• +·le traitement des patients adultes atteints d'un CBNPC localement avancé non résécable avec délétions de l'exon 19 ou mutations par substitution de l'exon 21 (L858R) de l'EGFR dont la maladie n'a pas progressé pendant ou après une radiochimiothérapie définitive à base de platine (voir «Efficacité clinique»).
• +Lorsque l'utilisation de TAGRISSO est envisagée chez des patients atteints d'un CBNPC localement avancé non résécable, un statut mutationnel EGFR positif (délétions de l'exon 19 ou mutations par substitution de l'exon 21 [L858R]), indique l'éligibilité au traitement. Pour ce faire, l'ADN du tissu tumoral issu d'un échantillon prélevé par biopsie doit être examiné dans un laboratoire clinique en utilisant une méthode de test validée.
• +PID/pneumonite après une radiochimiothérapie définitive récente à base de platine: asymptomatique (grade 1) Poursuivre le traitement par TAGRISSO ou l'interrompre le cas échéant et le reprendre
• +PID/pneumonite après une radiochimiothérapie définitive récente à base de platine: grade ≥2 Arrêt définitif du traitement par TAGRISSO
• +Ajustement posologique en cas de poumon radique
• +Si des patients présentent un poumon radique symptomatique (grade 2) après une radiochimiothérapie définitive à base de platine, la dose de TAGRISSO peut être ajustée conformément aux directives suivantes.
• +·Interrompre le traitement par TAGRISSO jusqu'à la disparition des symptômes; le traitement par TAGRISSO peut ensuite être repris
• +·Interrompre définitivement le traitement par TAGRISSO si:
• +·les symptômes n'ont pas disparu après une interruption de 4 semaines du traitement par TAGRISSO
• +·après la reprise du traitement par TAGRISSO, un poumon radique symptomatique (grade 2) réapparaît
• +·les patients présentent un poumon radique grave ou engageant le pronostic vital (grade 3 ou 4)
• -L'incidence des PID était de 11.2% chez les patients d'origine ethnique japonaise, de 2.3% chez les patients asiatiques d'origine ethnique non japonaise et de 2.7% chez les patients non asiatiques. Le délai médian entre la première dose et la survenue de la PID ou des effets indésirables à type de PID était de 2.8 mois. Les patients avec une radiothérapie thoracique préopératoire et postopératoire ont été exclus de l'étude ADAURA en raison d'un risque potentiellement accru de PID.
• +L'incidence des PID était de 11.2% chez les patients d'origine ethnique japonaise, de 2.3% chez les patients asiatiques d'origine ethnique non japonaise et de 2.7% chez les patients non asiatiques. Le délai médian entre la première dose et la survenue de la PID ou des effets indésirables à type de PID était de 2.8 mois.
• +Les patients avec une radiothérapie thoracique préopératoire et postopératoire ont été exclus de l'étude ADAURA en raison d'un risque potentiellement accru de PID.
• +PID après une radiochimiothérapie définitive à base de platine
• +Dans le cadre de l'étude LAURA, une PID ou des effets indésirables de type PID (p.ex. une pneumonite) ont été observés après une radiochimiothérapie définitive à base de platine chez 7,7% des 143 patients traités par TAGRISSO. Dans le bras TAGRISSO de l'étude LAURA, l'incidence de la PID ou des effets indésirables similaires à la PID était de 6,6% (6 patients sur 91) chez les patients asiatiques d'origine ethnique non japonaise et de 17,2% (5 patients sur 29) chez les patients non asiatiques; aucun des patients d'origine ethnique japonaise n'a présenté de PID. La durée médiane entre la première dose et la survenue de la PID ou des effets indésirables similaires à la PID était de 1,9 mois dans le bras TAGRISSO. La durée médiane entre la dernière dose de radiothérapie et la survenue de la PID ou des effets indésirables similaires à la PID était de 3,0 mois dans le bras TAGRISSO. 0,7% de cas de PID ou d'effets indésirables similaires à la PID à l'issue fatale ont été rapportés dans le bras TAGRISSO.
• +Pour les directives relatives à l'ajustement posologique en cas de PID après une radiochimiothérapie définitive à base de platine, voir «Ajustement de la posologie».
• +Poumon radique
• +Un poumon radique est souvent observé chez les patients après une radiothérapie. Dans l'étude LAURA, un poumon radique a été rapporté après une radiochimiothérapie définitive à base de platine chez 48% des 143 patients traités par TAGRISSO et chez 38% des 73 patients ayant reçu un placebo. La durée médiane entre la première dose et la survenue du poumon radique était de 1,7 mois dans le bras TAGRISSO et de 1,8 mois dans le bras placebo. La durée médiane entre la dernière dose de radiothérapie et la survenue du poumon radique était de et 2,5 mois dans le bras TAGRISSO et de 2,6 mois dans le bras placebo. Trois patients (2,1%) ont présenté des événements de grade 3, ils étaient tous dans le bras TAGRISSO; des événements de grade 4 ou de grade 5 n'ont été signalés dans aucun des bras.
• +Pour obtenir des directives sur l'ajustement posologique de TAGRISSO chez les patients traités par TAGRISSO après une radiochimiothérapie définitive à base de platine et présentant un poumon radique, voir «Ajustement de la posologie».
• +
• -Une analyse pharmacocinétique/pharmacodynamique portant sur TAGRISSO a prédit une augmentation concentration-dépendante de l'allongement de l'intervalle QTc. Aucun événement arythmique lié à l'intervalle QTc n'a été rapporté dans les études ADAURA, FLAURA, FLAURA2 et AURA (voir «Propriétés/Effets»).
• +Une analyse pharmacocinétique/pharmacodynamique portant sur TAGRISSO a prédit une augmentation concentration-dépendante de l'allongement de l'intervalle QTc. Aucun événement arythmique lié à l'intervalle QTc n'a été rapporté dans les études ADAURA, LAURA, FLAURA, FLAURA2 ou AURA (voir «Propriétés/Effets»).
• -Dans le cadre de toutes les études cliniques, la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) a été évaluée chez les patients lors de l'examen préliminaire et toutes les 12 semaines par la suite. Chez les patients qui ont pris TAGRISSO en monothérapie et dont la valeur de départ et les valeurs FEVG ont été mesurées pendant les études, on a constaté une baisse ≥10% par rapport à la valeur de départ et une valeur FEVG < 50% chez 65 patients sur 1557 (4.2%). Dans une étude contrôlée contre placebo (ADAURA), on a constaté une baisse de ≥10% par rapport à la valeur de départ et une valeur FEVG < 50% chez 1.5% (5/325) des patients sous TAGRISSO et chez 1.5% (5/331) des patients sous placebo. Dans l'étude FLAURA2, on a constaté une baisse de ≥10% par rapport à la valeur de départ et une valeur FEVG <50% chez 8.0% (21/262) des patients sous TAGRISSO en association avec le pémétrexed et la chimiothérapie à base de platine et dont la valeur de départ et au moins une valeur FEVG ont été mesurées pendant l'étude.
• +Dans le cadre de toutes les études cliniques, la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) a été évaluée chez les patients lors de l'examen préliminaire et toutes les 12 semaines par la suite. Chez les patients qui ont pris TAGRISSO en monothérapie et dont la valeur de départ et les valeurs FEVG ont été mesurées pendant les études, on a constaté une baisse ≥10% par rapport à la valeur de départ et une valeur FEVG < 50% chez 65 patients sur 1557 (4.2%). Dans une étude contrôlée contre placebo (ADAURA), on a constaté une baisse de ≥10% par rapport à la valeur de départ et une valeur FEVG < 50% chez 1.5% (5/325) des patients sous TAGRISSO et chez 1.5% (5/331) des patients sous placebo. Dans l'étude LAURA, 3,0% (4/135) des patients traités par TAGRISSO ont vu leur FEVG diminuer de 10 points de pourcentage ou plus et baisser à moins de 50% après une radiochimiothérapie à base de platine. Dans l'étude FLAURA2, on a constaté une baisse de ≥10% par rapport à la valeur de départ et une valeur FEVG <50% chez 8.0% (21/262) des patients sous TAGRISSO en association avec le pémétrexed et la chimiothérapie à base de platine et dont la valeur de départ et au moins une valeur FEVG ont été mesurées pendant l'étude.
• -Les patients âgés (> 65 ans) ou les patients de faible poids (< 50 kg) peuvent avoir un risque plus élevé de présenter des effets indésirables de grade 3 ou plus. Une surveillance étroite est recommandée chez ces patients (voir «Effets indésirables»). Chez les patients recevant l'osimertinib en association avec la chimiothérapie, une mortalité dépendant de l'âge a été enregistrée avec une augmentation des effets indésirables de grade 5 (voir rubrique «Effets indésirables»).
• +Les patients âgés (> 65 ans) ou les patients de faible poids (< 50 kg) peuvent avoir un risque plus élevé de présenter des effets indésirables de grade 3 ou plus. Une surveillance étroite est recommandée chez ces patients (voir « Effets indésirables »). Chez les patients recevant l'osimertinib en association avec la chimiothérapie, une mortalité dépendant de l'âge a été enregistrée avec une augmentation des effets indésirables de grade 5 (voir rubrique «Effets indésirables»).
• -Compte-tenu de ses propriétés pharmacologiques, TAGRISSO n'a probablement aucune influence ou une influence négligeable sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines.
• -Aucune étude correspondante n'a été effectuée.
• +Compte-tenu de ses propriétés pharmacologiques, TAGRISSO n'a probablement aucune influence ou une influence négligeable sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines. Aucune étude correspondante n'a été effectuée.
• +La sécurité de TAGRISSO (80 mg une fois par jour) après une radiochimiothérapie définitive récente à base de platine repose sur les données de 143 patients atteints d'un CBNPC positif pour la mutation de l'EGFR. Les effets indésirables étaient contrôlables et la sécurité correspondait à celle de TAGRISSO en monothérapie et au profil de sécurité connu du traitement après une radiochimiothérapie à base de platine. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés après l'administration de TAGRISSO à la suite d'une radiochimiothérapie définitive récente à base de platine étaient les éruptions cutanées (36%), les diarrhées (36%), la paronychie (23%), la sécheresse cutanée (17%), la stomatite (15%) et le prurit (13%). La proportion des effets indésirables de grade 3 et de grade 4 était respectivement de 9,1% et de 0%. La plupart des effets indésirables étaient de degré de sévérité 1 ou 2.
• +
• -Les effets indésirables de grade 3 et de grade 4 qui sont survenus étaient respectivement de 29.7% et 5.8%.
• -Chez 7.2% des patients, les doses ont été réduites à cause d'effets indésirables. Le traitement a été arrêté en raison d'effets indésirables ou d'anomalies des paramètres biologiques chez 3.3% des patients.
• +Les effets indésirables de grade 3 et de grade 4 qui sont survenus étaient respectivement de 29.7% et 5.8%. Chez 7.2% des patients, les doses ont été réduites à cause d'effets indésirables. Le traitement a été arrêté en raison d'effets indésirables ou d'anomalies des paramètres biologiques chez 3.3% des patients.
• -Tableau 2. Effets indésirables rapportés dans les études ADAURA, FLAURA, FLAURA2 et AURA
• -SOC MedDRA TAGRISSOa TAGRISSO associé avec le pémétrexed et la chimiothérapie à base de platineb
• -Catégorie CIOMS/ fréquence globale (tous grades CTCAE)c Fréquence des événements de grade CTCAE 3 ou plusc Catégorie CIOMS/ fréquence globale (tous grades CTCAE)c Fréquence des événements de grade CTCAE 3 ou plusc
• +Tableau 2. Effets indésirables rapportés dans les études ADAURA, FLAURA, FLAURA2, AURA et LAURA
• +SOC MedDRA TAGRISSOa TAGRISSO après une radiochimiothérapie définitive récente à base de platineb TAGRISSO associé avec le pémétrexed et la chimiothérapie à base de platinec
• +Catégorie CIOMS/ fréquence globale (tous grades CTCAE)d Fréquence des événements de grade CTCAE 3 ou plusd Catégorie CIOMS/ fréquence globale (tous grades CTCAE)d Fréquence des événements de grade CTCAE 3 ou plusd Catégorie CIOMS/ fréquence globale (tous grades CTCAE)d Fréquence des événements de grade CTCAE 3 ou plusd
• -Diminution du nombre de leucocytesd Très fréquents (65%) Fréquents Très fréquents (88%) Très fréquents (20%)
• -Diminution du nombre de lymphocytesd Très fréquents (64%) Fréquents Très fréquents (78%) Très fréquents (16%)
• -Diminution du nombre de thrombocytesd Très fréquents (53%) Fréquents Très fréquents (85%) Très fréquents (16%)
• -Diminution du nombre de neutrophilesd Très fréquents (36%) Fréquents Très fréquents (85%) Très fréquents (36%)
• -Taux de créatinine sanguine accrud Fréquents Occasionnels Très fréquents (22%) Occasionnels
• -Anémie aplasique Rares Rares 0% 0%
• +Diminution du nombre de leucocytese Très fréquents (65%) Fréquents Très fréquents (66%) Fréquents Très fréquents (88%) Très fréquents (20%)
• +Diminution du nombre de lymphocytese Très fréquents (64%) Fréquents Très fréquents (70%) Fréquents Très fréquents (78%) Très fréquents (16%)
• +Diminution du nombre de thrombocytese Très fréquents (53%) Fréquents Très fréquents (51%) Fréquents Très fréquents (85%) Très fréquents (16%)
• +Diminution du nombre de neutrophilese Très fréquents (36%) Fréquents Très fréquents (42%) Fréquents Très fréquents (85%) Très fréquents (36%)
• +Taux de créatinine sanguine accrue,v Fréquents Occasionnels Très fréquents (19%) 0% Très fréquents (22%) Occasionnels
• +Anémie aplasique Rares Rares 0% 0% 0% 0%
• -Kératitee Occasionnels Rares Occasionnels 0%
• +Kératitef Occasionnels Rares Occasionnels 0% Occasionnels 0%
• -Diminution de la fraction d'éjection ventriculaire gauchedf Fréquents Fréquents
• -Allongement de l'intervalle QTcg Fréquents Fréquents
• -Insuffisance cardiaque Occasionnels Occasionnels Fréquents Fréquentsh
• +Diminution de la fraction d'éjection ventriculaire gauchee,g Fréquents Fréquents Fréquents
• +Allongement de l'intervalle QTch Fréquents Occasionnels Fréquents
• +Insuffisance cardiaque Occasionnels Occasionnels 0% 0% Fréquents Fréquentsi
• -Épistaxis Fréquents 0% Fréquents Occasionnels
• -Pneumopathie interstitiellei Fréquents Fréquentsj Fréquents Occasionnelsk
• +Épistaxis Fréquents 0% Occasionnels 0% Fréquents Occasion-nels
• +Pneumopathie interstitiellej Fréquents Fréquentsk Fréquents Fréquentsl Fréquents Occasion-nelsl
• -Diarrhée Très fréquents (47%) Fréquents Très fréquents (43%) Fréquents
• -Stomatitel Très fréquents (24%) Occasionnels Très fréquents (31%) Occasionnels
• +Diarrhée Très fréquents (47%) Fréquents Très fréquents (36%) Fréquents Très fréquents (43%) Fréquents
• +Stomatitem Très fréquents (24%) Occasionnels Très fréquents (15%) 0% Très fréquents (31%) Occasion-nels
• -Éruptionm Très fréquents (46%) Occasionnels Très fréquents (49%) Fréquents
• -Paronychien Très fréquents (34%) Occasionnels Très fréquents (27%) Occasionnels
• -Sécheresse de la peauo Très fréquents (32%) Occasionnels Très fréquents (24%) 0%
• -Pruritp Très fréquents (17%) Rares Fréquents 0%
• -Alopécie Fréquents 0% Fréquents 0%
• -Syndrome d'érythrodysesthé-sie palmo-plantaire Fréquents 0% Fréquents 0%
• -Urticaire Fréquents Occasionnels Fréquents Occasionnels
• -Hyperpigmentation de la peauq Fréquents 0% Fréquents 0%
• -Erythème polymorpher Occasionnels 0% Fréquents Occasionnels
• -Vascularite cutanées Occasionnels 0% 0%
• -Syndrome de Stevens-Johnsont Rares 0% 0%
• -Nécrolyse épidermique toxiques Occasionnels 0% 0%
• +Éruptionn Très fréquents (46%) Occasionnels Très fréquents (36%) Occasionnels Très fréquents (49%) Fréquents
• +Paronychieo Très fréquents (34%) Occasionnels Très fréquents (23%) 0% Très fréquents (27%) Occasion-nels
• +Sécheresse de la peaup Très fréquents (32%) Occasionnels Très fréquents (17%) Occasionnels Très fréquents (24%) 0%
• +Pruritq Très fréquents (17%) Rares Très fréquents (13%) 0% Fréquents 0%
• +Alopécie Fréquents 0% Fréquents 0% Fréquents 0%
• +Syndrome d'érythrodysesthé-sie palmo-plantaire Fréquents 0% 0% 0% Fréquents 0%
• +Urticaire Fréquents Occasionnels Fréquents 0% Fréquents Occasion-nels
• +Hyperpigmentation de la peaur Fréquents 0% 0% 0% Fréquents 0%
• +Erythème polymorphes Occasionnels 0% 0% 0% Fréquents Occasionnels
• +Vascularite cutanéet Occasionnels 0% 0% 0% 0%
• +Syndrome de Stevens-Johnsonu Rares 0% 0% 0% 0%
• +Nécrolyse épidermique toxiquet Occasionnels 0% 0% 0% 0%
• -Taux sanguin de créatine phosphokinase accrud Fréquents Occasionnels Fréquents Fréquents
• -Myosite Fréquence inconnue Fréquence inconnue 0% 0%
• -Rhabdomyolyse Fréquence inconnue Fréquence inconnue 0% 0%
• +Taux sanguin de créatine phosphokinase accrue Fréquents Occasionnels Fréquents Fréquents Fréquents Fréquents
• +Myosite Fréquence inconnue Fréquence inconnue 0% 0% 0% 0%
• +Rhabdomyolyse Fréquence inconnue Fréquence inconnue 0% 0% 0% 0%
• -b Les données proviennent du bras de traitement combiné de l'étude FLAURA2; dans le résumé, il a été uniquement tenu compte des événements survenus chez les patients qui avaient reçu au moins une dose du traitement à l'étude (TAGRISSO, pémétrexed, cisplatine ou carboplatine) comme traitement attribué lors de la randomisation. La durée médiane du traitement à l'étude s'élevait à 22.3 mois dans le bras de traitement par TAGRISSO plus pémétrexed et chimiothérapie à base de platine.
• -c Common Terminology Criteria for Adverse Events du National Cancer Institute, version 5.0.
• -d Indique l'incidence des résultats de laboratoire et non l'incidence des événements indésirables rapportés.
• -e Comprend: défaut de l'épithélium cornéen, érosion cornéenne, kératite, kératite ponctuée.
• -f Représente les diminutions supérieures ou égales à 10 points de pourcentage et une baisse à moins de 50%.
• -g Indique l'incidence des patients avec allongement de QTcF > 500 msec.
• -h Deux événements de grade CTCAE 5 (létal) ont été rapportés.
• -i Comprend: pneumopathie interstitielle, pneumonite, pneumonie organisée.
• -j Sept événements de grade CTCAE 5 (létal) ont été rapportés.
• -k Un événement de grade CTCAE 5 (létal) a été rapporté.
• -l Comprend: ulcération buccale, stomatite.
• -m Comprend: acné, dermatite, dermatite acnéiforme, éruption médicamenteuse, érythème, folliculite, pustules, éruption, éruption cutanée érythémateuse, éruption folliculaire, éruption maculeuse, éruption maculo-papuleuse, éruption papuleuse, éruption pustuleuse, éruption accompagnée de prurit, éruption cutanée bulleuse, érosion cutanée.
• -n Comprend: affection du lit de l'ongle, infection du lit de l'ongle, inflammation du lit de l'ongle, décoloration des ongles, affection des ongles, dystrophie des ongles, infection des ongles, pigmentation des ongles des doigts, ongles striés, toxicité des ongles, onychalgie, onychoclasie, onycholyse, onychomadèse, onychomalacie, paronychie.
• -o Comprend: sécheresse de la peau, eczéma, crevasses, xérodermie, xérose.
• -p Comprend: prurit des paupières, prurit.
• -q Des cas d'érythème dyschromique persistant ont été rapportés après commercialisation.
• -r Six des 1813 patients des études ADAURA, FLAURA, FLAURA2 (bras de monothérapie) ainsi que des études AURA ont rapporté un érythème polymorphe. En outre, des déclarations de pharmacovigilance portant sur l'érythème polymorphe ont été transmises, dont 7 rapports provenant d'une étude observationnelle d'utilisation (n=3578).
• -s Fréquence estimée. La limite supérieure de l'IC à 95% pour l'estimation ponctuelle est de 3/1813 (0.2%). Aucune déclaration dans les études cliniques.
• -t Un événement a été signalé dans une étude observationnelle d'utilisation et la fréquence a été déduite des études ADAURA, FLAURA, FLAURA2 (bras de monothérapie) ainsi que des études AURA et de l'étude observationnelle d'utilisation (n=5391).
• +b Les données proviennent du bras TAGRISSO de l'étude LAURA; dans le résumé, il a été uniquement tenu compte des événements survenus chez les patients qui avaient reçu au moins une dose de TAGRISSO comme traitement attribué lors de la randomisation. La durée médiane du traitement à l'étude était de 24,0 mois pour les patients du bras TAGRISSO et de 8,3 mois pour les patients du bras placebo.
• +c Les données proviennent du bras de traitement combiné de l'étude FLAURA2; dans le résumé, il a été uniquement tenu compte des événements survenus chez les patients qui avaient reçu au moins une dose du traitement à l'étude (TAGRISSO, pémétrexed, cisplatine ou carboplatine) comme traitement attribué lors de la randomisation. La durée médiane du traitement à l'étude s'élevait à 22.3 mois dans le bras de traitement par TAGRISSO plus pémétrexed et chimiothérapie à base de platine.
• +d Common Terminology Criteria for Adverse Events du National Cancer Institute, version 5.0.
• +e Indique l'incidence des résultats de laboratoire et non l'incidence des événements indésirables rapportés.
• +f Comprend: défaut de l'épithélium cornéen, érosion cornéenne, kératite, kératite ponctuée.
• +g Représente les diminutions supérieures ou égales à 10 points de pourcentage et une baisse à moins de 50%.
• +h Indique l'incidence des patients avec allongement de QTcF > 500 msec.
• +i Deux événements de grade CTCAE 5 (létal) ont été rapportés.
• +j Comprend: pneumopathie interstitielle, pneumonite, pneumonie organisée.
• +k Sept événements de grade CTCAE 5 (létal) ont été rapportés.
• +l Un événement de grade CTCAE 5 (létal) a été rapporté.
• +m Comprend: ulcération buccale, stomatite.
• +n Comprend: acné, dermatite, dermatite acnéiforme, éruption médicamenteuse, érythème, folliculite, pustules, éruption, éruption cutanée érythémateuse, éruption folliculaire, éruption maculeuse, éruption maculo-papuleuse, éruption papuleuse, éruption pustuleuse, éruption accompagnée de prurit, éruption cutanée bulleuse, érosion cutanée.
• +o Comprend: affection du lit de l'ongle, infection du lit de l'ongle, inflammation du lit de l'ongle, décoloration des ongles, affection des ongles, dystrophie des ongles, infection des ongles, pigmentation des ongles des doigts, ongles striés, toxicité des ongles, onychalgie, onychoclasie, onycholyse, onychomadèse, onychomalacie, paronychie.
• +p Comprend: sécheresse de la peau, eczéma, crevasses, xérodermie, xérose.
• +q Comprend: prurit des paupières, prurit.
• +r Des cas d'érythème dyschromique persistant ont été rapportés après commercialisation.
• +s Six des 1813 patients des études ADAURA, FLAURA, FLAURA2 (bras de monothérapie) ainsi que des études AURA ont rapporté un érythème polymorphe. En outre, des déclarations de pharmacovigilance portant sur l'érythème polymorphe ont été transmises, dont 7 rapports provenant d'une étude observationnelle d'utilisation (n=3578).
• +t Fréquence estimée. La limite supérieure de l'IC à 95% pour l'estimation ponctuelle est de 3/1813 (0.2%). Aucune déclaration dans les études cliniques.
• +u Un événement a été signalé dans une étude observationnelle d'utilisation et la fréquence a été déduite des études ADAURA, FLAURA, FLAURA2 (bras de monothérapie) ainsi que des études AURA et de l'étude observationnelle d'utilisation (n=5391).
• +v Dans l'étude LAURA, on s'est basé sur une valeur initiale de clairance de la créatinine plus faible (< 30 ml/min) que celle utilisée dans d'autres études portant sur TAGRISSO en monothérapie (< 50 ml/min), ce qui a rendu les changements de grade plus probables.
• +Pneumonite et poumon radique
• +Les tableaux cliniques de la pneumonite et du poumon radique sont très semblables. Dans l'étude LAURA, 80 patients (56%) du groupe TAGRISSO et 28 patients (38%) du groupe placebo ont présenté une pneumonite (comprenant PID/pneumonite et poumon radique), y compris de grade 3-4 (respectivement 3,5% et 0%) et de grade 5 (respectivement 0,7% et 0%).
• +
• -Parmi les 276 patients ayant participé à l'étude FLAURA2 et ayant reçu TAGRISSO en association avec le pémétrexed et la chimiothérapie à base de platine, 38% étaient âgés de 65 ans ou plus et, parmi eux, 8% étaient âgés de 75 ans ou plus. Les patients âgés de ≥75 ans qui recevaient TAGRISSO en association avec le pémétrexed et la chimiothérapie à base de platine ont plus fréquemment rapporté la survenue de PID (21.7%) que les patients âgés de 65 ans à 74 ans (3.7%; n=81) et les patients âgés de < 65 ans (0.6%; n=172). Les données pour ces populations de patients âgés de ≥75 ans (n=23) sont limitées en raison du volume de la population. Les patients âgés ont rapporté des effets indésirables de grade 3 ou plus avec une fréquence similaire à celle des patients plus jeunes (39% versus 38%). Des événements de grade CTCAE 5 ont été rapportés par 3.5% (6/172) des patients de moins de 65 ans, par 9.9% (8/81) des patients de 65 à 74 ans et par 4.3% (1/23) des patients de plus de 75 ans.
• +Parmi les 276 patients ayant participé à l'étude FLAURA2 et ayant reçu TAGRISSO en association avec le pémétrexed et la chimiothérapie à base de platine, 38% étaient âgés de 65 ans ou plus et, parmi eux, 8% étaient âgés de 75 ans ou plus. Les patients âgés de ≥75 ans qui recevaient TAGRISSO en association avec le pémétrexed et la chimiothérapie à base de platine ont plus fréquemment rapporté la survenue de PID (21.7%) que les patients âgés de 65 ans à 74 ans (3.7%; n=81) et les patients âgés de < 65 ans (0.6%; n=172). Les données pour ces populations de patients âgés de ≥75 ans (n=23) sont limitées en raison du volume de la population. Les patients âgés ont rapporté des effets indésirables de grade 3 ou plus avec une fréquence similaire à celle des patients plus jeunes (39% versus 38%). Des événements de grade CTCAE 5 ont été rapportés par 3.5% (6/172) des patients de moins de 65 ans, par 9.9% (8/81) des patients de 65 à 74 ans et par 4.3% (1/23) des patients de plus de 75 ans. Sur les 143 patients traités par TAGRISSO après une radiochimiothérapie à base de platine, 62 patients étaient âgés de ≥65 ans et 13 patients de ≥75 ans. Les patients âgés (≥65 ans) ont signalé un taux plus élevé d'effets indésirables de grade 3 ou supérieur par rapport aux patients de moins de 65 ans (16% contre 5%). Des ajustements posologiques en raison d'effets indésirables ont été rapportés par une plus grande proportion de patients âgés de ≥65 ans que de patients de moins de 65 ans (18% contre 12%).
• -La SSM a été analysée non seulement pour la population au stade II à IIIA, mais aussi pour la population totale (IB-IIIA). L'étude ADAURA a mis en évidence une baisse statistiquement significative du risque de récidive de la maladie ou de décès chez les patients traités par TAGRISSO par rapport aux patients sous placebo. Les patients traités par TAGRISSO qui présentaient une maladie de stade II-IIIA ont atteint, par rapport au placebo, une baisse du risque de récidive de la maladie ou de décès de 83% (médiane non atteinte [NA] contre 19.6 mois, HR=0.17, IC à 99.06%: 0.11, 0.26; p <0.0001). Les patients traités par TAGRISSO dans la population globale (IB-IIIA) ont atteint, par rapport au placebo, une baisse du risque de récidive de la maladie ou de décès de 80% (médiane NA contre 27.5 mois, HR=0.20, IC à 99.12%: 0.14, 0.30; p <0.0001).
• +La SSM a été analysée non seulement pour la population au stade II à IIIA, mais aussi pour la population totale (IB--IIA). L'étude ADAURA a mis en évidence une baisse statistiquement significative du risque de récidive de la maladie ou de décès chez les patients traités par TAGRISSO par rapport aux patients sous placebo. Les patients traités par TAGRISSO qui présentaient une maladie de stade II-IIIA ont atteint, par rapport au placebo, une baisse du risque de récidive de la maladie ou de décès de 83% (médiane non atteinte [NA] contre 19.6 mois, HR=0.17, IC à 99.06%: 0.11, 0.26; p <0.0001). Les patients traités par TAGRISSO dans la population globale (IB--IIA) ont atteint, par rapport au placebo, une baisse du risque de récidive de la maladie ou de décès de 80% (médiane NA contre 27.5 mois, HR=0.20, IC à 99.12%: 0.14, 0.30; p <0.0001).
• +CBNPC localement avancé non résécable positif pour la mutation EGFR – LAURA
• +L'efficacité et la sécurité de TAGRISSO pour le traitement de patients atteints de CBNPC localement avancé, non résécable (stade III selon le système de classification TNM de l'UICC/AJCC, 8e édition) positif pour la mutation de l'EGFR, dont la maladie n'a pas progressé pendant ou après une radiochimiothérapie définitive à base de platine, ont été démontrées dans une étude randomisée en double aveugle, contrôlée contre placebo (LAURA). Les patients avaient reçu une radiochimiothérapie simultanée (Concurrent Chemoradiation Therapy, CCRT) ou une radiochimiothérapie séquentielle (Sequential Chemoradiation Therapy, SCRT), dont au moins 2 cycles ou 5 doses hebdomadaires d'une chimiothérapie à base de platine et une dose totale de rayonnement de 60 Gy ± 10% (de 54 Gy à 66 Gy) devaient être terminées ≤6 semaines avant la randomisation. Les échantillons de tissu tumoral des patients devaient présenter une délétion de l'exon 19 de l'EGFR ou une mutation L858R de l'exon 21, détectée au moyen d'un test centralisé ou local réalisé à l'aide d'une méthode de test certifiée/reconnue. Les patients atteints de CBNPC épidermoïde ne pouvaient participer au dépistage centralisé du statut de l'EGFR qu'après confirmation de la présence d'une mutation de l'EGFR au moyen d'un résultat de test local, tandis que les patients atteints de CBNPC non épidermoïde pouvaient bénéficier du dépistage centralisé indépendamment de la réalisation de tests locaux. Les patients présentant une cardiopathie non contrôlée, une PID antérieure à la radiochimiothérapie ou une pneumonite symptomatique après la radiochimiothérapie et ayant déjà été traités par un ITK-EGFR ont été exclus de l'étude.
• +Les patients ont été randomisés (2:1) pour recevoir soit TAGRISSO 80 mg par voie orale une fois par jour (n = 143), soit un placebo (n = 73). La randomisation a été stratifiée en fonction de la stratégie de la radiochimiothérapie précédente (CCRT vs SCRT), du stade de la tumeur avant la radiochimiothérapie (IIIA vs IIIB/IIIC) et de la cohorte chinoise. Les patients ont continué à recevoir le traitement à l'étude jusqu'à l'apparition d'une intolérance au traitement ou d'une progression confirmée de la maladie. Après la progression, tous les patients se sont vus proposer un traitement sans insu par TAGRISSO, conformément à la pratique clinique locale, dans la mesure où le médecin traitant estimait qu'un bénéfice clinique pouvait en être attendu.
• +Le critère d'évaluation principal de l'efficacité était la survie sans progression (SSP) selon l'organisme d'évaluation centrale indépendant des données en aveugle (BICR). Les autres critères d'évaluation de l'efficacité étaient la survie sans progression au niveau du SNC (SSP SNC) et la survie globale (SG).
• +Les données démographiques et les caractéristiques pathologiques initiales de la population globale étudiée étaient les suivantes: âge médian 63 ans (fourchette 36 – 84 ans), âge ≥75 ans (13%), sexe féminin (61%), Asiatiques (82%), Caucasiens (14%), n'ayant jamais fumé (70%). À l'inclusion, l'indice de performance selon l'OMS était de 0 (51%) ou 1 (49%); 35% des patients étaient atteints d'un CBNPC de stade IIIA, 49% d'un CBNPC de stade IIIB et 16% d'un CBNPC de stade IIIC. Cinq patients (2,3%) étaient atteints d'un CBNPC épidermoïde. En ce qui concerne le statut mutationnel de l'EGFR, 54% présentaient des délétions de l'exon 19 et 45% des mutations L858R de l'exon 21; avant la randomisation, 89% des patients ont reçu une CCRT et 11% une SCRT. Tous les patients ont reçu une chimiothérapie à base de platine (55% une chimiothérapie à base de carboplatine et 44% une chimiothérapie à base de cisplatine). La dose totale médiane de rayonnement était de 60 Gy pour les patients des deux bras.
• +Le traitement par TAGRISSO après la radiochimiothérapie à base de platine a entraîné une amélioration statistiquement significative de la SSP par rapport au placebo (56% de maturité des données; HR = 0,16; IC à 95%: 0,10, 0,24; p < 0,001; médiane 39,1 mois et 5,6 mois). Après 6, 12, 18, 24 et 36 mois, une proportion plus élevée de patients traités par TAGRISSO (respectivement 84%, 74%, 67%, 65% et 58%) que de patients sous placebo (respectivement 45%, 22%, 14%, 13% et 10%) étaient toujours en vie et ne présentaient pas de progression de la maladie.
• +Conformément au protocole, tous les patients ont passé un examen d'imagerie par résonance magnétique (IRM) de la tête au début de l'étude et tous les patients sauf un ont passé des examens IRM planifiés de la tête pendant le traitement. Dans une analyse exploratoire des sites de récidive, la proportion de patients présentant de nouvelles lésions du SNC au moment de la progression de la maladie était de 17/143 patients (12%) dans le bras TAGRISSO et de 26/73 patients (36%) dans le bras placebo.
• +Le HR pour la survie globale au moment de l'analyse intermédiaire était de 0,81 (IC à 95%: 0,42, 1,56; p = 0,530, 20% de maturité des données); cela s'est avéré statistiquement non significatif. La SG est testée lors de l'analyse finale de la SG.
• +Les résultats de l'efficacité issus de l'étude LAURA sont présentés dans le Tableau 3.
• +Tableau 3. Résultats de l'efficacité issus de l'étude LAURA
• +Paramètre d'efficacité TAGRISSO (n = 143) Placebo (n = 73)
• +Survie sans progression
• +Nombre d'événements (%) 57 (40) 63 (86)
• +SSP médiane, mois (IC à 95%) 39,1 (31,5, NA) 5,6 (3,7, 7,4)
• +HR (IC à 95%); valeur p 0,16 (0,10, 0,24); P<0,001
• +Survie globale (Overall Survival)
• +Nombre (%) de décès 28 (20) 15 (21)
• +SG médiane, mois (IC à 95%) 54,0 (46,5, NA) NA (42,1, NA)
• +HR (IC à 95%); valeur p 0,81 (0,42, 1,56); P = 0,530a
• +
• +HR = hazard ratio; IC: intervalle de confiance, NA: non évaluable
• +Résultats de la SSP selon le BICR.
• +La durée médiane du suivi de la SSP était de 22,0 mois dans le bras TAGRISSO et de 5,6 mois dans le bras placebo.
• +Un HR < 1 plaide en faveur de TAGRISSO.
• +a ajusté pour une analyse intermédiaire (20% de maturité des données); une valeur p <0,00036 était nécessaire pour atteindre une signification statistique.
• +
• -L'administration d'osimertinib une fois par jour se traduit par une accumulation d'un facteur 3 environ avec un état d'équilibre atteint après 15 jours. À l'état d'équilibre, les concentrations plasmatiques (circulantes) se maintiennent dans les limites d'un facteur 1.6 sur l'intervalle de 24 heures entre deux administrations (fluctuation). D'après une analyse pharmacocinétique de population, la clairance plasmatique de l'osimertinib est de 14.3 l/h.
• +L'administration d'osimertinib une fois par jour se traduit par une accumulation d'un facteur 3 environ avec un état d'équilibre atteint après 15 jours. À l'état d'équilibre, les concentrations plasmatiques (circulantes) se maintiennent dans les limites d'un facteur 1.6 sur l'intervalle de 24 heures entre deux administrations (fluctuation).
• +D'après une analyse pharmacocinétique de population, la clairance plasmatique de l'osimertinib est de 14.3 l/h.
• -Décembre 2023
• +Octobre 2024