• -Le traitement par fébuxostat chez des patients présentant une maladie cardiovasculaire majeure préexistante (par ex. infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral ou angor instable) doit être évité, sauf si aucune autre option thérapeutique n'est appropriée.
• -Dans les études APEX et FACT, une incidence numériquement plus élevée des événements cardiovasculaires APTC (critères d'évaluation de l'«Anti-Platelet Trialists Collaboration» (APTC) qui incluent les décès pour cause cardiovasculaire, les infarctus du myocarde non fatals, les AVC non fatals) a été observée dans l'ensemble du groupe fébuxostat par rapport au groupe allopurinol (1,3 événement pour 100 patients-années contre 0,3 respectivement). Cette différence n'a cependant pas été observée dans l'étude CONFIRMS (voir rubrique «Propriétés/Effets» pour des informations détaillées concernant ces études). L'analyse combinée des études de phase 3 (études APEX, FACT et CONFIRMS) a montré que l'incidence des événements APTC a été de 0,7 événement pour 100 patients-années contre 0,6 dans le groupe allopurinol. Au cours des études d'extension à long terme, l'incidence des événements APTC était de 1,2 pour 100 patients-années dans le groupe fébuxostat contre 0,6 dans le groupe allopurinol. Aucune différence statistiquement significative n'a été trouvée et aucune relation causale avec le fébuxostat n'a été établie. Chez ces patients, les facteurs de risque identifiés étaient des antécédents d'athérosclérose et/ou d'infarctus du myocarde ou d'insuffisance cardiaque décompensée.
• -Dans l'étude CARES menée après l'autorisation de mise sur le marché (voir rubrique «Propriétés/Effets» pour plus de détails concernant l'étude), le taux d'évènements cardiovasculaires majeurs (Major Adverse Cardiovascular Events = MACE) était comparable chez les patients traités par fébuxostat et allopurinol (HR 1,03; IC à 95% 0,87-1,23), mais un taux plus élevé de décès de cause cardiovasculaire a été observé avec le traitement par fébuxostat (4,3% vs. 3,2% des patients; HR 1,34; IC à 95% 1,03-1,73).
• +Un nombre accru d'événements cardiovasculaires fatals a été observé chez des patients présentant une maladie cardiovasculaire majeure préexistante (par ex. infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral ou angor instable) sous fébuxostat par rapport à l'allopurinol pendant la phase de développement du médicament et lors d'une étude menée après l'autorisation de mise sur le marché (CARES).
• +Dans une autre étude menée après l'autorisation de mise sur le marché (FAST), le fébuxostat n'était cependant pas inférieur à l'allopurinol concernant l'incidence d'événements cardiovasculaires fatals et non fatals.
• +Dans cette population, le traitement doit être mené avec précaution et ces patients doivent faire l'objet d'une surveillance régulière.
• +D'autres informations détaillées sur la sécurité cardiovasculaire du fébuxostat sont disponibles sous «Effets indésirables» et «Propriétés/Effets».
• -Dans des études ouvertes à long terme, une augmentation des taux de TSH (>5,5 µUI/ml) a été observée chez des patients traités à long terme par fébuxostat (5,5%). Le fébuxostat doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une altération de la fonction thyroïdienne (voir rubrique «Propriétés/Effets»).
• +Dans des études ouvertes à long terme, une augmentation des taux de TSH (> 5,5 µUI/ml) a été observée chez des patients traités à long terme par fébuxostat (5,5%). Le fébuxostat doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une altération de la fonction thyroïdienne (voir rubrique «Propriétés/Effets»).
• -Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés au cours des études cliniques (4072 patients traités par au moins une dose comprise entre 10 mg et 300 mg) et après la commercialisation sont des crises de goutte, des affections hépatiques, des diarrhées, des nausées, des céphalées, des éruptions cutanées et des œdèmes. Ces effets indésirables ont généralement été légers ou modérés. De rares cas graves de réactions d'hypersensibilité au fébuxostat, ainsi que de rares cas de mort subite cardiaque sont survenus après la mise sur le marché.
• +Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés au cours des études cliniques (4072 patients traités par au moins une dose comprise entre 10 mg et 300 mg), dans des études de sécurité menées après l'autorisation de mise sur le marché (étude FAST: 3001 sujets ayant reçu au moins une dose comprise entre 80 mg et 120 mg) et dans le cadre de l'expérience post-commercialisation sont des crises de goutte, des affections hépatiques, des diarrhées, des nausées, des céphalées, des sensations vertigineuses/étourdissements, des dyspnées, des éruptions cutanées, du prurit, des arthralgies, des myalgies, des douleurs dans les extrémités, des œdèmes et un épuisement. Ces effets indésirables ont généralement été légers ou modérés. De rares cas graves de réactions d'hypersensibilité au fébuxostat, ainsi que de rares cas de mort subite cardiaque sont survenus après la mise sur le marché.
• -Rares: pancytopénie, thrombocytopénie, agranulocytose*.
• +Rares: pancytopénie, thrombocytopénie, agranulocytose*, anémie#.
• -Occasionnels: augmentation de la thyréotropine (TSH) dans le sang.
• +Occasionnels: augmentation de la thyréotropine (TSH) dans le sang, hypothyroïdie#.
• -Rares: nervosité.
• +Rares: nervosité, humeur dépressive#, troubles du sommeil#.
• -Fréquents: céphalées.
• -Occasionnels: vertiges, paresthésies, hémiparésie, somnolence, altération du goût, hypoesthésie, hyposmie.
• +Fréquents: céphalées, sensations vertigineuses/étourdissements.
• +Occasionnels: paresthésies, hémiparésie, somnolence, léthargie#, altération du goût, hypoesthésie, hyposmie.
• +Rares: agueusie#, brûlures#.
• +
• -Rare: vision trouble.
• +Occasionnels: vision trouble.
• +Rares: occlusion de l'artère rétinienne#.
• +
• -Rares: acouphènes.
• +Occasionnels: acouphènes.
• +Rares: vertiges#.
• +
• -Occasionnels: fibrillation auriculaire, palpitations, anomalies de l'ECG.
• +Occasionnels: fibrillation auriculaire, palpitations, anomalies de l'ECG, arrythmie#.
• +Rares: collapsus circulatoire#.
• -Occasionnels: dyspnée, bronchite, infections des voies respiratoires supérieures, toux.
• +Fréquents: dyspnée.
• +Occasionnels: bronchite, infections des voies respiratoires supérieures, infections des voies respiratoires inférieures#, toux, rhinorhée#.
• +Rares: pneumonie#.
• -Occasionnels: douleurs abdominales, ballonnements abdominaux, reflux gastro-œsophagien, vomissements, sécheresse buccale, dyspepsie, constipation, selles fréquentes, flatulences, gêne gastro-intestinale.
• -Rares: pancréatite, ulcération buccale.
• +Occasionnels: douleurs abdominales, douleurs abdominales hautes#, ballonnements abdominaux, reflux gastro-œsophagien, vomissements, sécheresse buccale, dyspepsie, constipation, selles fréquentes, flatulences, gêne gastro-intestinale, ulcération buccale, gonflement des lèvres#, pancréatite.
• +Rares: perforation gastro-intestinale#, stomatite#.
• -Rares: hépatite, ictère*, lésion du foie*.
• +Rares: hépatite, ictère*, lésion du foie*, cholécystite#.
• -Fréquents: éruptions cutanées (y compris différentes formes d'éruptions rapportées avec une fréquence plus faible; voir ci-dessous).
• -Occasionnels: dermatite, urticaire, prurit, altération de la couleur de la peau, lésions cutanées, pétéchies, éruption maculaire, éruption maculo-papuleuse, éruption papuleuse.
• -Rares: nécrolyse épidermique toxique*, syndrome de Stevens-Johnson*, angiœdème*, syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques*, éruption cutanée généralisée (grave)*, érythème, éruption exfoliative, éruption folliculaire, éruption vésiculaire, éruption pustuleuse, éruption prurigineuse*, éruption confluente rouge, éruption rubéoliforme, alopécie, hyperhydrose.
• +Fréquents: éruptions cutanées (y compris différentes formes d'éruptions rapportées avec une fréquence plus faible; voir ci-dessous), prurit.
• +Occasionnels: dermatite, urticaire, altération de la couleur de la peau, lésions cutanées, pétéchies, éruption maculaire, éruption maculo-papuleuse, éruption papuleuse, hyperhidrose, alopécie, eczéma#, érythème, sueurs nocturnes#, psoriasis#, éruption prurigineuse#.
• +Rares: nécrolyse épidermique toxique*, syndrome de Stevens-Johnson*, angiœdème*, syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques*, éruption cutanée généralisée (grave)*, éruption exfoliative, éruption folliculaire, éruption vésiculaire, éruption pustuleuse, éruption confluente rouge, éruption rubéoliforme
• -Occasionnels: arthralgie, arthrite, myalgies, douleurs musculo-squelettiques, faiblesse musculaire, spasmes musculaires, contracture musculaire, bursite.
• -Rares: rhabdomyolyse*, raideur articulaire, raideur musculo-squelettique.
• +Fréquents: arthralgie, myalgie, douleurs dans les extrémités#.
• +Occasionnels: arthrite, douleurs musculo-squelettiques, faiblesse musculaire, spasmes musculaires, contracture musculaire, bursite, gonflement articulaire#, dorsalgies#, raideur musculosquelettique#, raideur articulaire.
• +Rares: rhabdomyolyse*, syndrome de la coiffe des rotateurs#, polymyalgie rhumatismale#.
• -Occasionnels: insuffisance rénale, lithiase rénale, hématurie, pollakiurie, protéinurie.
• -Rares: néphrite tubulo-interstitielle*, miction impérieuse.
• +Occasionnels: insuffisance rénale, lithiase rénale, hématurie, pollakiurie, protéinurie, miction impérieuse, infection des voies urinaires#.
• +Rares: néphrite tubulo-interstitielle*.
• -Fréquents: œdème.
• -Occasionnels: épuisement, douleur thoracique, gêne thoracique.
• -Rares: soif.
• +Fréquents: œdème, épuisement.
• +Occasionnels: douleur thoracique, gêne thoracique, douleurs#, malaise#.
• +Rares: soif, sensation de chaleur#.
• -Occasionnels: augmentation de l'amylasémie, diminution de la numération plaquettaire, diminution du nombre de leucocytes dans le sang, diminution du nombre de lymphocytes dans le sang, augmentation de la créatininémie, diminution de l'hémoglobinémie, augmentation de l'urée, augmentation de la triglycéridémie, augmentation de la cholestérolémie, diminution de l'hématocrite, augmentation de la lactate déshydrogénase dans le sang, augmentation de la kaliémie
• +Occasionnels: augmentation de l'amylasémie, diminution de la numération plaquettaire, diminution du nombre de leucocytes dans le sang, diminution du nombre de lymphocytes dans le sang, augmentation de la créatininémie, diminution de l'hémoglobinémie, augmentation de l'urée, augmentation de la triglycéridémie, augmentation de la cholestérolémie, diminution de l'hématocrite, augmentation de la lactate déshydrogénase dans le sang, augmentation de la kaliémie, INR augmenté#.
• +Lésions, intoxications et complications d'interventions
• +Occasionnels: contusion#.
• +# Effets indésirables rapportés lors d'études de sécurité menées après l'autorisation de mise sur le marché.
• -L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéficerisque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• -Le critère d'évaluation principal MACE a été obtenu à des taux similaires dans les groupes de traitement fébuxostat et allopurinol (10,8% par rapport à 10,4% des patients, respectivement; hazard ratio [HR] 1,03; intervalle de confiance [IC] à 95% répété bilatéral 0,87-1,23).
• +Le critère d'évaluation principal MACE a été obtenu à des taux similaires dans les groupes de traitement fébuxostat et allopurinol (10,8% par rapport à 10,4% des patients, respectivement; hazard ratio [HR] 1,03; intervalle de confiance [IC] à 95% répété bilatéral 0,89-1,21).
• +L'étude FAST était une étude prospective, randomisée, ouverte avec critère en aveugle visant à comparer le profil de sécurité cardiovasculaire du fébuxostat à celui de l'allopurinol chez des patients souffrant d'hyperuricémie chronique (dans des conditions où des dépôts d'urate s'étaient déjà produits) et présentant des facteurs de risque cardiovasculaire (c'est-à-dire des patients âgés de 60 ans et plus et présentant au moins un autre facteur de risque cardiovasculaire). Les patients éligibles ont reçu un traitement à l'allopurinol avant la randomisation, avec des ajustements posologiques si nécessaire, conformément à l'évaluation clinique, aux recommandations EULAR et à la posologie approuvée. À la fin de la phase d'initiation de l'allopurinol, les patients qui présentaient un taux d'acide urique sérique de <0,36 mmol/l (<6 mg/dl) ou qui recevaient la dose maximale tolérée ou la dose maximale autorisée d'allopurinol ont été randomisés selon un rapport de 1:1 pour recevoir soit du fébuxostat soit de l'allopurinol. Le critère d'évaluation principal de l'étude FAST était le temps écoulé jusqu'à la première survenue d'un événement du critère d'évaluation composite de l'Antiplatelet Trialists' Collaborative (APTC), qui comprenait: i) une hospitalisation pour un infarctus du myocarde non fatal/syndrome coronarien aigu (SCA) positif aux biomarqueurs; ii) un accident vasculaire cérébral non fatal; iii) un décès dû à un événement cardiovasculaire. L'analyse primaire était basée sur l'approche On-Treatment (OT).
• +Au total, 6128 patients ont été randomisés, 3063 dans le groupe fébuxostat et 3065 dans le groupe allopurinol. La durée médiane du traitement était plus courte dans le groupe fébuxostat que dans le groupe allopurinol (1227 jours contre 1393 jours).
• +Dans l'analyse OT primaire, le fébuxostat n'était pas inférieur à l'allopurinol en termes d'incidence du critère primaire, qui est survenu chez 172 patients sous fébuxostat (1,72/100 patients-années) contre 241 patients sous allopurinol (2,05/100 patients-années), avec un HR ajusté de 0,85 (IC à 95%: 0,70 - 1,03), p <0,001. L'analyse OT pour le critère d'évaluation principal dans le sous-groupe de patients ayant des antécédents d'infarctus du myocarde, d'accident vasculaire cérébral ou de syndrome coronarien aigu n'a pas montré de différence significative entre les groupes de traitement: Il y avait 65 patients (9,5%) avec des événements dans le groupe fébuxostat et 83 patients (11,8%) avec des événements dans le groupe allopurinol; HR ajusté 1,02 (IC à 95%: 0,74 - 1,42); p = 0,202.
• +Le traitement par fébuxostat n'a pas été associé à une augmentation des décès cardiovasculaires ou des décès toutes causes confondues, que ce soit dans le groupe global ou dans le sous-groupe de patients ayant des antécédents d'infarctus du myocarde, d'accident vasculaire cérébral ou de syndrome coronarien aigu. Globalement, il y a eu moins de décès dans le groupe fébuxostat (62 décès cardiovasculaires et 108 décès toutes causes confondues) que dans le groupe allopurinol (82 décès cardiovasculaires et 174 décès toutes causes confondues).
• +Le traitement par fébuxostat a entraîné une réduction plus importante des taux d'acide urique que le traitement par allopurinol.
• -Août 2021
• +Juin 2022