• -Principe actif: efmoroctocog alfa
• +Principe actifs: efmoroctocog alfa
• -Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• -Poudre et solvant pour solution injectable.
• -1 flacon d'Elocta poudre contient de l'efmoroctocog alfa aux concentrations suivantes:
• -250 UI d'efmoroctocog alfa (83 UI/ml après reconstitution)
• -500 UI d'efmoroctocog alfa (167 UI/ml après reconstitution)
• -1000 UI d'efmoroctocog alfa (333 UI/ml après reconstitution)
• -1500 UI d'efmoroctocog alfa (500 UI/ml après reconstitution)
• -2000 UI d'efmoroctocog alfa (667 UI/ml après reconstitution)
• -3000 UI d'efmoroctocog alfa (1000 UI/ml après reconstitution)
• -4000 UI d'efmoroctocog alfa (1333 UI/ml après reconstitution)
• -5000 UI d'efmoroctocog alfa (1667 UI/ml après reconstitution)
• -6000 UI d'efmoroctocog alfa (2000 UI/ml après reconstitution)
• -Hémorragie
• +Hémorragie
• -Interventions chirurgicales
• +Interventions chirurgicales
• -Chez des patients atteints d’hémophilie A, traités avec facteur VIII (incluant Elocta), des anticorps neutralisants (inhibiteurs) du facteur VIII peuvent se développer.
• +Des anticorps neutralisants (inhibiteurs) peuvent apparaître chez des patients atteints d’hémophilie A traités avec le facteur VIII, y compris avec ELOCTA.
• +Les fréquences indiquées ci-dessous ont été observées chez un total de 276 patients atteints d’hémophilie A sévère dans le cadre des études cliniques de phase III et d’une étude d’extension sur une durée allant jusqu’à quatre ans. Les effets indésirables ont été suivis pour un total de 893,72 sujet-années. Le nombre total de jours d’exposition a été de 80848, avec une médiane de 294 (intervalle: 1 – 735) jours d’exposition par sujet.
• -(*) La fréquence se base sur des essais cliniques incluant des patients avec une grave hemophilie A.
• +(*) La fréquence est déterminée d’après des études sur des produits de facteur VIII menées aussi auprès de patients atteints d’hémophilie A sévère.
• -L’étude I a comparé l’efficacité de 2 protocoles de traitement prophylactique (individualisé et hebdomadaire) à celle du traitement à la demande. Au total, 165 patients de sexe masculin (âgés de 12 à 65 ans) atteints d’hémophilie A sévère et préalablement traités ont été inclus dans l’étude. Les sujets qui recevaient un traitement prophylactique avant leur entrée dans l’étude ont été placés dans le groupe de prophylaxie individualisée et pas dans les deux autres groupes de prophylaxie hebdomadaire ou uniquement de traitement à la demande. Les sujets qui nécessitaient uniquement un traitement à la demande avant leur entrée dans l’étude pouvaient soit rejoindre le groupe de prophylaxie individualisée soit être randomisés pour intégrer les groupes de prophylaxie hebdomadaire ou de traitement à la demande. Les 117 sujets du groupe de prophylaxie individualisée ont commencé par un protocole de traitement deux fois par semaine constitué de 25 UI/kg le premier jour suivies de 50 UI/kg le quatrième jour. La dose et la fréquence d’administration de la prophylaxie individualisée ont été ajustées dans un intervalle de 25 à 65 UI/kg tous les 3 à 5 jours. Par ailleurs, l’étude I a évalué l’efficacité hémostatique du traitement pour les épisodes hémorragiques et a établi l’efficacité hémostatique du traitement au cours de la prise en charge péri-opératoire des sujets soumis à des interventions chirurgicales majeures.
• -Prophylaxie individualisée: parmi les 117 sujets ayant pu être évalués dans le groupe de prophylaxie individualisée dans l’étude I, l’intervalle médian entre les doses a été de 3.51 (écart interquartile: 3.17-4.43) jours et la dose hebdomadaire totale médiane a été de 77.90 (écart interquartile: 72.35-91.20) UI/kg. Lors du calcul du taux de saignement annualisé à l'aide d'un modèle binomial négatif, on a observé une réduction statistiquement significative du taux de saignement annualisé chez les patients sous prophylaxie individualisée de 92% (p<0,001, IC à 95%: 87%, 95%) par rapport au traitement à la demande. Aucun épisode hémorragique ne s’est produit chez 45.3% des sujets sous prophylaxie individualisée. Le tableau 2 présente un résumé comparatif des taux de saignement annualisés médians chez des sujets sous prophylaxie individualisée par rapport aux sujets sous traitement à la demande lors de la survenue de saignements.
• -Tableau 2: résumé des taux de saignement annualisés médians1 selon le groupe de traitement chez des patients de ≥12 ans
• -Étiologie de l'épisode hémorragique Prophylaxie individualisée (N=117) Traitement à la demande (N=23)
• -Taux de saignement annualisé global 1.60 33.57
• -(0.0-4.69) (21.14-48.69)
• -Taux annualisé de saignements spontanés 0.00 20.24
• -(0.0-2.03) (12.21-36.81)
• -Taux annualisé de saignements traumatiques 0.00 9.25
• -(0.0-1.83) (1.74-11.92)
• -Taux annualisé de saignements articulaires 0.00 22.76
• -(0.00-3.11) (15.07-39.02)
• -
• -1 médiane (écart interquartile, 25e et 75e percentiles)
• -Les données issues de l'étude I ont mis en évidence que 87.4% des adultes et des adolescents ayant suivi un schéma prophylactique avant l'étude et qui étaient passés à une prophylaxie individualisée nécessitaient 3 injections ou plus par semaine lors de leur précédent traitement prophylactique. Dans le cadre de l'étude, 99.1% des patients sous prophylaxie individualisée avec ELOCTA ont atteint un intervalle moyen entre les doses de 3 à 5 jours. L’intervalle médian entre les doses a été de 3.51 (écart interquartile: 3.17-4.43) jours. Le nombre médian des épisodes hémorragiques estimés par patient au cours des 12 mois avant l'entrée dans l'étude (traitement avant le début de l'étude) était de 6.00 (intervalle 0.00-105.0). Chez les patients sous prophylaxie individualisée avec ELOCTA, la médiane du nombre annualisé d'épisodes hémorragiques (traitement pendant l'étude) était de 2.32 (intervalle 0.00-18.2). Une analyse post hoc des données de l'étude I a montré que l'utilisation mensuelle prophylactique estimée du facteur était comparable à celle du précédent traitement, tandis que le nombre des injections était plus faible.
• -Traitement des épisodes hémorragiques: sur les 757 événements hémorragiques observés au cours de l’étude I, 87.3% ont pu être contrôlés par 1 injection et, globalement, 97.8% par 2 injections ou moins. La dose médiane par injection utilisée pour traiter un épisode hémorragique a été de 27.35 (écart interquartile: 22.73-32.71) UI/kg. Pour l'ensemble des 757 événements hémorragiques, on dispose de 745 évaluations de la réponse à la première injection; la répartition étant la suivante: réponse excellent ou bonne 78.1%, réponse moyenne 21.2%, absence de réponse 0.7%.
• -Prise en charge péri-opératoire (prophylaxie chirurgicale): au total, 23 interventions chirurgicales majeures ont été réalisées et évaluées chez 22 sujets au cours de l’étude I et de l’étude de prolongation. La plupart des sujets (95.7%) ont reçu une dose préopératoire unique pour maintenir l’hémostase pendant l’intervention chirurgicale. La dose médiane par injection utilisée pour maintenir l’hémostase pendant l’intervention était de 58.3 (intervalle: 45-102) UI/kg. Le jour de l’intervention chirurgicale, la plupart des sujets ont reçu une deuxième injection. La dose totale reçue le jour de l’intervention a été comprise entre 50.8 et 126.6 UI/kg. Pour 100% des interventions chirurgicales majeures, la réponse hémostatique a été évaluée comme étant excellente ou bonne.
• +Dans l’Étude I, 165 patients de sexe masculin (âgés de 12 à 65 ans) atteints d’hémophilie A sévère et préalablement traités ont été recrutés. Les sujets qui recevaient un traitement prophylactique avant leur entrée dans l’étude ont été placés dans le groupe de prophylaxie individualisée. Les sujets qui recevaient un traitement à la demande avant leur entrée dans l’étude pouvaient soit rejoindre le groupe de prophylaxie individualisée soit être randomisés pour intégrer les groupes de prophylaxie hebdomadaire ou de traitement à la demande.
• +Traitements prophylactiques:
• +Prophylaxie individualisée : 25 à 65 UI/kg tous les 3 à 5 jours.
• +Prophylaxie hebdomadaire : 65 UI/kg
• +Sur les 153 sujets ayant terminé l’Étude I, 150 ont été recrutés dans l’Étude III (étude d’extension). La durée totale médiane de participation à l’Étude I + III a été de 4,2 ans et le nombre médian de jours d’exposition a été de 309.
• +Prophylaxie individualisée: la consommation annuelle médiane de facteur a été de 4212 UI/kg (min. 2877, max. 7943) dans l’Étude I et de 4223 UI/kg (min. 2668, max. 8317) dans l’Étude III. Les taux de saignement annualisés (TSA) médians correspondants ont été de 1,60 (min. 0, max. 18,2) et 0,74 (min. 0, max. 15,6).
• +Prophylaxie hebdomadaire: la consommation annuelle médiane de facteur a été de 3805 UI/kg (min. 3353, max. 6196) dans l’Étude I et de 3510 UI/kg (min. 2758, max. 3984) dans l’Étude III. Les TSA médians correspondants ont été de 3,59 (min. 0, max. 58,0) et 2,24 (min. 0, max. 17,2).
• +Traitement à la demande: la consommation annuelle médiane de facteur a été de 1039 UI/kg (min. 280, max. 3 571) pour 23 patients randomisés dans le groupe de traitement à la demande dans l’Étude I et de 671 UI/kg (min. 286, max. 913) pour 6 patients restés sous traitement à la demande pendant au moins un an dans l’Étude III.
• +Les sujets passés d’un traitement à la demande à une prophylaxie hebdomadaire au cours de l’Étude III ont présenté un TSA médian de 1,67.
• +Il est à noter que le TSA ne peut pas être comparé entre différents concentrés de facteur et entre différentes études cliniques.
• +Traitement des épisodes hémorragiques: 2490 événements hémorragiques ont été traités au cours des Études I et III, avec une dose médiane de 43,8 UI/kg (min. 13,0, max. 172,8) pour contrôler chaque saignement. 79,2 % des premières injections ont été évaluées comme «excellentes» ou «bonnes» par les patients.
• +Prise en charge péri-opératoire (prophylaxie chirurgicale): au total, 48 interventions chirurgicales majeures ont été réalisées et évaluées chez 34 sujets de l’Étude I et de l’Étude III. La réponse hémostatique a été évaluée par les médecins comme « excellente » lors de 41 des 44 interventions chirurgicales majeures et comme « bonne » pour 3 sur 44. La dose médiane nécessaire pour maintenir l’hémostase au cours de la chirurgie a été de 60,6 UI/kg (min. 38, max. 158).
• -Au total, 71 patients pédiatriques de sexe masculin, atteints d’hémophilie A sévère et déjà traités précédemment, ont été recrutés dans l’étude II. Sur les 71 sujets recrutés, 69 ont reçu au moins 1 dose d’ELOCTA et étaient évaluables pour les critères d’efficacité. Les sujets étaient âgés de moins de 12 ans (35 âgés de < 6 ans et 34 âgés de 6 à <12 ans). Le traitement prophylactique initial était constitué de 25 UI/kg le premier jour suivies de 50 UI/kg le quatrième jour. Le schéma thérapeutique a été ajusté en fonction de la réponse du sujet, des doses entre 25 UI/kg et 80 UI/kg étant alors possibles. Compte tenu de la clairance plus rapide des produits contenant du facteur VIII recombinant chez les enfants de moins de 12 ans, un intervalle de seulement 2 jours était autorisé entre les doses.
• -Prophylaxie individualisée: chez les sujets pédiatriques sous prophylaxie individualisée, l’intervalle médian entre les doses a été de 3.49 (écart interquartile: 3.46-3.51) jours et la dose hebdomadaire totale médiane a été de 91.63 (écart interquartile: 84.72-104.56) UI/kg parmi les sujets âgés de <6 ans et de 86,88 (écart interquartile: 79.12-103.08) UI/kg parmi ceux âgés de 6 à <12 ans. La majorité des patients pédiatriques (89.9%) a continué le traitement avec un intervalle bihebdomadaire (2x/semaine) entre les doses. Le taux de saignement annualisé global médian a été de 1.96 (écart interquartile: 0.00-3.96) et le taux de saignement articulaire annualisé médian a été de 0.00 (écart interquartile: 0.00-2.02). Aucun épisode hémorragique ne s’est produit chez 46.4% des sujets pédiatriques.
• -Traitement des épisodes hémorragiques: sur les 86 événements hémorragiques observés au cours de l’étude II, 81.4% ont pu être contrôlés par 1 injection et, globalement, 93.0% des épisodes hémorragiques ont pu être contrôlés par 2 injections ou moins. La dose médiane par injection utilisée pour traiter un épisode hémorragique a été de 49.69 UI/kg (écart interquartile 29.41-56.82). Pour l'ensemble des 86 événements hémorragiques, on dispose de 81 évaluations de la réponse à la première injection; la répartition étant la suivante: réponse excellente ou bonne 92.6%, réponse moyenne 4.9%, absence de réponse 2.5%.
• +Au total, 71 patients pédiatriques âgés de < 12 ans, de sexe masculin, atteints d’hémophilie A sévère et déjà traités précédemment, ont été recrutés dans l’étude II. Sur les 71 sujets recrutés, 69 ont reçu au moins 1 dose d’ELOCTA et étaient évaluables pour les critères d’efficacité (35 âgés de < 6 ans et 34 âgés de 6 à < 12 ans). Le traitement prophylactique initial était constitué de 25 UI/kg le premier jour suivies de 50 UI/kg le quatrième jour. Le schéma thérapeutique a été ajusté en fonction de la réponse du sujet, des doses entre 25 UI/kg et 80 UI/kg étant alors possibles. Compte tenu de la clairance plus rapide des produits contenant du facteur VIII recombinant chez les enfants de moins de 12 ans, un intervalle de seulement 2 jours était autorisé entre les doses. Sur les 67 sujets ayant terminé l’Étude II, 61 ont été recrutés dans l’Étude III (étude d’extension). La durée totale médiane de participation à l’Étude II + III a été de 3,4 ans et le nombre médian de jours d’exposition a été de 332.
• +Prophylaxie, âge < 6 ans : l’intervalle médian entre les doses a été de 3,50 jours dans l’Étude II et l’Étude III. La consommation annuelle médiane de facteur a été de 5146 UI/kg (min. 3695, max. 8474) dans l’Étude II et de 5418 UI/kg (min. 3435, max. 9564) dans l’Étude III. Les taux de saignement annualisés (TSA) médians correspondants ont été de 0,00 (min. 0, max. 10,5) et 1,18 (min. 0, max. 9,2).
• +Prophylaxie, âge de 6 à 12 ans : l’intervalle médian entre les doses a été de 3,49 jours dans l’Étude II et de 3,50 jours dans l’Étude III. La consommation annuelle médiane de facteur a été de 4700 UI/kg (min. 3819, max. 8230) dans l’Étude II et de 4990 UI/kg (min. 3856, max. 9527) dans l’Étude III. Les TSA médians correspondants ont été de 2,01 (min. 0, max. 27,2) et 1,59 (min. 0, max. 8,0).
• +12 sujets adolescents âgés de 12 à 18 ans ont été inclus dans la population d’étude chez l’adulte sous traitement prophylactique. Leur consommation annuelle médiane de facteur a été de 5572 UI/kg (min. 3849, max. 7035) dans l’Étude I et de 4456 UI/kg (min. 3563, max. 8011) dans l’Étude III. Les TSA médians correspondants ont été de 1,92 (min. 0, max. 7,1) et 1,25 (min. 0, max. 9,5).
• +Traitement des épisodes hémorragiques : 447 événements hémorragiques ont été traités au cours des Études II et III, avec une dose médiane de 63 UI/kg (min. 28, max. 186) pour contrôler chaque saignement. 90,2 % des premières injections ont été évaluées comme « excellentes » ou « bonnes » par les patients et leurs aidants.
• +Immunogénicité
• +L’immunogénicité d’ELOCTA a été évaluée dans le cadre du programme d’essai clinique chez 276 patients atteints d’hémophilie A sévère déjà traités précédemment (207 adolescents et adultes, et 69 patients pédiatriques). Aucun de ces patients n’a développé d’inhibiteurs.
• -Novembre 2018
• +Août 2019