1, à la même dose, les poids moyens étaient plus faibles de la naissance jusqu'à l'euthanasie liée à la recherche, et le nombre de ratons atteignant le critère de séparation prépuciale a été légèrement plus faible. La fertilité de la descendance F1 n'était pas modifiée alors qu'un nombre accru de résorptions fÅ“tales et une diminution du nombre de fÅ“tus viables étaient observés. Le no observed adverse effect level (NOAEL) a été de 15 mg/kg/j (soit un quart de la dose maximale humaine de 800 mg, sur la base de la surface corporelle) pour les mères et la génération F1.
• +L'imatinib s'est montré tératogène chez les rats lorsqu'il était administré au cours de l'organogenèse, à des doses ≥100 mg/kg, approximativement équivalentes à 1.5x la dose clinique maximale de 800 mg/j. Les effets tératogènes observés comprennent: une exencéphalie, une encéphalocèle, une réduction/absence de l'os frontal et/ou une absence des os pariétaux. Ces effets n'ont pas été observés à des doses ≤30 mg/kg.
• +Chez le lapin, aucun effet sur les critères de reproduction en termes de sites d'implantation, de nombre de fÅ“tus vivants, de ratio des sexes ou de poids fÅ“tal n'a été observé à des doses 1,5 fois supérieures à la dose maximale humaine de 800 mg/j sur la base de la surface corporelle.
• +
• -Des papillomes/carcinomes des glandes prépuciales et clitoridiennes ont été observés à des doses de ≥30 mg/kg/j, ce qui représente approximativement 0.5 fois ou 0.3 fois la dose journalière chez l'adulte traité respectivement par 400 mg/j ou 800 mg/j, et 0.4 fois la dose journalière (basée sur l'AUC) chez l'enfant et l'adolescent traité par 340 mg/m2/j. La pertinence pour l'être humain de ces résultats n'est pas encore clarifiée et un risque pour l'être humain ne peut pas être exclu. Une analyse des données de sécurité issues des études cliniques et des rapports spontanés d'effets indésirables n'indique aucune évidence parlant pour une fréquence accrue de modifications malignes chez les patients traités par imatinib par rapport à la population générale.
• +Des papillomes/carcinomes des glandes prépuciales et clitoridiennes ont été observés à des doses de ≥30 mg/kg/j, ce qui représente approximativement 0.5 fois ou 0.3 fois la dose journalière chez l'adulte traité respectivement par 400 mg/j ou 800 mg/j, et 0.4 fois la dose journalière (basée sur l'AUC) chez l'enfant et l'adolescent traité par 340 mg/m²/j. La pertinence pour l'être humain de ces résultats n'est pas encore clarifiée et un risque pour l'être humain ne peut pas être exclu. Une analyse des données de sécurité issues des études cliniques et des rapports spontanés d'effets indésirables n'indique aucune évidence parlant pour une fréquence accrue de modifications malignes chez les patients traités par imatinib par rapport à la population générale.
• -Remarques concernant le stockage
• +Remarques particulières concernant le stockage
• -65814 (Swissmedic).
• +65814 (Swissmedic)
• -Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domicile: 6343 Rotkreuz.
• +Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domicile: 6343 Rotkreuz
• -Mai 2018.
• +Mars 2020