• -TAGRISSO est inidiqué dans:
• -·le traitement de première ligne des patients adultes atteints d'un cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) localement avancé ou métastatique, avec délétions de l'exon 19 de l'EGFR (récepteur du facteur de croissance épidermique) ou de mutations par substitution de l'exon 21 (L858R).
• +TAGRISSO est indiqué dans:
• +·le traitement adjuvant des patients adultes atteints d'un cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) non épidermoïde avec délétions de l'exon 19 ou de mutations par substitution de l'exon 21 (L858R) de l'EGFR (récepteur du facteur de croissance épidermique) après une résection complète de la tumeur (voir «Efficacité clinique»).
• +·le traitement de première ligne des patients adultes atteints d'un CBNPC localement avancé ou métastatique, avec délétions de l'exon 19 ou de mutations par substitution de l'exon 21 (L858R) de l'EGFR .
• +Lorsque TAGRISSO est envisagé dans le traitement adjuvant de patients atteints d'un CBNPC après une résection complète de la tumeur, le statut mutationnel de l'EGFR (délétions de l'exon 19 ou mutations par substitution L858R de l'exon 21) doit être préalablement déterminé par un laboratoire clinique qui analysera le tissu tumoral obtenu par biopsie ou prélèvement chirurgical en utilisant une méthode de test validée.
• -La posologie recommandée de TAGRISSO est de 80 mg d'osimertinib une fois par jour jusqu'à la progression de la maladie ou la survenue d'une toxicité inacceptable.
• +La posologie recommandée de TAGRISSO est de 80 mg d'osimertinib une fois par jour.
• +Les patients sous traitement adjuvant doivent être traités jusqu'à la récidive de la maladie ou la survenue d'une toxicité inacceptable. La durée du traitement est limitée à 3 ans.
• +Les patients atteints d'un CBNPC localement avancé ou métastatique doivent être traités jusqu'à la progression de la maladie ou la survenue d'une toxicité inacceptable.
• -Dans les études FLAURA et AURA, une pneumopathie interstitielle diffuse (PID) ou des effets indésirables à type de pneumopathie interstitielle diffuse (p.ex. pneumopathie inflammatoire) ont été décrits chez 3.9% des 1142 patients ayant reçu TAGRISSO. L'évolution était létale chez 0.4% (n=5) des 1142 patients.
• -L'incidence des PID était de 10.4% chez les patients d'origine ethnique japonaise, de 1.8% chez les patients asiatiques d'origine ethnique non japonaise et de 28% chez les patients non asiatiques. Le délai médian de survenue de la PID ou des effets indésirables à type de PID était de 2.8 mois.
• +Dans les études ADAURA, FLAURA et AURA, une pneumopathie interstitielle diffuse (PID) ou des effets indésirables à type de pneumopathie interstitielle diffuse (p.ex. pneumopathie inflammatoire) ont été décrits chez 3.7% des 1479 patients ayant reçu TAGRISSO. L'évolution était létale chez 0.3% (n=5) des 1479 patients.
• +L'incidence des PID était de 10.9% chez les patients d'origine ethnique japonaise, de 1.6% chez les patients asiatiques d'origine ethnique non japonaise et de 2.5% chez les patients non asiatiques. Le délai médian de survenue de la PID ou des effets indésirables à type de PID était de 2.8 mois.
• +Les patients avec une radiothérapie thoracique préopératoire et postopératoire ont été exclus de l'étude ADAURA en raison d'un risque potentiellement accru de PID.
• +
• -Sur les 1142 patients des études FLAURA et AURA traités par TAGRISSO 80 mg, 0.9% des patients (n =10) ont présenté un intervalle QTc supérieur à 500 ms, et 3.6% patients (n=41) ont présenté une augmentation de plus de 60 ms par rapport à l'intervalle QTc de référence.
• -Une analyse pharmacocinétique/pharmacodynamique portant sur TAGRISSO a prédit une augmentation concentration-dépendante de l'allongement de l'intervalle QTc. Aucun événement arythmique lié à l'intervalle QTc n'a été rapporté dans les études FLAURA et AURA (voir «Propriétés/Effets».
• +Sur les 1479 patients des études ADAURA, FLAURA et AURA traités par TAGRISSO 80 mg, 0.8% des patients (n =12) ont présenté un intervalle QTc supérieur à 500 ms, et 3.1% patients (n=46) ont présenté une augmentation de plus de 60 ms par rapport à l'intervalle QTc de référence.
• +Une analyse pharmacocinétique/pharmacodynamique portant sur TAGRISSO a prédit une augmentation concentration-dépendante de l'allongement de l'intervalle QTc. Aucun événement arythmique lié à l'intervalle QTc n'a été rapporté dans les études ADAURA, FLAURA et AURA (voir «Propriétés/Effets».
• -Dans le cadre de toutes les études cliniques, parmi les patients qui ont pris TAGRISSO et dont la valeur de départ et les valeurs FEVG ont été mesurées pendant les études, on a constaté une baisse ≥10% de la valeur de départ et une valeur FEVG <50% chez 35 patients sur 908 (3.9%). Aucune relation de causalité n'a pu être établie entre la modification de la contractilité cardiaque et la prise de TAGRISSO sur la base des données existantes, issues des études cliniques. Chez 30 patients sur 1142 (2.6%), on a rapporté des événements liés à l'insuffisance cardiaque (définis comme une insuffisance cardiaque chronique, une insuffisance cardiaque congestive, un œdème pulmonaire, une réduction de la fraction d'éjection), y compris un décès (insuffisance cardiaque congestive).
• +Dans le cadre de toutes les études cliniques, parmi les patients qui ont pris TAGRISSO et dont la valeur de départ et les valeurs FEVG ont été mesurées pendant les études, on a constaté une baisse ≥10% de la valeur de départ et une valeur FEVG < 50% chez 40 patients sur 1233 (3.2%). Dans une étude contrôlée contre placebo (ADAURA), on a constaté une baisse de ≥10% de la valeur de départ et une valeur FEVG < 50% chez 1.5% (5/325) des patients sous TAGRISSO et chez 1.8% (6/336) des patients sous placebo.
• +Chez 46 patients sur 1479 (3.1%), on a rapporté des événements liés à l'insuffisance cardiaque ( comme une insuffisance cardiaque chronique, une insuffisance cardiaque congestive, un œdème pulmonaire, une réduction de la fraction d'éjection, une cardiomyopathie), y compris un décès (insuffisance cardiaque congestive). Dans une étude contrôlée contre placebo (ADAURA), on a rapporté des événements liés à l'insuffisance cardiaque chez 4.7% (16/337) des patients sous TAGRISSO et chez 2.9% (10/343) des patients sous placebo.
• +Sur la base des données disponibles des études cliniques, aucune relation de causalité entre la modification de la contractilité cardiaque et la prise de TAGRISSO n'a pu être établie.
• -0.7% (n=8) des 1142 patients qui ont été traités par TAGRISSO dans les études FLAURA et AURA ont eu une kératite. Les patients doivent immédiatement consulter un ophtalmologue s'ils présentent les signes et symptômes d'une kératite. Les signes et symptômes aigus ou qui s'aggravent sont notamment les suivants: irritation oculaire, larmoiement, sensibilité à la lumière, déficience de l'acuité visuelle, douleurs oculaires et/ou yeux rouges (voir Tableau 1, «Posologie/Mode d'emploi»).
• +0.7% (n=10) des 1479 patients qui ont été traités par TAGRISSO dans les études ADAURA, FLAURA et AURA ont eu une kératite. Les patients doivent immédiatement consulter un ophtalmologue s'ils présentent les signes et symptômes d'une kératite. Les signes et symptômes aigus ou qui s'aggravent sont notamment les suivants: irritation oculaire, larmoiement, sensibilité à la lumière, déficience de l'acuité visuelle, douleurs oculaires et/ou yeux rouges (voir Tableau 1, «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Les patients âgés (>65 ans) ou les patients de faible poids (<50 kg) peuvent avoir un risque plus élevé de présenter des effets indésirables de grade 3 ou plus. Une surveillance étroite est recommandée chez
• -ces patients (voir «Effets indésirables»).
• +Les patients âgés (> 65 ans) ou les patients de faible poids (< 50 kg) peuvent avoir un risque plus élevé de présenter des effets indésirables de grade 3 ou plus. Une surveillance étroite est recommandée chez ces patients (voir «Effets indésirables»).
• -Les données de 1142 patients atteints d'un CBNPC positif pour la mutation EGFR sont rapportées ci-dessous. Ces patients ont reçu 80 mg par jour de TAGRISSO dans deux études de phase III randomisées (FLAURA, thérapie de première ligne; AURA3; thérapie de deuxième ligne uniquement) et deux études de phase II à un seul groupe de traitement (AURAex et AURA2; thérapie de deuxième ligne ou plus) et une étude de phase I (AURA1, thérapie de première ligne ou plus) (voir «Propriétés/Effets»).
• -La plupart des effets indésirables étaient d'intensité légère à moyenne (grade de sévérité CTCAE 1 ou 2). Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés étaient les diarrhées (49%) et les éruptions (47%). Les effets indésirables de grade 3 et de grade 4 qui sont survenus sous TAGRISSO étaient respectivement de 9.7% et 0.9%. Chez les patients traités par TAGRISSO à raison de 80 mg une fois par jour, la dose a été réduite à cause d'effets indésirables chez 2.1% des patients. Le traitement a été arrêté en raison d'effets indésirables ou d'anomalies des paramètres biologiques chez 4.3% des patients.
• +Les données de 1479 patients atteints d'un CBNPC positif pour la mutation EGFR sont rapportées ci-dessous. Ces patients ont reçu 80 mg par jour de TAGRISSO dans trois études de phase III randomisées (ADAURA, thérapie adjuvante; FLAURA, thérapie de première ligne; AURA3; thérapie de deuxième ligne uniquement) et deux études de phase II à un seul groupe de traitement (AURAex et AURA2; thérapie de deuxième ligne ou plus) et une étude de phase I (AURA1, thérapie de première ligne ou plus) (voir «Propriétés/Effets»).
• +La plupart des effets indésirables étaient d'intensité légère à moyenne (grade de sévérité CTCAE 1 ou 2). Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés étaient les diarrhées (47%), les éruptions (45%), la paronychie (33%), la sécheresse cutanée (32%) et la stomatite (24%). Les effets indésirables de grade 3 et de grade 4 qui sont survenus sous TAGRISSO étaient respectivement de 8.5% et 0.1%. Chez les patients traités par TAGRISSO à raison de 80 mg une fois par jour, la dose a été réduite à cause d'effets indésirables chez 3.2% des patients. Le traitement a été arrêté en raison d'effets indésirables ou d'anomalies des paramètres biologiques chez 4.6% des patients.
• -Dans la mesure du possible, les effets indésirables ont été classés par catégories de fréquence en se basant sur l'incidence d'effets indésirables comparables rapportée dans une base de données poolée contenant 1142 patients atteints de CBNPC positif pour la mutation EGFR et qui ont reçu TAGRISSO à raison de 80 mg par jour dans les études FLAURA, AURA3, AURAex, AURA2 et AURA1.
• +Dans la mesure du possible, les effets indésirables ont été classés par catégories de fréquence en se basant sur l'incidence d'effets indésirables comparables rapportée dans une base de données poolée contenant 1479 patients atteints de CBNPC positif pour la mutation EGFR et qui ont reçu TAGRISSO à raison de 80 mg par jour dans les études ADAURA, FLAURA, AURA3, AURAex, AURA2 et AURA1.
• -Très fréquents: diminution du nombre de thrombocytes (54%) (grade 3 et plus selon CTCAE: fréquent), diminution du nombre de leucocytes (68%) (grade 3 et plus selon CTCAE: fréquent), diminution du nombre de lymphocytes (67%) (grade 3 et plus selon CTCAE: fréquent), diminution du nombre de neutrophiles (35%) (grade 3 et plus selon CTCAE: fréquent).
• +Très fréquents: diminution du nombre de thrombocytes (53%) (grade 3 et plus selon CTCAE: fréquent), diminution du nombre de leucocytes (65%) (grade 3 et plus selon CTCAE: fréquent), diminution du nombre de lymphocytes (62%) (grade 3 et plus selon CTCAE: fréquent), diminution du nombre de neutrophiles (33%) (grade 3 et plus selon CTCAE: fréquent).
• +Fréquent: taux de créatinine sanguine élevé (grade 3 et plus selon CTCAE: 0%).
• +
• -Fréquent: pneumopathie interstitielle (grade 3 et plus selon CTCAE: fréquent).
• +Fréquent: épistaxis (grade 3 ou plus selon CTCAE: 0%), pneumopathie interstitielle (grade 3 et plus selon CTCAE: fréquent).
• -Très fréquents: diarrhée (49%) (grade 3 et plus selon CTCAE: fréquent), stomatite (20%) (grade 3 et plus selon CTCAE: occasionnel).
• +Très fréquents: diarrhée (47%) (grade 3 et plus selon CTCAE: fréquent), stomatite (24%) (grade 3 et plus selon CTCAE: occasionnel).
• -Très fréquents: rash (47%) (grade 3 et plus selon CTCAE: occasionnellement), sécheresse cutanée (33%) (grade 3 et plus selon CTCAE: occasionnel), paronychie (31%) (grade 3 et plus selon CTCAE: occasionnel), prurit (17%) (grade 3 et plus selon CTCAE: occasionnel).
• +Très fréquents: rash (45%) (grade 3 et plus selon CTCAE: occasionnellement), sécheresse cutanée (32%) (grade 3 et plus selon CTCAE: occasionnel), paronychie (33%) (grade 3 et plus selon CTCAE: occasionnel), prurit (17%) (grade 3 et plus selon CTCAE: occasionnel).
• +Fréquent: érythrodysesthésie palmo-plantaire (grade 3 et plus selon CTCAE: 0%), alopécie.
• +
• -1 Quatre des 1142 patients des études AURA et FLAURA ont rapporté un érythème. Par ailleurs, des cas d'érythème polymorphe ont été signalés après commercialsation, dont 7 dans le cadre d'une étude de surveillance après commercialisation (N=3578)
• -2 Un évènement d'une étude après la commercialisation, la fréquence a été calculée sur la base des études suivantes: FLAURA, études AURA et étude après la commercialisation (N=4720).
• +1 Cinq des 1479 patients des études ADAURA, AURA et FLAURA ont rapporté un érythème polymorphe. Par ailleurs, des cas d'érythème polymorphe ont été signalés après commercialsation, dont 7 dans le cadre d'une étude de surveillance après commercialisation (N=3578)
• +2 Un évènement d'une étude après la commercialisation, la fréquence a été calculée sur la base des études suivantes: ADAURA, FLAURA, études AURA et étude après la commercialisation (N=5057).
• -Dans les études FLAURA et AURA, une diarrhée a été rapportée chez 49% des patients parmi lesquels 39% étaient des évènements de grade 1, 8,0% de grade 2 et 1,2% de grade 3; aucun évènement de grade 4 ou 5 n'a été rapporté. Une diminution de dose a été requise chez 0,2% des
• -patients et une interruption du traitement chez 1,4%. Un évènement (0,1%) a conduit à un arrêt. Dans FLAURA et AURA3, le délai médian de survenue était de 19 jours et 22 jours, respectivement, et la durée médiane des évènements de grade 2 était de 19 jours et 6 jours, respectivement.
• +Dans les études ADAURA, FLAURA et AURA, une diarrhée a été rapportée chez 47% des patients parmi lesquels 38% étaient des évènements de grade 1, 8% de grade 2 et 1, 4% de grade 3; aucun évènement de grade 4 ou 5 n'a été rapporté. Une diminution de dose a été requise chez 0.3% des patients et une interruption du traitement chez 2.0%. Quatres évènements (0.3%) a conduit à un arrêt. Dans ADAURA, FLAURA et AURA3, le délai médian de survenue était de 22 jours, 19 jours et 22 jours, respectivement, et la durée médiane des évènements de grade 2 était de 11 jours, 19 jours et 6 jours, respectivement.
• -Sur l'ensemble des patients qui ont participé aux études FLAURA et AURA,
• -43% étaient âgés de 65 ans ou plus, dont 13% étaient âgés de 75 ans ou plus. Chez les patients ≥65 ans, des effets indésirables ayant conduit à un ajustement de la posologie du médicament à l'étude (interruptions ou réductions) ont été signalés plus souvent que chez les patients <65 ans (13.4% versus 7.6%). Le type d'événements indésirables signalés était comparable et indépendant de l'âge. Les patients plus âgés ont signalé plus d'effets indésirables de grade 3 ou plus que les patients plus jeunes (13.4% versus 9.3%). Dans l'ensemble, aucune différence d'efficacité n'a été observée entre les patients de ces catégories d'âge et les patients plus jeunes. Dans l'analyse des études de phase II AURA, un échantillon homogène a été observé concernant les résultats de sécurité et d'efficacité.
• +Sur l'ensemble des 1479 patients qui ont participé aux études ADAURA, FLAURA et AURA, 43% étaient âgés de 65 ans ou plus, dont 12% étaient âgés de 75 ans ou plus. Chez les patients ≥65 ans, des effets indésirables ayant conduit à un ajustement de la posologie du médicament à l'étude (interruptions ou réductions) ont été signalés plus souvent que chez les patients <65 ans (14.3% versus 8.4%). Le type d'événements indésirables signalés était comparable et indépendant de l'âge. Les patients plus âgés ont signalé plus d'effets indésirables de grade 3 ou plus que les patients plus jeunes (10.7% versus 7.6%). Dans l'ensemble, aucune différence d'efficacité n'a été observée entre les patients de ces catégories d'âge et les patients plus jeunes.
• -Les patients ayant un faible poids corporel (<50 kg) qui ont reçu TAGRISSO 80 mg ont rapporté des événements indésirables de grade ≥3 (52% versus 35%) et un allongement du QTc (14% versus 4%) plus fréquemment que les patients ayant un poids corporel plus élevé (≥50 kg).
• +Les patients ayant un faible poids corporel (< 50 kg) qui ont reçu TAGRISSO 80 mg ont rapporté des événements indésirables de grade ≥3 (46% versus 31%) et un allongement du QTc (12% versus 5%) plus fréquemment que les patients ayant un poids corporel plus élevé (≥50 kg).
• +Traitement adjuvant du CBNPC positif pour une mutation de l'EGFR avec ou sans chimiothérapie préalable – ADAURA
• +L'efficacité et la sécurité de TAGRISSO dans le traitement adjuvant des patients atteints d'un CBNPC positif pour une mutation de l'EGFR (délétions de l'exon 19 ou mutations par substitution L858R) avec une résection complète de la tumeur avec ou sans chimiothérapie adjuvante préalable ont été démontrées dans une étude randomisée, en double aveugle et contrôlée contre placebo (ADAURA).
• +Les patients avec des tumeurs résécables (hors stade IA) et avec une histologie majoritairement non épidermoïde, devaient présenter des délétions de l'exon 19 ou des mutations par substitution de l'exon 21 (L858R) du gène EGFR, dont la présence avait été confirmée prospectivement au moyen d'un test Cobas de mutation de l'EGFR réalisé par un laboratoire centralisé sur un échantillon prélevé par biopsie ou chirurgie.
• +Les patients avec une radiothérapie préopératoire et postopératoire, une cardiopathie non contrôlée, une PID ou une pneumopathie antérieur ou ayant reçu auparavant un traitement par EGFR-TKI ont été exclus de l'étude.
• +Après la période de récupération post-opératoire et, le cas échéant, une chimiothérapie adjuvante standard, les patients ont été randomisés selon un rapport 1:1 pour recevoir soit TAGRISSO 80 mg par voie orale une fois par jour, soit le placebo. Les patients sans chimiothérapie adjuvante ont été randomisés dans les 10 semaines suivant l'opération, et les patients avec chimiothérapie adjuvante dans les 26 semaines. La randomisation a été stratifiée par type de mutation (délétions de l'exon 19 ou mutations par substitution L858R dans l'exon 21), par origine ethnique (asiatique ou non asiatique) et par stade pTNM (IB, II ou IIIA) conformément à la 7e édition de la Classification AJCC. Le traitement a été administré jusqu'à une réapparition de la maladie, la survenue d'une toxicité inacceptable ou pendant 3 ans.
• +Le critère primaire d'évaluation de l'efficacité était la survie sans maladie (SSM), évaluée par le médecin investigateur. Un autre critère d'évaluation de l'efficacité était la survie globale (SG).
• +Au total, 682 patients ont été randomisés dans le bras TAGRISSO (n=339) ou le bras placebo (n=343). L'âge médian était de 63 ans (intervalle: 30 - 86 ans), 11% des patients étaient âgés de ≥75 ans; 70% étaient de sexe féminin, 64% étaient d'origine asiatique et 72% n'avaient jamais fumé. À l'inclusion, l'indice de performance selon l'OMS était de 0 (64%) ou 1 (36%); 31% des patients avaient une maladie de stade IB, 34% de stade II et 35% de stade IIIA. Concernant le statut mutationnel EGFR, 55% des patients présentaient des délétions de l'exon 19 et 45% des mutations par substitution L858R de l'exon 21; 9 patients (1%) présentaient simultanément une mutation T790M de novo. La majorité des patients (60%) ont reçu une chimiothérapie adjuvante (26% IB; 71% IIA; 73% IIB; 80% IIIA) avant la randomisation.
• +La SSM a été analysée non seulement pour la population au stade II à IIIA, mais aussi pour la population totale (IB-IIIA). L'étude ADAURA a mis en évidence une baisse statistiquement significative et cliniquement importante du risque de récidive de la maladie ou de décès chez les patients traités par TAGRISSO par rapport aux patients sous placebo. Les patients traités par TAGRISSO qui présentaient une maladie de stade II-IIIA ont atteint, par rapport au placebo, une baisse du risque de récidive de la maladie ou de décès de 83% (médiane non atteinte [NA] contre 19.6 mois, HR=0.17, IC à 99.06%: 0.11, 0.26; p <0.0001). Les patients traités par TAGRISSOdans la population globale (IB-IIIA) ont atteint, par rapport au placebo, une baisse du risque de récidive de la maladie ou de décès de 80% (médiane NA contre 27.5 mois, HR=0.20, IC à 99.12%: 0.14, 0.30; p <0.0001).
• +Une récidive de la maladie est survenue chez 37 patients sous TAGRISSO. Les sites de récidive les plus fréquemment rapportés étaient les suivants: poumons (19 patients); ganglions lymphatiques (10 patients) et SNC (5 patients). Une récidive de la maladie est survenue chez 157 patients sous placebo. Les sites de récidive les plus fréquemment rapportés étaient les suivants: poumons (61 patients); ganglions lymphatiques (48 patients) et SNC (34 patients).
• +Les données relatives à la survie globale (SG) n'étaient pas encore à maturité au moment de l'analyse de la SSM.
• +Dans le bras TAGRISSO par rapport au bras placebo, les bénéfices relatifs à la SSM étaient cohérents dans tous les sous-groupes prédéfinis, y compris dans les sous-groupes d'origine ethnique, d'âge, de sexe et de type de mutation EGFR (délétions de l'exon 19 ou mutations par substitution L858R).
• +
• -TAGRISSO a montré une amélioration statistiquement significative de la SSP par rapport à la préparation EGFR-TKI comparable (HR = 0.46, IC 95%: 0.37, 0.57; p <0.0001). La médiane (IC 95%) de la SSP s'élevait à 18.9 (15.2-21.4) mois pour TAGRISSO vs 10.2 (9.6-11.1) mois pour le groupe de contrôle. Deux critères d'évaluation secondaires importants étaient le TRO (IC 95%) qui s'élevait à 80 (75-85)% pour le groupe TAGRISSO vs 76 (70-81)% pour le groupe de contrôle et la DR médiane (IC 95%) qui s'élevait à 17.2 mois(18.8-22.0) pour le groupe TAGRISSO vs 8.5 mois (7.3-9.8) pour le groupe de contrôle. L'analyse finale de la SG (58% de maturité) a mis en évidence une amélioration statistiquement significative en faveur de TAGRISSO avec un HR de 0.799 (IC 95.05%: 0.641, 0.997; p = 0.0462) et une période de survie médiane plus longue dans le bras TAGRISSO (38.6 mois, IC 95%: 34.5, 41.8) par rapport au groupe de contrôle (31.8 mois, IC 95%: 26.6, 36.0). Au moment de l'analyse, 155 patients sur 279 du groupe TAGRISSO et 166 patients sur 277 du groupe de contrôle étaient décédés.
• +TAGRISSO a montré une amélioration statistiquement significative de la SSP par rapport à la préparation EGFR-TKI comparable (HR = 0.46, IC 95%: 0.37, 0.57; p < 0.0001). La médiane (IC 95%) de la SSP s'élevait à 18.9 (15.2-21.4) mois pour TAGRISSO vs 10.2 (9.6-11.1) mois pour le groupe de contrôle. Deux critères d'évaluation secondaires importants étaient le TRO (IC 95%) qui s'élevait à 80 (75-85)% pour le groupe TAGRISSO vs 76 (70-81)% pour le groupe de contrôle et la DR médiane (IC 95%) qui s'élevait à 17.2 mois(18.8-22.0) pour le groupe TAGRISSO vs 8.5 mois (7.3-9.8) pour le groupe de contrôle. L'analyse finale de la SG (58% de maturité) a mis en évidence une amélioration statistiquement significative en faveur de TAGRISSO avec un HR de 0.799 (IC 95.05%: 0.641, 0.997; p = 0.0462) et une période de survie médiane plus longue dans le bras TAGRISSO (38.6 mois, IC 95%: 34.5, 41.8) par rapport au groupe de contrôle (31.8 mois, IC 95%: 26.6, 36.0). Au moment de l'analyse, 155 patients sur 279 du groupe TAGRISSO et 166 patients sur 277 du groupe de contrôle étaient décédés.
• -Sur 411 patients positifs pour la mutation EGFR T790M prétraités, le TRG évalué par le BIRC était de 66% (IC 95% [61-71]). Pour tous les sous-groupes prédéfinis analysés (ligne de thérapie, origine ethnique, âge et région), le BICR a observé un taux de réponse globale >50%. Le TRG évalué par le BICR était de 62% (IC 95% [55-68]) dans l'étude AURAex et de 70% (IC 95% [63-77]) dans l'étude AURA2.
• +Sur 411 patients positifs pour la mutation EGFR T790M prétraités, le TRG évalué par le BIRC était de 66% (IC 95% [61-71]). Pour tous les sous-groupes prédéfinis analysés (ligne de thérapie, origine ethnique, âge et région), le BICR a observé un taux de réponse globale > 50%. Le TRG évalué par le BICR était de 62% (IC 95% [55-68]) dans l'étude AURAex et de 70% (IC 95% [63-77]) dans l'étude AURA2.
• -Dans une étude sur les rats, [14C]-osimertinib a été distribué dans le cerveau sain selon un rapport hémato-encéphalique maximal de 2.2; la radioactivité dans le cerveau a pu être démontrée jusqu'à 21 jours. Dans une étude PET avec une microdose administrée par voie intraveineuse, [11C]osimertinib a franchi la barrière hémato-encéphalique du cerveau sain de macaques (l'ASC du rapport hémato-encéphalique était de 2.62). L'osimertinib a également été distribué par voie orale dans le cerveau sain de souris (l'ASC du rapport hémato-encéphalique était de 1.8-2.8).
• +Dans une étude sur les rats, [14C]-osimertinib a été distribué dans le cerveau sain selon un rapport hémato-encéphalique maximal de 2.2; la radioactivité dans le cerveau a pu être démontrée jusqu'à 21 jours. Dans une étude PET avec une microdose administrée par voie intraveineuse, [11C]-osimertinib a franchi la barrière hémato-encéphalique du cerveau sain de macaques (l'ASC du rapport hémato-encéphalique était de 2.62). L'osimertinib a également été distribué par voie orale dans le cerveau sain de souris (l'ASC du rapport hémato-encéphalique était de 1.8-2.8).
• -Des études in vitro indiquent que l'osimertinib est métabolisé principalement par le CYP3A4 et le CYP3A5. D'après des études in vitro, deux métabolites pharmacologiquement actifs (AZ7550 et AZ5104) ont été identifiés dans le plasma chez l'être humain après l'administration par voie orale de TAGRISSO. L'AZ7550 a montré un profil pharmacologique similaire à celui de l'osimertinib, tandis que l'AZ5104 a montré une plus grande activité à la fois sur l'EGFR muté et l'EGFR de type sauvage. Les deux métabolites sont apparus lentement dans le plasma après l'administration de TAGRISSO aux patients, avec un tmax médian (min-max) de 24 (4-72) et de 24 (6-72) heures, respectivement. Dans le plasma humain, la forme inchangée d'osimertinib représentait 0.8%, les deux métabolites contribuant pour 0,08% et 0,07% à la radioactivité totale avec la majorité de la radioactivité probablement liée de manière covalente aux protéines plasmatiques. La moyenne géométrique de l'exposition pour l'AZ5104 et l'AZ7550, sur la base de l'ASC, correspondait pour chacun à environ 10% de l'exposition à l'osimertinib à l'état d'équilibre.
• +Des études in vitro indiquent que l'osimertinib est métabolisé principalement par le CYP3A4 et le CYP3A5. D'après des études in vitro, deux métabolites pharmacologiquement actifs (AZ7550 et AZ5104) ont été identifiés dans le plasma chez l'être humain après l'administration par voie orale de TAGRISSO. L'AZ7550 a montré un profil pharmacologique similaire à celui de l'osimertinib, tandis que l'AZ5104 a montré une plus grande activité à la fois sur l'EGFR muté et l'EGFR de type sauvage. Les deux métabolites sont apparus lentement dans le plasma après l'administration de TAGRISSO aux patients, avec un tmax médian (min-max) de 24 (4-72) et de 24 (6-72) heures, respectivement. Dans le plasma humain, la forme inchangée d'osimertinib représentait 0.8%, les deux métabolites contribuant pour 0.08% et 0.07% à la radioactivité totale avec la majorité de la radioactivité probablement liée de manière covalente aux protéines plasmatiques. La moyenne géométrique de l'exposition pour l'AZ5104 et l'AZ7550, sur la base de l'ASC, correspondait pour chacun à environ 10% de l'exposition à l'osimertinib à l'état d'équilibre.
• -Aucune étude de carcinogénicité n'a été menée avec TAGRISSO. TAGRISSO n'a pas entraîné de lésion génétique dans les analyses in vitro et in vivo.
• +Chez les souris transgéniques Tg rasH2 ayant reçu par jour jusqu'à 10 mg/kg de TAGRISSO par voie orale pendant 26 semaines, TAGRISSO n'a montré aucun potentiel carcinogène. TAGRISSO n'a pas entraîné de lésion génétique dans les analyses in vitro et in vivo.
• -Septembre 2020.
• +Janvier 2021.