• -Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• -Valsartan Amlo Spirig HC 5/80 mg
• -Comprimés pelliculés à 5 mg d'amlodipine et 80 mg de valsartan.
• -Valsartan Amlo Spirig HC 5/160 mg
• -Comprimés pelliculés à 5 mg d'amlodipine et 160 mg de valsartan.
• -Valsartan Amlo Spirig HC 10/160 mg
• -Comprimés pelliculés à 10 mg d'amlodipine et 160 mg de valsartan.
• -Inducteurs du CYP3A4: Il n'existe aucune information sur les effets quantitatifs des inducteurs du CYP3A4 sur l'amlodipine. En cas d'administration concomitante d'amlodipine avec des inducteurs du CYP3A4, les patients doivent être surveillés afin de garantir l'efficacité clinique souhaitée.
• +Inducteurs du CYP3A4: Il n'existe aucune information sur les effets quantitatifs des inducteurs du CYP3A4 sur l'amlodipine. En cas d'administration concomitante d'amlodipine avec des inducteurs du CYP3A4 (p.ex. rifampicine, millepertuis), les patients doivent être surveillés afin de garantir l'efficacité clinique souhaitée.
• -Sur la base du mécanisme d'action des antagonistes de l'angiotensine II, un risque pour le fÅ“tus ne peut pas être exclu. Des lésions et la mort du fÅ“tus ont été rapportées en rapport avec l'utilisation d'inhibiteurs de l'ECA (une classe de médicaments agissant sur le système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)) chez des femmes enceintes dans le deuxième et le troisième tiers de leur grossesse. En outre, sur la base de données rétrospectives l'emploi d'inhibiteurs de l'ECA au premier trimestre a été associé à un risque potentiel de malformations congénitales. Il existe des rapports d'avortements spontanés, d'oligohydramnios et de troubles de la fonction rénale du nouveau-né chez des femmes qui avaient pris du valsartan par erreur. Comme pour tous les principes actifs qui agissent directement au niveau du SRAA, Valsartan Amlo Spirig HC ne doit pas être pris par des femmes prévoyant une grossesse (cf. «Contre-indications»). Les professionnels de la santé prescrivant des médicaments agissant sur le SRAA doivent informer les femmes en âge de procréer sur le risque potentiel de ces médicaments pendant la grossesse.
• +Sur la base du mécanisme d'action des antagonistes de l'angiotensine II, un risque pour le fÅ“tus ne peut pas être exclu. Des lésions et la mort du fÅ“tus ont été rapportées en rapport avec l'utilisation d'inhibiteurs de l'ECA (une classe de médicaments agissant sur le système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)) chez des femmes enceintes dans le deuxième et le troisième tiers de leur grossesse. En outre, sur la base de données rétrospectives l'emploi d'inhibiteurs de l'ECA au premier trimestre a été associé à un risque potentiel de malformations congénitales. Il existe des rapports d'avortements spontanés, d'oligohydramnios et de troubles de la fonction rénale du nouveau-né chez des femmes qui avaient pris du valsartan par erreur.
• +Tous les nouveau-nés ayant été exposés au médicament in utero doivent être soigneusement examinés pour s'assurer d'une excrétion urinaire suffisante, de l'absence d'hyperkaliémie et d'une tension artérielle normale. En cas de besoin, prendre toutes les mesures médicales nécessaires, comme une réhydratation, pour éliminer le médicament de la circulation. Comme pour tous les principes actifs qui agissent directement au niveau du SRAA, Valsartan Amlo Spirig HC ne doit pas être pris par des femmes prévoyant une grossesse (cf. «Contre-indications»). Les professionnels de la santé prescrivant des médicaments agissant sur le SRAA devraient informer les femmes en âge de procréer sur le risque potentiel de ces médicaments pendant la grossesse.
• -Tous les nouveau-nés ayant été exposés au médicament in utero doivent être soigneusement surveillés pour s'assurer d'une excrétion urinaire suffisante, de l'absence d'hyperkaliémie et d'une tension artérielle normale. En cas de besoin, prendre toutes les mesures médicales nécessaires, comme une réhydratation, pour éliminer le médicament de la circulation.
• +Les nourrissons dont les mères ont été traitées par ARA devraient être suivis étroitement pour déceler tout signe d'hypotension.
• -On ignore si le valsartan et/ou l'amlodipine sont excrétés dans le lait maternel. Le valsartan passe cependant dans le lait maternel chez le rat. En conséquence, la prise pendant l'allaitement est contre-indiquée (cf. «Contre-indications»).
• +La prise de Valsartan Amlo Spirig HC pendant l'allaitement est contre-indiquée. Le valsartan et/ou l'amlodipine sont excrétés dans le lait maternel. La proportion de la dose maternelle qui est transmise au nourrisson a été évaluée à un maximum de 15% pour un écart interquartile de 3 à 7%. Les effets de l'amlodipine sur les nourrissons ne sont pas connus. Le valsartan a été excrété dans le lait maternel chez le rat.
• +Fertilité
• +Il n'existe pas de données relatives aux effets de l'amlodipine ou du valsartan sur la fertilité humaine. Des études sur des rats n'ont montré aucun effet de l'amlodipine ou du valsartan sur la fertilité (cf. «Données précliniques»).
• -Infections
• +Infections et infestations
• -Système immunitaire
• +Affections du système immunitaire
• -Troubles psychiatriques
• +Affections psychiatriques
• -Système nerveux
• +Affections du système nerveux
• -Troubles oculaires
• +Affections oculaires
• -Oreille et conduit auditif
• +Affections de l'oreille et du labyrinthe
• -Troubles cardiaques
• +Affections cardiaques
• -Troubles vasculaires
• +Affections vasculaires
• -Organes respiratoires
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• -Troubles gastro-intestinaux
• +Affections gastro-intestinales
• -Troubles cutanés
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• -Troubles musculosquelettiques
• +Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
• -Troubles rénaux et urinaires
• +Affections du rein et des voies urinaires
• -Organes de reproduction et seins
• +Affections des organes de reproduction et du sein
• -Troubles généraux
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• -Examens de laboratoire
• +Investigations
• -Circulation sanguine et lymphatique
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• -Système immunitaire
• +Affections du système immunitaire
• -Métabolisme et nutrition
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• -Troubles psychiatriques
• +Affections psychiatriques
• -Système nerveux
• +Affections du système nerveux
• -Troubles oculaires
• +Affections oculaires
• -Troubles cardiaques
• +Affections cardiaques
• -Troubles vasculaires
• +Affections vasculaires
• -Organes respiratoires
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• -Troubles gastro-intestinaux
• +Affections gastro-intestinales
• -Troubles hépato-biliaires
• +Affections hépatobiliaires
• -Troubles cutanés
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• -Troubles musculosquelettiques
• +Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
• -Troubles rénaux et urinaires
• +Affections du rein et des voies urinaires
• -Organes de reproduction et seins
• +Affections des organes de reproduction et du sein
• -Troubles généraux
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• -Infections
• +Infections et infestations
• -Circulation sanguine et lymphatique
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• -Système immunitaire
• +Affections du système immunitaire
• -Troubles psychiatriques
• +Affections psychiatriques
• -Système nerveux
• +Affections du système nerveux
• -Troubles cardiaques
• +Affections cardiaques
• -Troubles vasculaires
• +Affections vasculaires
• -Troubles hépato-biliaires
• +Affections hépatobiliaires
• -Troubles gastro-intestinaux
• +Affections gastro-intestinales
• -Troubles cutanés
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• -Troubles musculosquelettiques
• +Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
• -Troubles rénaux et urinaires
• +Affections du rein et des voies urinaires
• -Affections lors de la grossesse et périnatales
• +Affections gravidiques, puerpérales et périnatales
• -Examens de laboratoire
• +Investigations
• -Système immunitaire
• +Affections du système immunitaire
• -Troubles hépato-biliaires
• +Affections hépatobiliaires
• -Absorption: Après administration orale de doses thérapeutiques d'amlodipine seule, les concentrations plasmatiques maximales d'amlodipine sont atteintes après 6-12 heures. La biodisponibilité absolue est comprise entre 64% et 80%. La biodisponibilité de l'amlodipine n'est pas influencée par la prise d'aliments.
• -Distribution: Le volume de distribution est d'environ 21 l/kg. Des études in vitro portant sur l'amlodipine ont montré qu'environ 97.5% de la dose circulante était liée à des protéines plasmatiques.
• -Métabolisme: L'amlodipine est très fortement métabolisée (à environ 90%) par le foie en métabolites inactifs.
• -Elimination: L'élimination plasmatique de l'amlodipine est biphasique avec une demi-vie d'élimination plasmatique terminale d'environ 30 à 50 heures. Les concentrations plasmatiques au steady-state sont atteintes après une administration continue de 7 à 8 jours environ. 10% de l'amlodipine originale et 60% de ses métabolites sont éliminés par l'urine.
• +Absorption
• +Après administration orale de doses thérapeutiques d'amlodipine seule, les concentrations plasmatiques maximales d'amlodipine sont atteintes après 6-12 heures. La biodisponibilité absolue est comprise entre 64% et 80%. La biodisponibilité de l'amlodipine n'est pas influencée par la prise d'aliments.
• +Distribution
• +Le volume de distribution est d'environ 21 l/kg. Des études in vitro portant sur l'amlodipine ont montré qu'environ 97.5% de la dose circulante était liée à des protéines plasmatiques.
• +Métabolisme
• +L'amlodipine est très fortement métabolisée (à environ 90%) par le foie en métabolites inactifs. L'amlodipine franchit la barrière placentaire et passe dans le lait maternel.
• +Elimination
• +L'élimination plasmatique de l'amlodipine est biphasique avec une demi-vie d'élimination plasmatique terminale d'environ 30 à 50 heures. Les concentrations plasmatiques au steady-state sont atteintes après une administration continue de 7 à 8 jours environ. 10% de l'amlodipine originale et 60% de ses métabolites sont éliminés par l'urine.
• -Absorption: Après administration orale, le valsartan est rapidement absorbé, la quantité de substance absorbée variant cependant considérablement. La biodisponibilité absolue moyenne du valsartan est de 23% (variabilité 23±7). La pharmacocinétique du valsartan est linéaire dans la plage posologique examinée. Le valsartan s'accumule peu en cas de prise journalière unique. Les concentrations plasmatiques étaient comparables chez l'homme et la femme.
• +Absorption
• +Après administration orale, le valsartan est rapidement absorbé, la quantité de substance absorbée variant cependant considérablement. La biodisponibilité absolue moyenne du valsartan est de 23% (variabilité 23±7). La pharmacocinétique du valsartan est linéaire dans la plage posologique examinée. Le valsartan s'accumule peu en cas de prise journalière unique. Les concentrations plasmatiques étaient comparables chez l'homme et la femme.
• -Distribution: La liaison du valsartan aux protéines sériques est forte (94-97%) et a lieu principalement à l'albumine. Le steady-state est atteint en une semaine environ. Le volume de distribution du valsartan au steady-state est d'environ 17 litres. Par rapport à la perfusion hépatique (env. 30 l/h), la clairance plasmatique est relativement lente (environ 2 l/h).
• -Elimination: Le valsartan présente une cinétique d'élimination multiexponentielle (demi-vie primaire alpha <1 heure et demi-vie terminale bêta env. 9 heures).
• +Distribution
• +La liaison du valsartan aux protéines sériques est forte (94-97%) et a lieu principalement à l'albumine. Le steady-state est atteint en une semaine environ. Le volume de distribution du valsartan au steady-state est d'environ 17 litres. Par rapport à la perfusion hépatique (env. 30 l/h), la clairance plasmatique est relativement lente (environ 2 l/h).
• +Elimination
• +Le valsartan présente une cinétique d'élimination multiexponentielle (demi-vie primaire alpha <1 heure et demi-vie terminale bêta env. 9 heures).
• -Dans une étude avec administration orale sur le développement embryofÅ“tal de rats avec des doses de 5:80 mg/kg/jour d'amlodipine:valsartan, de 10:160 mg/kg/jour d'amlodipine:valsartan et de 20:320 mg/kg/jour d'amlodipine:valsartan, des effets maternels et fÅ“taux liés au traitement (retards et troubles du développement associés à une toxicité maternelle significative) ont été observés à une dose élevée de l'association. Le No-observed-adverse-effect level (NOAEL) pour l'effet sur l'embryon et le fÅ“tus a été de 10:160 mg/kg/jour d'amlodipine:valsartan. Les expositions atteintes avec ces doses correspondent respectivement à 4,3 et 2,7 fois l'exposition systémique chez l'être humain après administration de la DMRH (dose maximale recommandée chez l'homme) de 10/320 mg/60 kg.
• +Dans une étude sur le développement embryofÅ“tal de rats avec des doses orales de 5:80 mg/kg d'amlodipine:valsartan/jour, de 10:160 mg/kg d'amlodipine:valsartan/jour et de 20:320 mg/kg d'amlodipine:valsartan/jour, des effets maternels et fÅ“taux liés au traitement (retards et troubles du développement associés à une toxicité maternelle significative) n'ont été observés qu'à la combinaison de dose élevée. Le No-Observed-Adverse-Effect Level (NOAEL) pour l'effet embryofÅ“tal a été de 10:160 mg/kg d'amlodipine:valsartan/jour. Ces doses correspondent respectivement à 4,3 et 2,7 fois l'exposition systémique après administration de la dose maximale recommandée chez l'homme (10/320 mg/60 kg).
• -Lors de l'administration orale de doses allant jusqu'à 10 mg d'amlodipine/kg/jour sous forme de maléate d'amlodipine à des rates et des lapines gravides, aux périodes critiques de l'organogenèse, aucun indice de tératogénicité ou de toxicité fÅ“tales ou embryonnaires n'a été mis en évidence. La taille de la portée a cependant fortement diminué (d'env. 50%) et le nombre de morts intrautérines a augmenté significativement (d'env. 5 fois). Il a été démontré qu'à cette dose l'amlodipine allonge la durée de la gestation ainsi que la durée de la mise bas chez la rate.
• +Lors de l'administration orale de maléate d'amlodipine à des doses allant jusqu'à 10 mg d'amlodipine/kg/jour à des rates et des lapines gravides, aux périodes respectives de l'organogenèse majeure, aucun indice de tératogénicité n'a été mis en évidence. La taille de la portée a cependant fortement diminué (d'env. 50%) et le nombre de morts intrautérines a augmenté significativement (d'env. 5 fois). Il a été démontré qu'à cette dose l'amlodipine allonge la durée de la gestation ainsi que la durée de la mise bas chez la rate.
• -Toxicité chronique: Dans différentes études précliniques menées auprès de différentes espèces animales, aucun résultat, mis à part une fÅ“totoxicité, n'indique qu'à des doses thérapeutiques le valsartan ne doit pas être utilisé chez l'être humain. Lors des études précliniques de sécurité, l'administration de doses élevées de valsartan (200-600 mg/kg de poids corporel/jour) chez le rat a entraîné une diminution des paramètres relatifs aux globules rouges (érythrocytes, hémoglobine, hématocrite) et des modifications de l'hémodynamique rénale (légère augmentation des taux d'urée dans le sang ainsi qu'hyperplasie tubulaire rénale et basophilie chez les animaux mâles). Ces doses chez le rat (200 et 600 mg/kg/jour) représentent environ 6 à 18 fois la dose recommandée pour l'être humain sur la base de mg/m² (le calcul repose sur une dose orale de 320 mg/jour et un patient de 60 kg). Des doses comparables chez le ouistiti ont entraîné des modifications semblables, mais plus sévères, en particulier au niveau des reins où les modifications ont évolué vers une néphropathie avec augmentation des taux d'urée et de créatinine. En outre, une hypertrophie des cellules rénales juxtaglomérulaires a été observée dans les deux espèces. Toutes ces modifications résultent probablement de l'effet pharmacologique du valsartan, qui provoque une hypotension persistante, particulièrement chez le ouistiti. L'hypertrophie des cellules rénales juxtaglomérulaires ne semble pas présenter d'importance aux doses thérapeutiques chez l'être humain.
• -Toxicité de reproduction: Le valsartan n'a aucun effet indésirable sur la performance de reproduction de rats mâles et femelles à des doses orales de jusqu'à 200 mg/kg/jour. Au cours des études sur le développement embryofÅ“tal (segment II) menées chez la souris, le rat et le lapin, une fÅ“totoxicité a été observée parallèlement à une toxicité maternelle à des doses de valsartan ≥600 mg/kg/jour chez le rat et 10 mg/kg/jour chez le lapin. Lors d'une étude de toxicité sur le développement périnatal et postnatal (segment III), la progéniture de rates traitées par 600 mg/kg/jour au cours du dernier trimestre de la gestation et durant la lactation a présenté un taux de survie légèrement diminué et un léger retard de développement.
• -Mutagénicité: Aucun potentiel mutagène n'a pu être établi pour le valsartan dans différentes études standards in vitro et in vivo de génotoxicité, que ce soit au niveau génique ou au niveau chromosomique.
• -Cancérogénicité: Il ne ressort aucun indice de cancérogénicité lors de l'administration du valsartan avec la nourriture à des dosages de jusqu'à 160 et respectivement, 200 mg/kg/jour pendant 2 ans à des souris et des rats.
• +Toxicité chronique
• +Dans différentes études précliniques menées auprès de différentes espèces animales, aucun résultat, mis à part une fÅ“totoxicité, n'indique qu'à des doses thérapeutiques le valsartan ne doit pas être utilisé chez l'être humain. Lors des études précliniques de sécurité, l'administration de doses élevées de valsartan (200-600 mg/kg de poids corporel/jour) chez le rat a entraîné une diminution des paramètres relatifs aux globules rouges (érythrocytes, hémoglobine, hématocrite) et des modifications de l'hémodynamique rénale (légère augmentation des taux d'urée dans le sang ainsi qu'hyperplasie tubulaire rénale et basophilie chez les animaux mâles). Ces doses chez le rat (200 et 600 mg/kg/jour) représentent environ 6 à 18 fois la dose recommandée pour l'être humain sur la base de mg/m² (le calcul repose sur une dose orale de 320 mg/jour et un patient de 60 kg). Des doses comparables chez le ouistiti ont entraîné des modifications semblables, mais plus sévères, en particulier au niveau des reins où les modifications ont évolué vers une néphropathie avec augmentation des taux d'urée et de créatinine. En outre, une hypertrophie des cellules rénales juxtaglomérulaires a été observée dans les deux espèces. Toutes ces modifications résultent probablement de l'effet pharmacologique du valsartan, qui provoque une hypotension persistante, particulièrement chez le ouistiti. L'hypertrophie des cellules rénales juxtaglomérulaires ne semble pas présenter d'importance aux doses thérapeutiques chez l'être humain.
• +Toxicité de reproduction
• +Le valsartan n'a eu aucun effet délétère sur la performance de reproduction de rats mâles et femelles lors de l'administration orale de doses allant jusqu'à 200 mg/kg/jour, ce qui correspond environ à 6 fois la dose maximale recommandée chez l'homme sur la base de mg/m2 (les calculs étant basés sur une dose orale de 320 mg/jour et d'un patient pesant 60 kg). Au cours des études sur le développement embryofÅ“tal menées chez la souris, le rat et le lapin, une fÅ“totoxicité a été observée chez le rat en relation avec une toxicité maternelle à des doses inférieures à 600 mg/kg/jour de valsartan, ce qui correspond environ à 18 fois la dose maximale recommandée chez l'homme sur la base de mg/m2 (les calculs étant basés sur une dose orale de320 mg/jour et d'un patient pesant 60 kg); chez le lapin, cette toxicité a été observée à des doses inférieures à 10 mg/kg/jour, ce qui correspond environ à 0,6 fois la dose maximale recommandée chez l'homme sur la base de mg/m2 (les calculs étant basés sur une dose orale de 320 mg/jour et d'un patient pesant 60 kg). Chez la souris, aucun indice de toxicité maternelle ou fÅ“tale n'a été mis en évidence jusqu'à une dose de 600 mg/kg/jour, ce qui correspond environ à 9 fois la dose maximale recommandée chez l'homme sur la base de mg/m2 (les calculs étant basés sur une dose orale de 320 mg/jour et d'un patient pesant 60 kg).
• +Mutagénicité
• +Aucun potentiel mutagène n'a pu être établi pour le valsartan dans différentes études standards in vitro et in vivo de génotoxicité, que ce soit au niveau génique ou au niveau chromosomique.
• +Cancérogénicité
• +Il ne ressort aucun indice de cancérogénicité lors de l'administration du valsartan avec la nourriture à des dosages de jusqu'à 160 et respectivement, 200 mg/kg/jour pendant 2 ans à des souris et des rats.
• -Remarques concernant le stockage
• +Remarques particulières concernant le stockage
• -Septembre 2015.
• +Juin 2019.