• -·Traitement des tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST) malignes non résécables et/ou métastatiques chez l’adulte.
• -·Traitement adjuvant chez l’adulte présentant un risque significatif de récidive après résection d’une GIST KIT (CD117) positive: les patients présentant un faible risque de récidive ne doivent pas recevoir de traitement adjuvant.
• +·Traitement des tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST) malignes non résécables et/ou métastatiques chez l'adulte.
• +·Traitement adjuvant chez l'adulte présentant un risque significatif de récidive après résection d'une GIST KIT (CD117) positive: les patients présentant un faible risque de récidive ne doivent pas recevoir de traitement adjuvant.
• -En cas d'augmentation de la bilirubine > 3 × la norme supérieure ou des transaminases > 5 × la norme supérieure, le traitement par Glivec GIST doit être interrompu jusqu'à ce que la valeur de la bilirubine s'abaisse à < 1.5 × la norme supérieure, respectivement à < 2.5 × la norme supérieure pour les transaminases. Le traitement par Glivec GIST peut alors être repris à dose journalière réduite.
• +En cas d'augmentation de la bilirubine > 3 × la norme supérieure ou des transaminases > 5 × la norme supérieure, le traitement par Glivec GIST doit être interrompu jusqu'à ce que la valeur de la bilirubine s'abaisse à < 1.5 × la norme supérieure, ou à < 2.5 × la norme supérieure pour les transaminases. Le traitement par Glivec GIST peut alors être repris à dose journalière réduite.
• -Populations particulières de patients
• +Groupes de patients particuliers
• -Le traitement peut être administré en une dose quotidienne unique ou alors la dose quotidienne peut être divisée en deux prises: une le matin et une le soir.
• +Le traitement peut être administré en une dose quotidienne unique ou la dose quotidienne peut être divisée en deux prises: une le matin et une le soir.
• -Les patients doivent être examinés quant à une infection par le virus de l'hépatite B avant le début d'un traitement par l'imatinib. Les patients qui sont actuellement traités par l'imatinib doivent subir un test de référence destiné à dépister une infection par le virus de l'hépatite B pour identifier les porteurs chroniques du virus. Un spécialiste des affections hépatiques et du traitement de l'hépatite B doit être consulté avant de commencer le traitement chez les patients ayant une sérologie positive pour l'hépatite B (y compris ceux ayant une maladie active). Ceci doit être réalisé également chez les patients qui ont eu pendant le traitement des résultats positifs au test de dépistage d'une infection par le virus de l'hépatite B. Les porteurs du virus de l'hépatite B qui nécessitent un traitement par l'imatinib doivent être étroitement surveillés quant aux signes et symptômes d'une infection active par le virus de l'hépatite B pendant le traitement ainsi que pendant plusieurs mois après la fin du traitement.
• +Les patients doivent être examinés quant à une infection par le virus de l'hépatite B avant le début d'un traitement par l'imatinib. Les patients qui sont actuellement traités par l'imatinib doivent subir un test de référence destiné à dépister une infection par le virus de l'hépatite B pour identifier les porteurs chroniques du virus. Un spécialiste des affections hépatiques et du traitement de l'hépatite B doit être consulté avant de commencer le traitement chez les patients ayant une sérologie positive pour l'hépatite B (y compris ceux ayant une maladie active). Ceci doit être réalisé également chez les patients qui ont eu pendant le traitement des résultats positifs au test de dépistage d'une infection par le virus de l'hépatite B. Les porteurs du virus de l'hépatite B ayant besoin d'un traitement par l'imatinib doivent être étroitement surveillés quant aux signes et symptômes d'une infection active par le virus de l'hépatite B pendant le traitement ainsi que pendant plusieurs mois après la fin du traitement.
• -Des cas de retard de croissance ont été rapportés chez certains enfants et adolescents pré-pubères traités par l'imatinib. Chez les enfants, les effets à long terme sur la croissance causés par un traitement de longue durée par l'imatinib ne sont pas connus. Par conséquent, une surveillance étroite de la croissance est donc recommandée chez les enfants traités par l'imatinib (voir «Effets indésirables»).
• +Des cas de retard de croissance ont été rapportés chez certains enfants et adolescents pré-pubères traités par l'imatinib. Chez les enfants, les effets à long terme causés par un traitement de longue durée par l'imatinib sur la croissance ne sont pas connus. Par conséquent, une surveillance étroite de la croissance est donc recommandée chez les enfants traités par l'imatinib (voir «Effets indésirables»).
• -Chez des sujets ayant reçu simultanément une dose unique de kétoconazole, une élévation significative des concentrations plasmatiques d'imatinib (augmentation de la Cmax moyenne et de l'ASC de l'imatinib de 26% et de 40%, respectivement) a été observée. On ne dispose pas de données avec d'autres inhibiteurs du CYP3A4 (p.ex. itraconazole, érythromycine, clarithromycine).
• +Chez des sujets ayant reçu simultanément une dose unique de kétoconazole, une élévation significative des concentrations plasmatiques d'imatinib (augmentation de la Cmax moyenne et de l'ASC de l'imatinib de 26% et de 40%, respectivement) a été observée. Aucune donnée avec d'autres inhibiteurs du CYP3A4 (p.ex. itraconazole, érythromycine, clarithromycine) n'est disponible.
• -L'imatinib provoque une élévation de la Cmax moyenne et de l'ASC de la simvastatine (substrat du CYP3A4) de 2 et 3.5 fois, respectivement. L'imatinib peut conduire à une élévation des concentrations plasmatiques d'autres médicaments métabolisés par le CYP3A4 (p.ex. benzodiazépines, antagonistes du calcium de la classe des dihydropyridines, inhibiteurs de la HMG-CoA réductase, etc.). L'administration concomitante de Glivec GIST et de substrats du CYP3A4 possédant une marge thérapeutique étroite (p.ex. ciclosporine, pimozide) doit être réalisée prudemment.
• +L'imatinib provoque une élévation de la Cmax moyenne et de l'ASC de la simvastatine (substrat du CYP3A4) de 2 et 3.5 fois, respectivement. L'imatinib peut conduire à une élévation des concentrations plasmatiques d'autres médicaments métabolisés par le CYP3A4 (p.ex. benzodiazépines, antagonistes du calcium de la classe des dihydropyridines, autres inhibiteurs de la HMG-CoA réductase, etc.). Par conséquent, la prudence est de rigueur en cas d'administration concomitante de Glivec GIST et de substrats du CYP3A4 possédant une marge thérapeutique étroite (p.ex. ciclosporine, pimozide).
• -L'imatinib inhibe l'activité du CYP2D6 à des concentrations similaires à celles qui affectent l'activité du CYP3A4.
• -De même, l'imatinib inhibe in vitro l'activité des CYP2C9 et CYP2C19. Lors d'administration concomitante de warfarine, une prolongation du TP a été observée. Le traitement par les coumarines doit donc se faire sous contrôle à court terme du TP lors de l'instauration et de l'arrêt du traitement par Glivec GIST ainsi que lors des modifications posologiques. In vitro, l'imatinib inhibe l'Oglucuronoconjugaison du paracétamol. Dans une étude clinique conduite auprès de 12 patients qui ont reçu 400 mg d'imatinib par jour et une dose unique de 1 g de paracétamol, aucune modification significative de la glucuronoconjugaison du paracétamol n'a été mise en évidence. Il n'existe pas de données relatives à la prise de doses répétées de paracétamol. La prudence est de rigueur lors de l'administration concomitante chronique de Glivec GIST et de paracétamol.
• +L'imatinib inhibe l'activité du CYP2D6 à des concentrations similaires à celles qui affectent l'activité du CYP3A4. De même, l'imatinib inhibe in vitro l'activité des CYP2C9 et CYP2C19. Lors d'administration concomitante de warfarine, une prolongation du TP a été observée. Le traitement par les coumarines doit donc se faire sous contrôle à court terme du TP lors de l'instauration et de l'arrêt du traitement par Glivec GIST ainsi que lors des modifications posologiques. In vitro, l'imatinib inhibe l'Oglucuronoconjugaison du paracétamol. Dans une étude clinique conduite auprès de 12 patients qui ont reçu 400 mg d'imatinib par jour et une dose unique de 1 g de paracétamol, aucune modification significative de la glucuronoconjugaison du paracétamol n'a été mise en évidence. Il n'existe pas de données relatives à la prise de doses répétées de paracétamol. La prudence est de rigueur lors de l'administration concomitante chronique de Glivec GIST et de paracétamol.
• -Le profil de sécurité général de l'imatinib en utilisation clinique porte sur plus de douze ans d'expérience. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (> 10%) étaient la neutropénie, la thrombopénie, l'anémie, les céphalées, la dyspepsie, les œdèmes, la prise de poids, les nausées, les vomissements, les crampes musculaires, les douleurs musculaires et osseuses, les diarrhées, les rashs, la fatigue et les douleurs abdominales. Les événements étaient d'intensité légère à modérée. Chez les patients atteints de GIST, les saignements gastro-intestinaux ou intra-tumoraux présentaient une incidence plus élevée et étaient plus sévères en comparaison avec les patients qui prenaient imatinib pour le traitement d'autres maladies. Des problèmes gastro-intestinaux, tels qu'une obstruction, une perforation et une ulcération gastrointestinales, une hépatotoxicité, une insuffisance rénale aiguë, une hypophosphatémie, des effets secondaires respiratoires graves et un syndrome de lyse tumorale sont des effets indésirables rares spécifiques à l'indication.
• +Le profil de sécurité général de l'imatinib en utilisation clinique porte sur plus de douze ans d'expérience. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (> 10%) étaient la neutropénie, la thrombopénie, l'anémie, les céphalées, la dyspepsie, les œdèmes, la prise de poids, les nausées, les vomissements, les crampes musculaires, les douleurs musculaires et osseuses, les diarrhées, les rashs, la fatigue et les douleurs abdominales. Les événements étaient d'intensité légère à modérée. Chez les patients atteints de GIST, les saignements gastro-intestinaux ou intra-tumoraux présentaient une incidence plus élevée et étaient plus sévères en comparaison avec les patients qui prenaient l'imatinib pour le traitement d'autres maladies. Des problèmes gastro-intestinaux, tels qu'une obstruction, une perforation et une ulcération gastrointestinales, une hépatotoxicité, une insuffisance rénale aiguë, une hypophosphatémie, des effets secondaires respiratoires graves et un syndrome de lyse tumorale sont des effets indésirables rares spécifiques à l'indication.
• -Occasionnels: exanthème pustuleux, pétéchies, contusions, sudation augmentée, urticaire, ecchymoses, tendance accrue aux ecchymoses, ongles cassants, folliculite, purpura, hypotrichose, hyper- ou hypopigmentation cutanée, psoriasis, dermite exfoliative, éruption bulleuse, érythrodysesthésie palmo-plantaire.
• +Occasionnels: exanthème pustuleux, pétéchies, contusions, sudation augmentée, urticaire, ecchymoses, tendance accrue aux ecchymoses, ongles cassants, folliculite, purpura, hypotrichose, hyper- ou hypopigmentation cutanée, psoriasis, dermite exfoliative, éruption bulleuse, érythrodysesthésie palmo-plantaire, panniculite (incluant érythème noueux).
• -Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
• -Très fréquents: spasmes et crampes musculaires (36%), douleurs musculo-squelettiques pendant et après l'arrêt du traitement par l'imatinib, y compris myalgie (14%), arthralgie (14%).
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
• +Très fréquents: spasmes et crampes musculaires (36%), douleurs musculosquelettiques pendant et après l'arrêt du traitement par l'imatinib, y compris myalgie (14%), arthralgie (14%).
• -Occasionnels: gynécomastie, dysérection, gonflement des seins, œdème du scrotum, ménorragies, menstruations irrégulières, douleurs des mamelons, troubles sexuels.
• +Occasionnels: gynécomastie, dysfonction érectile, gonflement des seins, œdème du scrotum, ménorragies, menstruations irrégulières, douleurs des mamelons, troubles sexuels.
• -De 1200 à 1600 mg (pour des durées différentes allant de 1 à 10 jours): nausées, vomissements, diarrhée, rash, érythème, œdèmes, gonflements, fatigue, crampes musculaires, thrombopénie, pancytopénie, douleurs abdominales, céphalées, diminution de l'appétit. De 1800 à 3200 mg (jusqu'à 3200 mg par jour pendant 6 jours): faiblesse, myalgie, augmentation du taux de CPK, augmentation du taux de bilirubine, douleurs gastro-intestinales. 6400 mg (dose unique): un seul cas a été rapporté dans la littérature avec des nausées, des vomissements, des douleurs abdominales, de la fièvre, un gonflement du visage, une diminution du compte de neutrophiles et une augmentation des taux de transaminases.
• +De 1200 à 1600 mg (pour des durées différentes allant de 1 à 10 jours): nausées, vomissements, diarrhée, rash, érythème, œdèmes, tuméfactions, fatigue, crampes musculaires, thrombopénie, pancytopénie, douleurs hypogastriques, céphalées, diminution de l'appétit. De 1800 à 3200 mg (jusqu'à 3200 mg par jour pendant 6 jours): faiblesse, myalgie, augmentation du taux de CPK, augmentation du taux de bilirubine, douleurs gastro-intestinales. 6400 mg (dose unique): un seul cas a été rapporté dans la littérature avec des nausées, des vomissements, des douleurs hypogastriques, de la fièvre, une tuméfaction du visage, une diminution du nombre de neutrophiles et une augmentation des taux de transaminases.
• -L'imatinib est un inhibiteur de protéine tyrosine kinase de faible poids moléculaire qui inhibe l'activité de la tyrosine kinase (TK) BCR-ABL au niveau cellulaire in vitro et in vivo. En plus, plusieurs récepteurs à activité TK sont inhibés: KIT, le récepteur du facteur des cellules souches (SCF), codé par le proto-oncogène c-Kit, les récepteurs à domaine discoïdine (DDR1 et DDR2), le récepteur du facteur de stimulation des colonies (CSF-1R) et les récepteurs alpha et bêta du facteur de croissance dérivé des plaquettes (PDGFRalpha et PDGFRbêta). L'imatinib peut également inhiber des processus cellulaires qui sont médiés par l'activation de ces récepteurs à activité kinase.
• +L'imatinib est un inhibiteur de protéine tyrosine kinase de faible poids moléculaire qui inhibe l'activité de la tyrosine kinase (TK) BCR-ABL au niveau cellulaire in vitro et in vivo. De plus, plusieurs récepteurs à activité TK sont inhibés: KIT, le récepteur du facteur des cellules souches (SCF), codé par le proto-oncogène c-Kit, les récepteurs à domaine discoïdine (DDR1 et DDR2), le récepteur du facteur de stimulation des colonies (CSF-1R) et les récepteurs alpha et bêta du facteur de croissance dérivé des plaquettes (PDGFRalpha et PDGFRbêta). L'imatinib peut également inhiber des processus cellulaires qui sont médiés par l'activation de ces récepteurs à activité kinase.
• -Au cours des études cliniques, on a observé de rares cas de développement de résistance. On distingue plusieurs formes de résistance à l'imatinib en fonction du moment d'apparition: soit une résistance primaire (absence d'efficacité dès le début du traitement), soit une résistance secondaire avec perte de l'efficacité sur la durée d'exposition à l'imatinib. Les mécanismes moléculaires de la résistance sont des mutations BCR-ABL, qui augmentent de façon constante avec la progression/durée de la maladie. Le développement d'une résistance a également été observé chez des patients traités par des doses insuffisantes ou qui ne prenaient pas leur médicament de façon régulière. Le traitement doit donc être commencé à temps et la dose strictement respectée.
• +Au cours des études cliniques, de rares cas de développement de résistance ont été observés. On distingue plusieurs formes de résistance à l'imatinib en fonction du moment d'apparition: soit une résistance primaire (absence d'efficacité dès le début du traitement), soit une résistance secondaire avec perte de l'efficacité sur la durée d'exposition à l'imatinib. Les mécanismes moléculaires de la résistance sont des mutations BCR-ABL, qui augmentent de façon constante avec la progression/durée de la maladie. Le développement d'une résistance a également été observé chez des patients traités par des doses insuffisantes ou qui ne prenaient pas leur médicament de façon régulière. Le traitement doit donc être commencé à temps et la dose strictement respectée.
• -La pharmacocinétique de l'imatinib a été testée pour un intervalle posologique allant de 25 à 1000 mg, après dose unique ainsi qu'à l'état d'équilibre («steady state»). L'augmentation de l'ASC moyenne était proportionnelle à la dose administrée pour des doses orales uniques d'imatinib situées entre 25 et 1000 mg. Après des doses répétées, son accumulation à l'état stationnaire a augmenté d'un facteur 1.5 à 2.5.
• +La pharmacocinétique de l'imatinib a été testée pour un intervalle posologique allant de 25 à 1000 mg, après dose unique ainsi qu'à l'état d'équilibre («steady state»). L'augmentation de l'ASC moyenne était proportionnelle à la dose administrée d'imatinib entre 25 et 1000 mg. Après des doses répétées, son accumulation à l'état d'équilibre a augmenté d'un facteur 1.5 à 2.5.
• -La biodisponibilité absolue moyenne de l'imatinib est de 98%. Le coefficient de variation pour l'ASC plasmatique de l'imatinib est de 40 à 60% après administration orale. Suite à l'administration au cours d'un repas riche en lipides, le taux d'absorption de l'imatinib est peu réduit (diminution de 11% de la Cmax et prolongation de la tmax), avec une légère diminution de l'ASC (7.4%) comparé à une prise à jeun.
• +La biodisponibilité absolue moyenne de l'imatinib est de 98%. Le coefficient de variation pour l'ASC plasmatique de l'imatinib est de 40 à 60% après administration orale. Après administration au cours d'un repas riche en lipides, le taux d'absorption de l'imatinib est peu réduit (diminution de 11% de la Cmax et prolongation de la tmax), avec une légère diminution de l'ASC (7.4%) comparé à une prise à jeun.
• -Dans la descendance F1, à la même dose, les poids moyens étaient plus faibles de la naissance jusqu'à l'euthanasie liée à la recherche, et le nombre de ratons atteignant le critère de séparation prépuciale était légèrement plus faible. La fertilité de la descendance F1 n'était pas modifiée alors qu'un nombre accru de résorptions fœtales et une diminution du nombre de fœtus viables étaient observés. Le no observed adverse effect level (NOAEL) était de 15 mg/kg/j (soit un quart de la dose maximale humaine de 800 mg, sur la base de la surface corporelle) pour les mères et la génération F1.
• -L'imatinib s'est montré tératogène chez les rats lorsqu'il était administré au cours de l'organogenèse, à des doses ≥100 mg/kg, approximativement équivalentes à 1.5× la dose clinique maximale de 800 mg/j. Les effets tératogènes observés comprennent: une exencéphalie, une encéphalocèle, une réduction/absence de l'os frontal et/ou une absence des os pariétaux. Ces effets n'ont pas été observés à des doses ≤30 mg/kg.
• +Dans la descendance F1, à la même dose, les poids moyens étaient plus faibles de la naissance jusqu'à l'euthanasie liée à la recherche, et le nombre de ratons atteignant le critère de séparation préputiale était légèrement plus faible. La fertilité de la descendance F1 n'était pas modifiée alors qu'un nombre accru de résorptions fœtales et une diminution du nombre de fœtus viables étaient observés. Le no observed adverse effect level (NOAEL) était de 15 mg/kg/j (soit un quart de la dose maximale humaine de 800 mg, sur la base de la surface corporelle) pour les mères et la génération F1.
• +L'imatinib s'est montré tératogène chez les rats lorsqu'il était administré au cours de l'organogenèse, à des doses ≥100 mg/kg, approximativement équivalentes à 1.5× la dose clinique maximale de 800 mg/j. Les effets tératogènes observés comprennent: une exencéphalie ou une encéphalocèle, ainsi qu'une réduction/absence de l'os frontal et/ou une absence des os pariétaux. Ces effets n'ont pas été observés à des doses ≤30 mg/kg.
• -Dans une étude de carcinogénicité d'une durée de 2 ans menée chez le rat, l'imatinib a entraîné une réduction statistiquement significative de la longévité des femelles (≥30 mg/kg/j) et des mâles (60 mg/kg/j). L'examen histo-pathologique des animaux morts a mis en évidence comme cause principale de décès ou d'euthanasie des cardiomyopathies (pour les deux sexes), des néphropathies chroniques en progression (chez les femelles) et des papillomes des glandes prépuciales. Les organes cibles des modifications néoplasiques étaient les reins (adénomes/carcinomes), la vessie et l'urètre (papillomes), les glandes prépuciales et clitoridiennes, l'intestin grêle (adénocarcinomes), les glandes parathyroïdes (adénomes), les glandes surrénales (tumeurs médullaires bénignes et malignes), et l'estomac (hors tissu glandulaire) (papillomes/carcinomes). Les doses sans aucun effet (no observed effect levels, NOEL) pour les modifications néoplasiques des différents organes cibles étaient de 30 mg/kg/j pour les reins, la vessie, l'urètre, l'intestin grêle, les glandes parathyroïdes, les glandes surrénales et l'estomac (hors tissu glandulaire), et de 15 mg/kg/j pour les glandes prépuciales et clitoridiennes.
• -Des papillomes/carcinomes des glandes prépuciales et clitoridiennes ont été observés à des doses de ≥30 mg/kg/j, ce qui représente approximativement 0.5 fois ou 0.3 fois la dose journalière chez l'adulte traité respectivement par 400 mg/j ou 800 mg/j, et 0.4 fois la dose journalière (calculée sur la base de l'ASC) chez l'enfant et l'adolescent traité par 340 mg/m²/j. La pertinence de ces résultats pour l'être humain n'est pas encore clarifiée et un risque pour l'être humain ne peut pas être exclu. Une analyse des données de sécurité issues des études cliniques et des rapports spontanés d'effets indésirables n'indique aucune évidence parlant pour une fréquence accrue de modifications malignes chez les patients traités par l'imatinib par rapport à la population générale.
• +Dans une étude de carcinogénicité d'une durée de 2 ans menée chez le rat, l'imatinib a entraîné une réduction statistiquement significative de la longévité des femelles (≥30 mg/kg/j) et des mâles (60 mg/kg/j). L'examen histopathologique des animaux morts a mis en évidence comme cause principale de décès ou d'euthanasie des cardiomyopathies (pour les deux sexes), des néphropathies chroniques en progression (chez les femelles) et des papillomes des glandes préputiales. Les organes cibles des modifications néoplasiques étaient les reins (adénomes/carcinomes), la vessie et l'urètre (papillomes), les glandes préputiales et clitoridiennes, l'intestin grêle (adénocarcinomes), les glandes parathyroïdes (adénomes), les glandes surrénales (tumeurs médullaires bénignes et malignes), et l'estomac (hors tissu glandulaire) (papillomes/carcinomes). Les doses sans aucun effet (no observed effect levels, NOEL) pour les modifications néoplasiques des différents organes cibles étaient de 30 mg/kg/j pour les reins, la vessie, l'urètre, l'intestin grêle, les glandes parathyroïdes, les glandes surrénales et l'estomac (hors tissu glandulaire), et de 15 mg/kg/j pour les glandes préputiales et clitoridiennes.
• +Des papillomes/carcinomes des glandes préputiales et clitoridiennes ont été observés à des doses de ≥30 mg/kg/j, ce qui représente approximativement 0.5 fois ou 0.3 fois la dose journalière chez l'adulte traité respectivement par 400 mg/j ou 800 mg/j, et 0.4 fois la dose journalière (calculée sur la base de l'ASC) chez l'enfant et l'adolescent traité par 340 mg/m²/j. La pertinence de ces résultats pour l'être humain n'est pas encore clarifiée et un risque pour l'être humain ne peut pas être exclu. Une analyse des données de sécurité issues des études cliniques et des rapports spontanés d'effets indésirables n'indique aucune évidence parlant pour une fréquence accrue de modifications malignes chez les patients traités par l'imatinib par rapport à la population générale.
• -Glivec GIST 100 mg comprimés pelliculés (sécables): conserver dans l'emballage d'origine à l'abri de l'humidité et ne pas conserver au-dessus de 30 °C.
• -Glivec GIST 400 mg comprimés pelliculés (sécables): conserver dans l'emballage d'origine à l'abri de l'humidité et ne pas conserver au-dessus de 25 °C.
• +Glivec GIST 100 mg comprimés pelliculés (sécables): conserver dans l'emballage d'origine, à l'abri de l'humidité, et ne pas conserver au-dessus de 30 °C.
• +Glivec GIST 400 mg comprimés pelliculés (sécables): conserver dans l'emballage d'origine, à l'abri de l'humidité, et ne pas conserver au-dessus de 25 °C.
• -Mars 2022
• +Avril 2022