• -TAGRISSO est indiqué dans:
• +TAGRISSO (osimertinib) en monothérapie est indiqué dans:
• +TAGRISSO (osimertinib) est indiqué en association avec:
• +·le pémétrexed et la chimiothérapie à base de platine pour le traitement de première ligne des patients adultes atteints d'un CBNPC localement avancé ou métastatique, non épidermoïde avec délétions de l'exon 19 ou de mutations par substitution de l'exon 21 (L858R) de l'EGFR (voir «Efficacité clinique»).
• +Monothérapie
• +
• -Les patients sous traitement adjuvant doivent être traités jusqu'à la récidive de la maladie ou la survenue d'une toxicité inacceptable. La durée du traitement est limitée à 3 ans.
• -Les patients atteints d'un CBNPC localement avancé ou métastatique doivent être traités jusqu'à la progression de la maladie ou la survenue d'une toxicité inacceptable.
• +Traitement combiné
• +La posologie recommandée de TAGRISSO est de 80 mg d'osimertinib une fois par jour en association avec le pémétrexed et 4 cycles de chimiothérapie à base de platine.
• +Les données sur la posologie du pémétrexed et du cisplatine ou du carboplatine figurent dans l'information professionnelle correspondante et dans le chapitre «Efficacité clinique».
• +Les patients sous traitement adjuvant doivent être traités jusqu'à la récidive de la maladie ou la survenue d'une toxicité inacceptable avec TAGRISSO. La durée du traitement est limitée à 3 ans.
• +Les patients atteints d'un CBNPC localement avancé ou métastatique doivent être traités jusqu'à la progression de la maladie ou la survenue d'une toxicité inacceptable avec TAGRISSO.
• -Si une administration par sonde nasogastrique est nécessaire, le même processus que décrit précédemment doit être suivi, mais en utilisant des volumes de 15 ml pour la dispersion initiale et de 15 ml pour le rinçage des résidus. Les 30 ml de liquide obtenus doivent être administrés conformément aux instructions du fabriquant de la sonde nasogastrique avec des rinçages appropriés à l'eau. La dispersion et les résidus du médicament doivent être administrés dans les 30 minutes après avoir mis le comprimé pelliculé dans l'eau.
• +Si une administration par sonde nasogastrique est nécessaire, le même processus que décrit précédemment doit être suivi, mais en utilisant des volumes de 15 ml pour la dispersion initiale et de 15 ml pour le rinçage des résidus. Les 30 ml de liquide obtenus doivent être administrés conformément aux instructions du fabricant de la sonde nasogastrique avec des rinçages appropriés à l'eau. La dispersion et les résidus du médicament doivent être administrés dans les 30 minutes après avoir mis le comprimé pelliculé dans l'eau.
• -Poumonb PID/pneumopathie inflammatoire Arrêt définitif du traitement par TAGRISSO
• +Poumonb PID/pneumonite Arrêt définitif du traitement par TAGRISSO
• -Insufficance cardiaque congestive Arrêt définitif du traitement par TAGRISSO
• +Insuffisance cardiaque congestive Arrêt définitif du traitement par TAGRISSO
• -a Remarque: L'intensité des événements indésirables cliniques est évaluée selon la classification du National Cancer Institute, critères communs de terminologie des Effets Indésirables (NCI CTCAE), version 4.0.
• +a Remarque: L'intensité des événements indésirables cliniques est évaluée selon la classification du National Cancer Institute, critères communs de terminologie des Effets Indésirables (NCI CTCAE), version 5.0.
• +Traitement combiné
• +Si des effets indésirables surviennent lors du traitement par TAGRISSO en association avec le pémétrexed et la chimiothérapie à base de platine, la dose de l'une des préparations doit être ajustée, le cas échéant. Les recommandations relatives à l'ajustement de la posologie de TAGRISSO figurent dans le Tableau 1. Le traitement par pémétrexed, cisplatine ou carboplatine doit être interrompu ou arrêté définitivement ou la dose doit être réduite conformément à l'information professionnelle correspondante.
• +
• -Les analyses de pharmacocinétique en fonction de la population suggèrent que l'âge n'influence pas l'exposition à l'osimertinib et que l'osimertinib peut donc être utilisé chez les adultes sans tenir compte de leur âge.
• +Les analyses de pharmacocinétique en fonction de la population suggèrent que l'âge n'influence pas l'exposition à l'osimertinib et que l'osimertinib peut donc être utilisé chez les adultes sans tenir compte de leur âge. Une augmentation de la toxicité a été enregistrée chez les patients âgés de > 65 ans lors de la prise d'osimertinib en association avec la chimiothérapie (voir également la rubrique «Effets indésirables», sous-rubrique «Patients âgés», ainsi que la rubrique «Mises en garde et précautions»).
• -Dans les études ADAURA, FLAURA et AURA, une PID ou des effets indésirables à type de PID (p.ex. pneumopathie inflammatoire) ont été décrits chez 3.8% des 1479 patients ayant reçu TAGRISSO. L'évolution était létale chez 0.3% (n=5) des 1479 patients.
• -L'incidence des PID était de 11.3% chez les patients d'origine ethnique japonaise, de 1.6% chez les patients asiatiques d'origine ethnique non japonaise et de 2.5% chez les patients non asiatiques. Le délai médian de survenue de la PID ou des effets indésirables à type de PID était de 2.8 mois.
• -Les patients avec une radiothérapie thoracique préopératoire et postopératoire ont été exclus de l'étude ADAURA en raison d'un risque potentiellement accru de PID.
• +Dans les études ADAURA, FLAURA, FLAURA2 et AURA, une PID ou des effets indésirables à type PID (p.ex. pneumonite) ont été décrits chez 4.0% des 1813 patients ayant reçu TAGRISSO en monothérapie. L'évolution était létale chez 0.4% (n=7) des 1813 patients sous TAGRISSO en monothérapie.
• +L'incidence des PID était de 11.2% chez les patients d'origine ethnique japonaise, de 2.3% chez les patients asiatiques d'origine ethnique non japonaise et de 2.7% chez les patients non asiatiques. Le délai médian entre la première dose et la survenue de la PID ou des effets indésirables à type de PID était de 2.8 mois. Les patients avec une radiothérapie thoracique préopératoire et postopératoire ont été exclus de l'étude ADAURA en raison d'un risque potentiellement accru de PID.
• +Dans l'étude FLAURA2, une PID ou des effets indésirables de type PID ont été décrits chez 3.3% des 276 patients ayant reçu TAGRISSO en association avec le pémétrexed et la chimiothérapie à base de platine. L'évolution était létale chez 0.4% (n=1) des 276 patients sous traitement combiné. L'incidence des PID était de 14.9% chez les patients d'origine ethnique japonaise et de 1.7% chez les patients non asiatiques; aucune PID n'est survenue chez les patients asiatiques d'origine ethnique non japonaise dans le bras de traitement combiné de l'étude FLAURA2. Le délai médian entre la première dose et la survenue de la PID ou des effets indésirables de type PID était de 5.3 mois.
• +Les patients avec des antécédents connus de PID, de PID induite par les médicaments, de poumon radique (ayant nécessité un traitement par stéroïdes) ainsi que les patients présentant des signes d'une PID cliniquement active étaient exclus des études cliniques.
• +
• -Prolongement de l'intervalle QTc
• -Sur les 1479 patients des études ADAURA, FLAURA et AURA traités par TAGRISSO 80 mg, 0.8% des patients (n =12) ont présenté un intervalle QTc supérieur à 500 ms, et 3.1% patients (n=46) ont présenté une augmentation de plus de 60 ms par rapport à l'intervalle QTc de référence.
• -Une analyse pharmacocinétique/pharmacodynamique portant sur TAGRISSO a prédit une augmentation concentration-dépendante de l'allongement de l'intervalle QTc. Aucun événement arythmique lié à l'intervalle QTc n'a été rapporté dans les études ADAURA, FLAURA et AURA (voir «Propriétés/Effets»).
• +Allongement de l'intervalle QTc
• +Sur les 1813 patients des études ADAURA, FLAURA, FLAURA2 et AURA traités par TAGRISSO en monothérapie (80 mg), 1.1% des patients (n =20) ont présenté un intervalle QTc supérieur à 500 ms, et 4.3% patients (n=78) ont présenté une augmentation de plus de 60 ms par rapport à l'intervalle QTc de référence.
• +Une analyse pharmacocinétique/pharmacodynamique portant sur TAGRISSO a prédit une augmentation concentration-dépendante de l'allongement de l'intervalle QTc. Aucun événement arythmique lié à l'intervalle QTc n'a été rapporté dans les études ADAURA, FLAURA, FLAURA2 et AURA (voir «Propriétés/Effets»).
• -Il faut si possible éviter d'utiliser TAGRISSO chez les patients atteints d'un syndrome du QT long congénital (voir «Effets indésirables»). Une surveillance régulière par électrocardiogrammes (ECG) et par un dosage des électrolytes doit être envisagée chez les patients présentant une insuffisance cardiaque congestive ou des anomalies du bilan électrolytique, ou chez les patients traités par des médicaments connus pour allonger l'intervalle QTc. Le traitement doit être interrompu chez les patients présentant un intervalle QTc >500 ms sur au moins 2 ECG distincts jusqu'à ce que l'intervalle QTc soit inférieur à 481 ms ou revienne à sa valeur de référence (si l'intervalle QTc de référence était ≥481 ms). On peut ensuite reprendre le traitement par TAGRISSO à une dose réduite (voir Tableau 1, «Posologie/Mode d'emploi»). TAGRISSO doit être définitivement arrêté chez les patients qui présentent un allongement de l'intervalle QTc conjointement avec l'un des effets indésirables suivants: torsades de pointes, tachycardie ventriculaire polymorphe, signes/symptômes d'une arythmie grave.
• +Il faut si possible éviter d'utiliser TAGRISSO chez les patients atteints d'un syndrome du QT long congénital. Une surveillance régulière par électrocardiogrammes (ECG) et par un dosage des électrolytes doit être envisagée chez les patients présentant une insuffisance cardiaque congestive ou des anomalies du bilan électrolytique, ou chez les patients traités par des médicaments connus pour allonger l'intervalle QTc. Le traitement doit être interrompu chez les patients présentant un intervalle QTc >500 ms sur au moins 2 ECG distincts jusqu'à ce que l'intervalle QTc soit inférieur à 481 ms ou revienne à sa valeur de référence (si l'intervalle QTc de référence était ≥481 ms). On peut ensuite reprendre le traitement par TAGRISSO à une dose réduite (voir Tableau 1, «Posologie/Mode d'emploi»). TAGRISSO doit être définitivement arrêté chez les patients qui présentent un allongement de l'intervalle QTc conjointement avec l'un des effets indésirables suivants: torsades de pointes, tachycardie ventriculaire polymorphe, signes/symptômes d'une arythmie grave.
• -Dans le cadre de toutes les études cliniques, parmi les patients qui ont pris TAGRISSO et dont la valeur de départ et les valeurs FEVG ont été mesurées pendant les études, on a constaté une baisse ≥10% de la valeur de départ et une valeur FEVG < 50% chez 40 patients sur 1233 (3.2%). Dans une étude contrôlée contre placebo (ADAURA), on a constaté une baisse de ≥10% de la valeur de départ et une valeur FEVG < 50% chez 1.5% (5/325) des patients sous TAGRISSO et chez 1.8% (6/336) des patients sous placebo.
• -Chez 46 patients sur 1479 (3.1%), on a rapporté des événements liés à l'insuffisance cardiaque (comme une insuffisance cardiaque chronique, une insuffisance cardiaque congestive, un œdème pulmonaire, une réduction de la fraction d'éjection, une cardiomyopathie), y compris un décès (insuffisance cardiaque congestive). Dans une étude contrôlée contre placebo (ADAURA), on a rapporté des événements liés à l'insuffisance cardiaque chez 4.7% (16/337) des patients sous TAGRISSO et chez 2.9% (10/343) des patients sous placebo.
• +Dans le cadre de toutes les études cliniques, la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) a été évaluée chez les patients lors de l'examen préliminaire et toutes les 12 semaines par la suite. Chez les patients qui ont pris TAGRISSO en monothérapie et dont la valeur de départ et les valeurs FEVG ont été mesurées pendant les études, on a constaté une baisse ≥10% par rapport à la valeur de départ et une valeur FEVG < 50% chez 65 patients sur 1557 (4.2%). Dans une étude contrôlée contre placebo (ADAURA), on a constaté une baisse de ≥10% par rapport à la valeur de départ et une valeur FEVG < 50% chez 1.5% (5/325) des patients sous TAGRISSO et chez 1.5% (5/331) des patients sous placebo. Dans l'étude FLAURA2, on a constaté une baisse de ≥10% par rapport à la valeur de départ et une valeur FEVG <50% chez 8.0% (21/262) des patients sous TAGRISSO en association avec le pémétrexed et la chimiothérapie à base de platine et dont la valeur de départ et au moins une valeur FEVG ont été mesurées pendant l'étude.
• +Chez 68 patients sur 1813 (3.8%), on a rapporté des événements liés à l'insuffisance cardiaque (comme une insuffisance cardiaque chronique, une insuffisance cardiaque congestive, un œdème pulmonaire, une réduction de la fraction d'éjection, une cardiomyopathie), y compris un décès (insuffisance cardiaque congestive). Dans une étude contrôlée contre placebo (ADAURA), on a rapporté des événements liés à l'insuffisance cardiaque chez 4.7% (16/337) des patients sous TAGRISSO et chez 2.9% (10/343) des patients sous placebo.
• -0.7% (n=10) des 1479 patients qui ont été traités par TAGRISSO dans les études ADAURA, FLAURA et AURA ont eu une kératite. Les patients doivent immédiatement consulter un ophtalmologue s'ils présentent les signes et symptômes d'une kératite. Les signes et symptômes aigus ou qui s'aggravent sont notamment les suivants: irritation oculaire, larmoiement, sensibilité à la lumière, déficience de l'acuité visuelle, douleurs oculaires et/ou yeux rouges (voir Tableau 1, «Posologie/Mode d'emploi»).
• +0.6% (n=10) des 1813 patients qui ont été traités par TAGRISSO en monothérapie dans les études ADAURA, FLAURA, FLAURA2 et AURA ont eu une kératite. Les patients doivent immédiatement consulter un ophtalmologue s'ils présentent les signes et symptômes d'une kératite. Les signes et symptômes aigus ou qui s'aggravent sont notamment les suivants: irritation oculaire, larmoiement, sensibilité à la lumière, déficience de l'acuité visuelle, douleurs oculaires et/ou yeux rouges (voir Tableau 1, «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Les patients âgés (> 65 ans) ou les patients de faible poids (< 50 kg) peuvent avoir un risque plus élevé de présenter des effets indésirables de grade 3 ou plus. Une surveillance étroite est recommandée chez ces patients (voir « Effets indésirables »).
• +Les patients âgés (> 65 ans) ou les patients de faible poids (< 50 kg) peuvent avoir un risque plus élevé de présenter des effets indésirables de grade 3 ou plus. Une surveillance étroite est recommandée chez ces patients (voir «Effets indésirables»). Chez les patients recevant l'osimertinib en association avec la chimiothérapie, une mortalité dépendant de l'âge a été enregistrée avec une augmentation des effets indésirables de grade 5 (voir rubrique «Effets indésirables»).
• -Des études in vitro montrent que l'osimertinib est un inhibiteur compétitif des CYP3A4/5 et un inducteur du CYP3A4 (via le récepteur pregnane (PXR)).
• +Des études in vitro montrent que l'osimertinib est un inhibiteur compétitif des CYP3A4/5 et un inducteur du CYP3A4 (via le récepteur prégnane (PXR)).
• -Les femmes en âge de procréer doivent être incitées à ne pas tomber enceintes pendant le traitement par TAGRISSO. Une méthode efficace de contraception doit être utilisée et poursuivie pendant au moins 8 semaines après l'arrêt du traitement par TAGRISSO pour les femmes et au moins 4 mois après l'arrêt du traitement par TAGRISSO pour les hommes (voir «Interactions»).
• +Les femmes en âge de procréer doivent être incitées à éviter une grossesse pendant le traitement par TAGRISSO. Une méthode efficace de contraception doit être utilisée et poursuivie pendant au moins 8 semaines après l'arrêt du traitement par TAGRISSO pour les femmes et au moins 4 mois après l'arrêt du traitement par TAGRISSO pour les hommes (voir «Interactions»).
• -Etudes sur des patients atteints d'un CBNPC positif pour la mutation EGFR
• -Les données de 1479 patients atteints d'un CBNPC positif pour la mutation EGFR sont rapportées ci-dessous. Ces patients ont reçu 80 mg par jour de TAGRISSO dans trois études de phase III randomisées (ADAURA, thérapie adjuvante; FLAURA, thérapie de première ligne; AURA3; thérapie de deuxième ligne uniquement) et deux études de phase II à un seul groupe de traitement (AURAex et AURA2; thérapie de deuxième ligne ou plus) et une étude de phase I (AURA1, thérapie de première ligne ou plus) (voir «Propriétés/Effets»).
• -La plupart des effets indésirables étaient d'intensité légère à moyenne (grade de sévérité CTCAE 1 ou 2). Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés étaient les diarrhées (47%), les éruptions (45%), la paronychie (33%), la sécheresse cutanée (32%) et la stomatite (24%). Les effets indésirables de grade 3 et de grade 4 qui sont survenus sous TAGRISSO étaient respectivement de 9% et 0.1%. Chez les patients traités par TAGRISSO à raison de 80 mg une fois par jour, la dose a été réduite à cause d'effets indésirables chez 3.2% des patients. Le traitement a été arrêté en raison d'effets indésirables ou d'anomalies des paramètres biologiques chez 4.6% des patients.
• -Les patients présentant dans l'anamnèse une PID, une PID due à des médicaments, une pneumopathie inflammatoire due à la radiothérapie (ayant nécessité un traitement par corticoïdes) et les patients présentant des signes d'une PID cliniquement active ont été exclus des études cliniques. Les patients présentant des anomalies cliniquement pertinentes du rythme et de la conduction, telles que mesurées par un électrocardiogramme (ECG) au repos (p.ex. intervalle QTc >470 ms), ont également été exclus de ces études. La fraction d'éjection du ventricule gauche (FEVG) des patients a été évaluée lors de l'examen préliminaire, puis toutes les 12 semaines.
• -Dans la mesure du possible, les effets indésirables ont été classés par catégories de fréquence en se basant sur l'incidence d'effets indésirables comparables rapportée dans une base de données poolée contenant 1479 patients atteints de CBNPC positif pour la mutation EGFR et qui ont reçu TAGRISSO à raison de 80 mg par jour dans les études ADAURA, FLAURA, AURA3, AURAex, AURA2 et AURA1.
• +Études sur des patients atteints d'un CBNPC positif pour la mutation EGFR
• +La sécurité de TAGRISSO en monothérapie repose sur les données poolées de 1813 patients atteints d'un CBNPC positif pour la mutation EGFR. Ces patients ont reçu 80 mg par jour de TAGRISSO dans le cadre de quatre études de phase III randomisées (ADAURA, thérapie adjuvante; FLAURA et FLAURA2 [bras de monothérapie], thérapie de première ligne; AURA3; thérapie de deuxième ligne uniquement) et deux études de phase II à un seul groupe de traitement (AURAex et AURA2; thérapie de deuxième ligne ou plus) et une étude de phase I (AURA1, thérapie de première ligne ou plus) (voir «Propriétés/Effets»).
• +La plupart des effets indésirables étaient d'intensité légère à moyenne (grade de sévérité CTCAE 1 ou 2). Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés étaient les diarrhées (47%), les éruptions (46%), la paronychie (34%), la sécheresse cutanée (32%) et la stomatite (24%). Les effets indésirables de grade 3 et de grade 4 qui sont survenus sous TAGRISSO étaient respectivement de 9.2% et 0.2%. Chez les patients traités par TAGRISSO à raison de 80 mg une fois par jour, la dose a été réduite à cause d'effets indésirables chez 3.6% des patients. Le traitement a été arrêté en raison d'effets indésirables ou d'anomalies des paramètres biologiques chez 4.7% des patients.
• +La sécurité de TAGRISSO en association avec le pémétrexed et la chimiothérapie à base de platine repose sur les données de 276 patients atteints d'un CBNPC positif pour la mutation EGFR (FLAURA2, bras de traitement combiné) et correspondait à celle de TAGRISSO en monothérapie et aux profils de sécurité connus du pémétrexed et de la chimiothérapie à base de platine. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés lors du traitement par TAGRISSO en association avec le pémétrexed et la chimiothérapie à base de platine étaient les éruptions (49%), les diarrhées (43%), la stomatite (31%), la paronychie (27%) et la sécheresse cutanée (24%). La plupart des effets indésirables étaient de grade de sévérité 1 ou 2.
• +Les effets indésirables de grade 3 et de grade 4 qui sont survenus étaient respectivement de 29.7% et 5.8%.
• +Chez 7.2% des patients, les doses ont été réduites à cause d'effets indésirables. Le traitement a été arrêté en raison d'effets indésirables ou d'anomalies des paramètres biologiques chez 3.3% des patients.
• +Dans la mesure du possible, les effets indésirables ont été classés par catégories de fréquence en se basant sur l'incidence d'effets indésirables comparables rapportée dans une base de données poolée contenant 1813 patients atteints de CBNPC positif pour la mutation EGFR et qui ont reçu TAGRISSO en monothérapie à raison de 80 mg par jour dans les études ADAURA, FLAURA, FLAURA2, AURA3, AURAex, AURA2 et AURA1 et 276 patients qui ont reçu TAGRISSO en association avec le pémétrexed et la chimiothérapie à base de platine dans l'étude FLAURA2.
• +Tableau 2. Effets indésirables rapportés dans les études ADAURA, FLAURA, FLAURA2 et AURA
• +SOC MedDRA TAGRISSOa TAGRISSO associé avec le pémétrexed et la chimiothérapie à base de platineb
• +Catégorie CIOMS/ fréquence globale (tous grades CTCAE)c Fréquence des événements de grade CTCAE 3 ou plusc Catégorie CIOMS/ fréquence globale (tous grades CTCAE)c Fréquence des événements de grade CTCAE 3 ou plusc
• -Conclusions basées sur des résultats de test associés aux changements de grade CTCAE:
• -Très fréquents: diminution du nombre de leucocytes (65%) (grade 3 et plus selon CTCAE: fréquent), diminution du nombre de lymphocytes (62%) (grade 3 et plus selon CTCAE: fréquent), diminution du nombre de thrombocytes (53%) (grade 3 et plus selon CTCAE: fréquent), diminution du nombre de neutrophiles (33%) (grade 3 et plus selon CTCAE: fréquent).
• -Fréquent: taux de créatinine sanguine élevé (grade 3 et plus selon CTCAE: 0%).
• -Rare: anémie aplasique (grade 3 et plus selon CTCAE: 0.07%).
• +Diminution du nombre de leucocytesd Très fréquents (65%) Fréquents Très fréquents (88%) Très fréquents (20%)
• +Diminution du nombre de lymphocytesd Très fréquents (64%) Fréquents Très fréquents (78%) Très fréquents (16%)
• +Diminution du nombre de thrombocytesd Très fréquents (53%) Fréquents Très fréquents (85%) Très fréquents (16%)
• +Diminution du nombre de neutrophilesd Très fréquents (36%) Fréquents Très fréquents (85%) Très fréquents (36%)
• +Taux de créatinine sanguine accrud Fréquents Occasionnels Très fréquents (22%) Occasionnels
• +Anémie aplasique Rares Rares 0% 0%
• -Occasionnel: kératite (grade 3 et plus selon CTCAE: occasionnel).
• +Kératitee Occasionnels Rares Occasionnels 0%
• -Occasionnel: allongement de l'intervalle QTc.
• +Diminution de la fraction d'éjection ventriculaire gauchedf Fréquents Fréquents
• +Allongement de l'intervalle QTcg Fréquents Fréquents
• +Insuffisance cardiaque Occasionnels Occasionnels Fréquents Fréquentsh
• -Fréquent: épistaxis (grade 3 ou plus selon CTCAE: 0%), pneumopathie interstitielle (grade 3 et plus selon CTCAE: fréquent).
• +Épistaxis Fréquents 0% Fréquents Occasionnels
• +Pneumopathie interstitiellei Fréquents Fréquentsj Fréquents Occasionnelsk
• -Très fréquents: diarrhée (47%) (grade 3 et plus selon CTCAE: fréquent), stomatite (24%) (grade 3 et plus selon CTCAE: occasionnel).
• +Diarrhée Très fréquents (47%) Fréquents Très fréquents (43%) Fréquents
• +Stomatitel Très fréquents (24%) Occasionnels Très fréquents (31%) Occasionnels
• -Très fréquents: rash (45%) (grade 3 et plus selon CTCAE: occasionnellement), paronychie (33%) (grade 3 et plus selon CTCAE: occasionnel), sécheresse cutanée (32%) (grade 3 et plus selon CTCAE: occasionnel), prurit (17%) (grade 3 et plus selon CTCAE: occasionnel).
• -Fréquent: alopécie, urticaire (grade 3 et plus selon CTCAE: occasionnel), érythrodysesthésie palmo-plantaire (grade 3 et plus selon CTCAE: 0%).
• -Occasionnels: hyperpigmentation de la peau1 (grade 3 et plus selon CTCAE: 0%), érythème polymorphe2, nécrolyse épidermique toxique4, vasculite cutanée.
• -Rares: syndrome de Stevens-Johnson3.
• -Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
• -Fréquents: élévation du taux sanguin de créatine phosphokinase (grade 3 et plus selon CTCAE: occasionnels).
• -Fréquence inconnue: myosite, rhabdomyolyse.
• -1 Des cas d'érythème dyschromique persistant ont été signalés après commercialisation.
• -2 Cinq des 1479 patients des études ADAURA, AURA et FLAURA ont rapporté un érythème polymorphe. Par ailleurs, des cas d'érythème polymorphe ont été signalés après commercialsation, dont 7 dans le cadre d'une étude de surveillance après commercialisation (N=3578)
• -3 Un évènement d'une étude après la commercialisation, la fréquence a été calculée sur la base des études suivantes: ADAURA, FLAURA, études AURA et étude après la commercialisation (N=5057).
• -4 Aucun événement signalé dans les études cliniques.
• +Éruptionm Très fréquents (46%) Occasionnels Très fréquents (49%) Fréquents
• +Paronychien Très fréquents (34%) Occasionnels Très fréquents (27%) Occasionnels
• +Sécheresse de la peauo Très fréquents (32%) Occasionnels Très fréquents (24%) 0%
• +Pruritp Très fréquents (17%) Rares Fréquents 0%
• +Alopécie Fréquents 0% Fréquents 0%
• +Syndrome d'érythrodysesthé-sie palmo-plantaire Fréquents 0% Fréquents 0%
• +Urticaire Fréquents Occasionnels Fréquents Occasionnels
• +Hyperpigmentation de la peauq Fréquents 0% Fréquents 0%
• +Erythème polymorpher Occasionnels 0% Fréquents Occasionnels
• +Vascularite cutanées Occasionnels 0% 0%
• +Syndrome de Stevens-Johnsont Rares 0% 0%
• +Nécrolyse épidermique toxiques Occasionnels 0% 0%
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
• +Taux sanguin de créatine phosphokinase accrud Fréquents Occasionnels Fréquents Fréquents
• +Myosite Fréquence inconnue Fréquence inconnue 0% 0%
• +Rhabdomyolyse Fréquence inconnue Fréquence inconnue 0% 0%
• +
• +a Il s'agit de données poolées des études ADAURA, FLAURA, FLAURA2 (bras de monothérapie) ainsi que des études AURA (AURA3, AURAex, AURA 2 et AURA1); dans le résumé, il a été uniquement tenu compte des événements survenus chez les patients qui avaient reçu au moins une dose de TAGRISSO comme traitement attribué lors de la randomisation.
• +b Les données proviennent du bras de traitement combiné de l'étude FLAURA2; dans le résumé, il a été uniquement tenu compte des événements survenus chez les patients qui avaient reçu au moins une dose du traitement à l'étude (TAGRISSO, pémétrexed, cisplatine ou carboplatine) comme traitement attribué lors de la randomisation. La durée médiane du traitement à l'étude s'élevait à 22.3 mois dans le bras de traitement par TAGRISSO plus pémétrexed et chimiothérapie à base de platine.
• +c Common Terminology Criteria for Adverse Events du National Cancer Institute, version 5.0.
• +d Indique l'incidence des résultats de laboratoire et non l'incidence des événements indésirables rapportés.
• +e Comprend: défaut de l'épithélium cornéen, érosion cornéenne, kératite, kératite ponctuée.
• +f Représente les diminutions supérieures ou égales à 10 points de pourcentage et une baisse à moins de 50%.
• +g Indique l'incidence des patients avec allongement de QTcF > 500 msec.
• +h Deux événements de grade CTCAE 5 (létal) ont été rapportés.
• +i Comprend: pneumopathie interstitielle, pneumonite, pneumonie organisée.
• +j Sept événements de grade CTCAE 5 (létal) ont été rapportés.
• +k Un événement de grade CTCAE 5 (létal) a été rapporté.
• +l Comprend: ulcération buccale, stomatite.
• +m Comprend: acné, dermatite, dermatite acnéiforme, éruption médicamenteuse, érythème, folliculite, pustules, éruption, éruption cutanée érythémateuse, éruption folliculaire, éruption maculeuse, éruption maculo-papuleuse, éruption papuleuse, éruption pustuleuse, éruption accompagnée de prurit, éruption cutanée bulleuse, érosion cutanée.
• +n Comprend: affection du lit de l'ongle, infection du lit de l'ongle, inflammation du lit de l'ongle, décoloration des ongles, affection des ongles, dystrophie des ongles, infection des ongles, pigmentation des ongles des doigts, ongles striés, toxicité des ongles, onychalgie, onychoclasie, onycholyse, onychomadèse, onychomalacie, paronychie.
• +o Comprend: sécheresse de la peau, eczéma, crevasses, xérodermie, xérose.
• +p Comprend: prurit des paupières, prurit.
• +q Des cas d'érythème dyschromique persistant ont été rapportés après commercialisation.
• +r Six des 1813 patients des études ADAURA, FLAURA, FLAURA2 (bras de monothérapie) ainsi que des études AURA ont rapporté un érythème polymorphe. En outre, des déclarations de pharmacovigilance portant sur l'érythème polymorphe ont été transmises, dont 7 rapports provenant d'une étude observationnelle d'utilisation (n=3578).
• +s Fréquence estimée. La limite supérieure de l'IC à 95% pour l'estimation ponctuelle est de 3/1813 (0.2%). Aucune déclaration dans les études cliniques.
• +t Un événement a été signalé dans une étude observationnelle d'utilisation et la fréquence a été déduite des études ADAURA, FLAURA, FLAURA2 (bras de monothérapie) ainsi que des études AURA et de l'étude observationnelle d'utilisation (n=5391).
• -Dans les études ADAURA, FLAURA et AURA, une diarrhée a été rapportée chez 47% des patients parmi lesquels 38% étaient des évènements de grade 1, 8% de grade 2 et 1, 4% de grade 3; aucun évènement de grade 4 ou 5 n'a été rapporté. Une diminution de dose a été requise chez 0.3% des patients et une interruption du traitement chez 2.0%. Quatres évènements (0.3%) a conduit à un arrêt. Dans ADAURA, FLAURA et AURA3, le délai médian de survenue était de 22 jours, 19 jours et 22 jours, respectivement, et la durée médiane des évènements de grade 2 était de 11 jours, 19 jours et 6 jours, respectivement.
• +Dans les études ADAURA, FLAURA, FLAURA2 et AURA (TAGRISSO en monothérapie; n=1813), une diarrhée a été rapportée chez 47% des patients parmi lesquels 37% étaient des événements de grade 1, 8.6% de grade 2 et 1,4% de grade 3; aucun événement de grade 4 ou 5 n'a été rapporté. Une diminution de dose a été requise chez 0.5% des patients et une interruption du traitement chez 1.9%. Quatres événement (0.2%) ont conduit à un arrêt du traitement. Dans les études ADAURA, FLAURA, FLAURA2 (bras de monothérapie) et AURA3, le délai médian de survenue des événements de grade 2 était de 22 jours, 19 jours et 22 jours et 22 jours, respectivement, et la durée médiane de ces événements était de 11 jours, 19 jours, 17 jours et 6 jours, respectivement.
• -Sur l'ensemble des 1479 patients qui ont participé aux études ADAURA, FLAURA et AURA, 43% étaient âgés de 65 ans ou plus, dont 12% étaient âgés de 75 ans ou plus. Chez les patients ≥65 ans, des effets indésirables ayant conduit à un ajustement de la posologie du médicament à l'étude (interruptions ou réductions) ont été signalés plus souvent que chez les patients <65 ans (14% versus 8%). Le type d'événements indésirables signalés était comparable et indépendant de l'âge. Les patients plus âgés ont signalé plus d'effets indésirables de grade 3 ou plus que les patients plus jeunes (11% versus 8%). Dans l'ensemble, aucune différence d'efficacité n'a été observée entre les patients de ces catégories d'âge et les patients plus jeunes.
• +Sur l'ensemble des 1813 patients qui ont participé aux études ADAURA, FLAURA, FLAURA2 et AURA (TAGRISSO en monothérapie), 42% étaient âgés de 65 ans ou plus et, parmi eux, 11% étaient âgés de 75 ans ou plus. Chez les patients ≥65 ans, des effets indésirables ayant conduit à un ajustement de la posologie du médicament à l'étude (interruptions ou réductions) ont été signalés plus souvent que chez les patients <65 ans (15% versus 10%). Le type d'événements indésirables signalés était comparable et indépendant de l'âge. Les patients plus âgés ont signalé plus d'effets indésirables de grade 3 ou plus que les patients plus jeunes (12% versus 9%).
• +Parmi les 276 patients ayant participé à l'étude FLAURA2 et ayant reçu TAGRISSO en association avec le pémétrexed et la chimiothérapie à base de platine, 38% étaient âgés de 65 ans ou plus et, parmi eux, 8% étaient âgés de 75 ans ou plus. Les patients âgés de ≥75 ans qui recevaient TAGRISSO en association avec le pémétrexed et la chimiothérapie à base de platine ont plus fréquemment rapporté la survenue de PID (21.7%) que les patients âgés de 65 ans à 74 ans (3.7%; n=81) et les patients âgés de < 65 ans (0.6%; n=172). Les données pour ces populations de patients âgés de ≥75 ans (n=23) sont limitées en raison du volume de la population. Les patients âgés ont rapporté des effets indésirables de grade 3 ou plus avec une fréquence similaire à celle des patients plus jeunes (39% versus 38%). Des événements de grade CTCAE 5 ont été rapportés par 3.5% (6/172) des patients de moins de 65 ans, par 9.9% (8/81) des patients de 65 à 74 ans et par 4.3% (1/23) des patients de plus de 75 ans.
• -Les patients ayant un faible poids corporel (< 50 kg) qui ont reçu TAGRISSO 80 mg ont rapporté des événements indésirables de grade ≥3 (46% versus 31%) et un allongement du QTc (12% versus 5%) plus fréquemment que les patients ayant un poids corporel plus élevé (≥50 kg).
• +Les patients ayant un faible poids corporel (< 50 kg) qui ont reçu TAGRISSO en monothérapie (80 mg) ont rapporté plus fréquemment des événements indésirables de grade ≥3 (48% versus 35%) et un allongement du QTc (13% versus 6%) que les patients ayant un poids corporel plus élevé (≥50 kg).
• -Les patients avec une radiothérapie préopératoire et postopératoire, une cardiopathie non contrôlée, une PID ou une pneumopathie antérieur ou ayant reçu auparavant un traitement par EGFR-TKI ont été exclus de l'étude.
• +Les patients avec une radiothérapie préopératoire et postopératoire, une cardiopathie non contrôlée, une PID ou une pneumonite antérieure ou ayant reçu auparavant un traitement par EGFR-TKI ont été exclus de l'étude.
• -Au total, 682 patients ont été randomisés dans le bras TAGRISSO (n=339) ou le bras placebo (n=343). L'âge médian était de 63 ans (intervalle: 30-86 ans), 11% des patients étaient âgés de ≥75 ans; 70% étaient de sexe féminin, 64% étaient d'origine asiatique et 72% n'avaient jamais fumé. À l'inclusion, l'indice de performance selon l'OMS était de 0 (64%) ou 1 (36%); 31% des patients avaient une maladie de stade IB, 34% de stade II et 35% de stade IIIA. Concernant le statut mutationnel EGFR, 55% des patients présentaient des délétions de l'exon 19 et 45% des mutations par substitution L858R de l'exon 21; 9 patients (1%) présentaient simultanément une mutation T790M de novo. La majorité des patients (60%) ont reçu une chimiothérapie adjuvante (26% IB; 71% IIA; 73% IIB; 80% IIIA) avant la randomisation.
• +Au total, 682 patients ont été randomisés dans le bras TAGRISSO (n=339) ou le bras placebo (n=343). L'âge médian était de 63 ans (intervalle: 30 - 86 ans), 11% des patients étaient âgés de ≥75 ans; 70% étaient de sexe féminin, 64% étaient d'origine asiatique et 72% n'avaient jamais fumé. À l'inclusion, l'indice de performance selon les critères de l'Organisation mondiale de la santé (OMS) était de 0 (64%) ou 1 (36%); 31% des patients avaient une maladie de stade IB, 34% de stade II et 35% de stade IIIA. Concernant le statut mutationnel EGFR, 55% des patients présentaient des délétions de l'exon 19 et 45% des mutations par substitution L858R de l'exon 21; 9 patients (1%) présentaient simultanément une mutation T790M de novo. La majorité des patients (60%) ont reçu une chimiothérapie adjuvante (26% IB; 71% IIA; 73% IIB; 80% IIIA) avant la randomisation.
• -L’analyse finale de la SG a mis en évidence une amélioration statistiquement significative de la SG associée à une réduction du risque de mortalité de 51 % chez les patients traités par TAGRISSO par rapport aux patients sous placebo, non seulement dans la population au stade II-IIIA (21.3 % de maturité, HR = 0.49, IC à 95.03 %: 0.33, 0.73; p = 0.0004), mais aussi dans la population globale (IB-IIIA, 18.2 % de maturité, HR = 0.49, IC à 95.03 %: 0.34, 0.70; p < 0.0001). Dans la population globale (IB-IIIA), la durée médiane du suivi chez les patients censurés était de 61.5 mois dans les deux bras de traitement.
• +L'analyse finale de la SG a mis en évidence une amélioration statistiquement significative de la SG associée à une réduction du risque de mortalité de 51 % chez les patients traités par TAGRISSO par rapport aux patients sous placebo, non seulement dans la population au stade II-IIIA (21.3 % de maturité, HR = 0.49, IC à 95.03 %: 0.33, 0.73; p = 0.0004), mais aussi dans la population globale (IB-IIIA, 18.2 % de maturité, HR = 0.49, IC à 95.03 %: 0.34, 0.70; p < 0.0001). Dans la population globale (IB-IIIA), la durée médiane du suivi chez les patients censurés était de 61.5 mois dans les deux bras de traitement.
• -Thérapie de première ligne du CBNPC positif pour la mutation EGFR, localement avancé ou métastatique – FLAURA
• +Thérapie de première ligne du CBNPC positif pour la mutation EGFR, localement avancé ou métastatique – FLAURA– monothérapie
• -Le critère d'évaluation principal de l'efficacité était la SSP évaluée par le médecin investigateur. D'autres critères d'évaluation de l'efficacité comprenaient la survie globale (SG), le taux de réponse objectif (TRO), la durée de la réponse (DR) et la SSP SNC. Afin de gérer le taux d'erreur de type I, un procédé de test hiérarchique a été utilisé. SSP (critère d'évaluation principal), SG et SSP SNC ont été testées dans un ordre séquentiel. Lorsqu'une analyse antérieure dans la séquence ne montrait pas de signification statistique, le test de signification statistique des critères d'évaluation suivants n'était plus effectué.
• -Les caractéristiques démographiques et les caractéristiques de la maladie de la population de l'étude globale par rapport au moment initial étaient les suivantes: âge médian de 64 ans (fourchette 26 - 93 ans), ≥75 ans (14%), sexe féminin (63%), Caucasiens (36%), Asiatiques (62%), non fumeurs (64%). Tous les patients présentaient un indice de performance status selon l'OMS de 0 ou de 1. Au début de l'étude, 5% des patients souffraient d'une affection localement avancée qui n'entrait pas en ligne de compte pour une opération curative ou une radiothérapie et 95% souffraient d'une affection métastatique. 36% des patients souffraient d'une affection osseuse métastatique. et 35% des patients présentaient des métastases viscérales extra-thoraciques. 21% présentaient des métastases SNC (désignées au moyen du site de la lésion SNC par rapport au moment initial, de l'anamnèse et/ou d'opérations antérieures et/ou de radiothérapie antérieure contre les métastases SNC).
• +Le critère d'évaluation principal de l'efficacité était la SSP évaluée par le médecin investigateur. D'autres critères d'évaluation de l'efficacité comprenaient SG, le taux de réponse objectif (TRO), la durée de la réponse (DR) et la SSP SNC. Afin de gérer le taux d'erreur de type I, un procédé de test hiérarchique a été utilisé. SSP (critère d'évaluation principal), SG et SSP SNC ont été testées dans un ordre séquentiel. Lorsqu'une analyse antérieure dans la séquence ne montrait pas de signification statistique, le test de signification statistique des critères d'évaluation suivants n'était plus effectué.
• +Les caractéristiques démographiques et les caractéristiques de la maladie de la population de l'étude globale par rapport au moment initial étaient les suivantes: âge médian de 64 ans (fourchette 26 - 93 ans), ≥75 ans (14%), sexe féminin (63%), Caucasiens (36%), Asiatiques (62%), non fumeurs (64%). Tous les patients présentaient un indice de performance selon l'OMS de 0 ou de 1. Au début de l'étude, 5% des patients souffraient d'une affection localement avancée qui n'entrait pas en ligne de compte pour une opération curative ou une radiothérapie et 95% souffraient d'une affection métastatique. 36% des patients souffraient d'une affection osseuse métastatique. et 35% des patients présentaient des métastases viscérales extra-thoraciques. 21% présentaient des métastases SNC (désignées au moyen du site de la lésion SNC par rapport au moment initial, de l'anamnèse et/ou d'opérations antérieures et/ou de radiothérapie antérieure contre les métastases SNC).
• +FLAURA2 – traitement combiné
• +L'efficacité et la sécurité de TAGRISSO en association avec le pémétrexed et la chimiothérapie à base de platine dans le traitement des patients souffrant d'un CBNPC positif pour la mutation EGFR localement avancé ou métastatique, qui n'avaient reçu aucun traitement systémique antérieur pour leur affection avancée et qui n'étaient pas éligibles pour un traitement local curatif, ont été démontrées dans une étude randomisée, ouverte et contrôlée activement (FLAURA2). Les échantillons de tissu tumoral des patients devaient présenter l'une des deux mutations EGFR fréquentes connues pour être associées à une sensibilité EGFR-TKI (Ex19del ou L858R), comme déterminé par un laboratoire local ou central. Les patients présentant un CBNPC non épidermoïde ou d'histologie mixte ont pu être inclus dans l'étude.
• +Les patients avec EGFR-TKI ayant été traités antérieurement ont été exclus. Les patients présentant des métastases du SNC asymptomatiques qui pendant au moins deux semaines après la fin du traitement pertinent et du traitement par stéroïdes ne nécessitaient pas de stéroïdes et présentaient un statut neurologique stable, ont pu être inclus dans l'étude FLAURA2.
• +Les patients ont été randomisés dans l'un des bras de traitement suivants (1:1):
• +·TAGRISSO (80 mg) par voie orale une fois par jour associé avec le pémétrexed (500 mg/m2) et, selon le choix du médecin investigateur, le cisplatine (75 mg/m2) ou le carboplatine (ASC5) par voie intraveineuse le jour 1 de 4 cycles de 21 jours, et par la suite TAGRISSO (80 mg) par voie orale une fois par jour et pémétrexed (500 mg/m2) par voie intraveineuse toutes les 3 semaines (n=279).
• +·TAGRISSO (80 mg) par voie orale une fois par jour (n=278).
• +La randomisation a été stratifiée par origine ethnique (chinoise/asiatique, non chinoise/asiatique ou non asiatique), indice de performance OMS (0 ou 1) et méthode de diagnostic tissulaire (central ou local). Les patients ont reçu le traitement à l'étude jusqu'à la survenue d'une intolérance ou jusqu'au moment où le médecin investigateur a constaté que le traitement ne présentait plus de bénéfice clinique pour le patient.
• +Le critère principal d'évaluation de l'efficacité était la SSP évaluée par le médecin investigateur selon RECIST 1.1. D'autres critères d'évaluation de l'efficacité comprenaient la SG, le TRO et la DR selon l'évaluation par le médecin investigateur et les critères d'évaluation de l'efficacité SNC selon l'évaluation par le BICR.
• +Les données démographiques et les caractéristiques pathologiques de la population globale étudiée étaient les suivantes à la référence: âge médian 61 ans (fourchette 26 – 85 ans), ≥75 ans (8%), de sexe féminin (61%), Asiatiques (64%), Caucasiens (28%), n'ayant jamais fumé (66%). Tous les patients présentaient un indice de performance OMS de 0 ou 1. Parmi les patients, 49% présentaient une maladie métastatique osseuse, 53% des métastases extra-thoraciques et 20% avaient des métastases hépatiques. Quarante-et-un pour cent (41%) des patients présentaient des métastases dans le SNC (décelées par le médecin investigateur sur la base des sites lésés dans le SNC à la référence, de l'anamnèse et/ou d'une intervention antérieure et/ou d'une radiothérapie antérieure pour les métastases dans le SNC).
• +TAGRISSO en association avec le pémétrexed et la chimiothérapie à base de platine a montré une amélioration statistiquement significative de la SSP par rapport à TAGRISSO en monothérapie (51% de maturité; HR = 0.62, IC à 95%: 0.49, 0.79; p < 0.0001; médiane 25.5 mois vs 16.7 mois). Une analyse de sensibilité menée par le BICR concernant la SSP a démontré une SSP médiane de 29.4 mois sous TAGRISSO en association avec le pémétrexed et la chimiothérapie à base de platine par comparaison avec 19.9 mois sous TAGRISSO en monothérapie. Cette analyse a mis en évidence un effet du traitement cohérent avec l'évaluation du médecin investigateur (HR 0.62; IC à 95%: 0.48-0.80).
• +Au moment de la première analyse intermédiaire de la SG (date de référence 3 avril 2023), aucune différence significative de la SG pour les patients du bras d'étude TAGRISSO en association avec le pémétrexed et la chimiothérapie à base de platine n'était perceptible par rapport aux patients du bras TAGRISSO en monothérapie (27% de maturité; HR = 0.90, IC à 95%: 0.65, 1.24; p = 0.5238). Une deuxième analyse intermédiaire de la SG (date de référence 8 janvier 2024) a montré un HR de 0.75 en faveur de TAGRISSO associé avec le pémétrexed et la chimiothérapie à base de platine (41% de maturité; IC à 95%: 0.57, 0.97; p = 0.0280) qui n'a pas atteint une signification statistique formelle. Deux critères d'évaluation secondaires importants étaient le TRO (IC à 95%) avec 83% (78-87%) pour le bras d'étude TAGRISSO en association avec le pémétrexed et la chimiothérapie à base de platine vs 76% (70-80%) pour le bras TAGRISSO en monothérapie et la DR médiane (IC à 95%) avec 24.0 mois (20.9-27.8) dans le bras d'étude TAGRISSO en association avec le pémétrexed et la chimiothérapie à base de platine contre 15.3 mois (12.7-19.4) dans le bras TAGRISSO en monothérapie.
• +Données relatives à l'efficacité sur les métastases du SNC dans l'étude FLAURA2
• +Un scanner cérébral de référence était disponible pour tous les patients. Une évaluation de ces scanners cérébraux de référence par le BICR selon les critères RECIST modifiés a mis en évidence un sous-groupe de 222/557 patients (40%) présentant des lésions du SNC mesurables et/ou non mesurables (cFAS) ainsi qu'un autre sous-groupe de 78/557 patients (14%) présentant des lésions du SNC mesurables (cEFR). Le HR pour la SSP SNC était dans le sous-groupe cFAS de 0.58 (IC à 95% 0.33, 1.01) et dans le sous-groupe cEFR de 0.40 (IC à 95% 0.19, 0.84). Le taux de rémissions complètes était de 59.3% chez les patients du bras d'étude TAGRISSO en association avec le pémétrexed et la chimiothérapie à base de platine et de 43.3% chez les patients du bras TAGRISSO en monothérapie. Dans le sous-groupe cEFR, 47.5% des patients du bras TAGRISSO en association avec le pémétrexed et la chimiothérapie à base de platine présentaient une rémission complète du SNC et 15.8% des patients dans le bras TAGRISSO en monothérapie.
• +
• -Dans une étude de phase III randomisée, en ouvert et contrôlée activement (AURA3), l'efficacité de TAGRISSO a pu être démontrée pour le traitement de patients souffrant d'un CBNPC positif pour la mutation EGFR T290M localement avancé ou métastasé, dont la maladie a progressé pendant la thérapie par IKT-EGFR ou après. Tous les patients inclus devaient être atteints d'un CBNCP positif pour la mutation EGFR T790M. La présence de cette mutation a été confirmée par le test de mutation de l'EGFR cobas® au laboratoire centralisé avant la randomisation. Le statut de la mutation T790M a également été évalué à l'aide de l'ADNct qui a été extrait d'un échantillon de plasma prélevé lors de l'examen préliminaire. Le critère d'évaluation principal de l'efficacité était la SSP déterminée par le médecin. Les patients ont été randomisés selon un rapport de 2:1 (TAGRISSO: doublet de chimiothérapie à base de platine) et affectés à l'administration de TAGRISSO (n = 279) ou du doublet de chimiothérapie à base de platine (n = 140). La randomisation a été stratifiée par origine ethnique (asiatique et non asiatique). Les patients du bras TAGRISSO ont reçu 80 mg de TAGRISSO par voie orale une fois par jour jusqu'à ce qu'ils ne supportent plus la thérapie ou que le médecin estime qu'ils ne retiraient plus de bénéfice clinique. La chimiothérapie se composait de pemetrexed 500 mg/m2 avec carboplatine (ASC 5) ou de pemetrexed 500 mg/m2 avec cisplatine 75 mg/m2 le 1er jour de chaque cycle de 21 jours pendant 6 cycles au maximum. Les patients dont la maladie n'a pas progressé après quatre cycles de chimiothérapie à base de platine ont pu recevoir du pemetrexed comme thérapie d'entretien (500 mg/m2 le 1er jour de chaque cycle de 21 jours). Les patients du bras chimiothérapie présentant une progression objective visible sur radiographie (évaluée par le médecin et confirmée par le BICR, un organisme de contrôle central indépendant des données en aveugle) ont eu la possibilité de débuter un traitement par TAGRISSO.
• +Dans une étude de phase III randomisée, en ouvert et contrôlée activement (AURA3), l'efficacité de TAGRISSO a pu être démontrée pour le traitement de patients souffrant d'un CBNPC positif pour la mutation EGFR T290M localement avancé ou métastasé, dont la maladie a progressé pendant la thérapie par IKT-EGFR ou après. Tous les patients inclus devaient être atteints d'un CBNCP positif pour la mutation EGFR T790M. La présence de cette mutation a été confirmée par le test de mutation de l'EGFR cobas® au laboratoire centralisé avant la randomisation. Le statut de la mutation T790M a également été évalué à l'aide de l'ADNct qui a été extrait d'un échantillon de plasma prélevé lors de l'examen préliminaire. Le critère d'évaluation principal de l'efficacité était la SSP déterminée par le médecin. Les patients ont été randomisés selon un rapport de 2:1 (TAGRISSO: doublet de chimiothérapie à base de platine) et affectés à l'administration de TAGRISSO (n = 279) ou du doublet de chimiothérapie à base de platine (n = 140). La randomisation a été stratifiée par origine ethnique (asiatique et non asiatique). Les patients du bras TAGRISSO ont reçu 80 mg de TAGRISSO par voie orale une fois par jour jusqu'à ce qu'ils ne supportent plus la thérapie ou que le médecin estime qu'ils ne retiraient plus de bénéfice clinique. La chimiothérapie se composait de pémétrexed 500 mg/m2 avec carboplatine (ASC 5) ou de pémétrexed 500 mg/m2 avec cisplatine 75 mg/m2 le 1er jour de chaque cycle de 21 jours pendant 6 cycles au maximum. Les patients dont la maladie n'a pas progressé après quatre cycles de chimiothérapie à base de platine ont pu recevoir du pémétrexed comme thérapie d'entretien (500 mg/m2 le 1er jour de chaque cycle de 21 jours). Les patients du bras chimiothérapie présentant une progression objective visible sur radiographie (évaluée par le médecin et confirmée par le BICR, un organisme de contrôle central indépendant des données en aveugle) ont eu la possibilité de débuter un traitement par TAGRISSO.
• -Les paramètres pharmacocinétiques de l'osimertinib ont été caractérisés chez des sujets sains et des patients atteints d'un CBNPC.
• +Les paramètres pharmacocinétiques de l'osimertinib ont été caractérisés chez des sujets sains et des patients atteints d'un CBNPC. La pharmacocinétique chez les patients sous traitement par osimertinib en association avec le pémétrexed et la chimiothérapie à base de platine est comparable à celle chez les patients sous osimertinib en monothérapie.
• -L'administration d'osimertinib une fois par jour se traduit par une accumulation d'un facteur 3 environ avec un état d'équilibre atteint après 15 jours. À l'état d'équilibre, les concentrations plasmatiques (circulantes) se maintiennent dans les limites d'un facteur 1.6 sur l'intervalle de 24 heures entre deux administrations (fluctuation).
• -D'après une analyse pharmacocinétique de population, la clairance plasmatique de l'osimertinib est de 14.3 l/h.
• +L'administration d'osimertinib une fois par jour se traduit par une accumulation d'un facteur 3 environ avec un état d'équilibre atteint après 15 jours. À l'état d'équilibre, les concentrations plasmatiques (circulantes) se maintiennent dans les limites d'un facteur 1.6 sur l'intervalle de 24 heures entre deux administrations (fluctuation). D'après une analyse pharmacocinétique de population, la clairance plasmatique de l'osimertinib est de 14.3 l/h.
• -Une dégénérescence des fibres critalliniennes a été observée chez le rat dans une étude de carcinogénicité d'une durée de 104 semaines à des expositions correspondant à 0.2 fois l'ASC à la dose clinique recommandée de 80 mg une fois par jour. Cet effet était cohérent avec l'observation ophtalmoscopique d'opacifications du cristallin constatées pour la première fois à partir de la semaine 52 et dont l'incidence et le degré de sévérité augmentaient progressivement avec la durée de l'administration.
• +Une dégénérescence des fibres cristalliniennes a été observée chez le rat dans une étude de carcinogénicité d'une durée de 104 semaines à des expositions correspondant à 0.2 fois l'ASC à la dose clinique recommandée de 80 mg une fois par jour. Cet effet était cohérent avec l'observation ophtalmoscopique d'opacifications du cristallin constatées pour la première fois à partir de la semaine 52 et dont l'incidence et le degré de sévérité augmentaient progressivement avec la durée de l'administration.
• -Octobre 2023
• +Décembre 2023