• +-L’induction d’une rémission lors de la maladie de Crohn modérée dépendante des stéroïdes chez les patients adultes, en association avec des corticostéroïdes, et le maintien de la rémission, en monothérapie, chez les patients ayant répondu au méthotrexate.
• -Importante mise en garde relative à la posologie du méthotrexate
• -Le méthotrexate ne doit être administré qu’une fois par semaine pour le traitement des maladies rhumatismales ou des affections cutanées. Une posologie incorrecte de méthotrexate peut entraîner de graves effets secondaires, voire même le décès du patient. Veuillez lire très attentivement cette section de l’information professionnelle.
• -Nordimet ne doit être prescrit que par des médecins ayant l’expérience des différentes propriétés du médicament et de son mode d’action. Nordimet est injecté une fois par semaine.
• -Il faut explicitement informer les patients que Nordimet ne doit être administré ou pris qu’une fois par semaine.
• -Il est recommandé de convenir d’un jour de la semaine fixe et approprié pour l’injection.
• +Importante mise en garde relative à la posologie du méthotrexate Le méthotrexate ne doit être administré qu’une fois par semaine pour le traitement des maladies rhumatismales, des affections cutanées ou de la maladie de Crohn. Une posologie incorrecte de méthotrexate peut entraîner de graves effets secondaires, voire même le décès du patient. Veuillez lire très attentivement cette section de l’information professionnelle. Nordimet ne doit être prescrit que par des médecins ayant l’expérience des différentes propriétés du médicament et de son mode d’action. Nordimet est injecté une fois par semaine. Il faut explicitement informer les patients que Nordimet ne doit être administré ou pris qu’une fois par semaine. Il est recommandé de convenir d’un jour de la semaine fixe et approprié pour l’injection.
• -La dose initiale recommandée est de 7,5 mg de méthotrexate une fois par semaine en injection sous-cutanée ou intramusculaire. Selon l’activité individuelle de la maladie et la tolérance du patient, la dose initiale peut être augmentée. En général, il ne faut pas dépasser une dose hebdomadaire de 25 mg. Des doses supérieures à 20 mg par semaine peuvent être associées à une augmentation significative de la toxicité, se traduisant notamment par une dépression médullaire. Il faut s’attendre à un délai de réponse d’environ 4 à 8 semaines. Une fois le résultat thérapeutique souhaité obtenu, réduire progressivement la posologie à la plus faible dose d’entretien encore efficace.
• +La dose initiale recommandée est de 7.5 mg de méthotrexate une fois par semaine en injection sous-cutanée ou intramusculaire. Selon l’activité individuelle de la maladie et la tolérance du patient, la dose initiale peut être augmentée. En général, il ne faut pas dépasser une dose hebdomadaire de 25 mg. Des doses supérieures à 20 mg par semaine peuvent être associées à une augmentation significative de la toxicité, se traduisant notamment par une dépression médullaire. Il faut s’attendre à un délai de réponse d’environ 4 à 8 semaines. Une fois le résultat thérapeutique souhaité obtenu, réduire progressivement la posologie à la plus faible dose d’entretien encore efficace.
• -La posologie recommandée est de 10 à 15 mg/m² de surface corporelle une fois par semaine. Dans les cas réfractaires au traitement, la posologie peut être augmentée jusqu’à 20 mg/m² de surface corporelle une fois par semaine. Toutefois, lorsque la posologie est augmentée, il faut augmenter la fréquence des examens de contrôle.
• +La posologie recommandée est de 10 à 15 mg/m2 de surface corporelle une fois par semaine. Dans les cas réfractaires au traitement, la posologie peut être augmentée jusqu’à 20 mg/m2 de surface corporelle une fois par semaine. Toutefois, lorsque la posologie est augmentée, il faut augmenter la fréquence des examens de contrôle.
• -L’administration chez les enfants de moins de 3 ans n’est pas recommandée car on ne dispose pas de suffisamment de données concernant l’efficacité et l’innocuité dans cette population (voir section «Mises en garde et précautions»).
• +L’administration chez les enfants de moins de 3 ans n’est pas recommandée car on ne dispose pas de suffisamment de données concernant l’efficacité et l’innocuité dans cette population (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Il est recommandé d’administrer une dose test parentérale de 5 à 10 mg une semaine avant le début du traitement afin de dépister les effets secondaires idiosyncrasiques. La dose initiale recommandée est de 7,5 mg de méthotrexate une fois par semaine en injection sous-cutanée ou intramusculaire. Augmenter la posologie progressivement et ne pas dépasser d’une manière générale une dose hebdomadaire de 25 mg de méthotrexate. Des doses supérieures à 20 mg par semaine peuvent être associées à une augmentation significative de la toxicité, se traduisant notamment par une dépression médullaire. Il faut en règle générale s’attendre à un délai de réponse d’environ 2 à 6 semaines. Une fois le résultat thérapeutique souhaité obtenu, réduire progressivement la posologie à la plus faible dose d’entretien encore efficace.
• +Il est recommandé d’administrer une dose test parentérale de 5 à 10 mg une semaine avant le début du traitement afin de dépister les effets secondaires idiosyncrasiques. La dose initiale recommandée est de 7.5 mg de méthotrexate une fois par semaine en injection sous-cutanée ou intramusculaire. Augmenter la posologie progressivement et ne pas dépasser d’une manière générale une dose hebdomadaire de 25 mg de méthotrexate. Des doses supérieures à 20 mg par semaine peuvent être associées à une augmentation significative de la toxicité, se traduisant notamment par une dépression médullaire. Il faut en règle générale s’attendre à un délai de réponse d’environ 2 à 6 semaines. Une fois le résultat thérapeutique souhaité obtenu, réduire progressivement la posologie à la plus faible dose d’entretien encore efficace.
• +Posologie chez les patients adultes atteints de la maladie de Crohn
• +Thérapie d’induction
• +La dose initiale recommandée est de 25 mg, une fois par semaine en injection sous-cutanée.
• +Lorsque le patient a répondu de manière adéquate au traitement combiné, il convient de diminuer progressivement les corticostéroïdes.
• +Thérapie de maintien
• +Lorsque le patient est en rémission environ 16 à 24 semaines après le début de la thérapie d'induction, une dose de maintien de 15 mg une fois par semaine en injection sous-cutanée est recommandée en monothérapie.
• +
• -Chez les patients présentant une affection hépatique significative existante ou antérieure, surtout si elle est ou si elle a été provoquée par l’alcool, le méthotrexate ne doit être administré qu’avec une grande prudence et seulement si cela est vraiment nécessaire. Le méthotrexate est contre-indiqué si le taux de bilirubine dépasse 5 mg/dl (85,5 µmol/l) (voir section «Contre-indications»).
• +Chez les patients présentant une affection hépatique significative existante ou antérieure, surtout si elle est ou si elle a été provoquée par l’alcool, le méthotrexate ne doit être administré qu’avec une grande prudence et seulement si cela est vraiment nécessaire. Le méthotrexate est contre-indiqué si le taux de bilirubine dépasse 5 mg/dl (85.5 µmol/l) (voir «Contre-indications»).
• -> 50 100%
• -20 – 50 50%
• +> 50 100 %
• +20–50 50 %
• -Comme la demi-vie du méthotrexate peut être jusqu’à quatre fois plus longue chez les patients présentant un espace de distribution transcellulaire, une réduction posologique, voire, dans certains cas, une interruption du traitement par le méthotrexate, peut s’avérer nécessaire (voir sections « Pharmacocinétique » et « Mises en garde et précautions »).
• +Comme la demi-vie du méthotrexate peut être jusqu’à quatre fois plus longue chez les patients présentant un espace de distribution transcellulaire, une réduction posologique, voire, dans certains cas, une interruption du traitement par le méthotrexate, peut s’avérer nécessaire (voir « Pharmacocinétique » et « Mises en garde et précautions »).
• -Nordimet est injecté par voie intramusculaire ou sous-cutanée. Voir aussi section «Remarques concernant la manipulation».
• +Administration en cas de polyarthrite rhumatoïde, de formes polyarthritiques d'arthrite juvénile idiopathique et de formes sévères de psoriasis vulgaire et de psoriasis arthropathique
• +Nordimet est injecté par voie intramusculaire ou sous-cutanée (voir « Remarques concernant la manipulation »).
• +Administration en cas de la maladie de Crohn
• +Nordimet est administré sous la forme d'une injection sous-cutanée.
• -Il convient d'éviter tout contact du méthotrexate avec la peau ou les muqueuses! En cas de contamination, les zones touchées doivent être immédiatement rincées avec une quantité suffisante d’eau. Voir section «Remarques concernant la manipulation».
• -Le traitement de la polyarthrite rhumatoïde, de l’arthrite juvénile idiopathique, du psoriasis vulgaire sévère et de l’arthrite psoriasique par le méthotrexate consiste en un traitement à long terme.
• +Il convient d'éviter tout contact du méthotrexate avec la peau ou les muqueuses! En cas de contamination, les zones touchées doivent être immédiatement rincées avec une quantité suffisante d’eau (voir « Remarques concernant la manipulation »).
• +Le traitement de la polyarthrite rhumatoïde, de l’arthrite juvénile idiopathique, du psoriasis vulgaire sévère, de l’arthrite psoriasique et de la maladie de Crohn par le méthotrexate consiste en un traitement à long terme.
• +Maladie de Crohn
• +Chez les patients atteints de la maladie de Crohn, un délai de réponse au traitement est attendu après 8 à 12 semaines.
• +
• --Hypersensibilité au méthotrexate ou à l’un des excipients,
• --Insuffisance hépatique si la bilirubine sérique > 5 mg/dl (85,5 µmol/l) (voir section «Posologie/mode d’emploi»),
• --Abus d’alcool,
• --Insuffisance rénale (clairance de la créatinine <20 ml/min ou valeurs de créatinine sérique supérieures à 2 mg/dl (voir également sections «Posologie/mode d’emploi» et «Mises en garde et précautions»),
• --Dyscrasie sanguine préexistante telle qu’ hypoplasie médullaire, leucopénie, thrombocytopénie ou anémie significative,
• --Immunodéficience,
• --Infections sévères, aiguës ou chroniques, telles que tuberculose et VIH,
• --Stomatite, ulcérations de la cavité buccale et ulcères gastro-intestinaux actifs connus,
• --Grossesse, allaitement (voir également section «Grossesse/Allaitement»),
• --Vaccination simultanée avec des vaccins vivants.
• --Administration de méthotrexate après une anesthésie au protoxyde d'azote
• +hypersensibilité au méthotrexate ou à l’un des excipients ;
• +insuffisance hépatique si la bilirubine sérique > 5 mg/dl (85.5 µmol/l) (voir «Posologie/mode d’emploi») ;
• +abus d’alcool ;
• +insuffisance rénale (clairance de la créatinine < 20 ml/min ou valeurs de créatinine sérique supérieures à 2 mg/dl [voir « Posologie/mode d’emploi » et « Mises en garde et précautions » ]) ;
• +dyscrasie sanguine préexistante telle qu’hypoplasie médullaire, leucopénie, thrombocytopénie ou anémie significative ;
• +immunodéficience ;
• +infections sévères, aiguës ou chroniques, telles que tuberculose et VIH ;
• +stomatite, ulcérations de la cavité buccale et ulcères gastro-intestinaux actifs connus ;
• +grossesse, allaitement (voir « Grossesse, Allaitement ») ;
• +vaccination simultanée avec des vaccins vivants ;
• +administration de méthotrexate après une anesthésie au protoxyde d'azote.
• -Le méthotrexate entraîne une embryotoxicité, des fausses couches et des malformations fœtales chez les humains. Par conséquent, les effets possibles sur la capacité de reproduction, les avortements spontanés et les malformations congénitales devraient être discutés avec les patientes en âge de procréer (voir la section Grossesse/Lactation). Avant d'utiliser Nordimet, il faut s'assurer qu'il n'y a pas de grossesse. Si les femmes en âge de procréer sont traitées, elles doivent utiliser une méthode contraceptive efficace pendant le traitement et pendant au moins six mois par la suite.
• -Pour plus d'informations sur la contraception pour hommes, voir la section Grossesse/Lactation.
• +Le méthotrexate entraîne une embryotoxicité, des fausses couches et des malformations fœtales chez les humains. Par conséquent, les effets possibles sur la capacité de reproduction, les avortements spontanés et les malformations congénitales devraient être discutés avec les patientes en âge de procréer (voir « Grossesse, Allaitement »). Avant d'utiliser Nordimet, il faut s'assurer qu'il n'y a pas de grossesse. Si les femmes en âge de procréer sont traitées, elles doivent utiliser une méthode contraceptive efficace pendant le traitement et pendant au moins six mois par la suite.
• +Pour plus d'informations sur la contraception pour hommes, voir « Grossesse, Allaitement ».
• -Avant le début du traitement par le méthotrexate ou après la reprise du traitement par méthotrexate après une période de repos:
• +Avant le début du traitement par le méthotrexate ou après la reprise du traitement par méthotrexate après une période de repos
• -2.Hémogramme complet avec formule sanguine et thrombocytes. Une suppression hématopoïétique induite par le méthotrexate peut survenir brutalement et à des doses manifestement sûres. Toute chute sévère des concentrations de leucocytes ou de thrombocytes impose l'arrêt immédiat du médicament et la mise en place d'un traitement de soutien adéquat. Il faut enjoindre les patients de signaler tous les signes et symptômes d’infections. Chez les patients prenant simultanément des médicaments hématotoxiques (par ex. léflunomide), la formule sanguine et les thrombocytes doivent être étroitement surveillés. Des biopsies de la moelle osseuse doivent aussi être réalisées en cas de traitement prolongé par le méthotrexate.
• +2.Hémogramme complet avec formule sanguine et thrombocytes. Une suppression hématopoïétique induite par le méthotrexate peut survenir brutalement et à des doses manifestement sûres. Toute chute sévère des concentrations de leucocytes ou de thrombocytes impose l'arrêt immédiat du médicament et la mise en place d'un traitement de soutien adéquat. Il faut enjoindre les patients de signaler tous les signes et symptômes d’infections. Chez les patients prenant simultanément des médicaments hématotoxiques (p. ex. léflunomide), la formule sanguine et les thrombocytes doivent être étroitement surveillés. Des biopsies de la moelle osseuse doivent aussi être réalisées en cas de traitement prolongé par le méthotrexate.
• -Une attention particulière doit être portée à la survenue d’atteintes hépatiques. Le traitement ne doit pas être commencé ou doit être interrompu en cas d’anomalies des paramètres hépatiques ou apparaissant suite à une biopsie hépatique ou se développant au cours du traitement. Ces anomalies doivent se normaliser en l’espace de deux semaines, après quoi le traitement peut être poursuivi selon l’appréciation du médecin. Une augmentation temporaire des transaminases (deux à trois fois la valeur supérieure de l’intervalle normal) a été rapportée chez les patients traités avec une fréquence de 13–20%. Des anomalies persistantes des enzymes hépatiques et/ou une chute des concentrations d’albumine sérique peuvent être le signe d'une hépatotoxicité sévère. Le diagnostic enzymatique ne permet aucune prédiction fiable de l’évolution d’une hépatotoxicité détectable d’un point de vue morphologique, c’est-à-dire qu’une fibrose hépatique uniquement détectable après examen histologique ou, dans les plus rares cas, une cirrhose hépatique peut exister, même si les valeurs des transaminases sont normales. L’utilité d’une biopsie hépatique à des fins de surveillance de l’hépatotoxicité en cas d’indications rhumatologiques n’est pas démontrée. La nécessité d’une biopsie hépatique chez les patients atteints de psoriasis avant ou pendant le traitement est controversée. Des recherches complémentaires sont nécessaires afin de déterminer si des dosages chimiques des paramètres hépatiques en continu ou la mesure du propeptide du collagène de type III permettent d’évaluer l’hépatotoxicité de manière suffisante. L'évaluation doit différencier les patients sans facteurs de risque des patients présentant des facteurs de risque. Les facteurs de risque regroupent une consommation d’alcool excessive antérieure, une hausse persistante des valeurs enzymatiques, des antécédents personnels d'affections hépatiques, des antécédents familiaux d'affections hépatiques héréditaires, le diabète sucré, l’obésité, une exposition antérieure à des médicaments ou substances chimiques hépatotoxiques et un traitement prolongé par le méthotrexate ou l’administration de doses cumulées de 1,5 mg ou plus. En cas d’élévation constante des enzymes hépatiques, il faut envisager une réduction de la dose ou l'arrêt du traitement. Étant donné l’effet hépatotoxique potentiel, il ne faut pas, sauf nécessité absolue, administrer de médicaments hépatotoxiques supplémentaires pendant le traitement par le méthotrexate. Il faut éviter la consommation d’alcool ou réduire celle-ci fortement (voir section «Interactions»). Un contrôle plus étroit des enzymes hépatiques doit être effectué chez les patients prenant simultanément d’autres médicaments hépatotoxiques (par ex. léflunomide). Il en est de même en cas d’utilisation concomitante de médicaments hématotoxiques. De manière générale, il est nécessaire de faire preuve d’une précaution particulière chez les patients atteints d’un diabète sucré insulinodépendant, une cirrhose hépatique étant apparue dans certains cas au cours du traitement par le méthotrexate sans augmentation préalable des valeurs des transaminases.
• +Une attention particulière doit être portée à la survenue d’atteintes hépatiques. Le traitement ne doit pas être commencé ou doit être interrompu en cas d’anomalies des paramètres hépatiques ou apparaissant suite à une biopsie hépatique ou se développant au cours du traitement. Ces anomalies doivent se normaliser en l’espace de deux semaines, après quoi le traitement peut être poursuivi selon l’appréciation du médecin. Une augmentation temporaire des transaminases (deux à trois fois la valeur supérieure de l’intervalle normal) a été rapportée chez les patients traités avec une fréquence de 13–20 %. Des anomalies persistantes des enzymes hépatiques et/ou une chute des concentrations d’albumine sérique peuvent être le signe d'une hépatotoxicité sévère. Le diagnostic enzymatique ne permet aucune prédiction fiable de l’évolution d’une hépatotoxicité détectable d’un point de vue morphologique, c’est-à-dire qu’une fibrose hépatique uniquement détectable après examen histologique ou, dans les plus rares cas, une cirrhose hépatique peut exister, même si les valeurs des transaminases sont normales.
• +L’utilité d’une biopsie hépatique à des fins de surveillance de l’hépatotoxicité en cas d’indications rhumatologiques n’est pas démontrée. La nécessité d’une biopsie hépatique chez les patients atteints de psoriasis avant ou pendant le traitement est controversée. Des recherches complémentaires sont nécessaires afin de déterminer si des dosages chimiques des paramètres hépatiques en continu ou la mesure du propeptide du collagène de type III permettent d’évaluer l’hépatotoxicité de manière suffisante. L'évaluation doit différencier les patients sans facteurs de risque des patients présentant des facteurs de risque. Les facteurs de risque regroupent une consommation d’alcool excessive antérieure, une hausse persistante des valeurs enzymatiques, des antécédents personnels d'affections hépatiques, des antécédents familiaux d'affections hépatiques héréditaires, le diabète sucré, l’obésité, une exposition antérieure à des médicaments ou substances chimiques hépatotoxiques et un traitement prolongé par le méthotrexate ou l’administration de doses cumulées de 1.5 mg ou plus.
• +En cas d’élévation constante des enzymes hépatiques, il faut envisager une réduction de la dose ou l'arrêt du traitement.
• +Étant donné l’effet hépatotoxique potentiel, il ne faut pas, sauf nécessité absolue, administrer de médicaments hépatotoxiques supplémentaires pendant le traitement par le méthotrexate. Il faut éviter la consommation d’alcool ou réduire celle-ci fortement (voir « Interactions »). Un contrôle plus étroit des enzymes hépatiques doit être effectué chez les patients prenant simultanément d’autres médicaments hépatotoxiques (p. ex. léflunomide). Il en est de même en cas d’utilisation concomitante de médicaments hématotoxiques.
• +De manière générale, il est nécessaire de faire preuve d’une précaution particulière chez les patients atteints d’un diabète sucré insulinodépendant, une cirrhose hépatique étant apparue dans certains cas au cours du traitement par le méthotrexate sans augmentation préalable des valeurs des transaminases.
• -Il convient de réduire la posologie en cas d'augmentation des concentrations de créatinine sérique. Si les concentrations de créatinine sérique dépassent 2 mg/dl, aucun traitement à base de méthotrexate ne doit être instauré. Le méthotrexate étant éliminé essentiellement par voie rénale, il y a lieu de s’attendre, en cas d’insuffisance rénale, à des concentrations élevées risquant de provoquer des effets secondaires sévères. Une surveillance plus étroite des personnes susceptibles de présenter des troubles de la fonction rénale (p. ex. patients âgés) est indiquée. Cela s’applique notamment lors d'une administration simultanée de médicaments influençant l’excrétion du méthotrexate, provoquant des lésions rénales (p. ex. anti-rhumatismaux non stéroïdiens) ou pouvant potentiellement induire des troubles de l'hématopoïèse. En présence de facteurs de risque rénal, tels qu’une altération de la fonction rénale (également en cas de résultats de laboratoire limites), il est déconseillé d’administrer simultanément des anti-inflammatoires non stéroïdiens. Une déshydratation peut également augmenter la toxicité du méthotrexate.
• +Il convient de réduire la posologie en cas d'augmentation des concentrations de créatinine sérique. Si les concentrations de créatinine sérique dépassent 2 mg/dl, aucun traitement à base de méthotrexate ne doit être instauré.
• +Le méthotrexate étant éliminé essentiellement par voie rénale, il y a lieu de s’attendre, en cas d’insuffisance rénale, à des concentrations élevées risquant de provoquer des effets secondaires sévères.
• +Une surveillance plus étroite des personnes susceptibles de présenter des troubles de la fonction rénale (p. ex. patients âgés) est indiquée. Cela s’applique notamment lors d'une administration simultanée de médicaments influençant l’excrétion du méthotrexate, provoquant des lésions rénales (p. ex. anti-rhumatismaux non stéroïdiens) ou pouvant potentiellement induire des troubles de l'hématopoïèse. En présence de facteurs de risque rénal, tels qu’une altération de la fonction rénale (également en cas de résultats de laboratoire limites), il est déconseillé d’administrer simultanément des anti-inflammatoires non stéroïdiens. Une déshydratation peut également augmenter la toxicité du méthotrexate.
• -Les symptômes pulmonaires exigent un diagnostic rapide et l’arrêt du traitement par le méthotrexate. Les pathologies pulmonaires induites par le méthotrexate comme la pneumonie peuvent apparaître de manière aiguë à tout moment au cours du traitement, elles n’étaient pas toujours entièrement réversibles et ont été observées à toutes les posologies (également à des doses faibles de 7,5 mg/semaine).
• +Les symptômes pulmonaires exigent un diagnostic rapide et l’arrêt du traitement par le méthotrexate. Les pathologies pulmonaires induites par le méthotrexate comme la pneumonie peuvent apparaître de manière aiguë à tout moment au cours du traitement, elles n’étaient pas toujours entièrement réversibles et ont été observées à toutes les posologies (également à des doses faibles de 7.5 mg/semaine).
• -8.L’administration chez les enfants de moins de 3 ans n’est pas recommandée car on ne dispose pas de suffisamment de données concernant l’efficacité et l’innocuité dans cette population (voir section « Posologie/Mode d’emploi »).
• +8.L’administration chez les enfants de moins de 3 ans n’est pas recommandée car on ne dispose pas de suffisamment de données concernant l’efficacité et l’innocuité dans cette population (voir « Posologie/Mode d’emploi »).
• -L'administration de méthotrexate après une anesthésie au protoxyde d'azote est contre-indiquée. L'utilisation d'anesthésiques à base de protoxyde d'azote augmente l'effet du méthotrexate sur le métabolisme du folate, ce qui entraîne une toxicité accrue comme une myélodépression, une stomatite et une neurotoxicité imprévisibles graves (voir "Contre-indications"). Une neurotoxicité grave avec issue fatale a été observée, en particulier lors de l'application intrathécale de méthotrexate après une anesthésie au protoxyde d'azote. Cet effet peut être réduit par une supplémentation en folate (voir "Posologie/Application").
• +L'administration de méthotrexate après une anesthésie au protoxyde d'azote est contre-indiquée. L'utilisation d'anesthésiques à base de protoxyde d'azote augmente l'effet du méthotrexate sur le métabolisme du folate, ce qui entraîne une toxicité accrue comme une myélodépression imprévisible grave, une stomatite et une neurotoxicité (voir « Contre-indications »). Une neurotoxicité grave avec issue fatale a été observée, en particulier lors de l'application intrathécale de méthotrexate après une anesthésie au protoxyde d'azote. Cet effet peut être réduit par une supplémentation en folate (voir « Posologie/Application »).
• +Leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP)
• +Des cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) ont été rapportés chez des patients recevant du méthotrexate, le plus souvent en association avec d’autres médicaments immunosuppresseurs. La LEMP peut être fatale et doit être prise en compte dans le diagnostic différentiel chez les patients immunodéprimés présentant une nouvelle apparition ou une aggravation des symptômes neurologiques.
• -Des expérimentations animales ont démontré que l’administration d’anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), y compris l’acide salicylique, a entraîné une diminution de l’élimination tubulaire du méthotrexate et donc un renforcement de ses effets toxiques. Aucune augmentation des effets secondaires n’a néanmoins été observée dans le cadre d’études cliniques comportant l’administration d’AINS et d’acide salicylique à titre de médication concomitante chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde. Le traitement de la polyarthrite rhumatoïde par des médicaments de ce type peut être poursuivi au cours du traitement par le méthotrexate à une posologie plus faible dans la mesure où une surveillance médicale étroite est garantie. La consommation régulière d’alcool et l’administration de médicaments hépatotoxiques supplémentaires augmentent la probabilité d’effets secondaires hépatotoxiques du méthotrexate.
• +Des expérimentations animales ont démontré que l’administration d’anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), y compris l’acide salicylique, a entraîné une diminution de l’élimination tubulaire du méthotrexate et donc un renforcement de ses effets toxiques. Aucune augmentation des effets secondaires n’a néanmoins été observée dans le cadre d’études cliniques comportant l’administration d’AINS et d’acide salicylique à titre de médication concomitante chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde. Le traitement de la polyarthrite rhumatoïde par des médicaments de ce type peut être poursuivi au cours du traitement par le méthotrexate à une posologie plus faible dans la mesure où une surveillance médicale étroite est garantie.
• +La consommation régulière d’alcool et l’administration de médicaments hépatotoxiques supplémentaires augmentent la probabilité d’effets secondaires hépatotoxiques du méthotrexate.
• -L'administration de méthotrexate après une anesthésie au protoxyde d'azote est contre-indiquée. L'utilisation d'anesthésiques à base de protoxyde d'azote augmente l'effet du méthotrexate sur le métabolisme du folate, ce qui entraîne une toxicité accrue comme une myélodépression, une stomatite et une neurotoxicité imprévisibles graves (voir "Mises en garde et précautions"). Cet effet peut être réduit par une supplémentation en folate (voir "Posologie/Application").
• -La cholestyramine peut augmenter l’excrétion non rénale du méthotrexate en altérant la circulation entéro-hépatique.
• -Il convient de tenir compte du retard d’élimination du méthotrexate en cas d'association avec d’autres cytostatiques.
• -Une radiothérapie pendant le traitement par le méthotrexate peut augmenter le risque de nécrose des tissus mous ou d'ostéonécrose.
• -Étant donné ses effets possibles sur le système immunitaire, le méthotrexate peut fausser les résultats de vaccins ou d’analyses (procédures immunologiques évaluant la réaction immunitaire). Ne pas effectuer simultanément de vaccinations avec des vaccins vivants au cours du traitement par le méthotrexate (voir sections «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
• +L'administration de méthotrexate après une anesthésie au protoxyde d'azote est contre-indiquée. L'utilisation d'anesthésiques à base de protoxyde d'azote augmente l'effet du méthotrexate sur le métabolisme du folate, ce qui entraîne une toxicité accrue comme une myélodépression, une stomatite et une neurotoxicité imprévisibles graves (voir « Mises en garde et précautions »). Cet effet peut être réduit par une supplémentation en folate (voir « Posologie/Application »).
• +La cholestyramine peut augmenter l’excrétion non rénale du méthotrexate en altérant la circulation entéro-hépatique. Il convient de tenir compte du retard d’élimination du méthotrexate en cas d'association avec d’autres cytostatiques. Une radiothérapie pendant le traitement par le méthotrexate peut augmenter le risque de nécrose des tissus mous ou d'ostéonécrose.
• +Étant donné ses effets possibles sur le système immunitaire, le méthotrexate peut fausser les résultats de vaccins ou d’analyses (procédures immunologiques évaluant la réaction immunitaire). Ne pas effectuer simultanément de vaccinations avec des vaccins vivants au cours du traitement par le méthotrexate (voir « Contre-indications » et « Mises en garde et précautions »).
• -Les femmes ne doivent pas devenir enceintes pendant le traitement au méthotrexate et doivent utiliser une méthode contraceptive efficace pendant et au moins 6 mois après la fin du traitement au méthotrexate (voir la section Mises en garde et précautions). Avant de commencer le traitement, les femmes capables d'accoucher doivent être informées du risque de malformation dû au méthotrexate. En outre, une grossesse existante doit être exclue avec certitude par des mesures appropriées telles qu'un test de grossesse. Pendant le traitement, les tests de grossesse doivent être effectués en fonction des besoins cliniques (p. ex. après l'absence de contraception). Les patientes capables d'accoucher doivent être conseillées sur la prévention et la planification de la grossesse.
• +Les femmes ne doivent pas devenir enceintes pendant le traitement au méthotrexate et doivent utiliser une méthode contraceptive efficace pendant et au moins 6 mois après la fin du traitement au méthotrexate (voir « Mises en garde et précautions »). Avant de commencer le traitement, les femmes capables d'accoucher doivent être informées du risque de malformation dû au méthotrexate. En outre, une grossesse existante doit être exclue avec certitude par des mesures appropriées telles qu'un test de grossesse. Pendant le traitement, les tests de grossesse doivent être effectués en fonction des besoins cliniques (p. ex. après l'absence de contraception). Les patientes capables d'accoucher doivent être conseillées sur la prévention et la planification de la grossesse.
• -Le méthotrexate est contre-indiqué dans les indications non oncologiques pendant la grossesse (voir la section Contre-indications). Si la grossesse survient pendant le traitement au méthotrexate et jusqu'à 6 mois par la suite, un avis médical doit être donné sur le risque d'effets indésirables associés au traitement chez l'enfant. Des examens échographiques devraient également être effectués pour confirmer le développement normal du fœtus.
• -Des études chez l'animal ont montré une toxicité pour la reproduction, surtout au cours du premier trimestre (voir la section Données précliniques). Le méthotrexate s'est révélé tératogène chez l'humain ; on a observé qu'il causait la mort fœtale, des fausses couches et/ou des malformations fœtales (telles que des malformations crâniofaciales, cardiovasculaires, du système nerveux central et des extrémités).
• +Le méthotrexate est contre-indiqué dans les indications non oncologiques pendant la grossesse (voir « Contre-indications »). Si la grossesse survient pendant le traitement au méthotrexate et jusqu'à 6 mois par la suite, un avis médical doit être donné sur le risque d'effets indésirables associés au traitement chez l'enfant. Des examens échographiques devraient également être effectués pour confirmer le développement normal du fœtus. Des études chez l'animal ont montré une toxicité pour la reproduction, surtout au cours du premier trimestre (voir « Données précliniques »). Le méthotrexate s'est révélé tératogène chez l'humain ; on a observé qu'il causait la mort fœtale, des fausses couches et/ou des malformations fœtales (telles que des malformations crâniofaciales, cardiovasculaires, du système nerveux central et des extrémités).
• --Des avortements spontanés ont été observés chez 42,5 % des femmes enceintes sous méthotrexate à faible dose (moins de 30 mg/semaine). Chez les patientes atteintes d'une maladie comparable traitée par des médicaments autres que le méthotrexate, le taux d'avortement déclaré était de 22,5 %.
• --De graves malformations congénitales sont survenues chez 6,6 % des femmes qui ont reçu de faibles doses (moins de 30 mg/semaine) de méthotrexate pendant leur grossesse. Chez les patients atteints d'une maladie comparable traitée par des médicaments autres que le méthotrexate, environ 4 % des naissances vivantes ont été affectées.
• +-Des avortements spontanés ont été observés chez 42.5 % des femmes enceintes sous méthotrexate à faible dose (moins de 30 mg/semaine). Chez les patientes atteintes d'une maladie comparable traitée par des médicaments autres que le méthotrexate, le taux d'avortement déclaré était de 22.5 %.
• +-De graves malformations congénitales sont survenues chez 6.6 % des femmes qui ont reçu de faibles doses (moins de 30 mg/semaine) de méthotrexate pendant leur grossesse. Chez les patients atteints d'une maladie comparable traitée par des médicaments autres que le méthotrexate, environ 4 % des naissances vivantes ont été affectées.
• +Allaitement
• +Le méthotrexate passant dans le lait maternel et étant susceptible d’avoir des effets toxiques sur l’enfant allaité, le traitement au cours de l’allaitement est contre-indiqué (voir « Contre-indications »). Si le traitement s'impose pendant la période d’allaitement, il faut interrompre l'allaitement avant le début du traitement.
• +
• -Allaitement
• -Le méthotrexate passant dans le lait maternel et étant susceptible d’avoir des effets toxiques sur l’enfant allaité, le traitement au cours de l’allaitement est contre-indiqué (voir section «Contre-indications»). Si le traitement s'impose pendant la période d’allaitement, il faut interrompre l'allaitement avant le début du traitement.
• -La plupart des effets secondaires sont réversibles s'ils sont détectés précocement. En cas d’apparition de tels effets secondaires, il convient de réduire la posologie ou d’interrompre le traitement et des mesures de correction appropriées doivent être mises en œuvre (voir section «Surdosage»). Le traitement par le méthotrexate ne doit être repris qu’avec une prudence toute particulière après une évaluation soigneuse de la nécessité du traitement et une vigilance accrue vis-à-vis de la réapparition potentielle de la toxicité est requise.
• +La plupart des effets secondaires sont réversibles s'ils sont détectés précocement. En cas d’apparition de tels effets secondaires, il convient de réduire la posologie ou d’interrompre le traitement et des mesures de correction appropriées doivent être mises en œuvre (voir « Surdosage »). Le traitement par le méthotrexate ne doit être repris qu’avec une prudence toute particulière après une évaluation soigneuse de la nécessité du traitement et une vigilance accrue vis-à-vis de la réapparition potentielle de la toxicité est requise.
• +Les effets secondaires observés lors des études portant sur l’administration de doses cumulées de méthotrexate dans la maladie de Crohn n’ont pas mis en évidence un profil de sécurité du méthotrexate différent de celui déjà connu. Par conséquent, les précautions à prendre lors du traitement de la maladie de Crohn par le méthotrexate sont les mêmes que pour les autres indications rhumatoïdes et non-rhumatoïdes du méthotrexate (voir « Mises en garde et précautions » et « Grossesse, Allaitement »).
• +
• -très fréquents (≥ 1/10), fréquents (≥ 1/100 à < 1/10), occasionnels (≥ 1/1000 à < 1/100), rares (≥ 1/10 000 à < 1/1000), très rares (< 1/10 000), fréquence inconnue (fréquence non évaluable sur la base des données disponibles).
• +très fréquents (≥ 1/10), fréquents (≥ 1/100 à < 1/10), occasionnels (≥ 1/1000 à < 1/100), rares (≥ 1/10000 à < 1/1000), très rares (< 1/10000), fréquence inconnue (fréquence non évaluable sur la base des données disponibles).
• -Occasionnels: lymphome dans certains cas isolés qui régresse spontanément dans certains cas suite à l’interruption du traitement par le méthotrexate. Une étude récente n’a pas permis d'établir si le méthotrexate augmentait l’incidence des lymphomes
• +Occasionnels: lymphome dans certains cas isolés qui régresse spontanément dans certains cas suite à l’interruption du traitement par le méthotrexate. Une étude récente n’a pas permis d'établir si le méthotrexate augmentait l’incidence des lymphomes.
• -Fréquents: leucopénie, thrombocytopénie, anémie
• -Occasionnels: pancytopénie, agranulocytose, troubles de l’hématopoïèse
• -Rares: anémie mégaloblastique
• +Fréquents: leucopénie, thrombocytopénie, anémie.
• +Occasionnels: pancytopénie, agranulocytose, troubles de l’hématopoïèse.
• +Rares: anémie mégaloblastique.
• -Occasionnels: réactions allergiques sévères, choc anaphylactique
• -Très rares: immunodépression, hypogammaglobulinémie, vascularite allergique
• +Occasionnels: réactions allergiques sévères, choc anaphylactique.
• +Très rares: immunodépression, hypogammaglobulinémie, vascularite allergique.
• -Occasionnels: diabète sucré
• +Occasionnels: diabète sucré.
• -Occasionnels: dépression
• -Rares: sautes d’humeur
• -Très rares: insomnie
• +Occasionnels: dépression.
• +Rares: sautes d’humeur.
• +Très rares: insomnie.
• -Fréquents: céphalées, fatigue, somnolence
• -Occasionnels: vertiges, confusion, crises d’épilepsie
• -Très rares: douleurs, asthénie musculaire ou paresthésie des extrémités, troubles du goût (goût métallique), méningite aseptique aiguë avec méningisme (paralysie, vomissements)
• +Fréquents: céphalées, fatigue, somnolence.
• +Occasionnels: vertiges, confusion, crises d’épilepsie.
• +Très rares: douleurs, asthénie musculaire ou paresthésie des extrémités, troubles du goût (goût métallique), méningite aseptique aiguë avec méningisme (paralysie, vomissements).
• -Rares: graves troubles de la vue
• -Très rares: conjonctivite, rétinopathie
• +Rares: graves troubles de la vue.
• +Très rares: conjonctivite, rétinopathie.
• -Rares: hypotension, péricardite, épanchement péricardique, tamponnade péricardique
• +Rares: hypotension, péricardite, épanchement péricardique, tamponnade péricardique.
• -Occasionnels: vascularite (comme symptôme toxique systémique sévère)
• -Rares: événements thromboemboliques (y compris thrombose artérielle et cérébrale, thrombophlébite, thrombose veineuse profonde, thrombose d'une veine rétinienne, embolie pulmonaire)
• +Occasionnels: vascularite (comme symptôme toxique systémique sévère).
• +Rares: événements thromboemboliques (y compris thrombose artérielle et cérébrale, thrombophlébite, thrombose veineuse profonde, thrombose d'une veine rétinienne, embolie pulmonaire).
• -Occasionnels: fibrose pulmonaire
• -Rares: pharyngite, apnée, réactions semblables à l’asthme accompagnées de toux, dyspnée et résultats pathologiques au test de la fonction pulmonaire
• -Très rares: pneumonie à Pneumocystis carinii et autres pneumonies, bronchopneumopathies chroniques obstructives, épanchement pleural
• -Fréquence inconnue : hémorragie alvéolaire pulmonaire
• +Occasionnels: fibrose pulmonaire.
• +Rares: pharyngite, apnée, réactions semblables à l’asthme accompagnées de toux, dyspnée et résultats pathologiques au test de la fonction pulmonaire.
• +Très rares: pneumonie à Pneumocystis carinii et autres pneumonies, bronchopneumopathies chroniques obstructives, épanchement pleural.
• +Inconnue : hémorragie alvéolaire pulmonaire .
• -Très fréquents: perte d’appétit (60-70%), nausée (60-70%), vomissements, douleurs abdominales, inflammation et ulcération de la muqueuse buccale et pharyngée (notamment lors des 24 à 48 premières heures qui suivent l’administration de méthotrexate), stomatite (20-30%), dyspepsie (jusqu’à 60%)
• -Fréquents: diarrhée (notamment lors des 24 à 48 premières heures qui suivent l’administration de méthotrexate)
• -Occasionnels: ulcères et saignements gastro-intestinaux
• -Rares: entérite, méléna, gingivite, malabsorption
• -Très rares: hématémèse, mégacôlon toxique
• +Très fréquents: perte d’appétit (60–70 %), nausée (60–70 %), vomissements, douleurs abdominales, inflammation et ulcération de la muqueuse buccale et pharyngée (notamment lors des 24 à 48 premières heures qui suivent l’administration de méthotrexate), stomatite (20–30 %), dyspepsie (jusqu’à 60 %).
• +Fréquents: diarrhée (notamment lors des 24 à 48 premières heures qui suivent l’administration de méthotrexate).
• +Occasionnels: ulcères et saignements gastro-intestinaux.
• +Rares: entérite, méléna, gingivite, malabsorption.
• +Très rares: hématémèse, mégacôlon toxique.
• -Très fréquents: élévation des enzymes hépatiques (ALAT [GPT], ASAT [GOT], phosphatase alcaline et bilirubine) (jusqu’à 70%)
• -Occasionnels: stéatose hépatique progressive, fibrose et cirrhose (survenant fréquemment malgré une surveillance régulière et des valeurs normales des enzymes hépatiques), chute de l’albumine sérique
• -Rares: réactivation d’une hépatite chronique, dégénérescence hépatique aiguë, insuffisance hépatique. Une hépatite concomitante provoquée par le virus Herpès simplex et une insuffisance hépatique ont également été observées (voir aussi les remarques relatives à la biopsie hépatique dans la section «Mises en garde et précautions».)
• -Très rares: hépatite aiguë et hépatotoxicité
• +Très fréquents: élévation des enzymes hépatiques (ALAT [GPT], ASAT [GOT], phosphatase alcaline et bilirubine) (jusqu’à 70 %).
• +Occasionnels: stéatose hépatique progressive, fibrose et cirrhose (survenant fréquemment malgré une surveillance régulière et des valeurs normales des enzymes hépatiques), chute de l’albumine sérique.
• +Rares: réactivation d’une hépatite chronique, dégénérescence hépatique aiguë, insuffisance hépatique. Une hépatite concomitante provoquée par le virus Herpès simplex et une insuffisance hépatique ont également été observées (voir « Mises en garde et précautions » biopsie hépatique.).
• +Très rares: hépatite aiguë et hépatotoxicité.
• -Fréquents: exanthème, érythème, prurit
• -Occasionnels: urticaire, photosensibilité, pigmentation accrue de la peau, chute des cheveux, retard de cicatrisation, augmentation des nodules rhumatoïdes, zona, lésions psoriasiques douloureuses (les rayons UV peuvent aggraver les lésions psoriasiques au cours du traitement par le méthotrexate, voir section «Mises en garde et précautions»), réactions toxiques sévères: vascularite, éruption cutanée herpétiforme, syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse toxique épidermique (syndrome de Lyell)
• -Rares: modifications accrues de la pigmentation des ongles, onycholyse, acné, pétéchies, ecchymose, érythème multiforme, éruption érythémateuse
• -Très rares: paronychie aiguë, furonculose, télangiectasie
• +Fréquents: exanthème, érythème, prurit.
• +Occasionnels: urticaire, photosensibilité, pigmentation accrue de la peau, chute des cheveux, retard de cicatrisation, augmentation des nodules rhumatoïdes, zona, lésions psoriasiques douloureuses (les rayons UV peuvent aggraver les lésions psoriasiques au cours du traitement par le méthotrexate, voir section «Mises en garde et précautions»), réactions toxiques sévères: vascularite, éruption cutanée herpétiforme, syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse toxique épidermique (syndrome de Lyell).
• +Rares: modifications accrues de la pigmentation des ongles, onycholyse, acné, pétéchies, ecchymose, érythème multiforme, éruption érythémateuse.
• +Très rares: paronychie aiguë, furonculose, télangiectasie.
• -Occasionnels: arthralgie, myalgie, ostéoporose
• -Rares: fracture de fatigue
• -Fréquence inconnue: Ostéonécrose de la mâchoire (due à des maladies lymphoprolifératives)
• +Occasionnels: arthralgie, myalgie, ostéoporose.
• +Rares: fracture de fatigue.
• +Inconnue: Ostéonécrose de la mâchoire (due à des maladies lymphoprolifératives).
• -Occasionnels: inflammation et ulcération de la vessie (éventuellement accompagnée d'hématurie), dysurie
• -Rares: insuffisance rénale, oligurie, anurie, azotémie
• -Très rares: protéinurie
• +Occasionnels: inflammation et ulcération de la vessie (éventuellement accompagnée d'hématurie), dysurie.
• +Rares: insuffisance rénale, oligurie, anurie, azotémie.
• +Très rares: protéinurie.
• -Occasionnels: inflammation et ulcération au niveau du vagin
• -Rares: oligospermie, troubles menstruels
• -Très rares: perte de libido, impuissance, pertes vaginales, infertilité, gynécomastie
• +Occasionnels: inflammation et ulcération au niveau du vagin.
• +Rares: oligospermie, troubles menstruels.
• +Très rares: perte de libido, impuissance, pertes vaginales, infertilité, gynécomastie.
• -Fréquents: des réactions locales (sensation de brûlure) ou des lésions (formation d’un abcès stérile, destruction des tissus adipeux) peuvent se produire au site d’injection après l’administration intramusculaire de méthotrexate
• +Fréquents: des réactions locales (sensation de brûlure) ou des lésions (formation d’un abcès stérile, destruction des tissus adipeux) peuvent se produire au site d’injection après l’administration intramusculaire de méthotrexate.
• -Fréquence inconnue: nécrose au site d’injection
• +Inconnue: nécrose au site d’injection.
• -Lymphomes/maladies lymphoprolifératives:
• -On a signalé des cas individuels de lymphome et d'autres maladies lymphoprolifératives qui, dans certains cas, ont régressé après l'arrêt du traitement au méthotrexate. L’apparition et le degré de sévérité des effets secondaires dépendent de la posologie et de la fréquence d’administration. De graves effets secondaires pouvant aussi survenir à des posologies faibles, il est conseillé de procéder à un examen médical des patients régulièrement et à intervalles rapprochés.
• -Des effets secondaires locaux (sensation de brûlure) ou des lésions (formation d’un abcès stérile, destruction des tissus adipeux) peuvent souvent apparaître au site d’injection après l’administration intramusculaire de méthotrexate. L’administration de méthotrexate sous la peau (sous-cutanée) est localement bien tolérée.
• -Seules des réactions cutanées locales légères diminuant au cours du traitement ont ici été observées.
• +Lymphomes/maladies lymphoprolifératives
• +On a signalé des cas individuels de lymphome et d'autres maladies lymphoprolifératives qui, dans certains cas, ont régressé après l'arrêt du traitement au méthotrexate.
• +L’apparition et le degré de sévérité des effets secondaires dépendent de la posologie et de la fréquence d’administration. De graves effets secondaires pouvant aussi survenir à des posologies faibles, il est conseillé de procéder à un examen médical des patients régulièrement et à intervalles rapprochés.
• +Des effets secondaires locaux (sensation de brûlure) ou des lésions (formation d’un abcès stérile, destruction des tissus adipeux) peuvent souvent apparaître au site d’injection après l’administration intramusculaire de méthotrexate. L’administration de méthotrexate sous la peau (sous-cutanée) est localement bien tolérée. Seules des réactions cutanées locales légères diminuant au cours du traitement ont ici été observées.
• -En cas de surdosage accidentel, le folinate de calcium (d’une posologie au moins égale ou supérieure au méthotrexate) doit être administré par voie intraveineuse ou intramusculaire en l’espace d’une heure. Le traitement est poursuivi jusqu’à ce que les concentrations sériques du méthotrexate soient inférieures à 10 - 7 mol/l.
• +En cas de surdosage accidentel, le folinate de calcium (d’une posologie au moins égale ou supérieure au méthotrexate) doit être administré par voie intraveineuse ou intramusculaire en l’espace d’une heure. Le traitement est poursuivi jusqu’à ce que les concentrations sériques du méthotrexate soient inférieures à 10- 7 mol/l.
• -L’administration d’acide folique ou folinique est susceptible de réduire la toxicité du méthotrexate (symptômes gastro-intestinaux, inflammation de la muqueuse buccale, chute de cheveux et élévation des enzymes hépatiques) chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, de formes polyarthritiques de l’arthrite juvénile idiopathique, de psoriasis arthropatique ou du psoriasis vulgaire, voir section «Interactions». Il est recommandé de surveiller les concentrations en vitamine B12 préalablement à l’administration de produits à base d’acide folique, ce dernier étant susceptible de dissimuler une carence existante en vitamine B12, notamment chez les adultes de plus de 50 ans.
• +L’administration d’acide folique ou folinique est susceptible de réduire la toxicité du méthotrexate (symptômes gastro-intestinaux, inflammation de la muqueuse buccale, chute de cheveux et élévation des enzymes hépatiques) chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, de formes polyarthritiques de l’arthrite juvénile idiopathique, de psoriasis arthropatique ou du psoriasis vulgaire (voir « Interactions »). Il est recommandé de surveiller les concentrations en vitamine B12 préalablement à l’administration de produits à base d’acide folique, ce dernier étant susceptible de dissimuler une carence existante en vitamine B12, notamment chez les adultes de plus de 50 ans.
• -A ce jour, il n’a pas été possible de déterminer si l’efficacité du méthotrexate, dans le cadre du traitement du psoriasis, du psoriasis arthropathique et de la polyarthrite chronique est due à un effet anti-inflammatoire ou immunosuppresseur et dans quelle mesure une augmentation des concentrations extracellulaires d'adénosine induite par le méthotrexate sur le site de l’inflammation contribue à ces effets.
• +A ce jour, il n’a pas été possible de déterminer si l’efficacité du méthotrexate, dans le cadre du traitement du psoriasis, du psoriasis arthropathique, de la polyarthrite chronique et de la maladie de Crohn est due à un effet anti-inflammatoire ou immunosuppresseur et dans quelle mesure une augmentation des concentrations extracellulaires d'adénosine induite par le méthotrexate sur le site de l’inflammation contribue à ces effets.
• +Dans l’étude de Feagan et al (1995), dans laquelle un groupe de patients atteints d’une maladie de Crohn chroniquement active (malgré au moins trois mois de traitement par la prednisone) a reçu une injection intramusculaire de méthotrexate chez une fois par semaine, le méthotrexate était plus efficace que le placebo en termes d’amélioration des symptômes et de réduction du besoin de prednisone. 141 patients ont été randomisés selon un rapport de 2:1 pour recevoir du méthotrexate (25 mg par semaine) ou un placebo. Le critère d'évaluation primaire était la rémission clinique à la fin de l'étude de 16 semaines. Après 16 semaines, 37 patients (39.4 %) étaient en rémission clinique dans le groupe méthotrexate, contre 9 (19.4 %, p = 0.025) dans le groupe placebo. Après 16 semaines, les patients du groupe méthotrexate ont reçu globalement moins de prednisone (90 % de percentiles 0–20 mg par jour par rapport à 5–30 mg par jour dans le groupe placebo) et leur score moyen selon l’index d’activité de la maladie de Crohn (CDAI, Crohn’s Disease Activity Index) était significativement inférieur à celui des patients du groupe placebo (p = 0.026 et p = 0.002 respectivement).
• +L’étude de Feagan et al (2000) portant sur des patients en rémission après 16 à 24 semaines de traitement par 25 mg de méthotrexate a montré qu’une faible dose de méthotrexate permettait de maintenir la rémission. Les patients ont été randomisés pour recevoir soit du méthotrexate à la dose de 15 mg intramusculaire une fois par semaine, soit un placebo pendant 40 semaines. A la semaine 40, 26 patients (65 %) étaient en rémission dans le groupe méthotrexate et moins de patients ont eu besoin de prednisone suite à une récidive (28 %) comparativement au groupe placebo (39 %, p = 0.04 et 58 %, p = 0.01, respectivement).
• +
• -Après administration orale, le méthotrexate est absorbé dans le tractus gastro-intestinal. En cas de traitement à faible dose (7,5 mg/m2 - 80 mg/m2 de surface corporelle), le méthotrexate présente une biodisponibilité moyenne d’environ 70%, bien que des divergences inter- et intra-individuelles significatives (25 à 100%) soient possibles. Des concentrations plasmatiques maximales sont atteintes en l’espace de 1 à 2 heures. Les administrations sous-cutanées, intraveineuses et intramusculaires ont démontré une biodisponibilité similaire.
• +Après administration orale, le méthotrexate est absorbé dans le tractus gastro-intestinal. En cas de traitement à faible dose (7.5 mg/m2–80 mg/m2 de surface corporelle), le méthotrexate présente une biodisponibilité moyenne d’environ 70 %, bien que des divergences inter- et intra-individuelles significatives (25 à 100 %) soient possibles. Des concentrations plasmatiques maximales sont atteintes en l’espace de 1 à 2 heures. Les administrations sous-cutanées, intraveineuses et intramusculaires ont démontré une biodisponibilité similaire.
• -Environ 50% du méthotrexate sont liés aux protéines sériques. Lors de la distribution dans les tissus organiques une accumulation se produit notamment dans le foie, les reins et la rate sous forme de polyglutamates pouvant être retenus pendant des semaines ou des mois. Lorsqu'il est administré à de petites doses, le méthotrexate passe dans le liquide céphalo-rachidien en quantités minimes. Des concentrations allant de 4 à 7 μg/ml ont été mesurées dans le liquide céphalo-rachidien à des posologies élevées (300 mg/kg de poids corporel). La demi-vie terminale moyenne est de 6 à 7 heures et présente des fluctuations considérables (3 à 17 heures). La demi-vie peut être jusqu'à 4 fois plus élevée que sa durée normale chez les patients présentant du liquide dans les espaces transcellulaires (épanchement pleural, ascite).
• +Environ 50 % du méthotrexate sont liés aux protéines sériques. Lors de la distribution dans les tissus organiques une accumulation se produit notamment dans le foie, les reins et la rate sous forme de polyglutamates pouvant être retenus pendant des semaines ou des mois. Lorsqu'il est administré à de petites doses, le méthotrexate passe dans le liquide céphalo-rachidien en quantités minimes. Des concentrations allant de 4 à 7 μg/ml ont été mesurées dans le liquide céphalo-rachidien à des posologies élevées (300 mg/kg de poids corporel). La demi-vie terminale moyenne est de 6 à 7 heures et présente des fluctuations considérables (3 à 17 heures). La demi-vie peut être jusqu'à 4 fois plus élevée que sa durée normale chez les patients présentant du liquide dans les espaces transcellulaires (épanchement pleural, ascite).
• -Environ 10% du méthotrexate administré est métabolisé dans le foie. Le principal métabolite est le 7-hydroxyméthotrexate.
• +Environ 10 % du méthotrexate administré est métabolisé dans le foie. Le principal métabolite est le 7-hydroxyméthotrexate.
• -L'excrétion est essentiellement rénale et se fait sous forme inchangée par filtration glomérulaire et sécrétion active dans le tubule proximal. Environ 5 à 20% du méthotrexate et 1 à 5% du 7-hydroxyméthotrexate sont éliminés par voie biliaire. On observe un intense flux sanguin entérohépatique.
• +L'excrétion est essentiellement rénale et se fait sous forme inchangée par filtration glomérulaire et sécrétion active dans le tubule proximal. Environ 5 à 20 % du méthotrexate et 1 à 5 % du 7-hydroxyméthotrexate sont éliminés par voie biliaire. On observe un intense flux sanguin entérohépatique.
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l’emballage.
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention « EXP » sur l’emballage.
• -Seringue préremplie Nordimet 7,5 mg: 1, 4. [A]
• +Seringue préremplie Nordimet 7.5 mg: 1, 4. [A]
• -Seringue préremplie Nordimet 12,5 mg: 1, 4. [A]
• +Seringue préremplie Nordimet 12.5 mg: 1, 4. [A]
• -Seringue préremplie Nordimet 17,5 mg: 1, 4. [A]
• +Seringue préremplie Nordimet 17.5 mg: 1, 4. [A]
• -Seringue préremplie Nordimet 22,5 mg: 1, 4. [A]
• -Seringue préremplie Nordimet 25 mg: 1, 4. [A]
• +Seringue préremplie Nordimet 22.5.mg: 1, 4. [A]
• +Seringue préremplie Nordimet 25.mg: 1, 4. [A]
• -Septembre 2020
• +Novembre 2021