• -Les comprimés TAGRISSO 40 mg sont des comprimés beiges, d'un diamètre de 9 mm, ronds, biconvexes, portant les inscriptions «AZ» et «40» sur une face et lisse sur l'autre.
• -Les comprimés TAGRISSO 80 mg sont des comprimés beiges, de 7,25× 14,5 mm, ovales, biconvexes, portant les inscriptions «AZ» et «80» sur une face et lisse sur l'autre.
• +TAGRISSO 40 mg comprimés pelliculés sont des comprimés pelliculés beiges, d'un diamètre de 9 mm, ronds, biconvexes, portant les inscriptions «AZ» et «40» sur une face et lisse sur l'autre.
• +TAGRISSO 80 mg comprimés pelliculés sont des comprimés pelliculés beiges, de 7,25 x 14,5 mm, ovales, biconvexes, portant les inscriptions «AZ» et «80» sur une face et lisse sur l'autre.
• -Le comprimé doit être avalé entier avec de l'eau et ne doit être ni écrasé, ni divisé, ni mâché.
• -Si le patient est incapable d'avaler le comprimé, le comprimé peut dans un premier temps être dispersé dans 50 ml d'eau non gazeuse. Le comprimé doit être mis, sans être écrasé, dans l'eau, remué jusqu'à dispersion et la dispersion obtenue immédiatement bue. Pour s'assurer qu'il ne reste aucun résidu dans le verre, remplir d'eau la moitié du verre et boire le contenu immédiatement. Aucun autre liquide ne doit être utilisé.
• -Si une administration par sonde nasogastrique est nécessaire, le même processus que décrit précédemment doit être suivi, mais en utilisant des volumes de 15 ml pour la dispersion initiale et de 15 ml pour le rinçage des résidus. Les 30 ml de liquide obtenus doivent être administrés conformément aux instructions du fabriquant de la sonde nasogastrique avec des rinçages appropriés à l'eau. La dispersion et les résidus doivent être administrés au plus tard 30 minutes après avoir mis le comprimé dans l'eau.
• +Le comprimé pelliculé doit être avalé entier avec de l'eau et ne doit être ni écrasé, ni divisé, ni mâché.
• +Si le patient est incapable d'avaler le comprimé pelliculé, le comprimé pelliculé peut dans un premier temps être dispersé dans 50 ml d'eau non gazeuse. Le comprimé pelliculé doit être mis, sans être écrasé, dans l'eau, remué jusqu'à dispersion et la dispersion obtenue immédiatement bue. Pour s'assurer qu'il ne reste aucun résidu dans le verre, remplir d'eau la moitié du verre et boire le contenu immédiatement. Aucun autre liquide ne doit être utilisé.
• +Si une administration par sonde nasogastrique est nécessaire, le même processus que décrit précédemment doit être suivi, mais en utilisant des volumes de 15 ml pour la dispersion initiale et de 15 ml pour le rinçage des résidus. Les 30 ml de liquide obtenus doivent être administrés conformément aux instructions du fabriquant de la sonde nasogastrique avec des rinçages appropriés à l'eau. La dispersion et les résidus doivent être administrés au plus tard 30 minutes après avoir mis le comprimé pelliculé dans l'eau.
• -Aucune adaptation posologique n'est recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (bilirubine totale ≤ limite normale supérieure (LSN) et aspartate aminotransférase (ASAT) entre 1 et 1,5× LSN ou bilirubine totale entre 1,0 et 1,5× LSN et quelle que soit la valeur d'ASAT), mais il convient de faire preuve de prudence lors de l'administration de TAGRISSO chez ces patients. La sécurité et l'efficacité de TAGRISSO n'ont pas été établies chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère. Jusqu'à ce que des données complémentaires soient disponibles, l'utilisation de ce médicament chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère n'est pas recommandée (voir «Pharmacocinétique»).
• +Aucune adaptation posologique n'est recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (bilirubine totale ≤ limite normale supérieure (LSN) et aspartate aminotransférase (ASAT) entre 1 et 1,5 x LSN ou bilirubine totale entre 1,0 et 1,5 x LSN et quelle que soit la valeur d'ASAT) ou une insuffisance hépatique modérée (bilirubine totale entre 1,5 et 3 x LSN et quelle que soit la valeur d'ASAT), mais il convient de faire preuve de prudence lors de l'administration de TAGRISSO chez ces patients. La sécurité et l'efficacité de TAGRISSO n'ont pas été établies chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère. Jusqu'à ce que des données complémentaires soient disponibles, l'utilisation de ce médicament chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère n'est pas recommandée (voir «Pharmacocinétique»).
• -Aucune adaptation posologique n'est recommandée chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée. Des données limitées sont disponibles chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère. La sécurité et l'efficacité de TAGRISSO n'ont pas été établies chez les patients présentant une insuffisance rénale terminale [clairance de la créatinine (CLcr) <15 ml/min, calculée selon la formule de Cockcroft et Gault], ou sous dialyse. Il convient de faire preuve de prudence lors du traitement de patients présentant une insuffisance rénale sévère et terminale (voir «Pharmacocinétique»).
• +Il n'existe pas d'étude clinique concernant l'effet spécifique d'une insuffisance rénale sur la pharmacocinétique de l'osimertinib. Aucune adaptation posologique n'est recommandée chez les patients présentant une insuffisance rénale légère et modérée. Des données limitées sont disponibles chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère. La sécurité et l'efficacité de TAGRISSO n'ont pas été établies chez les patients présentant une insuffisance rénale terminale [clairance de la créatinine (CLcr) <15 ml/min, calculée selon la formule de Cockcroft et Gault], ou sous dialyse. Il convient de faire preuve de prudence lors du traitement de patients présentant une insuffisance rénale sévère et terminale (voir «Pharmacocinétique»).
• -Dans toutes les études cliniques, une pneumopathie interstitielle diffuse (PID) ou des effets indésirables à type de pneumopathie interstitielle diffuse (p.ex. pneumopathie inflammatoire) ont été décrits chez 2,9% des 1221 patients ayant reçu TAGRISSO. L'évolution était létale chez 0,3% (n=4) des 1221 patients.
• -Dans les études de phase II, l'incidence des PID était de 6,2% chez les patients d'origine ethnique japonaise, de 1,2% chez les patients asiatiques d'origine ethnique non japonaise et de 2,4% chez les patients non asiatiques. Le délai médian de survenue de la PID ou des effets indésirables à type de PID était de 2,7 mois.
• +Dans les études AURA, une pneumopathie interstitielle diffuse (PID) ou des effets indésirables à type de pneumopathie interstitielle diffuse (p.ex. pneumopathie inflammatoire) ont été décrits chez 3,5% des 833 patients ayant reçu TAGRISSO. L'évolution était létale chez 0,6% (n=5) des 833 patients.
• +L'incidence des PID était de 8.2% chez les patients d'origine ethnique japonaise, de 1,9% chez les patients asiatiques d'origine ethnique non japonaise et de 2,9% chez les patients non asiatiques. Le délai médian de survenue de la PID ou des effets indésirables à type de PID était de 2,7 mois.
• -Sur les 411 patients des études AURA extension et AURA2, un patient (moins de 1%) a présenté un QTc supérieur à 500 ms, et 11 patients (2,7%) ont présenté une augmentation de plus de 60 ms par rapport au QTc de référence.
• -Une analyse pharmacocinétique/pharmacodynamique portant sur TAGRISSO a prédit une augmentation concentration-dépendante de l'allongement de l'intervalle QTc. Aucun événement arythmique n'a été rapporté dans les études AURA extension et AURA2.
• +Sur les 833 patients des études AURA traités par TAGRISSO 80 mg, 0,7% des patients (n =6) ont présenté un QTc supérieur à 500 ms, et 2,9% patients (n=24) ont présenté une augmentation de plus de 60 ms par rapport au QTc de référence.
• +Une analyse pharmacocinétique/pharmacodynamique portant sur TAGRISSO a prédit une augmentation concentration-dépendante de l'allongement de l'intervalle QTc. Aucun événement arythmique lié à l'intervalle QTc n'a été rapporté dans les études AURA (voir «Propriétés/Effets».
• -Dans les études de phase II, la valeur de départ et les valeurs pendant l'étude de la FEVG (fraction d'éjection ventriculaire gauche) ont été mesurées chez tous les patients sous TAGRISSO. Chez 9 des 375 patients (2,4%), on a constaté une baisse de ≥10 points de pourcentage de la valeur de départ à une valeur inférieure à 50%. Chez 5 des 411 patients (1,2%), on a rapporté des événements liés à la cardiomyopathie (définis comme comprenant insuffisance cardiaque congestive; œdème pulmonaire, réduction de la fraction d'éjection), y compris un décès (insuffisance cardiaque congestive).
• -TAGRISSO n'a pas été étudié chez les patients présentant une FEVG anormale ou des antécédents cardiaques significatifs. Une surveillance de la fonction cardiaque incluant une évaluation des valeurs de FEVG avant et pendant le traitement par TAGRISSO devrait être envisagée chez les patients exposés à des facteurs de risque cardiaques et chez les patients présentant des conditions susceptibles d'avoir un impact sur la fonction du ventricule gauche.
• -Un examen cardiaque ainsi qu'une interruption ou un arrêt du traitement par TAGRISSO devraient être envisagés chez les patients ayant des signes/symptômes cardiaques au cours du traitement ou une réduction de la fraction d'éjection sous la limite de normalité.
• +Dans toutes les études cliniques, parmi les patients qui ont pris TAGRISSO et dont la valeur de départ et les valeurs FEVG ont été mesurées pendant les études, on a constaté une baisse ≥10% de la valeur de départ et une valeur FEVG <50% chez 26 patients sur 655 (4%). Aucune relation de causalité n'a pu être établie entre la modification de la contractilité cardiaque et la prise de TAGRISSO sur la base des données existantes, issues des études cliniques. Chez 16 patients sur 833 (1,9%), on a rapporté des événements liés à l'insuffisance cardiaque (définis comme une insuffisance cardiaque congestive, un œdème pulmonaire, une réduction de la fraction d'éjection), y compris un décès (insuffisance cardiaque congestive).
• +TAGRISSO n'a pas été étudié chez les patients présentant une FEVG anormale ou des antécédents cardiaques significatifs. Une surveillance de la fonction cardiaque incluant une évaluation des valeurs de FEVG avant et pendant le traitement par TAGRISSO devrait être envisagée chez les patients exposés à des facteurs de risque cardiaques et chez les patients présentant des conditions susceptibles d'avoir un impact sur la fraction d'éjection du ventricule gauche.
• +Un examen cardiaque, y compris une mesure du FEVG, devraient être envisagés chez les patients ayant des signes/symptômes cardiaques au cours du traitement.
• +Kératite
• +0,7% (n=6) des 833 patients qui ont été traités par TAGRISSO dans les études AURA ont eu une kératite. Les patients doivent immédiatement consulter un ophtalmologue s'ils présentent les signes et symptômes d'une kératite. Les signes et symptômes aigus ou qui s'aggravent sont notamment suivants: irritation oculaire, larmoiement, sensibilité à la lumière, déficience de l'acuité visuelle, douleurs oculaires et/ou yeux rouges (voir Tableau 1, «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Inhibition du CYP3A4, CYP3A5 et P gp
• +Inhibition du CYP3A4, CYP3A5 et P-gp
• -D'après les données in vitro, l'osimertinib est un substrat de la P gp (glycoprotéine P) et de la BCRP (breast cancer resistant protein), mais n'est pas un substrat de l'OATP1B1 et de l'OATP1B3.
• -Dans une étude pharmacocinétique clinique conduite chez des patients, l'administration concomitante avec 200 mg d'itraconazole deux fois par jour (un inhibiteur puissant du CYP3A4 qui inhibe aussi la P gp) n'a eu aucun effet cliniquement significatif sur l'exposition à l'osimertinib (aire sous la courbe (ASC) augmentée de 24% et Cmax réduite de 20%). Par conséquent, il est peu probable que les inhibiteurs du CYP3A4 affectent l'exposition à l'osimertinib.
• +D'après les données in vitro, l'osimertinib est un substrat de la P-gp (glycoprotéine P) et de la BCRP (breast cancer resistant protein), mais n'est pas un substrat de l'OATP1B1 et de l'OATP1B3.
• +Dans une étude pharmacocinétique clinique conduite chez des patients, l'administration concomitante avec 200 mg d'itraconazole deux fois par jour (un inhibiteur puissant du CYP3A4 qui inhibe aussi la P-gp) n'a eu aucun effet cliniquement significatif sur l'exposition à l'osimertinib (aire sous la courbe (ASC) augmentée de 24% et Cmax réduite de 20%). Par conséquent, il est peu probable que les inhibiteurs du CYP3A4 affectent l'exposition à l'osimertinib.
• -In vitro, l'osimertinib inhibe les enzymes CYP3A4 et CYP1A2. Une induction du CYP3A4 activée par le récepteur pregnane X (PXR) peut aussi entraîner l'induction des enzymes CYP2C et P gp. Les patients prenant de façon concomitante des médicaments dont le métabolisme est dépendant du CYP1A2, du CYP2C ou de la P gp et ayant un index thérapeutique étroit doivent être étroitement surveillés pour détecter des signes d'efficacité thérapeutique diminuée du médicament concomitant en raison de la diminution de l'exposition lorsqu'ils sont traités par osimertinib. De tels médicaments avec un index thérapeutique étroit sont par exemple (liste non exhaustive): théophylline, tizanidine, warfarine, phénytoïne et digoxine.
• +In vitro, l'osimertinib inhibe les enzymes CYP3A4 et CYP1A2. Une induction du CYP3A4 activée par le récepteur pregnane X (PXR) peut aussi entraîner l'induction des enzymes CYP2C et P-gp. Les patients prenant de façon concomitante des médicaments dont le métabolisme est dépendant du CYP1A2, du CYP2C ou de la P-gp et ayant un index thérapeutique étroit doivent être étroitement surveillés pour détecter des signes d'efficacité thérapeutique diminuée du médicament concomitant en raison de la diminution de l'exposition lorsqu'ils sont traités par osimertinib. De tels médicaments avec un index thérapeutique étroit sont par exemple (liste non exhaustive): théophylline, tizanidine, warfarine, phénytoïne et digoxine.
• -Aucune étude n'a été réalisée à ce sujet. Si les patients ressentent des symptômes qui affectent la capacité de concentration et de réaction, ils doivent renoncer à conduire un véhicule ou à utiliser des machines jusqu'à la disparition des symptômes.
• +Compte-tenu de ses propriétés pharmacologiques, TAGRISSO n'a aucune influence ou une influence négligeable sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines. Aucune étude n'a été réalisée à ce sujet.
• -Les données de sécurité de TAGRISSO reflètent une exposition chez 411 patients atteints d'un CBNPC positif pour la mutation T790M précédemment traités, ayant reçu une dose de 80 mg de TAGRISSO par jour. Les données de sécurité comparatives issues des essais cliniques randomisés ne sont pas encore disponibles.
• -La majorité des effets indésirables étaient d'intensité légère à moyenne (grade de sévérité CTCAE 1 ou 2). Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés étaient les diarrhées (42%) et les rashs (24%). L'incidence des effets indésirables de grade 3 et 4 survenus dans les deux études était respectivement de 26% et 1,2%. Chez les patients traités par TAGRISSO à raison de 80 mg une fois par jour, la posologie a été réduite à cause d'effets indésirables chez 3,4% des patients. Le traitement a été arrêté en raison d'effets indésirables ou d'anomalies des paramètres biologiques chez 5,6% des patients.
• -Les effets indésirables mentionnés ci-après ont été identifiés lors d'études cliniques menées chez des patients traités par TAGRISSO pour un CBNPC. L'évaluation de la sécurité (voir ci-dessous) a été faite sur la base de 411 patients porteurs de la mutation EGFR et ayant reçu TAGRISSO à raison de 80 mg par jour. Les patients présentant dans l'anamnèse une PID, une PID due à des médicaments, une pneumopathie inflammatoire due à la radiothérapie (ayant nécessité des corticoïdes) et les patients présentant des signes d'une PID cliniquement active ont été exclus des études cliniques. Les patients présentant des anomalies cliniquement importantes du rythme et de la conduction, telles que mesurées par un électrocardiogramme (ECG) de repos (p.ex. intervalle QTc supérieur à 470 ms), ont été exclus de ces études.
• -Les fréquences de survenue des effets indésirables sont définies de la façon suivante: très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100, <1/10); occasionnel (≥1/1000, <1/100); rare (≥1/10'000, <1/1000); très rare, y compris cas isolés (<1/10'000). Il s'agit de données cumulatives des études AURA extension et AURA 2; seuls les événements survenus chez des patients ayant reçu au moins une dose de TAGRISSO sont résumés.
• +Etudes sur des patients atteints d'un CBNPC positif pour la mutation EGFR T790M qui ont été traités précédemment par ITK-EGFR
• +Les données de 690 patients atteints d'un CBNPC positif pour la mutation EGFR T790M qui ont été traités par TAGRISSO après avoir reçu un traitement par ITK-EGFR sont rapportées ci-dessous. Ces patients ont reçu 80 mg par jour de TAGRISSO dans une étude de phase III randomisée (AURA3; traitement de deuxième ligne uniquement) et deux études à un seul groupe de traitement (AURAex et AURA2; traitement de deuxième ligne ou plus) (voir «Propriétés/Effets»). Dans l'étude AURA3, la durée de traitement médiane des patients du groupe TAGRISSO (n=279) était de 8,1 mois et de 4,2 chez les patients du groupe Chimiothérapie (n=136). La majorité des patients participant aux études de phase II poolées ont suivi un traitement préalable complet: 68% des patients avaient précédemment reçu au moins 2 lignes de traitement et 46% des patients avaient précédemment reçu 3 lignes de traitement ou plus. Environ 2/3 des patients (63%) avaient reçu une chimiothérapie à base de platine en plus d'un traitement par ITK-EGFR. Dans les études AURAex et AURA2, la durée de traitement totale médiane était de 13 mois (n=411). La majorité des effets indésirables étaient d'intensité légère à moyenne (grade de sévérité CTCAE 1 ou 2). Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés étaient les diarrhées (44%) et les rashs (41%).Les effets indésirables de grade 3 et de grade 4 qui sont survenus sous TAGRISSO étaient respectivement de 26% et 2%. Chez les patients traités par TAGRISSO à raison de 80 mg une fois par jour, la posologie a été réduite à cause d'effets indésirables chez 2,3% des patients. Le traitement a été arrêté en raison d'effets indésirables ou d'anomalies des paramètres biologiques chez 6,5% des patients.
• +Les patients présentant dans l'anamnèse une PID, une PID due à des médicaments, une pneumopathie inflammatoire due à la radiothérapie (ayant nécessité des corticoïdes) et les patients présentant des signes d'une PID cliniquement active ont été exclus des études cliniques. Les patients présentant des anomalies cliniquement importantes du rythme et de la conduction, telles que mesurées par un électrocardiogramme (ECG) de repos (p.ex. intervalle QTc supérieur à 470 ms), ont été exclus de ces études. La fraction d'éjection du ventricule gauche (FEVG) des patients a été évaluée lors de l'examen préliminaire puis toutes les 12 semaines.
• +Dans la mesure du possible, les effets indésirables ont été classés par catégories de fréquence en se basant sur l'incidence d'effets indésirables comparables rapportée dans une base de données poolée contenant 690 patients atteints de CBNPC positif pour la mutation EGFR T790M traités précédemment et qui ont reçu TAGRISSO à raison de 80 mg par jour dans les études AURA3, AURAex et AURA2.
• +Les effets indésirables sont répertoriés selon la classification MedDRA par système-organe. Dans chaque classification par système-organe, les effets indésirables sont répertoriés par fréquence décroissante, puis par gravité décroissante.
• +Les fréquences de survenue des effets indésirables sont définies de la façon suivante: très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100, <1/10); occasionnel (≥1/1000, <1/100); rare (≥1/10'000, <1/1000); très rare, y compris cas isolés (<1/10'000). Il s'agit de données des études AURA extension, AURA 2 et AURA3; seuls les événements survenus chez des patients ayant reçu au moins une dose de TAGRISSO sont résumés.
• +Affections cardiaques
• +Occasionnel: allongement de l'intervalle QTc.
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Fréquent: pneumopathie interstitielle a (grade 3 et plus selon CTCAE: fréquent).
• +Affections oculaires
• +Occasionnel: kératite b (grade 3 et plus selon CTCAE: très rare).
• +
• -Très fréquent: diarrhée (42%) (grade 3 et plus selon CTCAE: fréquent [1%]), stomatite (12%) (grade 3 et plus selon CTCAE: très rare [0%]).
• +Très fréquent: diarrhée (44%) (grade 3 et plus selon CTCAE: fréquent), stomatite (15%) (grade 3 et plus selon CTCAE: très rare).
• -Très fréquent: rasha (41%) (grade 3 et plus selon CTCAE: occasionnellement [0,5%]), sécheresse de la peaub (31%) (grade 3 et plus selon CTCAE: très rare [0%]), paronychiec (25%) (grade 3 et plus selon CTCAE: très rare [0%]), prurit (14%) (grade 3 et plus selon CTCAE: très rare [0%]).
• -Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• -Fréquent: pneumopathie interstitielle diffused (2,7%) (grade 3 et plus selon CTCAE: occasionnellement [0,7%]).
• -Investigationse
• -Très fréquent: Diminution du nombre de thrombocytes (54%) (grade 3 et plus selon CTCAE: fréquent [1,2%]), diminution du nombre de leucocytes (67%) (grade 3 et plus selon CTCAE: fréquent [1,2%]), diminution du nombre de neutrophiles (33%) (grade 3 et plus selon CTCAE: fréquent [3,4%]).
• -a Inclut les cas rapportés sous les termes groupés suivants pour les EI de type rash: rash, rash généralisé, éruption maculeuse, éruption maculopapuleuse, réaction cutanée maculovésiculeuse, éruption morbilliforme, éruption vésiculeuse, éruption folliculaire, acné pustuleuse, folliculite, blépharite folliculaire, acné, dermatite, dermatite acnéiforme, exanthème médicamenteux, éruption érythémateuse, éruption papuleuse, érosion cutanée, érythème, exanthème.
• -b Inclut les cas rapportés sous les termes groupés suivants: sécheresse cutanée, fissures cutanées, xérose, eczéma.
• -c Inclut les cas rapportés sous les termes groupés suivants: maladie de l'ongle, maladie du lit unguéal, inflammation du lit unguéal, sensibilité au niveau du lit unguéal, coloration anormale des ongles, dystrophie unguéale, infection unguéale, striures unguéales, onychoclasie, onycholyse, onychomadèse, paronychie.
• -d Inclut les cas rapportés sous les termes groupés suivants: pneumopathie interstitielle diffuse, pneumopathie, pneumopathie inflammatoire.
• -e Représente l'incidence des résultats de laboratoire, et non pas des événements indésirables.
• +Très fréquent: rash (41%) (grade 3 et plus selon CTCAE: occasionnellement), sécheresse de la peau (29%) (grade 3 et plus selon CTCAE: très), paronychie (27%) (grade 3 et plus selon CTCAE: très rare), prurit (15%) (grade 3 et plus selon CTCAE: très rare).
• +Investigations*
• +Conclusions basées sur des résultats de test associés aux changements de grade CTCAE:
• +Très fréquent: Diminution du nombre de thrombocytes (54%) (grade 3 et plus selon CTCAE: fréquent), diminution du nombre de leucocytes (66%) (grade 3 et plus selon CTCAE: fréquent), diminution du nombre de neutrophiles (32%) (grade 3 et plus selon CTCAE: fréquent).
• +* Représente l'incidence des résultats de laboratoire, et non pas des événements indésirables.
• +Description des effets indésirables sélectionnés
• +Allongement de l'intervalle QTc
• +Sur les 833 patients traités par TAGRISSO 80 mg dans les études AURA, 0,7% (n=6) présentaient un intervalle QTc >500 ms et 2,9% (n=24) un allongement de l'intervalle QTc supérieur à 60 ms par rapport à la valeur de départ. Une analyse pharmacocinétique-pharmacodynamique de TAGRISSO a prédit un allongement de l'intervalle QTc dose-dépendant. Aucun événement lié à l'intervalle QTc n'a été rapporté dans les études AURA (voir «Mises en garde et précautions» et «Propriétés/Effets»).
• -Sur l'ensemble des patients des études cliniques portant sur l'osimertinib (N = 411), 46% étaient âgés de 65 ans et plus, dont 13% étaient âgés de 75 ans et plus. Comparé aux sujets plus jeunes (<65 ans), les personnes âgées de ≥65 ans ont présenté davantage d'effets indésirables ayant conduit à des modifications de dose du médicament à l'étude (interruption du traitement ou diminution de dose) (23% versus 17%). Les types d'événements indésirables étaient similaires quel que soit l'âge. Les patients plus âgés ont présenté plus d'effets indésirables de grade 3 ou plus par rapport aux patients plus jeunes (32% versus 28%). Dans l'ensemble, aucune différence d'efficacité n'a été observée entre ces sujets et les sujets plus jeunes.
• +Sur l'ensemble des patients qui ont participé à l'étude AURA3 (N = 279), 41% étaient âgés de 65 ans et plus, dont 15% étaient âgés de 75 ans et plus. Comparé aux sujets plus jeunes (<65 ans), les personnes âgées de ≥65 ans ont signalé davantage d'effets indésirables ayant conduit à des modifications de dose du médicament à l'étude (interruption du traitement ou diminution de dose) (5.3% versus 4.2%). Les types d'événements indésirables étaient similaires quel que soit l'âge. Les patients plus âgés ont signalé plus d'effets indésirables de grade 3 ou plus que les patients plus jeunes (5.3% versus 2.4%). Dans l'ensemble, aucune différence d'efficacité n'a été observée entre ces sujets et les sujets plus jeunes. Dans l'analyse des études de phase II AURA, un échantillon homogène a été observé concernant les résultats de sécurité et d'efficacité.
• -Dans les essais cliniques de phase I et II, un nombre limité de patients a été traité par une dose quotidienne de TAGRISSO allant jusqu'à 240 mg sans toxicité dose-limitante. Dans ces études, les patients traités par TAGRISSO à raison de 160 mg et 240 mg par jour ont présenté une augmentation de la fréquence et de la sévérité d'un certain nombre d'EI typiquement induits par les traitements ciblant l'EGFR (principalement diarrhée et rash) par rapport aux patients ayant reçu la dose de 80 mg.
• +Dans les essais cliniques sur TAGRISSO, un nombre limité de patients a été traité par une dose quotidienne allant jusqu'à 240 mg sans toxicité dose-limitante. Dans ces études, les patients traités par TAGRISSO à raison de 160 mg et 240 mg par jour ont présenté une augmentation de la fréquence et de la sévérité d'un certain nombre d'EI typiquement induits par les traitements ciblant l'EGFR (principalement diarrhée et rash) par rapport aux patients ayant reçu la dose de 80 mg.
• -Deux études cliniques en ouvert, monobras de phase II, AURAex (cohorte d'extension [n = 201]) et AURA2 (n = 210) ont été conduites chez des patients atteints d'un cancer bronchique positif pour la mutation EGFR T790M, et qui ont progressé lors du traitement systémique antérieur incluant un ITK-EGFR. Tous les patients devaient être atteints d'un CBNPC positif pour la mutation EGFR T790M identifiée par le test de mutation de l'EGFR cobas® réalisé dans un laboratoire centralisé avant le traitement. Tous les patients ont reçu TAGRISSO à une dose de 80 mg une fois par jour. Le critère primaire de jugement de l'efficacité de ces deux essais était le taux de réponse objective (TRO) selon les critères RECIST v1.1, tel qu'évalué par un comité de relecture indépendant centralisé en aveugle (BICR = blinded independent central review committee).
• -Les caractéristiques initiales de la population globale étudiée (AURAex et AURA2) étaient les suivantes: âge médian de 63 ans (13% des patients étaient âgés de ≥75 ans), 68% étaient des femmes, 36% étaient caucasiens, et 60% étaient asiatiques. Tous les patients avaient reçu au moins une ligne de traitement antérieure. 31% (N = 129) avaient reçu une ligne de traitement antérieure (traitement par ITK-EGFR uniquement, deuxième ligne de traitement, naïfs de chimiothérapie), 69% (N = 282) avaient reçu deux lignes ou plus de traitements antérieurs. 72% des patients n'avaient jamais fumé, 99% des patients présentaient un indice de performance OMS de 0 ou 1 et 39% des patients présentaient des métastases cérébrales (stables depuis au moins 4 semaines et ne nécessitant pas de corticoïdes). La majorité des patients (83%) présentaient des métastases viscérales à l'inclusion. La durée médiane du suivi était de 8,3 mois pour l'étude AURA extension et de 7,0 mois pour l'étude AURA2.
• -Le taux de réponse global médian dans la population poolée de phase II, évaluable pour la réponse (N = 398) était de 66%; IC 95%: 61-71. Un taux de réponse global supérieur à 50% a été observé dans tous les sous-groupes prédéfinis analysés (ligne de traitement, origine ethnique, âge et région). Le critère de jugement secondaire de l'efficacité, la survie sans progression (SSP), a été déterminé par le BICR dans l'ensemble de la population de la phase II (N = 411), la médiane était de 9,7 mois; IC 95%: 8,3-non évaluable.
• +Patients atteints d'un CBNPC positif pour la mutation EGFR T790M prétraités – l'étude AURA3
• +Dans une étude de phase III randomisée, en ouvert et contrôlée activement (AURA3), l'efficacité de TAGRISSO a pu être démontrée pour le traitement de patients souffrant d'un CBNPC positif pour la mutation EGFR T290M localement avancé ou métastasé, dont la maladie a progressé pendant le traitement par IKT-EGFR ou après. Tous les patients inclus devaient être atteints d'un CBNCP positif pour la mutation EGFR T790M. La présence de cette mutation a été confirmée par le test de mutation de l'EGFR cobas au laboratoire centralisé avant la randomisation. Le statut de la mutation T790M a également été évalué à l'aide de l'ADNct qui a été extrait d'un échantillon de plasma prélevé lors de l'examen préliminaire. Le critère primaire de jugement de l'efficacité était la survie sans progression (SSP) déterminée par le médecin. Les patients ont été randomisés selon un rapport de 2:1 (TAGRISSO:Chimiothérapie doublet à base de platine) et affectés à la réception de TAGRISSO (n = 279) ou de la chimiothérapie doublet à base de platine (n = 140). La randomisation a été stratifiée par origine ethnique (asiatique et non asiatique). Les patients du groupe TAGRISSO ont reçu 80 mg de TAGRISSO par voie orale une fois par jour jusqu'à ce qu'ils ne supportent plus le traitement ou que le médecin estime qu'ils ne retiraient plus de bénéfice clinique. La chimiothérapie se composait de pemetrexed 500 mg/m2 avec carboplatine (ASC 5) ou de pemetrexed 500 mg/m2 avec cisplatine 75 mg/m2 le 1er jour de chaque cycle de 21 jours pendant 6 cycles maximum. Les patients dont la maladie n'a pas progressé après quatre cycles de chimiothérapie à base de platine ont pu recevoir du pemetrexed comme traitement d'entretien (500 mg/m2 le 1er jour de chaque cycle de 21 jours). Les patients du groupe Chimiothérapie présentant une progression objective visible sur radiographie (évaluée par le médecin et confirmée par le BICR, un organisme de contrôle central indépendant des données en aveugle) ont eu la possibilité de débuter un traitement par TAGRISSO.
• +Les caractéristiques démographiques et pathologiques de la population globale étudiée étaient les suivantes à l'examen d'entrée: âge médian 62 ans, ≥75 ans (15%), femmes (64%), caucasiennes (32%), asiatiques (65%), n'ayant jamais fumé (68%), indice de performance OMS de 0 ou 1 (100%). Parmi les patients, 54% présentaient des métastases viscérales extra-thoraciques, dont 34% avaient des métastases dans le SNC (décelées à l'examen d'entrée d'après les sites lésés dans le SNC, l'anamnèse et/ou une opération antérieure et/ou une radiothérapie antérieure pour les métastases dans le SNC) et 23% présentaient des métastases hépatiques. En outre 42% des patients présentaient une maladie osseuse métastasée.
• +Dans l'étude AURA3, les patients traités par TAGRISSO ont affiché une SSP significativement meilleure que les patients traités par chimiothérapie, avec un rapport de risque (RR) de 0,30 (IC 95% [0,23-0,41]). La SSP médiane (IC 95%) pour TAGRISSO était de 10,1 (8,3-12,3) mois contre 4,4 (4,2-5,6) mois pour le groupe témoin. On manque encore de données pour l'analyse de la survie globale (SG). Deux critères secondaires importants étaient le TRG (IC 95%), qui était de 71 (65-76)% pour le groupe TAGRISSO, contre 31 (24-40)% pour le groupe témoin, et la DR médiane (IC 95%), qui était de 9,7 mois (8,3-11,6) pour le groupe TAGRISSO, contre 4,1 mois (3,0-5,6) pour le groupe Chimiothérapie.
• +Une analyse de sensibilité menée par le BICR concernant la SSP a démontré une SSR médiane de 11,0 mois pour TAGRISSO et de 4,2 mois pour la chimiothérapie. L'effet du traitement évalué par le médecin correspondait à l'analyse du BICR (RR = 0,28; IC 95% [0,20-0,38]).
• +Données d'efficacité en cas de métastases dans le SNC dans l'étude AURA3
• +L'évaluation par le BICR de la SSR concernant le SNC selon les critères RECIST v1.1 reposait sur un sous-groupe de 116 patients sur 419 (28%) qui présentaient des métastases dans le SNC à l'imagerie effectuée lors de l'examen d'entrée (lésions dans le SNC mesurables et non mesurables lors de l'examen d'entrée; N=75 pour TAGRISSO et N=41 pour la chimiothérapie). La SSR médiane concernant le SNC (IC 95%) était de 11,7 mois (10 NC [non calculable]) dans le groupe TAGRISSO contre 5,6 mois (4,2-9,7) dans le groupe Chimiothérapie. Conformément au résultat de la SSR concernant le SNC, le TR (taux de réponse, IC 95%), défini comme le nombre de patients ayant eu une réponse complète, une réponse partielle ou une maladie stable ≥6 semaines), était de 87% (77-93) dans le groupe TAGRISSO contre 68% (52-82) dans le groupe Chimiothérapie.
• +Dans l'étude AURA3, une amélioration de la SSR a pu être démontrée pour les patients sous TAGRISSO par rapport à ceux qui ont reçu une chimiothérapie, quel que soit le statut métastatique du SNC à l'entrée dans l'étude.
• +Patients atteints d'un CBNPC positif pour la mutation EGFR T790M prétraités – les études AURAex et AURA2
• +Deux études cliniques en ouvert, monobras de phase II, AURAex (cohorte d'extension [n = 201]) et AURA2 (n = 210) ont été conduites chez des patients atteints d'un cancer bronchique positif pour la mutation EGFR T790M, et qui ont progressé avec un ou plusieurs traitements systémiques antérieurs incluant un ITK-EGFR. Tous les patients devaient être atteints d'un CBNPC positif pour la mutation EGFR T790M identifiée par le test de mutation de l'EGFR cobas® réalisé dans un laboratoire centralisé avant le traitement. Tous les patients ont reçu TAGRISSO à une dose de 80 mg une fois par jour. Le critère primaire de jugement de l'efficacité de ces deux essais était le taux de réponse objective (TRO) selon les critères RECIST v1.1, tel qu'évalué par un comité de relecture indépendant centralisé en aveugle (BICR = blinded independent central review committee).
• +Les caractéristiques initiales de la population globale étudiée (AURAex et AURA2) étaient les suivantes: âge médian de 63 ans (13% des patients étaient âgés de ≥75 ans), 68% étaient des femmes, 36% étaient caucasiens, et 60% étaient asiatiques. Tous les patients avaient reçu au moins une ligne de traitement antérieure. 31% (N = 129) avaient reçu une ligne de traitement antérieure (traitement par ITK-EGFR uniquement, deuxième ligne de traitement, naïfs de chimiothérapie), 69% (N = 282) avaient reçu deux lignes ou plus de traitements antérieurs. 72% des patients n'avaient jamais fumé, 100% des patients présentaient un indice de performance OMS de 0 ou 1. 59% des patients présentaient des métastases viscérales extra-thoraciques, dont 39% avaient des métastases dans le SNC (stables depuis au moins 4 semaines et ne nécessitant pas de corticoïdes) et 29% avaient des métastases hépatiques. 47% des patients avaient des métastases osseuses. La durée médiane du suivi était de 12.6 mois pour la SSR selon le BICR.
• +Sur 411 patients positifs pour la mutation EGFR T790M prétraités, le TRG évalué par le BIRC était de 66% (IC 95% [61-71]). Pour tous les sous-groupes prédéfinis analysés (ligne thérapeutique, origine ethnique, âge et région), le BICR a observé un taux de réponse globale >50%. Le TRG évalué par le BICR était de 62% (IC 95% [55-68]) dans l'étude AURAex et de 70% (IC 95% [63-77]) dans l'étude AURA2.
• -Après administration orale de TAGRISSO, les concentrations plasmatiques maximales d'osimertinib ont été atteintes avec un tmax médian (min-max) de 6 (3-24) heures, plusieurs pics ayant été observés au cours des 24 premières heures chez certains patients. La biodisponibilité absolue de TAGRISSO n'a pas été déterminée. D'après une étude pharmacocinétique clinique conduite chez des patients à la dose de 80 mg, l'alimentation n'a pas d'impact cliniquement significatif sur la biodisponibilité de l'osimertinib (augmentation de l'ASC de 6% [IC à 90%: -5%; 19%] et diminution de la Cmax de 7% [IC à 90%: -19%; 6%]).
• +Après administration orale de TAGRISSO, les concentrations plasmatiques maximales d'osimertinib ont été atteintes avec un tmax médian (min-max) de 6 (3-24) heures, plusieurs pics ayant été observés au cours des 24 premières heures chez certains patients. La biodisponibilité absolue de TAGRISSO est de 70% (IC 90% [67-73]). D'après une étude pharmacocinétique clinique conduite chez des patients à la dose de 80 mg, l'alimentation n'a pas d'impact cliniquement significatif sur la biodisponibilité de l'osimertinib (augmentation de l'ASC de 6% (IC à 90%: [-5%; 19%]) et diminution de la Cmax de -7% (IC à 90%: [-19%; 6%]).
• -Le volume moyen de distribution estimé dans la population à l'état d'équilibre (Vss/F) de l'osimertinib est de 986 l, indiquant une distribution tissulaire importante. La liaison aux protéines plasmatiques n'a pas pu être mesurée en raison de l'instabilité de l'osimertinib, mais sur la base des propriétés physico-chimiques de l'osimertinib, il est probable que la liaison aux protéines plasmatiques soit élevée. Il a également été démontré que l'osimertinib se lie de manière covalente aux protéines plasmatiques chez le rat et l'être humain, à la sérum-albumine humaine et aux hépatocytes chez le rat et l'être humain.
• +Le volume moyen de distribution estimé dans la population à l'état d'équilibre (Vss/F) de l'osimertinib est de 997 l, indiquant une distribution tissulaire importante. La liaison au protéines plasmatique d'Osimertinib in vitro est de 94,7% (5,3% libre). Il a également été démontré que l'osimertinib se lie de manière covalente aux protéines plasmatiques chez le rat et l'être humain, à la sérum-albumine humaine et aux hépatocytes chez le rat et l'être humain.
• +Distribution dans le SNC in vivo
• +Dans une étude sur les rats, [14C]-osimertinib a été distribué dans le cerveau sain selon un rapport hématoencéphalique maximal de 2,2; la radioactivité dans le cerveau a pu être démontrée jusqu'à 21 jours. Dans une étude PET avec une microdose administrée par voie intraveineuse, [11C]-osimertinib a franchi la barrière hématoencéphalique du cerveau sain de macaques (l'ASC du rapport hématoencéphalique était de 2,62). L'osimertinib a également été distribué par voie orale dans le cerveau sain de souris (l'ASC du rapport hématoencéphalique était de 1,8-2,8).
• -Dans une analyse pharmacocinétique de population (n = 778), aucune relation cliniquement significative n'a été identifiée entre l'exposition prévue à l'état d'équilibre (ASCss) et l'âge (de 21 à 89 ans), le sexe, l'origine ethnique (patients caucasiens, asiatiques, japonais, chinois et non asiatiques/non caucasiens) et le statut tabagique des patients (n = 24 fumeurs, n = 232 anciens fumeurs). L'analyse pharmacocinétique de population a indiqué que le poids corporel était une covariable significative, avec une modification attendue de -20% à +30% de l'ASCss de l'osimertinib sur un intervalle de poids corporel allant respectivement de 90 kg à 43 kg (quantiles de 95% à 5%) par rapport à l'ASCss pour le poids corporel médian de 62 kg. En prenant en considération les valeurs extrêmes de poids corporel, de <43 kg à >90 kg, les taux du métabolite AZ5104 allaient de 11,8% à 9,6%, alors que ceux de l'AZ7550 allaient de 12,8% à 8,1%, respectivement. Ces modifications d'exposition dues aux différences de poids corporel ne sont pas considérées comme cliniquement pertinentes.
• +Dans une analyse pharmacocinétique de population (n = 1088), aucune relation cliniquement significative n'a été identifiée entre l'exposition prévue à l'état d'équilibre (ASCss) et l'âge (de 25 à 91 ans), le sexe (65% de femmes), l'origine ethnique (patients caucasiens, asiatiques, japonais, chinois et non asiatiques/non caucasiens) et le statut tabagique des patients (n = 27 fumeurs, n = 329 anciens fumeurs). L'analyse pharmacocinétique de population a indiqué que le poids corporel était une covariable significative, avec une modification inférieure à 20% de l'ASCss de l'osimertinib sur un intervalle de poids corporel allant respectivement de 89 kg à 43 kg (quantiles de 95% à 5%) par rapport à l'ASCss pour le poids corporel médian de 62 kg. En prenant en considération les valeurs extrêmes de poids corporel, de <43 kg à >89 kg, les taux du métabolite AZ5104 allaient de 11,8% à 9,6%, alors que ceux de l'AZ7550 allaient de 12,8% à 8,1%, respectivement. D'après l'analyse pharmacocinétique basée sur la population, la sérum-albumine a été identifiée comme une covariable pertinente, avec une modification de l'ASCee d'osimertinib de -15% à + 30% par rapport à la plage d'albumine de 29 à 46 g/l (quantiles de 95% à 5%) comparée à l'ASCee de la valeur de départ médiane de la sérum-albumine de 39 g/l. Ces modifications d'exposition dues aux différences de poids corporel ou aux valeurs de départ de la sérum-albumine ne sont pas considérées comme cliniquement pertinentes.
• -L'osimertinib est éliminé principalement par le foie. De ce fait, les patients présentant une insuffisance hépatique peuvent avoir une exposition augmentée. Aucune étude pharmacocinétique n'a été conduite chez des sujets présentant une insuffisance hépatique. D'après les analyses pharmacocinétiques de population, aucune relation n'a été observée entre les marqueurs de la fonction hépatique (ALAT, ASAT, bilirubine) et l'exposition à l'osimertinib. La sérum-albumine, marqueur de l'insuffisance hépatique, influence le volume de distribution sans répercussion clinique significative à l'état d'équilibre de l'ASC de l'osimertinib. Les études cliniques qui ont été conduites ont exclu les patients avec des ASAT ou ALAT >2,5× la limite supérieure de la normale (LSN), ou, si cela était dû au cancer sous-jacent, >5,0× LSN ou avec une bilirubine totale >1,5× LSN. Lors d'une analyse pharmacocinétique sur 44 patients présentant une insuffisance hépatique légère (bilirubine totale ≤LSN et ASAT 1-1,5× LSN ou bilirubine totale 1,0-1,5× LSN et quelle que soit la valeur d'ASAT) et 330 patients présentant une fonction hépatique normale (bilirubine totale ≤LSN et ASAT ≤LSN), les expositions à l'osimertinib étaient similaires. Des données limitées sont disponibles chez les patients présentant une insuffisance hépatique.
• +L'osimertinib est éliminé principalement par le foie. De ce fait, les patients présentant une insuffisance hépatique peuvent avoir une exposition augmentée. Aucune étude pharmacocinétique n'a été conduite chez des sujets présentant une insuffisance hépatique. D'après les analyses pharmacocinétiques de population, aucune relation n'a été observée entre les marqueurs de la fonction hépatique (ALAT, ASAT, bilirubine) et l'exposition à l'osimertinib. La sérum-albumine, marqueur de l'insuffisance hépatique, a démontré un effet sur l'osimertinib dans une analyse pharmacocinétique basée sur la population. Les études cliniques qui ont été conduites ont exclu les patients avec des ASAT ou ALAT >2,5× la limite supérieure de la normale (LSN), ou, si cela était dû au cancer sous-jacent, >5,0× LSN ou avec une bilirubine totale >1,5× LSN. Lors d'une analyse pharmacocinétique sur 104 patients présentant une insuffisance hépatique légère (bilirubine totale ≤LSN et ASAT > LSN ou bilirubine totale 1,0-1,5× LSN et quelle que soit la valeur d'ASAT), 8 patients présentant un trouble de la fonction hépatique modéré (bilirubine totale entre 1,5-3× LSN et quelle que soit la valeur d'ASAT) et 972 patients présentant une fonction hépatique normale (bilirubine totale ≤LSN et ASAT ≤LSN), les expositions à l'osimertinib étaient similaires. Il n'existe pas de données sur les patients présentant un trouble de la fonction hépatique sévère (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Aucune étude pharmacocinétique n'a été conduite chez des sujets présentant une insuffisance rénale. D'après une analyse pharmacocinétique de population portant sur 330 patients présentant une insuffisance rénale légère (CLcr de 60 à <90 ml/min), 149 patients présentant une insuffisance rénale modérée (CLcr de 30 à <60 ml/min), 3 patients présentant une insuffisance rénale sévère (CLcr de 15 à <30 ml/min) et 295 patients présentant une fonction rénale normale (≥90 ml/min), les expositions à l'osimertinib étaient similaires. L'insuffisance rénale sévère peut influencer l'élimination des médicaments éliminés par voie hépatique. Les patients présentant une CLcr inférieure à 15 ml/min n'ont pas été inclus dans les essais cliniques.
• +Aucune étude pharmacocinétique n'a été conduite chez des sujets présentant une insuffisance rénale. D'après une analyse pharmacocinétique de population portant sur 471 patients présentant une insuffisance rénale légère (CLcr de 60 à <90 ml/min), 208 patients présentant une insuffisance rénale modérée (CLcr de 30 à <60 ml/min), 5 patients présentant une insuffisance rénale sévère (CLcr de 15 à <30 ml/min) et 402 patients présentant une fonction rénale normale (≥90 ml/min), les expositions à l'osimertinib étaient similaires. L'insuffisance rénale sévère peut influencer l'élimination des médicaments éliminés par voie hépatique. Les patients présentant une CLcr inférieure à 15 ml/min n'ont pas été inclus dans les essais cliniques.
• -Les études précliniques démontrent que TAGRISSO peut affecter la fertilité masculine et féminine. Des altérations dégénératives ont été notées au niveau des testicules chez le rat et le chien exposés à TAGRISSO pendant ≥1 mois et une réduction de la fertilité des rats mâles après une exposition à TAGRISSO pendant 3 mois a été observée. Ces observations ont été faites aux concentrations plasmatiques cliniquement pertinentes. Les altérations pathologiques observées après 1 mois de traitement ont été réversibles.
• -Aucune étude de fertilité n'a été conduite chez la femelle. Dans les études de toxicologie en administration répétée, une incidence accrue d'anœstrus, de dégénérescence du corps jaune dans les ovaires et d'amincissement de l'épithélium vaginal et utérin a été relevée chez des rates exposées à TAGRISSO pendant ≥1 mois aux concentrations plasmatiques cliniquement pertinentes. Les anomalies ovariennes observées ont été réversibles.
• -Dans une étude modifiée de développement embryo-fœtal chez le rat, l'osimertinib a entraîné une embryolétalité lorsqu'il a été administré à des rates gravides avant l'implantation embryonnaire. Ces effets ont été observés à une dose tolérée par la mère de 20 mg/kg, soit une exposition équivalente à l'exposition à la dose de 80 mg par jour recommandée chez l'être humain (d'après l'ASC totale). L'exposition aux doses de 20 mg/kg et plus pendant l'organogenèse a provoqué une réduction du poids des fœtus, mais aucun effet indésirable sur la morphologie externe ou viscérale des fœtus n'a été observé. Quand l'osimertinib a été administré à des rates gravides tout au long de la gestation puis au début de l'allaitement, une exposition à l'osimertinib et à ses métabolites pouvait être démontrée chez les jeunes allaités, une réduction de la survie des jeunes ainsi qu'un ralentissement de leur croissance (aux doses de 20 mg/kg et plus).
• +Les expérimentations animales précliniques permettent de conclure que TAGRISSO peut affecter la fertilité masculine. Chez les rats et les chiens qui ont reçu TAGRISSO ≥1 mois, des altérations dégénératives ont été notées au niveau des testicules et chez les rats mâles, la fertilité a été réduite après une exposition à TAGRISSO pendant 3 mois. Ces résultats ont été observés aux concentrations plasmatiques cliniquement pertinentes. Les altérations pathologiques observées après un mois d'exposition au niveau des testicules ont été réversibles chez le rat, mais aucune conclusion définitive ne peut être tirée concernant la réversibilité de ces lésions chez les chiens.
• +Les expérimentations animales précliniques permettent de conclure que TAGRISSO peut affecter la fertilité féminine. Dans les études de toxicologie en administration répétée chez des rates qui ont reçu TAGRISSO pendant ≥1 mois aux concentrations plasmatiques cliniquement pertinentes, une incidence accrue d'anœstrus, de dégénérescence du corps jaune dans les ovaires et d'amincissement de l'épithélium utérin et vaginal a été observée. Les anomalies ovariennes observées après un mois d'exposition ont été réversibles. Dans une étude sur la fertilité féminine chez les rats, l'administration quotidienne de TAGRISSO à raison de 20 mg/kg (soit approximativement la dose quotidienne de 80 mg recommandée en milieu hospitalier) n'a eu aucun impact sur le nombre de rates gravides, mais une mortalité accrue des embryons a toutefois été constatée. Les anomalies observées ont été réversibles après une pause d'un mois dans le traitement.
• +Dans une étude modifiée de développement embryo-fœtal chez les rats, l'osimertinib a entraîné une embryolétalité lorsqu'il a été administré à des rates gravides avant l'implantation embryonnaire. Ces effets ont été observés à une dose tolérée par la mère de 20 mg/kg/jour, soit une exposition équivalente à la dose de 80 mg par jour recommandée chez l'être humain (d'après l'ASC totale). L'administration de doses ≥20 mg/kg/jour pendant l'organogenèse a provoqué une réduction du poids des fœtus. Les effets sur la morphologie externe ou viscérale des fœtus n'ont toutefois pas été observés. L'administration d'osimertinib à des rates gravides (aux doses ≥20 mg/kg/jour) tout au long de la gestation, puis au début de l'allaitement, a entraîné une exposition démontrable à l'osimertinib et à ses métabolites des jeunes allaités, une réduction de leur survie et un ralentissement de leur croissance.
• -Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
• -Juillet 2016.
• +Avril 2018.