• -Zusammensetzung
• -Wirkstoff: Osimertinibum.
• -Hilfsstoffe: Excipiens pro compresso obducto.
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Filmtabletten à 40 mg bzw. 80 mg Osimertinib als Mesylat.
• -TAGRISSO 40 mg Tabletten sind beige, runde, bikonvexe Tabletten mit einem Durchmesser von 9 mm und der einseitigen Prägung «AZ» und «40».
• -TAGRISSO 80 mg Tabletten sind beige, ovale, bikonvexe Tabletten mit einer Grösse von 7.25× 14.5 mm und der einseitigen Prägung «AZ» und «80».
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -TAGRISSO (Osimertinib) ist zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) mit EGFR-T790M-Mutation (EGFR: epidermal growth factor receptor) indiziert, bei denen es während oder nach einer EGFR-TKI-Therapie zur Krankheitsprogression gekommen ist.
• -Dosierung/Anwendung
• -Die Behandlung mit TAGRISSO sollte von einem erfahrenen Onkologen eingeleitet werden.
• -Wenn TAGRISSO für die Behandlung eines lokal fortgeschrittenen oder metastasierten NSCLC in Betracht gezogen wird, muss zuvor der EGFR-T790M-Mutationsstatus ermittelt werden. Der EGFR-T790M-Mutationsstatus sollte in einem klinischen Labor mithilfe einer validierten Testmethode bestimmt werden.
• -Es sollten nur robuste, verlässliche und sensitive Tests mit nachgewiesener Eignung für die Bestimmung des T790M-Mutationsstatus der Tumor-DNA (aus einer Gewebe- oder Plasmaprobe) verwendet werden.
• -Der T790M-Mutationsstatus kann zuerst mit einem plasmabasierten ctDNA-Test ermittelt werden. Bei einem negativen Ergebnis sollte jedoch, wann immer möglich, eine Tumorgewebeprobe entnommen werden. Wird anhand eines plasma- oder gewebebasierten Tests ein positiver T790M-Mutationsstatus festgestellt, ist der Patient für die Behandlung mit TAGRISSO geeignet.
• -Dosierung bei Erwachsenen
• -Die empfohlene Dosierung von TAGRISSO beträgt 80 mg Osimertinib einmal täglich bis zur Krankheitsprogression oder inakzeptablen Toxizität.
• -TAGRISSO kann unabhängig von einer Nahrungsaufnahme eingenommen werden. Die Einnahme sollte täglich zur selben Zeit erfolgen.
• -Wenn die Einnahme von TAGRISSO vergessen wurde, ist sie nachzuholen, es sei denn, die nächste Dosis ist innerhalb der nächsten 12 Stunden fällig.
• -Hinweise zur Anwendung
• -Dieses Arzneimittel ist für die orale Einnahme bestimmt.
• -Die Tablette soll als Ganzes mit Wasser geschluckt werden. Sie darf nicht zerdrückt, geteilt oder zerkaut werden.
• -Wenn der Patient nicht in der Lage ist, die Tablette zu schlucken, kann sie zuerst in 50 ml kohlensäurefreiem Wasser aufgelöst werden. Die Tablette als Ganzes (nicht zerdrücken) ins Wasser geben, umrühren, bis sie zerfällt, und sofort einnehmen. Um sicherzugehen, dass keine Reste zurückbleiben, das Glas erneut zur Hälfte auffüllen und sofort austrinken. Keine anderen Flüssigkeiten sollen verwendet werden.
• -Wenn die Verabreichung über eine nasogastrale Sonde erfolgen muss, folgen sie demselben Verfahren wie oben. Die Wassermenge beträgt jedoch in diesem Fall 15 ml für das erstmalige Auflösen und 15 ml für das Ausspülen. Die resultierenden 30 ml Flüssigkeit sind entsprechend der Gebrauchsanleitung für die nasogastrale Sonde mit entsprechenden Wasserspülungen zu verabreichen. Die Verabreichung der Dispersion und der Arzneimittelreste sollte innerhalb von 30 Minuten erfolgen, nachdem die Tablette ins Wasser gegeben wurde.
• -Dosierungsanpassungen
• -Abhängig von der individuellen Sicherheit und Verträglichkeit können Behandlungsunterbrechungen und/oder Dosisreduktionen erforderlich sein. Wenn eine Dosisreduktion notwendig ist, sollte die Dosis von TAGRISSO auf 40 mg einmal täglich gesenkt werden.
• -Empfehlungen zur Dosisreduktion im Fall von unerwünschten Wirkungen sind in Tabelle 1 angegeben.
• -Tabelle 1. Informationen zur Dosierungsanpassung von TAGRISSO im Fall von unerwünschte Wirkungen
• -Zielorgan Unerwünschte Wirkungena Dosierungsanpassung
• -Lunge ILD/Pneumonitis TAGRISSO endgültig absetzen
• -Herz QTc-Intervall >500 ms bei mindestens 2 separaten EKG-Messungen Behandlung mit TAGRISSO unterbrechen, bis das QTc-Intervall unter 481 ms oder auf den Ausgangswert (falls Ausgangswert QTc ≥481 ms) absinkt, danach Wiederaufnahme der Behandlung mit reduzierter Dosis (40 mg)
• -Verlängerung des QTc-Intervalls mit Anzeichen/Symptomen einer schwerwiegenden Arrhythmie TAGRISSO endgültig absetzen
• -Sonstige Unerwünschte Wirkung Grad 3 oder höher Behandlung mit TAGRISSO bis zu 3 Wochen unterbrechen
• -Falls, nach einer Unterbrechung der Behandlung mit TAGRISSO von bis zu 3 Wochen, die unerwünschte Wirkung von Grad 3 oder höher sich auf Grad 0-2 verbessert Behandlung mit TAGRISSO kann mit derselben Dosis (80 mg) oder einer niedrigeren Dosis (40 mg) wieder aufgenommen werden
• -Falls die unerwünschte Wirkung von Grad 3 oder höher nach Unterbrechung der Behandlung mit TAGRISSO von bis zu 3 Wochen sich nicht auf Grad 0-2 verbessert TAGRISSO endgültig absetzen
• +Composition
• +Principe actif: Osimertinibum.
• +Excipients: Excipiens pro compresso obducto.
• +Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• +Comprimés pelliculés à 40 mg ou 80 mg d'osimertinib sous forme de mésylate.
• +Les comprimés TAGRISSO 40 mg sont des comprimés beiges, d'un diamètre de 9 mm, ronds, biconvexes, portant les inscriptions «AZ» et «40» sur une face et lisse sur l'autre.
• +Les comprimés TAGRISSO 80 mg sont des comprimés beiges, de 7,25× 14,5 mm, ovales, biconvexes, portant les inscriptions «AZ» et «80» sur une face et lisse sur l'autre.
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +TAGRISSO (osimertinib) est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints d'un cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) localement avancé ou métastatique, avec mutation EGFR T790M (EGFR: epidermal growth factor receptor) et qui a progressé pendant ou après un traitement avec un ITK-EGFR.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Le traitement par TAGRISSO doit être initié par un oncologue expérimenté.
• +Lorsque l'utilisation de TAGRISSO est envisagée comme traitement d'un CBNPC localement avancé ou métastatique, il est nécessaire que le statut mutationnel EGFR T790M soit déterminé préalablement. Le statut mutationnel EGFR T790M doit être déterminé en laboratoire en utilisant une méthode d'analyse validée.
• +Seuls des tests robustes, fiables et sensitifs et dont l'utilité a été démontrée pour la détermination du statut mutationnel T790M de l'ADN tumoral (provenant d'un échantillon de tissu ou de plasma) doivent être utilisés.
• +Le statut mutationnel T790M peut d'abord être déterminé en utilisant un test d'ADNtc plasmatique. Si le résultat est négatif, il est conseillé, dans la mesure du possible, de prélever un échantillon de tissu tumoral. Un statut mutationnel T790M positif déterminé en utilisant soit un test tissulaire soit un test plasmatique indique l'éligibilité au traitement par TAGRISSO.
• +Posologie chez l'adulte
• +La dose recommandée de TAGRISSO est de 80 mg d'osimertinib une fois par jour jusqu'à progression de la maladie ou survenue d'une toxicité inacceptable.
• +TAGRISSO peut être pris avec ou sans nourriture, chaque jour à la même heure.
• +En cas d'oubli d'une prise de TAGRISSO, la dose omise doit être prise immédiatement sauf s'il reste moins de 12 heures avant la prochaine dose.
• +Instructions concernant l'utilisation
• +Ce médicament est administré par voie orale.
• +Le comprimé doit être avalé entier avec de l'eau et ne doit être ni écrasé, ni divisé, ni mâché.
• +Si le patient est incapable d'avaler le comprimé, le comprimé peut dans un premier temps être dispersé dans 50 ml d'eau non gazeuse. Le comprimé doit être mis, sans être écrasé, dans l'eau, remué jusqu'à dispersion et la dispersion obtenue immédiatement bue. Pour s'assurer qu'il ne reste aucun résidu dans le verre, remplir d'eau la moitié du verre et boire le contenu immédiatement. Aucun autre liquide ne doit être utilisé.
• +Si une administration par sonde nasogastrique est nécessaire, le même processus que décrit précédemment doit être suivi, mais en utilisant des volumes de 15 ml pour la dispersion initiale et de 15 ml pour le rinçage des résidus. Les 30 ml de liquide obtenus doivent être administrés conformément aux instructions du fabriquant de la sonde nasogastrique avec des rinçages appropriés à l'eau. La dispersion et les résidus doivent être administrés au plus tard 30 minutes après avoir mis le comprimé dans l'eau.
• +Ajustements posologiques
• +Une interruption de l'administration et/ou une réduction de la posologie peuvent être nécessaires en fonction de l'évaluation individuelle de la sécurité et de la tolérance. Si une réduction de la posologie est nécessaire, la dose de TAGRISSO doit alors être réduite à 40 mg une fois par jour.
• +Les recommandations de réduction de la posologie en cas d'effets indésirables figurent dans le Tableau 1.
• +Tableau 1. Informations sur les ajustements posologiques de TAGRISSO en cas d'effets indésirables
• +Organe cible Effets indésirablesa Ajustement posologique
• +Poumon PID/pneumopathie inflammatoire Arrêt définitif du traitement par TAGRISSO
• +CÅ“ur Intervalle QTc >500 ms sur au moins 2 ECG distincts Interrompre le traitement par TAGRISSO jusqu'à ce que l'intervalle QTc soit inférieur à 481 ms ou revienne à sa valeur de référence si l'intervalle QTc de référence était supérieur ou égal à 481 ms, puis reprendre le traitement à une dose réduite (40 mg)
• +Allongement de l'intervalle QTc avec des signes/symptômes d'arythmie grave Arrêt définitif du traitement par TAGRISSO
• +Autres Effet indésirable de grade 3 ou plus Interruption du traitement par TAGRISSO jusqu'à 3 semaines
• +Si amélioration de l'effet indésirable de grade 3 ou plus pour atteindre un grade 0-2 après l'interruption du traitement par TAGRISSO dans un délai de 3 semaines Reprendre le traitement par TAGRISSO à la même dose (80 mg) ou à une dose inférieure (40 mg)
• +Si absence d'amélioration de l'effet indésirable de grade 3 ou plus pour atteindre un grade 0-2 après l'interruption du traitement par TAGRISSO dans un délai de 3 semaines Arrêt définitif du traitement par TAGRISSO
• -a Hinweis: Der Schweregrad der klinischen Nebenwirkungen wird gemäss Version 4.0 der CTCAE-Kriterien (Common Terminology Criteria for Adverse Events) des National Cancer Institute (NCI) eingestuft.
• -EKG: Elektrokardiogramm; QTc: QT Intervall korrigiert für die Herzfrequenz
• -Spezielle Dosierungsanweisungen
• -Eine Dosisanpassung aufgrund von Patientenalter, Körpergewicht, Geschlecht, ethnischer Gruppe oder Raucherstatus ist nicht erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Eingeschränkte Leberfunktion
• -Bei Patienten mit leichter Einschränkung der Leberfunktion (Gesamt-Bilirubin ≤ Obergrenze des Normbereichs (upper limit of normal, ULN) und AST (Aspartat-Aminotransferase) zwischen dem 1- und 1.5-fachen ULN oder Gesamt-Bilirubin zwischen dem 1- und 1.5-fachen ULN und jegliche AST) wird keine Dosisanpassung empfohlen. Jedoch sollte die Anwendung bei diesen Patienten mit Vorsicht erfolgen. Die Sicherheit und Wirksamkeit von TAGRISSO wurde bei Patienten mit mittlerer bis schwerer Einschränkung der Leberfunktion nicht untersucht. Bis zum Vorliegen zusätzlicher Daten wird die Anwendung bei Patienten mit mittlerer oder schwerer Einschränkung der Leberfunktion nicht empfohlen (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Eingeschränkte Nierenfunktion
• -Bei Patienten mit leichter und mittlerer Einschränkung der Nierenfunktion wird keine Dosisanpassung empfohlen. Ãœber Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion liegen begrenzte Daten vor. Die Sicherheit und Wirksamkeit von TAGRISSO bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz [Kreatinin-Clearance (CLcr) <15 ml/min, berechnet mittels der Cockcroft-Gault-Formel] oder bei Dialysepatienten wurden nicht untersucht. Die Behandlung von Patienten mit schwerer und terminaler Niereninsuffizienz sollte mit Vorsicht erfolgen (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Ältere Patienten
• -Pharmakokinetische Populationsanalysen sprechen dafür, dass das Alter die Exposition gegenüber Osimertinib nicht beeinflusst und dass Osimertinib daher bei Erwachsenen ohne Berücksichtigung des Alters angewendet werden kann.
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von TAGRISSO bei Kindern oder Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.
• -Kontraindikationen
• -Bekannte Ãœberempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe.
• -Die gleichzeitige Anwendung von Johanniskraut ist kontraindiziert; es sollte 3 Wochen vor Beginn mit TAGRISSO abgesetzt werden (siehe «Interaktionen»).
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Interstitielle Lungenerkrankung (ILD)
• -Im Rahmen aller klinischer Studien wurden Interstitielle Lungenerkrankung (ILD) oder ILD-artige Nebenwirkungen (z.B. Pneumonitis) bei 2.9% der 1221 Patienten beschrieben, die TAGRISSO erhielten. Bei 0.3% (n=4) der 1221 Patienten war der Verlauf tödlich.
• -In den Phase-II-Studien traten ILD mit einer Häufigkeit von 6.2% bei Patienten mit japanischer Abstammung, 1.2% bei nicht-japanischen asiatischen Patienten und 2.4% bei nicht-asiatischen Patienten auf. Die mediane Dauer bis zum Auftreten der ILD oder ILD-artigen Nebenwirkung betrug 2.7 Monate.
• -Bei allen Patienten, die eine Verschlechterung der respiratorischen Symptome mit Verdacht auf ILD zeigen (z.B. Dyspnoe, Husten und Fieber), ist die Behandlung mit TAGRISSO sofort zu unterbrechen und unverzüglich eine Untersuchung vorzunehmen. Wenn sich der Verdacht auf ILD bestätigt, muss TAGRISSO abgesetzt werden.
• -Verlängerung des QT-Intervalls
• -Von den 411 Patienten in AURA extension und AURA2 wies ein Patient (weniger als 1%) ein QTc-Intervall über 500 ms auf, und bei 11 Patienten (2.7%) verlängerte sich das QTc-Intervall im Vergleich zum Ausgangswert um mehr als 60 ms.
• -Eine pharmakokinetische/pharmakodynamische Analyse mit TAGRISSO prognostizierte eine konzentrationsbedingte Erhöhung der Verlängerung des QTc-Intervalls. Weder in AURA extension noch in AURA2 wurde über arrhythmische Ereignisse berichtet.
• -Wenn möglich ist die Anwendung von TAGRISSO bei Patienten mit angeborenem Long-QT-Syndrom zu vermeiden. Eine regelmässige Ãœberwachung mittels EKG- und Elektrolyt-Kontrolle bei Patienten, die an kongestiver Herzinsuffizienz oder Elektrolytstörungen leiden oder Arzneimittel einnehmen, die bekanntermassen das QTc-Intervall verlängern, ist zu erwägen. Bei Patienten, die bei mindestens zwei separaten EKG-Messungen ein QTc-Intervall >500 ms aufweisen, ist die Behandlung mit TAGRISSO zu unterbrechen, bis das QTc-Intervall unter 481 ms oder auf den Ausgangswert (falls Ausgangswert QTc ≥481 ms) absinkt. Danach wird die Behandlung mit reduzierter Dosis wieder aufgenommen (siehe Tabelle 1, «Dosierung/Anwendung»). Bei Patienten, die eine Verlängerung des QTc-Intervalls in Kombination mit einer der folgenden unerwünschten Wirkungen entwickeln, ist TAGRISSO endgültig abzusetzen: Torsade de pointes, polymorphe ventrikuläre Tachykardie, Anzeichen/Symptome einer schwerwiegenden Arrhythmie.
• -LVEF (left ventricular ejection fraction) und Kardiomyopathie
• -In den Phase II Studien wurde bei allen Patienten, welche TAGRISSO einnahmen, der Ausgangswert und die Werte während der Studie der LVEF (left ventricular ejection fraction) gemessen. Bei 9 von 375 Patienten (2.4%) wurde eine Abnahme von ≥10 Prozentpunkten vom Ausgangswert hin zu einem Wert unter 50% festgestellt. Bei 5 von 411 Patienten (1.2%) wurde über Kardiomyopathie-Vorkommnisse (definiert als kongestive Herzinsuffizienz; Lungenödem, reduzierte Auswurffraktion), inklusive einem Todesfall (kongestive Herzinsuffizienz) berichtet.
• -TAGRISSO wurde bei Patienten mit abnormaler LVEF oder mit signifikanter kardialer Vorgeschichte nicht untersucht. Eine Ãœberwachung der Herzfunktion inklusive einer Beurteilung der LVEF-Werte vor und während der TAGRISSO Behandlung sollte bei Patienten mit kardialen Risikofaktoren und bei Patienten mit Voraussetzungen, welche einen Einfluss auf die Funktion des linken Ventrikels haben können, in Erwägung gezogen werden.
• -Eine kardiale Untersuchung, wie auch eine Unterbrechung oder ein Abbruch der Behandlung mit TAGRISSO sollte in Erwägung gezogen werden bei Patienten, welche relevante Herzzeichen/-symptome während der Behandlung entwickeln oder deren Auswurffraktion unter das normale Limit sinkt.
• -Entwicklungstoxizität
• -Im Tier zeigte Osimertinib Embryotoxizität (siehe Rubrik «Präklinische Daten»). Frauen dürfen während der Behandlung mit TAGRISSO nicht schwanger werden und Männer keine Kinder zeugen. Ausreichend lange nach der Behandlung ist zu verhüten. Stillende Mütter sind anzuweisen, das Stillen während der Behandlung mit TAGRISSO zu unterbrechen (siehe Rubrik «Schwangerschaft / Stillzeit»).
• -Interaktionen
• -Wirkungen von gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln auf Osimertinib
• -Hemmung von CYP3A4, CYP3A5 und P gp
• -In-vitro-Studien haben gezeigt, dass der Phase-I-Metabolismus von Osimertinib vor allem über CYP3A4 und CYP3A5 erfolgt.
• -In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Osimertinib ein Substrat von P gp (P glycoprotein) und BCRP (breast cancer resistant protein), aber kein Substrat von OATP1B1 und OATP1B3 ist.
• -Im Rahmen einer klinischen pharmakokinetischen Studie mit Patienten hatte die Anwendung von TAGRISSO zusammen mit 200 mg Itraconazol zweimal täglich (einem starken CYP3A4-Inhibitor, der auch Pgp hemmt) keinen klinisch signifikanten Effekt auf die Osimertinib-Exposition (Fläche unter der Kurve (AUC) erhöhte sich um 24% und die Cmax ging um 20% zurück). Aus diesem Grund ist es unwahrscheinlich, dass CYP3A4-Inhibitoren die Osimertinib-Exposition beeinflussen.
• -In einer klinischen pharmakokinetischen Studie mit Patienten wurde die AUC von Osimertinib im Steady state um 78% reduziert, wenn es zusammen mit Rifampicin (600 mg täglich für 21 Tage) angewendet wurde. Es wird empfohlen, die gleichzeitige Anwendung von anderen starken CYP3A-Induktoren (z.B. Phenytoin, Rifampicin, Carbamazepin) und TAGRISSO zu vermeiden. Falls dies nicht möglich ist, dann soll die TAGRISSO Dosis während gleichzeitiger Behandlung mit starken CYP3A-Induktoren auf 160 mg erhöht werden. 3 Wochen nach Absetzen der starken CYP3A-Induktoren kann mit 80 mg Osimertinib fortgefahren werden. Die gleichzeitige Anwendung von Johanniskraut ist kontraindiziert; es sollte 3 Wochen vor Beginn mit TAGRISSO abgesetzt werden. Es liegen keine Daten zum Einfluss moderater und/oder schwacher CYP3A Induktoren auf die Pharmakokinetik von TAGRISSO vor.
• -In einer klinischen pharmakokinetischen Studie führte eine gleichzeitige Gabe von Omeprazol zu keiner klinisch relevanten Veränderung der Osimertinib-Exposition. Substanzen zur Modifizierung des Magen-pH-Werts können ohne Einschränkung zusammen mit TAGRISSO gegeben werden.
• -Wirkungen von Osimertinib auf gleichzeitig verabreichte Arzneimittel
• -In vitro inhibiert Osimertinib in klinisch relevanten Konzentrationen BCRP, aber nicht OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT2, MATE1 und MATE2K.
• -In vitro-Studien zeigen, dass Osimertinib ein kompetitiver Hemmer von CYP3A4/5 ist.
• -In-vitro induziert Osimertinib CYP3A4- und CYP1A2-Enzyme. Eine durch den Pregnan-X-Rezeptor (PXR) aktivierte Induktion von CYP3A4 kann auch zur Induktion von CYP2C- und P gp-Enzymen führen. Patienten, die eine Begleitmedikation einnehmen, deren Disposition von CYP1A2, CYP2C oder P gp abhängt und die eine geringe therapeutische Breite besitzt, sollten engmaschig auf eine abgeschwächte therapeutische Wirkung der Begleitmedikation aufgrund der verminderten Exposition während der Behandlung mit Osimertinib überwacht werden. Solche Arzneimittel mit geringer therapeutischer Breite sind beispielsweise (aber nicht ausschliesslich): Theophyllin, Tizanidin, Warfarin, Phenytoin und Digoxin.
• -In vitro-Studien zufolge übt Osimertinib in klinisch relevanten Konzentrationen keine hemmende Wirkung auf UGT1A1 und UGT2B7 in der Leber aus. Die intestinale Hemmung von UGT1A1 im Darm ist möglich, die klinische Relevanz jedoch nicht bekannt.
• -In einer klinischen PK-Studie erhöhte die gleichzeitige Gabe von TAGRISSO und Rosuvastatin (sensitives BCRP-Substrat) die AUC und Cmax von Rosuvastatin um 35% bzw. 72%. Patienten, die gleichzeitig Arzneimittel einnehmen, deren Disposition von BCRP abhängt und die eine enge therapeutische Breite haben, sollten engmaschig auf Anzeichen einer veränderten Verträglichkeit infolge einer erhöhten Exposition mit der Begleitmedikation unter der Behandlung mit TAGRISSO beobachtet werden. Die Hinweise auf Dosisanpassungen im Fall von Interaktionen müssen in der jeweiligen Fachinformation beachtet werden.
• -In einer klinischen PK-Studie reduzierte die gleichzeitige Gabe von TAGRISSO und Simvastatin (sensitives CYP3A4-Substrat) die AUC und Cmax von Simvastatin um 9% bzw. 23%. Diese Veränderungen sind wahrscheinlich nicht klinisch relevant. Klinische PK-Wechselwirkungen mit CYP3A4-Substraten sind unwahrscheinlich.
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• -Kontrazeption bei Männern und Frauen
• -Frauen im gebärfähigen Alter sind anzuweisen, während der Behandlung mit TAGRISSO eine Schwangerschaft zu vermeiden. Nach Abschluss der Behandlung mit TAGRISSO ist weiterhin eine zuverlässige Verhütungsmethode für den folgenden Zeitraum anzuwenden: mindestens 8 Wochen (Frauen) und mindestens 4 Monate (Männer) (siehe «Interaktionen»).
• -Schwangerschaft
• -Es wurden keine geeigneten und ausreichend kontrollierten Studien zur Anwendung von TAGRISSO bei Schwangeren durchgeführt. Aufgrund des Wirkmechanismus und der präklinischen Daten kann die Anwendung von TAGRISSO während der Schwangerschaft zum Abort oder zu gesundheitlichen Schäden beim ungeborenen Kind führen. Bei trächtigen Ratten war die Verabreichung von Osimertinib mit Embryoletalität, reduziertem fetalem Wachstum und neonatalem Tod assoziiert. Die Expositionen waren mit der beim Menschen erwarteten Exposition vergleichbar (siehe «Präklinische Daten»). TAGRISSO soll in der Schwangerschaft nicht angewendet werden. Wenn die Patientin während der Behandlung mit TAGRISSO schwanger wird, ist sie über die potenziellen Risiken zu informieren.
• -Stillzeit
• -Es ist nicht bekannt, ob TAGRISSO oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Nach Verabreichung von Osimertinib an säugende Ratten wurden Osimertinib und seine Metaboliten in den Jungtieren nachgewiesen und negative Auswirkungen auf das Wachstum und Ãœberleben der Jungtiere festgestellt (siehe «Präklinische Daten»). Aufgrund der Möglichkeit eines Ãœbergangs in die Muttermilch sind stillende Mütter anzuweisen, das Stillen während der Behandlung mit TAGRISSO zu unterbrechen.
• -Fertilität
• -Die Wirkung von TAGRISSO auf die menschliche Fertilität wurde nicht untersucht. Ergebnisse aus tierexperimentellen Studien zeigen, dass sich TAGRISSO negativ auf die männlichen und weiblichen Fortpflanzungsorgane auswirkt und die Fertilität beeinträchtigen kann (siehe «Präklinische Daten»). Aufgrund der potenziellen Auswirkungen auf die Entwicklung von Ei- und Samenzellen dürfen Frauen während der Behandlung mit TAGRISSO nicht schwanger werden und Männer keine Kinder zeugen.
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt. Wenn bei den Patienten Symptome auftreten, die die Konzentrations- und Reaktionsfähigkeit beeinträchtigen, sollten sie nicht aktiv am Strassenverkehr teilnehmen oder Maschinen bedienen, bis die Beschwerden abgeklungen sind.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Die Sicherheitsdaten von TAGRISSO beziehen sich auf die Exposition von insgesamt 411 Patienten mit vorbehandeltem T790M-mutationspositivem NSCLC, die TAGRISSO 80 mg einmal täglich erhielten. Vergleichende Sicherheitsdaten aus randomisierten klinischen Studien sind noch nicht verfügbar.
• -Die meisten unerwünschten Wirkungen waren von leichtem bis mittlerem Schweregrad (CTCAE 1 oder 2). Die am häufigsten gemeldeten unerwünschten Wirkungen waren Diarrhoe (42%) und Ausschlag (24%). Die unter TAGRISSO aufgetretenen unerwünschten Wirkungen vom Grad 3 und Grad 4 betrugen in beiden Studien 26% bzw. 1.2%. Bei 3.4% der Patienten, die TAGRISSO 80 mg einmal täglich erhielten, wurden Dosisreduktionen aufgrund von unerwünschten Wirkungen vorgenommen. Das Absetzen der Behandlung aufgrund von unerwünschten Wirkungen oder auffälligen Laborparametern erfolgte bei 5.6% der Patienten.
• -Folgende unerwünschte Wirkungen wurden in klinischen Studien identifiziert, in denen Patienten TAGRISSO für die Behandlung von NSCLC erhalten hatten. Die Beurteilung der Sicherheit (siehe unten) erfolgte anhand der 411 Patienten mit EGFR Mutation, die TAGRISSO in einer Dosierung von 80 mg täglich erhielten. Patienten mit anamnestisch bekannter ILD, arzneimittelinduzierter ILD, Strahlenpneumonitis (die eine Behandlung mit Steroiden erforderte), und Patienten mit Anzeichen einer klinisch aktiven ILD waren aus den klinischen Studien ausgeschlossen. Patienten, bei denen im Ruhe-EKG klinisch relevante Rhythmus- und Ãœberleitungsstörungen (z.B. QTc-Intervall >470 ms) festgestellt wurden, waren ebenfalls aus diesen Studien ausgeschlossen.
• -Die Häufigkeit der unerwünschten Wirkungen sind wie folgt definiert: Sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1'000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1'000); sehr selten einschliesslich Einzelfälle (<1/10'000). Enthalten sind kumulative Daten aus den Studien AURA extension und AURA 2; es sind nur unerwünschte Wirkungen von Patienten zusammengefasst, welche mindestens eine Dosis von TAGRISSO erhalten haben.
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Sehr häufig: Diarrhoe (42%) (Grad 3 und höher nach CTCAE: häufig [1%]), Stomatitis (12%) (Grad 3 und höher nach CTCAE: sehr selten [0%]).
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Sehr häufig: Ausschlaga (41%) (Grad 3 und höher nach CTCAE: gelegentlich [0.5%]), trockene Hautb (31%) (Grad 3 und höher nach CTCAE: sehr selten [0%]), Paronychiec (25%) (Grad 3 und höher nach CTCAE: sehr selten [0%]), Pruritus (14%) (Grad 3 und höher nach CTCAE: sehr selten [0%]).
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Häufig: Interstitielle Lungenerkrankungd (2.7%) (Grad 3 und höher nach CTCAE: gelegentlich [0.7%]).
• -Untersuchungene
• -Sehr häufig: Abnahme der Thrombozytenzahl (54%) (Grad 3 und höher nach CTCAE: häufig [1.2%]), Abnahme der Leukozytenzahl (67%) (Grad 3 und höher nach CTCAE: häufig [1.2%]), Abnahme der Neutrophilenzahl (33%) (Grad 3 und höher nach CTCAE: häufig [3.4%]).
• -a Einschliesslich der unter folgenden Sammelbegriffen für Ausschlag gemeldeten Fälle: Ausschlag, generalisierter Ausschlag, makulöser Ausschlag, makulopapulöser Ausschlag, makulovesikuläre Hautreaktion, morbilliformer Ausschlag, blasiger Hautausschlag, follikulärer Ausschlag, pustulöse Akne, Follikulitis, Blepharitis follicularis, Akne, Dermatitis, akneiforme Dermatitis, Arzneimittelexanthem, erythematischer Ausschlag, papulöser Ausschlag, Hauterosion, Erythem, Exanthem.
• -b Einschliesslich der unter folgenden Sammelbegriffen gemeldeten Fälle: trockene Haut, Hautfissuren, Xerose, Ekzem.
• -c Einschliesslich der unter folgenden Sammelbegriffen: Nagelkrankheit, Nagelbetterkrankung, Nagelbettentzündung, Nagelbettempfindlichkeit, Nagelbettverfärbung, Nageldystrophie, Nagelinfektion, Nagelfurche, Onychoklasie, Onycholyse, Onychomadese, Paronychie.
• -d Einschliesslich der unter folgenden Sammelbegriffen gemeldeten Fälle: interstitielle Lungenerkrankung, Lungenerkrankung, Pneumonitis.
• -e Gibt die Inzidenz von Laborwerten an, nicht von gemeldeten Nebenwirkungen.
• -Besondere Patientengruppen
• -Ältere Patienten
• -Von den insgesamt 411 Patienten, die an klinischen Studien mit Osimertinib teilnahmen, waren 46% 65 Jahre oder älter, und 13% davon waren 75 Jahre oder älter. Bei Patienten ≥65 Jahren traten häufiger unerwünschte Wirkungen auf, die zu einer Anpassung der Dosierung des Prüfpräparats (Unterbrechungen oder Reduktionen) führten, als bei Patienten <65 Jahren (23% versus 17%). Die Art der unerwünschten Wirkungen war vergleichbar und unabhängig vom Alter. Bei älteren Patienten traten mehr unerwünschte Wirkungen vom Grad 3 oder höher auf als bei jüngeren Patienten (32% versus 28%). Generell wurden zwischen Patienten dieser Altersgruppen und jüngeren Patienten keine Unterschiede hinsichtlich der Wirksamkeit festgestellt.
• -Ãœberdosierung
• -In klinischen Studien der Phase I und II wurde eine begrenzte Anzahl von Patienten mit einer TAGRISSO Dosierung von bis zu 240 mg täglich ohne dosislimitierende Toxizitäten behandelt. In diesen Studien traten bei Patienten, die täglich mit TAGRISSO-Dosen von 160 mg und 240 mg behandelt wurden, eine Erhöhung der Häufigkeit und des Schweregrades einiger typischer EGFR-induzierter unerwünschter Arzneimittelwirkungen (hauptsächlich Diarrhö und Hautausschlag) im Vergleich zur 80 mg Dosis auf.
• -Im Falle einer Ãœberdosierung mit TAGRISSO existiert keine spezifische Behandlung. Im Falle einer Ãœberdosierung sollten allgemeine unterstützende Massnahmen angewendet und symptomatisch behandelt werden.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code: L01XE35
• -Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
• -TAGRISSO ist ein Tyrosinkinasehemmer (TKI). TAGRISSO ist ein oraler, potenter und selektiver irreversibler Inhibitor von EGFR mit sensibilisierenden Mutationen (EGFRm) und der TKI-Resistenzmutation T790M.
• -Invitro-Studien haben gezeigt, dass TAGRISSO eine hohe Wirksamkeit und hemmende Aktivität gegen EGFR für eine Reihe von klinisch relevanten Zelllinien des nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC) mit sensibilisierenden EGFR- Mutationen und T790M-Mutation (IC50 von 6 nM bis 54 nM gegen phospho-EGFR) besitzt. Dies führt zu einer Hemmung des Zellwachstums, während die Wirkung auf EGFR in Wildtyp-Zelllinien (IC50 480 nM bis 1.8 μM gegen phospho-EGFR) deutlich geringer ist. In-vivo führte die orale Verabreichung von TAGRISSO in NSCLC Xenograftmodellen und transgenen Lungentumor-Mausmodellen mit EGFRm und T790M zu einer Tumorverkleinerung.
• -Kardiale Elektrophysiologie
• -Das Potenzial von TAGRISSO zur Verlängerung des QT-Intervalls wurde bei 210 Patienten untersucht, die in AURA2 täglich 80 mg Osimertinib erhielten. Die Auswirkung von Osimertinib auf das QT-Intervall wurde anhand von seriellen EKG nach Gabe einer Einzeldosis und im Steady State beurteilt. Eine pharmakokinetisch/pharmakodynamische Analyse mit TAGRISSO prognostizierte eine arzneimittelbedingte Verlängerung des QTc-Intervalls von 14 ms bei einer Dosis von 80 mg mit einem oberen Grenzwert von 16 ms (90% CI).
• -Klinische Wirksamkeit
• -Zwei einarmige, offene klinische Phase II Studien, AURAex (Verlängerungskohorte [n=201]) und AURA2 (n=210) wurden an Patienten mit EGFR-T790M-mutationspositivem Lungenkarzinom durchgeführt, bei denen es unter einer vorhergehenden systemischen Therapie, die einen EGFR-TKI beinhaltete, zur Krankheitsprogression gekommen war. Alle Patienten mussten ein EGFR-T790M-mutationspositives NSCLC aufweisen, das vor Behandlungsbeginn mittels cobas® EGFR-Mutationstest in einem Zentrallabor nachgewiesen wurde. Alle Patienten erhielten TAGRISSO in einer Dosierung von 80 mg einmal täglich. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt in diesen beiden Studien war die objektive Ansprechrate (ORR = objective response rate) nach den RECIST-Kriterien v1.1, die durch ein verblindetes, unabhängiges zentrales Bewertungsgremium (BICR = blinded independent central review committee) beurteilt wurde.
• -Die Baseline-Charakteristika der gesamten Studienpopulation (AURAex und AURA2) waren wie folgt: medianes Alter 63 Jahre (13% der Patienten waren ≥75 Jahre alt), weiblich (68%), weiss (36%), asiatisch (60%). Alle Patienten hatten zuvor mindestens eine Therapielinie erhalten. 31% (N=129) hatten zuvor eine Therapielinie (nur EGFR-TKI-Therapie, Zweitlinientherapie, Chemotherapie-naiv) erhalten, 69% (N=282) hatten zwei oder mehr Therapielinien erhalten. 72% der Patienten waren nie Raucher, bei 99% war der Allgemeinzustand nach WHO Grad 0 oder 1 und bei 39% lagen Hirnmetastasen vor (stabil seit mindestens 4 Wochen und kein Corticosteroidbedarf). Bei den meisten Patienten (83%) bestanden vor Therapiebeginn viszerale Metastasen. Die mediane Nachbeobachtungsdauer betrug 8.3 Monate in AURA extension und 7.0 Monate in AURA2.
• -Die mediane Gesamtansprechrate bei der gepoolten, auf das Ansprechen auswertbare Phase II Population (N = 398) war 66%; 95% CI: 61-71. Bei allen vordefinierten analysierten Untergruppen (Therapielinie, ethnische Zugehörigkeit, Alter und Region) wurde eine Gesamtansprechrate von >50% beobachtet. Der sekundäre Endpunkt, das progressionsfreie Ãœberleben (PFS), wurde durch BICR in der Gesamtpopulation der Phase II (N = 411) untersucht und der Median betrug 9.7 Monate; 95% CI: 8.3-nicht abschätzbar.
• -Kinder und Jugendliche
• -Es wurden keine Studien zur klinischen Wirksamkeit von Osimertinib bei Kindern und Jugendlichen durchgeführt.
• -Pharmakokinetik
• -Die pharmakokinetischen Parameter von Osimertinib wurden für gesunde Probanden und NSCLC-Patienten beschrieben.
• +a Remarque: l'intensité des événements indésirables cliniques est évaluée selon la classification du National Cancer Institute, critères communs de terminologie des Effets Indésirables (NCI CTCAE), version 4.0.
• +ECG: électrocardiogramme; QTc: intervalle QT corrigé en fonction de la fréquence cardiaque
• +Instructions spéciales pour la posologie
• +Aucune adaptation posologique n'est requise en fonction de l'âge, du poids, du sexe, de l'origine ethnique et du statut tabagique du patient (voir «Pharmacocinétique»).
• +Insuffisance hépatique
• +Aucune adaptation posologique n'est recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (bilirubine totale ≤ limite normale supérieure (LSN) et aspartate aminotransférase (ASAT) entre 1 et 1,5× LSN ou bilirubine totale entre 1,0 et 1,5× LSN et quelle que soit la valeur d'ASAT), mais il convient de faire preuve de prudence lors de l'administration de TAGRISSO chez ces patients. La sécurité et l'efficacité de TAGRISSO n'ont pas été établies chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère. Jusqu'à ce que des données complémentaires soient disponibles, l'utilisation de ce médicament chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère n'est pas recommandée (voir «Pharmacocinétique»).
• +Insuffisance rénale
• +Aucune adaptation posologique n'est recommandée chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée. Des données limitées sont disponibles chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère. La sécurité et l'efficacité de TAGRISSO n'ont pas été établies chez les patients présentant une insuffisance rénale terminale [clairance de la créatinine (CLcr) <15 ml/min, calculée selon la formule de Cockcroft et Gault], ou sous dialyse. Il convient de faire preuve de prudence lors du traitement de patients présentant une insuffisance rénale sévère et terminale (voir «Pharmacocinétique»).
• +Patients âgés
• +Les analyses de pharmacocinétique en fonction de la population suggèrent que l'âge n'influence pas l'exposition à l'osimertinib et que l'osimertinib peut donc être utilisé chez les adultes sans tenir compte de leur âge.
• +Enfants et adolescents
• +La sécurité et l'efficacité de TAGRISSO chez les enfants ou les adolescents âgés de moins de 18 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.
• +Contre-indications
• +Hypersensibilité connue à la substance active ou à l'un des excipients.
• +L'utilisation concomitante de millepertuis est contre-indiquée; il faut respecter un intervalle de 3 semaines avant l'instauration du traitement par TAGRISSO (voir «Interactions»).
• +Mises en garde et précautions
• +Pneumopathie interstitielle diffuse (PID)
• +Dans toutes les études cliniques, une pneumopathie interstitielle diffuse (PID) ou des effets indésirables à type de pneumopathie interstitielle diffuse (p.ex. pneumopathie inflammatoire) ont été décrits chez 2,9% des 1221 patients ayant reçu TAGRISSO. L'évolution était létale chez 0,3% (n=4) des 1221 patients.
• +Dans les études de phase II, l'incidence des PID était de 6,2% chez les patients d'origine ethnique japonaise, de 1,2% chez les patients asiatiques d'origine ethnique non japonaise et de 2,4% chez les patients non asiatiques. Le délai médian de survenue de la PID ou des effets indésirables à type de PID était de 2,7 mois.
• +Il faut immédiatement interrompre le traitement par TAGRISSO chez les patients présentant une péjoration des symptômes respiratoires avec suspicion de PID (p.ex. dyspnée, toux et fièvre) et procéder immédiatement aux examens nécessaires. Si la suspicion de PID se confirme, il faut arrêter TAGRISSO.
• +Prolongement de l'intervalle QT
• +Sur les 411 patients des études AURA extension et AURA2, un patient (moins de 1%) a présenté un QTc supérieur à 500 ms, et 11 patients (2,7%) ont présenté une augmentation de plus de 60 ms par rapport au QTc de référence.
• +Une analyse pharmacocinétique/pharmacodynamique portant sur TAGRISSO a prédit une augmentation concentration-dépendante de l'allongement de l'intervalle QTc. Aucun événement arythmique n'a été rapporté dans les études AURA extension et AURA2.
• +Il faut si possible éviter d'utiliser TAGRISSO chez les patients atteints d'un syndrome du QT long congénital. Une surveillance régulière par électrocardiogrammes (ECG) et par un dosage des électrolytes doit être envisagée chez les patients présentant une insuffisance cardiaque congestive, des anomalies du bilan électrolytique, ou chez les patients traités par des médicaments connus pour allonger l'intervalle QTc. Le traitement doit être interrompu chez les patients présentant un intervalle QTc supérieur à 500 ms sur au moins 2 ECG distincts jusqu'à ce que l'intervalle QTc soit inférieur à 481 ms ou revienne à sa valeur de référence si l'intervalle QTc de référence était supérieur ou égal à 481 ms. On peut ensuite reprendre le traitement par TAGRISSO à une dose réduite (voir Tableau 1, «Posologie/Mode d'emploi»). TAGRISSO doit être définitivement arrêté chez les patients qui présentent un allongement de l'intervalle QTc conjointement avec l'un des éléments suivants: torsade de pointes, tachycardie ventriculaire polymorphe, signes/symptômes d'arythmie grave.
• +FEVG (fraction d'éjection ventriculaire gauche) et cardiomyopathie
• +Dans les études de phase II, la valeur de départ et les valeurs pendant l'étude de la FEVG (fraction d'éjection ventriculaire gauche) ont été mesurées chez tous les patients sous TAGRISSO. Chez 9 des 375 patients (2,4%), on a constaté une baisse de ≥10 points de pourcentage de la valeur de départ à une valeur inférieure à 50%. Chez 5 des 411 patients (1,2%), on a rapporté des événements liés à la cardiomyopathie (définis comme comprenant insuffisance cardiaque congestive; Å“dème pulmonaire, réduction de la fraction d'éjection), y compris un décès (insuffisance cardiaque congestive).
• +TAGRISSO n'a pas été étudié chez les patients présentant une FEVG anormale ou des antécédents cardiaques significatifs. Une surveillance de la fonction cardiaque incluant une évaluation des valeurs de FEVG avant et pendant le traitement par TAGRISSO devrait être envisagée chez les patients exposés à des facteurs de risque cardiaques et chez les patients présentant des conditions susceptibles d'avoir un impact sur la fonction du ventricule gauche.
• +Un examen cardiaque ainsi qu'une interruption ou un arrêt du traitement par TAGRISSO devraient être envisagés chez les patients ayant des signes/symptômes cardiaques au cours du traitement ou une réduction de la fraction d'éjection sous la limite de normalité.
• +Toxicité du développement
• +L'osimertinib s'est révélé embryotoxique chez l'animal (voir «Données précliniques»). Les femmes ne doivent pas débuter une grossesse pendant le traitement par TAGRISSO et les hommes ne doivent pas engendrer d'enfant. La contraception doit se poursuivre suffisamment longtemps après la fin du traitement. Les mères qui allaitent doivent interrompre l'allaitement pendant le traitement par TAGRISSO (voir «Grossesse/Allaitement»).
• +Interactions
• +Effets sur l'osimertinib de médicaments administrés de façon concomitante
• +Inhibition du CYP3A4, CYP3A5 et P gp
• +Les études in vitro ont montré que la phase I du métabolisme de l'osimertinib se fait principalement via le CYP3A4 et le CYP3A5.
• +D'après les données in vitro, l'osimertinib est un substrat de la P gp (glycoprotéine P) et de la BCRP (breast cancer resistant protein), mais n'est pas un substrat de l'OATP1B1 et de l'OATP1B3.
• +Dans une étude pharmacocinétique clinique conduite chez des patients, l'administration concomitante avec 200 mg d'itraconazole deux fois par jour (un inhibiteur puissant du CYP3A4 qui inhibe aussi la P gp) n'a eu aucun effet cliniquement significatif sur l'exposition à l'osimertinib (aire sous la courbe (ASC) augmentée de 24% et Cmax réduite de 20%). Par conséquent, il est peu probable que les inhibiteurs du CYP3A4 affectent l'exposition à l'osimertinib.
• +Dans une étude pharmacocinétique clinique conduite chez des patients, l'ASC à l'état d'équilibre de l'osimertinib a été réduite de 78% lorsque ce médicament était co-administré avec de la rifampicine (600 mg par jour pendant 21 jours). Il est recommandé d'éviter l'utilisation concomitante d'inducteurs puissants du CYP3A (p.ex. phénytoïne, rifampicine, carbamazépine) avec TAGRISSO. Si cela s'avère impossible, il convient d'augmenter la dose de TAGRISSO à 160 mg pendant le traitement concomitant par des inducteurs puissants du CYP3A. Trois semaines après l'arrêt des inducteurs puissants du CYP3A, il est possible de poursuivre le traitement avec 80 mg d'osimertinib. L'utilisation concomitante de millepertuis est contre-indiquée; le traitement par millepertuis doit être arrêté 3 semaines avant l'instauration du traitement par TAGRISSO. Il n'existe pas de données relatives à l'influence des inducteurs modérés et/ou faibles du CYP3A sur la pharmacocinétique de TAGRISSO.
• +Dans une étude pharmacocinétique clinique, l'administration concomitante d'oméprazole n'a pas entraîné de modifications cliniquement pertinentes de l'exposition à l'osimertinib. Des substances modifiant le pH gastrique peuvent être utilisées de façon concomitante avec TAGRISSO sans aucune restriction.
• +Effets de l'osimertinib sur des médicaments administrés de façon concomitante
• +In vitro, l'osimertinib à des concentrations cliniquement pertinentes inhibe la BCRP, mais n'inhibe pas l'OAT1, l'OAT3, l'OATP1B1, l'OATP1B3, l'OCT2, la MATE1 et la MATE2K.
• +D'après des études in vitro, l'osimertinib est un inhibiteur compétitif des CYP3A4/5.
• +In vitro, l'osimertinib inhibe les enzymes CYP3A4 et CYP1A2. Une induction du CYP3A4 activée par le récepteur pregnane X (PXR) peut aussi entraîner l'induction des enzymes CYP2C et P gp. Les patients prenant de façon concomitante des médicaments dont le métabolisme est dépendant du CYP1A2, du CYP2C ou de la P gp et ayant un index thérapeutique étroit doivent être étroitement surveillés pour détecter des signes d'efficacité thérapeutique diminuée du médicament concomitant en raison de la diminution de l'exposition lorsqu'ils sont traités par osimertinib. De tels médicaments avec un index thérapeutique étroit sont par exemple (liste non exhaustive): théophylline, tizanidine, warfarine, phénytoïne et digoxine.
• +D'après des études in vitro, l'osimertinib n'est pas un inhibiteur de l'UGT1A1 et de l'UGT2B7 aux concentrations cliniquement pertinentes au niveau hépatique. L'inhibition intestinale de l'UGT1A1 est possible, mais la pertinence clinique est inconnue.
• +Dans une étude pharmacocinétique clinique, l'administration concomitante de TAGRISSO avec de la rosuvastatine (substrat sensible de la BCRP) a augmenté l'ASC et la Cmax de la rosuvastatine respectivement de 35% et 72%. Les patients prenant de façon concomitante des médicaments dont le métabolisme est dépendant de la BCRP et ayant un index thérapeutique étroit doivent être étroitement surveillés pour détecter des signes de modification de la tolérance du médicament concomitant en raison de l'augmentation de l'exposition lorsqu'ils sont traités par TAGRISSO. Pour ajuster la posologie en cas d'interactions, il faut tenir compte de l'information professionnelle correspondante.
• +Dans une étude pharmacocinétique clinique, l'administration concomitante de TAGRISSO avec de la simvastatine (substrat sensible du CYP3A4) a réduit l'ASC et la Cmax de la simvastatine respectivement de 9% et de 23%. Ces modifications ne sont probablement pas cliniquement significatives. Les interactions pharmacocinétiques cliniques avec les substrats du CYP3A4 sont peu probables.
• +Grossesse/Allaitement
• +Contraception chez les hommes et les femmes
• +Les femmes en âge de procréer doivent être incitées à ne pas débuter une grossesse pendant le traitement par TAGRISSO. Une méthode efficace de contraception doit être utilisée et poursuivie pendant au moins 8 semaines après l'arrêt du traitement pour les femmes et 4 mois après l'arrêt du traitement pour les hommes (voir «Interactions»).
• +Grossesse
• +Il n'a pas été mené d'études adéquates et suffisamment contrôlées sur l'utilisation de TAGRISSSO chez les femmes enceintes. D'après son mécanisme d'action et les données précliniques, TAGRISSO peut entraîner un avortement ou avoir des effets délétères sur la santé de l'enfant à naître. Les études effectuées chez les rates gravides exposées à l'osimertinib ont mis en évidence embryolétalité, diminution de la croissance fÅ“tale et mort néonatale. Les expositions étaient similaires à celles que l'on peut escompter chez l'être humain (voir «Données précliniques»). TAGRISSO ne doit pas être utilisé pendant la grossesse. Si une grossesse survient pendant le traitement par TAGRISSO, il faut informer la patiente des risques potentiels.
• +Allaitement
• +On ignore si TAGRISSO ou ses métabolites passent dans le lait maternel humain. Après l'administration d'osimertinib à des rates allaitantes, l'osimertinib et ses métabolites ont été détectés chez les jeunes animaux allaités ainsi que des effets négatifs sur leur croissance et leur survie (voir «Données précliniques»). Considérant la possibilité d'un passage du médicament dans le lait maternel, l'allaitement doit être interrompu pendant le traitement par TAGRISSO.
• +Fertilité
• +L'effet de TAGRISSO sur la fertilité humaine n'a pas été étudié. Les résultats des études chez l'animal ont montré que TAGRISSO avait des effets négatifs sur les organes reproducteurs mâles et femelles et qu'il pouvait altérer la fertilité (voir «Données précliniques»). Considérant l'impact potentiel sur le développement des gamètes, les femmes ne doivent pas débuter une grossesse pendant le traitement par TAGRISSO et les hommes ne doivent pas engendrer d'enfant.
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Aucune étude n'a été réalisée à ce sujet. Si les patients ressentent des symptômes qui affectent la capacité de concentration et de réaction, ils doivent renoncer à conduire un véhicule ou à utiliser des machines jusqu'à la disparition des symptômes.
• +Effets indésirables
• +Les données de sécurité de TAGRISSO reflètent une exposition chez 411 patients atteints d'un CBNPC positif pour la mutation T790M précédemment traités, ayant reçu une dose de 80 mg de TAGRISSO par jour. Les données de sécurité comparatives issues des essais cliniques randomisés ne sont pas encore disponibles.
• +La majorité des effets indésirables étaient d'intensité légère à moyenne (grade de sévérité CTCAE 1 ou 2). Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés étaient les diarrhées (42%) et les rashs (24%). L'incidence des effets indésirables de grade 3 et 4 survenus dans les deux études était respectivement de 26% et 1,2%. Chez les patients traités par TAGRISSO à raison de 80 mg une fois par jour, la posologie a été réduite à cause d'effets indésirables chez 3,4% des patients. Le traitement a été arrêté en raison d'effets indésirables ou d'anomalies des paramètres biologiques chez 5,6% des patients.
• +Les effets indésirables mentionnés ci-après ont été identifiés lors d'études cliniques menées chez des patients traités par TAGRISSO pour un CBNPC. L'évaluation de la sécurité (voir ci-dessous) a été faite sur la base de 411 patients porteurs de la mutation EGFR et ayant reçu TAGRISSO à raison de 80 mg par jour. Les patients présentant dans l'anamnèse une PID, une PID due à des médicaments, une pneumopathie inflammatoire due à la radiothérapie (ayant nécessité des corticoïdes) et les patients présentant des signes d'une PID cliniquement active ont été exclus des études cliniques. Les patients présentant des anomalies cliniquement importantes du rythme et de la conduction, telles que mesurées par un électrocardiogramme (ECG) de repos (p.ex. intervalle QTc supérieur à 470 ms), ont été exclus de ces études.
• +Les fréquences de survenue des effets indésirables sont définies de la façon suivante: très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100, <1/10); occasionnel (≥1/1000, <1/100); rare (≥1/10'000, <1/1000); très rare, y compris cas isolés (<1/10'000). Il s'agit de données cumulatives des études AURA extension et AURA 2; seuls les événements survenus chez des patients ayant reçu au moins une dose de TAGRISSO sont résumés.
• +Affections gastro-intestinales
• +Très fréquent: diarrhée (42%) (grade 3 et plus selon CTCAE: fréquent [1%]), stomatite (12%) (grade 3 et plus selon CTCAE: très rare [0%]).
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Très fréquent: rasha (41%) (grade 3 et plus selon CTCAE: occasionnellement [0,5%]), sécheresse de la peaub (31%) (grade 3 et plus selon CTCAE: très rare [0%]), paronychiec (25%) (grade 3 et plus selon CTCAE: très rare [0%]), prurit (14%) (grade 3 et plus selon CTCAE: très rare [0%]).
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Fréquent: pneumopathie interstitielle diffused (2,7%) (grade 3 et plus selon CTCAE: occasionnellement [0,7%]).
• +Investigationse
• +Très fréquent: Diminution du nombre de thrombocytes (54%) (grade 3 et plus selon CTCAE: fréquent [1,2%]), diminution du nombre de leucocytes (67%) (grade 3 et plus selon CTCAE: fréquent [1,2%]), diminution du nombre de neutrophiles (33%) (grade 3 et plus selon CTCAE: fréquent [3,4%]).
• +a Inclut les cas rapportés sous les termes groupés suivants pour les EI de type rash: rash, rash généralisé, éruption maculeuse, éruption maculopapuleuse, réaction cutanée maculovésiculeuse, éruption morbilliforme, éruption vésiculeuse, éruption folliculaire, acné pustuleuse, folliculite, blépharite folliculaire, acné, dermatite, dermatite acnéiforme, exanthème médicamenteux, éruption érythémateuse, éruption papuleuse, érosion cutanée, érythème, exanthème.
• +b Inclut les cas rapportés sous les termes groupés suivants: sécheresse cutanée, fissures cutanées, xérose, eczéma.
• +c Inclut les cas rapportés sous les termes groupés suivants: maladie de l'ongle, maladie du lit unguéal, inflammation du lit unguéal, sensibilité au niveau du lit unguéal, coloration anormale des ongles, dystrophie unguéale, infection unguéale, striures unguéales, onychoclasie, onycholyse, onychomadèse, paronychie.
• +d Inclut les cas rapportés sous les termes groupés suivants: pneumopathie interstitielle diffuse, pneumopathie, pneumopathie inflammatoire.
• +e Représente l'incidence des résultats de laboratoire, et non pas des événements indésirables.
• +Populations spécifiques
• +Patients âgés
• +Sur l'ensemble des patients des études cliniques portant sur l'osimertinib (N = 411), 46% étaient âgés de 65 ans et plus, dont 13% étaient âgés de 75 ans et plus. Comparé aux sujets plus jeunes (<65 ans), les personnes âgées de ≥65 ans ont présenté davantage d'effets indésirables ayant conduit à des modifications de dose du médicament à l'étude (interruption du traitement ou diminution de dose) (23% versus 17%). Les types d'événements indésirables étaient similaires quel que soit l'âge. Les patients plus âgés ont présenté plus d'effets indésirables de grade 3 ou plus par rapport aux patients plus jeunes (32% versus 28%). Dans l'ensemble, aucune différence d'efficacité n'a été observée entre ces sujets et les sujets plus jeunes.
• +Surdosage
• +Dans les essais cliniques de phase I et II, un nombre limité de patients a été traité par une dose quotidienne de TAGRISSO allant jusqu'à 240 mg sans toxicité dose-limitante. Dans ces études, les patients traités par TAGRISSO à raison de 160 mg et 240 mg par jour ont présenté une augmentation de la fréquence et de la sévérité d'un certain nombre d'EI typiquement induits par les traitements ciblant l'EGFR (principalement diarrhée et rash) par rapport aux patients ayant reçu la dose de 80 mg.
• +Il n'y a pas de traitement spécifique en cas de surdosage de TAGRISSO. En cas de surdosage, il faut appliquer les mesures d'accompagnement général et un traitement symptomatique.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC: L01XE35
• +Mécanisme d'action/pharmacodynamique
• +TAGRISSO est un inhibiteur de tyrosine-kinase (ITK). TAGRISSO est un inhibiteur oral puissant, sélectif et irréversible des récepteurs du facteur de croissance épidermique (EGFR) porteurs de la mutation activatrice (EGFRm) et de la mutation de résistance aux ITK T790M.
• +Des études in vitro ont démontré que TAGRISSO a une activité inhibitrice puissante vis-à-vis de l'EGFR sur un large spectre de lignées cellulaires cliniquement pertinentes de cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) présentant des mutations activatrices EGFRm et T790M (CI50 de 6 nM à 54 nM ciblant l'EGFR phosphorylé). Cela conduit à l'inhibition de la croissance cellulaire, tout en montrant une activité significativement moindre contre l'EGFR dans les lignées cellulaires de type sauvage (CI50 de 480 nM à 1,8 μM ciblant l'EGFR phosphorylé). In vivo, l'administration orale de TAGRISSO a conduit à une réduction de la taille tumorale dans des modèles de xénogreffes de CBNPC et dans des modèles de cancer du poumon de souris transgéniques présentant des mutations EGFRm et T790M.
• +Electrophysiologie cardiaque
• +Le potentiel d'allongement de l'intervalle QT par TAGRISSO a été évalué chez 210 patients ayant reçu de l'osimertinib à raison de 80 mg par jour dans l'étude AURA2. Des ECG consécutifs ont été réalisés après une dose unique et à l'état d'équilibre pour évaluer l'effet de l'osimertinib sur les intervalles QT. Une analyse pharmacocinétique/pharmacodynamique de TAGRISSO a prédit un allongement de 14 ms de l'intervalle QTc lié au médicament à la dose de 80 mg, avec une limite supérieure de 16 ms (IC à 90%).
• +Efficacité clinique
• +Deux études cliniques en ouvert, monobras de phase II, AURAex (cohorte d'extension [n = 201]) et AURA2 (n = 210) ont été conduites chez des patients atteints d'un cancer bronchique positif pour la mutation EGFR T790M, et qui ont progressé lors du traitement systémique antérieur incluant un ITK-EGFR. Tous les patients devaient être atteints d'un CBNPC positif pour la mutation EGFR T790M identifiée par le test de mutation de l'EGFR cobas® réalisé dans un laboratoire centralisé avant le traitement. Tous les patients ont reçu TAGRISSO à une dose de 80 mg une fois par jour. Le critère primaire de jugement de l'efficacité de ces deux essais était le taux de réponse objective (TRO) selon les critères RECIST v1.1, tel qu'évalué par un comité de relecture indépendant centralisé en aveugle (BICR = blinded independent central review committee).
• +Les caractéristiques initiales de la population globale étudiée (AURAex et AURA2) étaient les suivantes: âge médian de 63 ans (13% des patients étaient âgés de ≥75 ans), 68% étaient des femmes, 36% étaient caucasiens, et 60% étaient asiatiques. Tous les patients avaient reçu au moins une ligne de traitement antérieure. 31% (N = 129) avaient reçu une ligne de traitement antérieure (traitement par ITK-EGFR uniquement, deuxième ligne de traitement, naïfs de chimiothérapie), 69% (N = 282) avaient reçu deux lignes ou plus de traitements antérieurs. 72% des patients n'avaient jamais fumé, 99% des patients présentaient un indice de performance OMS de 0 ou 1 et 39% des patients présentaient des métastases cérébrales (stables depuis au moins 4 semaines et ne nécessitant pas de corticoïdes). La majorité des patients (83%) présentaient des métastases viscérales à l'inclusion. La durée médiane du suivi était de 8,3 mois pour l'étude AURA extension et de 7,0 mois pour l'étude AURA2.
• +Le taux de réponse global médian dans la population poolée de phase II, évaluable pour la réponse (N = 398) était de 66%; IC 95%: 61-71. Un taux de réponse global supérieur à 50% a été observé dans tous les sous-groupes prédéfinis analysés (ligne de traitement, origine ethnique, âge et région). Le critère de jugement secondaire de l'efficacité, la survie sans progression (SSP), a été déterminé par le BICR dans l'ensemble de la population de la phase II (N = 411), la médiane était de 9,7 mois; IC 95%: 8,3-non évaluable.
• +Enfants et adolescents
• +Aucune étude portant sur l'efficacité clinique de l'osimertinib n'a été menée chez les enfants et les adolescents.
• +Pharmacocinétique
• +Les paramètres pharmacocinétiques de l'osimertinib ont été caractérisés chez des sujets sains et des patients atteints d'un CBNPC.
• -Nach oraler Anwendung von TAGRISSO wird die maximale Plasmakonzentration von Osimertinib nach einer medianen tmax (min.-max.) von 6 (3-24) Stunden erreicht; bei manchen Patienten wurden innerhalb der ersten 24 Stunden mehrere Spitzenwerte beobachtet. Die absolute Bioverfügbarkeit von TAGRISSO wurde nicht bestimmt. Auf Grundlage einer klinischen pharmakokinetischen Studie mit Patienten, die 80 mg erhielten, verändert Nahrung die Bioverfügbarkeit von Osimertinib nicht in klinisch bedeutsamem Masse (Anstieg der AUC um 6% [90% CI: -5%; 19%] und Reduzierung der Cmax um 7% [90% CI: -19%; 6%]).
• -AUC und Cmax stiegen in einem Dosierungsbereich von 20 bis 240 mg proportional zur verabreichten Dosis an.
• +Après administration orale de TAGRISSO, les concentrations plasmatiques maximales d'osimertinib ont été atteintes avec un tmax médian (min-max) de 6 (3-24) heures, plusieurs pics ayant été observés au cours des 24 premières heures chez certains patients. La biodisponibilité absolue de TAGRISSO n'a pas été déterminée. D'après une étude pharmacocinétique clinique conduite chez des patients à la dose de 80 mg, l'alimentation n'a pas d'impact cliniquement significatif sur la biodisponibilité de l'osimertinib (augmentation de l'ASC de 6% [IC à 90%: -5%; 19%] et diminution de la Cmax de 7% [IC à 90%: -19%; 6%]).
• +L'ASC et la Cmax ont augmenté de manière proportionnelle à la dose dans l'intervalle de 20 à 240 mg.
• -Das für die Population geschätzte mittlere Verteilungsvolumen von Osimertinib im Steady State (Vss/F) beträgt 986 l, was auf eine extensive Verteilung in das Gewebe hindeutet. Die Plasmaproteinbindung konnte aufgrund der Instabilität von Osimertinib in Humanplasma nicht gemessen werden, sie ist jedoch aufgrund der physikochemischen Eigenschaften von Osimertinib wahrscheinlich hoch. Es wurde festgestellt, dass sich Osimertinib kovalent an Proteine im Plasma von Ratten und Menschen, humanes Serumalbumin und Hepatozyten von Ratten und Menschen bindet.
• -Metabolismus
• -Invitro-Studien lassen darauf schliessen, dass Osimertinib vorwiegend durch CYP3A4 und CYP3A5 metabolisiert wird. Anhand von invitro-Studien wurden zwei pharmakologisch aktive Metaboliten (AZ7550 und AZ5104) identifiziert. Diese wurden nach oraler Gabe von TAGRISSO im Plasma vom Menschen nachgewiesen. AZ7550 zeigte ein ähnliches pharmakologisches Profil wie TAGRISSO, während AZ5104 eine stärkere Wirkung auf den mutierten EGFR und den EGFR-Wildtyp ausübte. Beide Metaboliten erschienen nach Gabe von TAGRISSO langsam im Plasma der Patienten; die mediane tmax (min.-max.) betrug 24 (4-72) bzw. 24 (6-72) Stunden. Im menschlichen Plasma waren 0.8% der Gesamtradioaktivität auf die Muttersubstanz Osimertinib zurückzuführen, 0.08% bzw. 0.07% entfielen auf die beiden Metaboliten. Die radioaktive Substanz wurde wahrscheinlich überwiegend kovalent an Plasmaproteine gebunden. Das geometrische Mittel der Exposition von AZ5104 und AZ7550 aufgrund der AUC betrug etwa je 10% der Exposition von Osimertinib im Steady State.
• -Der Abbau von Osimertinib erfolgt hauptsächlich über Oxidation und Dealkylierung. Bei präklinischen Untersuchungen wurden auch geringe Mengen von Glutathion-, Cysteinylglycin-, Glucuronid- und Sulfat-Konjugaten festgestellt. In gepoolten Urin- und Kotproben vom Menschen wurden mindestens 12 Komponenten festgestellt, von denen 5 Komponenten >1% der Dosis ausmachten. Etwa 1.9%, 6.6% bzw. 2.7% entfielen auf unverändertes Osimertinib, AZ5104 und AZ7550, während ein Cysteinyl-Addukt (M21) und ein unbekannter Metabolit (M25) 1.5% bzw. 1.9% der Dosis ausmachten.
• +Le volume moyen de distribution estimé dans la population à l'état d'équilibre (Vss/F) de l'osimertinib est de 986 l, indiquant une distribution tissulaire importante. La liaison aux protéines plasmatiques n'a pas pu être mesurée en raison de l'instabilité de l'osimertinib, mais sur la base des propriétés physico-chimiques de l'osimertinib, il est probable que la liaison aux protéines plasmatiques soit élevée. Il a également été démontré que l'osimertinib se lie de manière covalente aux protéines plasmatiques chez le rat et l'être humain, à la sérum-albumine humaine et aux hépatocytes chez le rat et l'être humain.
• +Métabolisme
• +Des études in vitro indiquent que l'osimertinib est métabolisé principalement par le CYP3A4 et le CYP3A5. D'après des études in vitro, deux métabolites pharmacologiquement actifs (AZ7550 et AZ5104) ont été identifiés dans le plasma chez l'être humain après l'administration par voie orale de TAGRISSO. L'AZ7550 a montré un profil pharmacologique similaire à celui de TAGRISSO tandis que l'AZ5104 a montré une plus grande activité à la fois sur l'EGFR muté et l'EGFR de type sauvage. Les deux métabolites sont apparus lentement dans le plasma après l'administration de TAGRISSO aux patients, avec un tmax médian (min-max) de 24 (4-72) et de 24 (6-72) heures, respectivement. Dans le plasma humain, la forme inchangée d'osimertinib représentait 0,8%, les deux métabolites contribuant pour 0,08% et 0,07% à la radioactivité totale avec la majorité de la radioactivité probablement liée de manière covalente aux protéines plasmatiques. La moyenne géométrique de l'exposition pour l'AZ5104 et l'AZ7550, sur la base de l'ASC, correspondait pour chacun à environ 10% de l'exposition à l'osimertinib à l'état d'équilibre.
• +La voie métabolique principale de l'osimertinib était l'oxydation et la désalkylation. Lors des examens précliniques, de faibles quantités de conjugués avec du glutathion ou de la cystéinylglycine ainsi que des glucurono- et sulfoconjugués ont aussi été observés. Au moins 12 composants ont été observés dans les échantillons urinaires et fécaux humains groupés, avec 5 composants représentant >1% de la dose, dont l'osimertinib sous forme inchangée, l'AZ5104 et l'AZ7550, qui représentaient environ 1,9%, 6,6% et 2,7% de la dose tandis qu'un adduit cystéinyle (M21) et un métabolite inconnu (M25) représentaient 1,5% et 1,9% de la dose, respectivement.
• -Nach Gabe einer oralen Einzeldosis von 20 mg wurden 67.8% der Dosis in den Fäzes wiedergefunden (1.2% als Muttersubstanz), 14.2% der Dosis (0.8% als Muttersubstanz) wurden innerhalb von 84 Tagen in Urinproben wiedergefunden. Unverändertes Osimertinib wurde zu etwa 2% ausgeschieden, davon 0.8% im Urin und 1.2% in den Fäzes.
• -Die terminale Halbwertszeit von Osimertinib liegt bei 48 Stunden.
• -Die einmal tägliche Verabreichung von Osimertinib führt zu einer ca. 3- fachen Akkumulation, wobei Steady-State-Expositionen nach 15 Tagen erreicht werden. Im Steady State befinden sich die im Plasma zirkulierenden Konzentrationen im Verlauf des 24 stündigen Dosierungsintervalls normalerweise innerhalb eines 1.6 fachen Bereichs (Fluktuation).
• -Gemäss pharmakokinetischen Populationsanalysen beträgt die Clearance von Osimertinib im Plasma 14.2 l/h.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -In einer pharmakokinetischen Populationsanalyse (n=778) wurde kein klinisch relevanter Zusammenhang zwischen der prognostizierten Steady-State-Exposition (AUCss) und Alter (21 bis 89 Jahre), Geschlecht, ethnischer Gruppe (darunter Weisse, Asiaten, Japaner, Chinesen und nicht asiatische/nicht weisse Patienten) und Raucherstatus (n=24 aktive Raucher, n=232 ehemalige Raucher) der Patienten festgestellt. Die populationsbezogene PK-Analyse liess darauf schliessen, dass das Körpergewicht eine signifikante Kovariate darstellt mit einer -20%igen bis +30%igen Veränderung der Osimertinib-AUCss, die über einen Körpergewichtsbereich von 90 kg bzw. 43 kg erwartet wird (95%- bis 5%-Quantile) im Vergleich zur AUCss bei dem medianen Körpergewicht von 62 kg. Unter Berücksichtigung extremer Körpergewichte von <43 kg bis >90 kg, reichten die AZ5104 Metabolitenanteile von 11.8% bis 9.6%, und die Anteile von AZ7550 von 12.8 bis 8.1%. Diese Änderungen der Exposition aufgrund des Körpergewichts werden nicht als klinisch relevant angesehen.
• -Eingeschränkte Leberfunktion
• -Osimertinib wird vorwiegend über die Leber ausgeschieden. Daher ist die Exposition bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion möglicherweise erhöht. Es wurde keine pharmakokinetische Studie an Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion durchgeführt. Pharmakokinetische Populationsanalysen liessen keinen Zusammenhang zwischen Leberfunktionsmarkern (ALT, AST, Bilirubin) und der Osimertinib-Exposition erkennen. Serumalbumin, ein Marker für eine eingeschränkte Leberfunktion, beeinflusst das Verteilungsvolumen ohne klinisch signifikante Änderung im Steady State der Osimertinib AUC. Aus den bisher durchgeführten klinischen Studien waren Patienten mit AST oder ALT >2.5× Obergrenze des Normbereichs (ULN = upper limit of normal) bzw. >5.0× ULN im Fall einer malignen Grunderkrankung oder Gesamtbilirubin >1.5× ULN ausgeschlossen. In einer populationspharmakokinetischen Analyse von 44 Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubin ≤ ULN und AST 1-1,5× ULN oder Gesamtbilirubin 1.0-1,5× ULN und beliebiger AST Wert) und 330 Patienten mit normaler Leberfunktion (Gesamtbilirubin ≤ ULN und AST ≤ ULN) waren die Osimertinib-Expositionen vergleichbar. Es liegen begrenzte Daten über Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion vor.
• -Eingeschränkte Nierenfunktion
• -Es wurde keine pharmakokinetische Studie an Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion durchgeführt. In einer pharmakokinetischen Populationsanalyse von 330 Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung (CLcr 60 bis <90 ml/min), 149 Patienten mit mässiger Nierenfunktionsstörung (CLcr 30 bis <60 ml/min), 3 Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CLcr 15 bis <30 ml/min) und 295 Patienten mit normaler Nierenfunktion (≥90 ml/min) waren die Osimertinib-Expositionen vergleichbar. Schwerwiegende Nierenfunktionsstörungen können die Elimination von Arzneimitteln beeinflussen, die hepatisch eliminiert werden. Patienten mit einer CLcr unter 15 ml/min waren nicht in den klinischen Studien eingeschlossen.
• -Kinder und Jugendliche
• -Es wurden keine Studien zur Pharmakokinetik von Osimertinib bei Kindern und Jugendlichen durchgeführt.
• -Präklinische Daten
• -Die Toxizität von TAGRISSO wird durch Wechselwirkungen von sowohl Osimertinib als auch seinen Hauptmetaboliten mit primär- als auch sekundärpharmakologischen Zielen bestimmt. Die präklinischen Befunde reflektieren grösstenteils die pharmakologische Aktivität von Osimertinib, wie z.B. die beobachteten Effekte auf das Auge, den Gastrointestinaltrakt und auf die Haut. Zusätzlich traten Effekte im kardiovaskulären System und auch Änderungen des Plasmacholesterols auf.
• -Die wesentlichen Befunde in chronischen Toxizitätsstudien an Ratten und Hunden waren atrophische, inflammatorische und/oder degenerative Veränderungen, die das Epithel der Hornhaut (begleitet von Transluzenzen und Trübungen der Hornhaut bei ophthalmologischer Untersuchung von Hunden), den Gastrointestinaltrakt (einschliesslich Zunge), die Haut sowie die männlichen und weiblichen Reproduktionsorgane betrafen, sowie sekundäre Veränderungen im hämatopoietischen System inklusive der Milz. Diese Befunde traten bei Plasmakonzentrationen auf, die unterhalb der nach humantherapeutischer Dosis von 80 mg bei Patienten gemessenen Werte lagen. Die nach 1 monatiger Behandlung erhobenen Befunde waren innerhalb eines Monats nach Behandlungsende weitgehend reversibel mit Ausnahme einer nur partiellen Rückbildung einiger Hornhautveränderungen. Zusätzlich wurden Effekte auf das renale und respiratorische System und die Nebenniere beobachtet.
• -Karzinogenese und Mutagenese
• -Es wurden keine Karzinogenitätsstudien mit TAGRISSO durchgeführt. TAGRISSO verursachte in invitro- und invivo-Untersuchungen keine genetischen Schäden.
• -Reproduktionstoxizität
• -Präklinische Studien lassen darauf schliessen, dass TAGRISSO die männliche und weibliche Fertilität beeinträchtigen kann. Bei Ratten und Hunden, die TAGRISSO ≥1 Monat erhielten, wurden degenerative Veränderungen der Hoden festgestellt; bei männlichen Ratten war nach dreimonatiger Exposition gegenüber TAGRISSO die Fertilität reduziert. Diese Ergebnisse wurden bei klinisch relevanten Plasmakonzentrationen beobachtet. Die nach einmonatiger Exposition festgestellten pathologischen Veränderungen waren reversibel.
• -Definierte Studien zur weiblichen Fertilität wurden zwar nicht durchgeführt. Allerdings wurde in Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe bei Ratten, die ≥1 Monat TAGRISSO in klinisch relevanten Plasmakonzentrationen erhielten, eine erhöhte Inzidenz von Anoestrus, Degeneration der Corpora lutea in den Ovarien und Ausdünnung des Epithels in Uterus und Vagina festgestellt. Die festgestellten Veränderungen in den Ovarien waren reversibel.
• -In einer modifizierten embryofoetalen Entwicklungsstudie an der Ratte verursachte Osimertinib Embryoletalität, wenn es trächtigen Ratten vor der Einnistung der Eizelle verabreicht wurde. Diese Effekte wurden für die maternal verträgliche Dosis von 20 mg/kg beobachtet, bei der die Exposition der Exposition beim Menschen in der empfohlenen Dosis von 80 mg täglich (basierend auf der Gesamt-AUC) entsprach. Die Gabe von Dosen ≥20 mg/kg während der Organogenese führte zu einer foetalen Gewichtsreduktion. Auswirkungen auf die externe oder viszerale Morphologie der Foeten wurden jedoch nicht beobachtet. Die Verabreichung von Osimertinib an trächtige Ratten (in Dosen von ≥20 mg/kg) während der gesamten Tragezeit und danach in der Frühphase der Laktation führte zu einer nachweisbaren Exposition gegenüber Osimertinib und seinen Metaboliten in den gesäugten Jungtieren sowie zu negativen Auswirkungen auf das Ãœberleben und Wachstum der Jungtiere.
• -Sonstige Hinweise
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren. Nicht über 30 °C lagern.
• -Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.
• -Zulassungsnummer
• +Après une dose orale unique de 20 mg, 67,8% de la dose a été retrouvée dans les fèces (1,2% sous forme inchangée), tandis que 14,2% de la dose administrée (0,8% sous forme inchangée) a été retrouvée dans les urines sur une collection d'échantillons réalisée pendant 84 jours. L'osimertinib correspondait à environ 2% de l'élimination, dont 0,8% dans les urines et 1,2% dans les fèces.
• +La demi-vie terminale de l'osimertinib est de 48 heures.
• +L'administration d'osimertinib une fois par jour se traduit par une accumulation d'un facteur 3 environ avec un état d'équilibre atteint après 15 jours. A l'état d'équilibre, les concentrations plasmatiques (circulantes) se maintiennent dans les limites d'un facteur 1,6 sur l'intervalle de 24 heures entre deux administrations (fluctuation).
• +D'après une analyse pharmacocinétique de population, la clairance plasmatique de l'osimertinib est de 14,2 l/h.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Dans une analyse pharmacocinétique de population (n = 778), aucune relation cliniquement significative n'a été identifiée entre l'exposition prévue à l'état d'équilibre (ASCss) et l'âge (de 21 à 89 ans), le sexe, l'origine ethnique (patients caucasiens, asiatiques, japonais, chinois et non asiatiques/non caucasiens) et le statut tabagique des patients (n = 24 fumeurs, n = 232 anciens fumeurs). L'analyse pharmacocinétique de population a indiqué que le poids corporel était une covariable significative, avec une modification attendue de -20% à +30% de l'ASCss de l'osimertinib sur un intervalle de poids corporel allant respectivement de 90 kg à 43 kg (quantiles de 95% à 5%) par rapport à l'ASCss pour le poids corporel médian de 62 kg. En prenant en considération les valeurs extrêmes de poids corporel, de <43 kg à >90 kg, les taux du métabolite AZ5104 allaient de 11,8% à 9,6%, alors que ceux de l'AZ7550 allaient de 12,8% à 8,1%, respectivement. Ces modifications d'exposition dues aux différences de poids corporel ne sont pas considérées comme cliniquement pertinentes.
• +Insuffisance hépatique
• +L'osimertinib est éliminé principalement par le foie. De ce fait, les patients présentant une insuffisance hépatique peuvent avoir une exposition augmentée. Aucune étude pharmacocinétique n'a été conduite chez des sujets présentant une insuffisance hépatique. D'après les analyses pharmacocinétiques de population, aucune relation n'a été observée entre les marqueurs de la fonction hépatique (ALAT, ASAT, bilirubine) et l'exposition à l'osimertinib. La sérum-albumine, marqueur de l'insuffisance hépatique, influence le volume de distribution sans répercussion clinique significative à l'état d'équilibre de l'ASC de l'osimertinib. Les études cliniques qui ont été conduites ont exclu les patients avec des ASAT ou ALAT >2,5× la limite supérieure de la normale (LSN), ou, si cela était dû au cancer sous-jacent, >5,0× LSN ou avec une bilirubine totale >1,5× LSN. Lors d'une analyse pharmacocinétique sur 44 patients présentant une insuffisance hépatique légère (bilirubine totale ≤LSN et ASAT 1-1,5× LSN ou bilirubine totale 1,0-1,5× LSN et quelle que soit la valeur d'ASAT) et 330 patients présentant une fonction hépatique normale (bilirubine totale ≤LSN et ASAT ≤LSN), les expositions à l'osimertinib étaient similaires. Des données limitées sont disponibles chez les patients présentant une insuffisance hépatique.
• +Insuffisance rénale
• +Aucune étude pharmacocinétique n'a été conduite chez des sujets présentant une insuffisance rénale. D'après une analyse pharmacocinétique de population portant sur 330 patients présentant une insuffisance rénale légère (CLcr de 60 à <90 ml/min), 149 patients présentant une insuffisance rénale modérée (CLcr de 30 à <60 ml/min), 3 patients présentant une insuffisance rénale sévère (CLcr de 15 à <30 ml/min) et 295 patients présentant une fonction rénale normale (≥90 ml/min), les expositions à l'osimertinib étaient similaires. L'insuffisance rénale sévère peut influencer l'élimination des médicaments éliminés par voie hépatique. Les patients présentant une CLcr inférieure à 15 ml/min n'ont pas été inclus dans les essais cliniques.
• +Enfants et adolescents
• +Aucune étude de pharmacocinétique avec l'osimertinib n'a été menée chez les enfants et les adolescents.
• +Données précliniques
• +La toxicité de TAGRISSO est déterminée sur la base des interactions de l'osimertinib et de son métabolite principal avec ses cibles pharmacologiques primaires et secondaires. Les résultats précliniques reflètent largement l'activité pharmacologique de l'osimertinib, comme par ex. les effets observés sur les yeux, le tractus gastro-intestinal et la peau. Outre l'existence d'effets sur le système cardiovasculaire, on constate des modifications du cholestérol plasmatique.
• +Les principaux résultats des études de toxicité chronique chez les rats et les chiens étaient des modifications atrophiques, inflammatoires et/ou dégénératives touchant l'épithélium de la cornée (accompagnées de translucidités et d'opacifications de la cornée avérées par exploration ophtalmologique chez les chiens), du tractus gastro-intestinal (y compris la langue), de la peau et des organes reproducteurs mâles et femelles, ainsi que des modifications secondaires au niveau du système hématopoïétique y compris la rate. Ces résultats ont été constatés à des concentrations plasmatiques inférieures à la dose thérapeutique humaine de 80 mg chez les patients dont les valeurs ont été mesurées. Les observations faites après un mois de traitement étaient en grande partie réversibles dans le mois suivant l'arrêt du traitement, à l'exception d'une régression seulement partielle de certaines modifications de la cornée. En outre, des effets ont été observés au niveau du système rénal et du système respiratoire ainsi que dans les glandes surrénales.
• +Potentiel carcinogène et mutagène
• +Aucune étude de carcinogénicité n'a été conduite avec TAGRISSO. TAGRISSO n'a pas entraîné d'altération génétique dans les analyses in vitro et in vivo.
• +Toxicité sur la reproduction
• +Les études précliniques démontrent que TAGRISSO peut affecter la fertilité masculine et féminine. Des altérations dégénératives ont été notées au niveau des testicules chez le rat et le chien exposés à TAGRISSO pendant ≥1 mois et une réduction de la fertilité des rats mâles après une exposition à TAGRISSO pendant 3 mois a été observée. Ces observations ont été faites aux concentrations plasmatiques cliniquement pertinentes. Les altérations pathologiques observées après 1 mois de traitement ont été réversibles.
• +Aucune étude de fertilité n'a été conduite chez la femelle. Dans les études de toxicologie en administration répétée, une incidence accrue d'anÅ“strus, de dégénérescence du corps jaune dans les ovaires et d'amincissement de l'épithélium vaginal et utérin a été relevée chez des rates exposées à TAGRISSO pendant ≥1 mois aux concentrations plasmatiques cliniquement pertinentes. Les anomalies ovariennes observées ont été réversibles.
• +Dans une étude modifiée de développement embryo-fÅ“tal chez le rat, l'osimertinib a entraîné une embryolétalité lorsqu'il a été administré à des rates gravides avant l'implantation embryonnaire. Ces effets ont été observés à une dose tolérée par la mère de 20 mg/kg, soit une exposition équivalente à l'exposition à la dose de 80 mg par jour recommandée chez l'être humain (d'après l'ASC totale). L'exposition aux doses de 20 mg/kg et plus pendant l'organogenèse a provoqué une réduction du poids des fÅ“tus, mais aucun effet indésirable sur la morphologie externe ou viscérale des fÅ“tus n'a été observé. Quand l'osimertinib a été administré à des rates gravides tout au long de la gestation puis au début de l'allaitement, une exposition à l'osimertinib et à ses métabolites pouvait être démontrée chez les jeunes allaités, une réduction de la survie des jeunes ainsi qu'un ralentissement de leur croissance (aux doses de 20 mg/kg et plus).
• +Remarques particulières
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Remarques concernant le stockage
• +Tenir hors de portée des enfants. Ne pas conserver au-dessus de 30 °C.
• +Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -TAGRISSO 40 mg: Packung zu 30 Filmtabletten. [A]
• -TAGRISSO 80 mg: Packung zu 30 Filmtabletten. [A]
• -Zulassungsinhaberin
• +Présentation
• +TAGRISSO 40 mg: emballage de 30 comprimés pelliculés. [A]
• +TAGRISSO 80 mg: emballage de 30 comprimés pelliculés. [A]
• +Titulaire de l’autorisation
• -Stand der Information
• -Juli 2016.
• +Mise à jour de l’information
• +Juillet 2016.