• -Susoctocogum alfa
• +Susoctocogum alfa.
• -Polysorbatum 80, Natrii chloridum, Calcii chloridum dihydricus, Saccharum, Trometamolum, Trometamolum hydrochloridum, Trinatrii citras dihydricus
• -Solvant : Aqua ad iniectabilia
• +Polysorbatum 80, Natrii chloridum, Calcii chloridum dihydricus, Saccharum, Trometamolum, Trometamolum hydrochloridum, Trinatrii citras dihydricus.
• +Solvant: Aqua ad iniectabilia.
• -Traitement des épisodes hémorragiques chez les patients adultes atteints d’hémophilie acquise due aux anticorps contre le facteur VIII.
• -OBIZUR n’est pas indiqué pour le traitement d’hémophilie A congénitale.
• +Traitement des épisodes hémorragiques chez les patients adultes atteints d'hémophilie acquise due aux anticorps contre le facteur VIII.
• +OBIZUR n'est pas indiqué pour le traitement d'hémophilie A congénitale.
• -Le traitement doit être administré sous la surveillance d’un médecin expérimenté dans la prise en charge de l’hémophilie.
• -Patients atteints d’hémophilie A acquise due aux anticorps contre le facteur VIII doivent être traités avec mesures complètes selon les lignes institutionnelles locales.
• +Le traitement doit être administré sous la surveillance d'un médecin expérimenté dans la prise en charge de l'hémophilie.
• +Patients atteints d'hémophilie A acquise due aux anticorps contre le facteur VIII doivent être traités avec mesures complètes selon les lignes institutionnelles locales.
• +Une dose initiale inférieure à la dose recommandée de 200 U/kg a été associée à un manque d'efficacité.
• +
• -La posologie, la fréquence et la durée du traitement par OBIZUR sont dépendentes du site, de l’étendue et de la sévérité de l’épisode hémorragique, de l’activité cible du facteur VIII et de l’état clinique du patient.
• -Le nombre d’unités de facteur VIII à administrer est indiqué en unités (U), dérivées d’un standard interne qui a été calibré selon le standard de l’OMS pour les facteurs VIII.
• -Une unité (U) d’activité du facteur VIII est équivalente à la quantité de facteur VIII présente dans 1 ml de plasma humain normal.
• -L’activité du facteur VIII déterminée par dosage chromogénique peut varier de 20 – 50% de l’activité du facteur VIII déterminée par dosage chronométrique en un temps.
• +La posologie, la fréquence et la durée du traitement par OBIZUR sont dépendentes du site, de l'étendue et de la sévérité de l'épisode hémorragique, de l'activité cible du facteur VIII et de l'état clinique du patient.
• +Le nombre d'unités de facteur VIII à administrer est indiqué en unités (U), dérivées d'un standard interne qui a été calibré selon le standard de l'OMS pour les facteurs VIII.
• +Une unité (U) d'activité du facteur VIII est équivalente à la quantité de facteur VIII présente dans 1 ml de plasma humain normal.
• +L'activité du facteur VIII déterminée par dosage chromogénique peut varier de 20 – 50% de l'activité du facteur VIII déterminée par dosage chronométrique en un temps.
• -La dose initiale requise d’OBIZUR pour un patient est calculée à l’aide de la formule suivante:
• +La dose initiale requise d'OBIZUR pour un patient est calculée à l'aide de la formule suivante:
• -Par exemple, pour une personne de 70 kg, le nombre de flacons nécessaire pour une dose initiale sera calculé comme suit :
• +Par exemple, pour une personne de 70 kg, le nombre de flacons nécessaire pour une dose initiale sera calculé comme suit:
• -Il convient de surveiller l’activité du facteur VIII et l’état clinique du patient 30 minutes après la première injection et 3 heures après l’administration d’OBIZUR. Il faut également surveiller l’activité du facteur VIII juste avant chaque dose ultérieure et 30 minutes après.
• -L’épreuve de coagulation en une étape est celle recommandée pour le facteur VIII car elle a été utilisée pour déterminer l’activité et le taux de récupération moyen d’OBIZUR.
• -La posologie et la fréquence d’administration doivent se baser sur les résultats de l’activité du facteur VIII dans des intervalles convenables, afin de maintenir l’activité du facteur VIII recommandé dans le sang.
• +Il convient de surveiller l'activité du facteur VIII et l'état clinique du patient 30 minutes après la première injection et 3 heures après l'administration d'OBIZUR. Il faut également surveiller l'activité du facteur VIII juste avant chaque dose ultérieure et 30 minutes après.
• +L'épreuve de coagulation en une étape est celle recommandée pour le facteur VIII car elle a été utilisée pour déterminer l'activité et le taux de récupération moyen d'OBIZUR.
• +La posologie et la fréquence d'administration doivent se baser sur les résultats de l'activité du facteur VIII dans des intervalles convenables, afin de maintenir l'activité du facteur VIII recommandé dans le sang.
• -Type d’hémorragie Activité cible du facteur VIII (unités par dl ou % de l’activité normale) Dose initiale (unités par kg) Dose ultérieure Fréquence et durée de la posologie ultérieure
• -Hémorragie légère à modérée du muscle superficiel/ pas d’atteinte neurovasculaire et saignement des articulations > 50 % 200 Titrer les doses ultérieures en fonction de la réponse clinique et pour conserver une activité minimale cible du facteur VIII Dose toutes les 4 à 12 heures, la fréquence peut être ajustée en fonction de la réponse clinique et de l’activité mesurée du facteur VIII
• +Type d'hémorragie Activité cible du facteur VIII (unités par dl ou % de l'activité normale) Dose initiale (unités par kg) Dose ultérieure Fréquence et durée de la posologie ultérieure
• +Hémorragie légère à modérée du muscle superficiel/pas d'atteinte neurovasculaire et saignement des articulations > 50 % 200 Titrer les doses ultérieures en fonction de la réponse clinique et pour conserver une activité minimale cible du facteur VIII Dose toutes les 4 à 12 heures, la fréquence peut être ajustée en fonction de la réponse clinique et de l'activité mesurée du facteur VIII
• -Dès que l’hémorragie a répondu, généralement dans les premières 24 heures, poursuivre le traitement par OBIZUR à une dose qui permet de maintenir l’activité du FVIII à 30-40% jusqu’au contrôle de l’hémorragie. L’activité sanguine maximale du FVIII ne doit pas excéder 200%.
• -La durée du traitement dépend de l’évaluation clinique.
• +Dès que l'hémorragie a répondu, généralement dans les premières 24 heures, poursuivre le traitement par OBIZUR à une dose qui permet de maintenir l'activité du FVIII à 30-40% jusqu'au contrôle de l'hémorragie. L'activité sanguine maximale du FVIII ne doit pas excéder 200%.
• +La durée du traitement dépend de l'évaluation clinique.
• -L’utilisation chez les enfants et les adolescents [de 0 (naissance) jusqu’à 18 ans] atteint d’hémophilie congénitale, ou dans de rares cas d’hémophilie A acquise, n’est actuellement pas approuvée.
• -Mode d’administration
• +L'utilisation chez les enfants et les adolescents [de 0 (naissance) jusqu'à 18 ans] atteint d'hémophilie congénitale, ou dans de rares cas d'hémophilie A acquise, n'est actuellement pas approuvée.
• +Mode d'administration
• -Le volume total d’OBIZUR reconstitué doit être administré à une vitesse de 1 à 2 ml par minute.
• -Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avant administration, voir « Remarques concernant la manipulation ».
• +Le volume total d'OBIZUR reconstitué doit être administré à une vitesse de 1 à 2 ml par minute.
• +Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avant administration, voir «Remarques concernant la manipulation».
• -Réactions anaphylactiques connues à la substance active, aux protéines de hamster ou à l’un des excipients.
• +Réactions anaphylactiques connues à la substance active, aux protéines de hamster ou à l'un des excipients.
• -Des réactions d’hypersensibilité de type allergique sont possibles avec OBIZUR. Le produit contient des traces de protéines de hamster.
• -En cas de symptômes d’hypersensibilité, le traitement doit être arrêté. Les patients doivent être informés des signes précoces de réactions d’hypersensibilité tels que des éruptions urticariennes, de l’urticaire généralisée, une oppression thoracique, des sibilances, de l’hypotension et de l’anaphylaxie.
• +Des réactions d'hypersensibilité de type allergique sont possibles avec OBIZUR. Le produit contient des traces de protéines de hamster.
• +En cas de symptômes d'hypersensibilité, le traitement doit être arrêté. Les patients doivent être informés des signes précoces de réactions d'hypersensibilité tels que des éruptions urticariennes, de l'urticaire généralisée, une oppression thoracique, des sibilances, de l'hypotension et de l'anaphylaxie.
• -Développement d’anticorps neutralisants
• -Des anticorps neutralisants (inhibiteurs) contre le facteur VIII de séquence porcine (mesurés à l’aide de la modification de Nijmegen du test Bethesda) ont été détectés avant et après l’exposition à OBIZUR. Des titres d’inhibiteurs allant jusqu’à 29 unités Bethesda ont été enregistrés comme valeur initiale; cependant les sujets ont répondu positivement à OBIZUR. Il est recommandé d’établir le traitement en fonction du jugement clinique et non en fonction des anticorps inhibiteurs détectés par le test Bethesda.
• +Développement d'anticorps neutralisants
• +Pour le traitement par OBIZUR, il est utile de connaître la valeur initiale du titre d'inhibiteur anti-rpFVIII éventuel; un échantillon de sang doit être prélevé à cet effet avant l'instauration du traitement. Le résultat de la mesure ne doit cependant pas nécessairement être connu avant le début du traitement par OBIZUR, car celui-ci doit être débuté immédiatement en raison du risque vital.
• +Le traitement par OBIZUR peut être surveillé à l'aide de la mesure de l'activité du FVIII.
• +Des anticorps neutralisants (inhibiteurs) contre le facteur VIII de séquence porcine (mesurés à l'aide de la modification de Nijmegen du test Bethesda) ont été détectés avant et après l'exposition à OBIZUR. Des titres d'inhibiteurs allant jusqu'à 29 unités Bethesda ont été enregistrés comme valeur initiale; cependant les sujets ont répondu positivement à OBIZUR. Il est recommandé d'établir le traitement en fonction du jugement clinique et non en fonction des anticorps inhibiteurs détectés par le test Bethesda.
• -On ne dispose pas de données cliniques sur le développement d’anticorps inhibiteurs contre OBIZUR après administration répétée. Par conséquent, OBIZUR doit être administré uniquement lorsqu’il est considéré comme cliniquement nécessaire. Les purpuras cutanés extensifs ne requièrent pas nécessairement de traitement.
• -OBIZUR est produit par la technologie de l’ADN recombinant à partir de cellules rénales de hamsters nouveau-nés. Aucun anticorps contre les protéines de cellules rénales de hamsters nouveau-nés n’a été détecté chez les sujets, ni avant, ni après l’exposition à OBIZUR.
• +On ne dispose pas de données cliniques sur le développement d'anticorps inhibiteurs contre OBIZUR après administration répétée. Par conséquent, OBIZUR doit être administré uniquement lorsqu'il est considéré comme cliniquement nécessaire. Les purpuras cutanés extensifs ne requièrent pas nécessairement de traitement.
• +OBIZUR est produit par la technologie de l'ADN recombinant à partir de cellules rénales de hamsters nouveau-nés. Aucun anticorps contre les protéines de cellules rénales de hamsters nouveau-nés n'a été détecté chez les sujets, ni avant, ni après l'exposition à OBIZUR.
• -Si un cathéter veineux est requis, le risque de complications liées au cathéter, telles qu’une thrombose au site du cathéter, doit être pris en compte.
• -L’activité du facteur VIII déterminée par dosage chromogénique est généralement inférieure à l’activité du facteur VIII déterminée par dosage chronométrique en un temps. La mesure de l’activité du facteur VIII doit toujours être réalisée avec la même méthodologie de dosage pour un même patient. L’épreuve en une étape est recommandée car elle a été utilisée pour déterminer l’activité et le taux de récupération moyen d’OBIZUR.
• -Il est recommandé, à chaque administration d’OBIZUR à un patient, d’enregistrer le nom et le numéro de lot du médicament afin de maintenir un lien entre le patient et le lot de médicament.
• -Chaque flacon contient 4.4 mg (198 mM) de sodium par ml de solution reconstituée. Il convient d’en tenir compte chez les patients qui suivent un régime pauvre en sodium.
• +Si un cathéter veineux est requis, le risque de complications liées au cathéter, telles qu'une thrombose au site du cathéter, doit être pris en compte.
• +L'activité du facteur VIII déterminée par dosage chromogénique est généralement inférieure à l'activité du facteur VIII déterminée par dosage chronométrique en un temps. La mesure de l'activité du facteur VIII doit toujours être réalisée avec la même méthodologie de dosage pour un même patient. L'épreuve en une étape est recommandée car elle a été utilisée pour déterminer l'activité et le taux de récupération moyen d'OBIZUR.
• +Il est recommandé, à chaque administration d'OBIZUR à un patient, d'enregistrer le nom et le numéro de lot du médicament afin de maintenir un lien entre le patient et le lot de médicament.
• +Chaque flacon contient 4.4 mg (198 mM) de sodium par ml de solution reconstituée. Il convient d'en tenir compte chez les patients qui suivent un régime pauvre en sodium.
• -Aucune interaction d’OBIZUR avec d’autres médicaments n’a été signalée.
• -Grossesse, Allaitement
• -Aucune étude sur la reproduction n’a été menée chez l’animal avec OBIZUR. On ne dispose pas d’expérience sur l’utilisation d’OBIZUR pendant la grossesse ou l’allaitement. OBIZUR ne doit donc être utilisé durant la grossesse et l’allaitement qu’en cas d’indication absolue.
• +Aucune interaction d'OBIZUR avec d'autres médicaments n'a été signalée.
• +Grossesse, allaitement
• +Aucune étude sur la reproduction n'a été menée chez l'animal avec OBIZUR. On ne dispose pas d'expérience sur l'utilisation d'OBIZUR pendant la grossesse ou l'allaitement. OBIZUR ne doit donc être utilisé durant la grossesse et l'allaitement qu'en cas d'indication absolue.
• -OBIZUR n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et sur l’utilisation de machines.
• +OBIZUR n'a aucun effet ou qu'un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et sur l'utilisation de machines.
• -Lors d’une étude clinique sur OBIZUR utilisé en cas d’hémophilie A acquise, la sécurité du produit a été évaluée chez 29 sujets adultes.
• -Les fréquences des effets indésirables ont été évaluées selon la convention suivante : très fréquent (≥ 10%), fréquent (≥1% à <10%), occasionnel (≥0.1% à <1%), rare (≥0.01% à <0.1%), très rare (<0.01%), inconnus (fréquence ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles).
• +Une hypersensibilité et des réactions allergiques (y compris angio-œdème, sensation de brûlure et picotements au site d'injection, frissons, sensation de chaleur, urticaire généralisée, céphalées, urticaire, hypotension, léthargie, nausées, agitation, tachycardie, oppression thoracique, picotements, vomissements, sibilances) sont possibles et peuvent se transformer en anaphylaxie sévère (incluant un choc) (voir aussi «Mises en garde et précautions»).
• +Effets indésirables lors des études cliniques
• +Lors d'une étude clinique sur OBIZUR utilisé en cas d'hémophilie A acquise, la sécurité du produit a été évaluée chez 29 sujets adultes.
• +Lors de l'étude clinique, un effet indésirable grave est survenu chez 9 patients. Deux patients (6.9%) ont développé des anticorps inhibant le FVIII de séquence porcine (≥0.6 unités Bethesda), ce qui a été considéré comme un effet indésirable d'OBIZUR par l'investigateur. Sept patients (24.1%) ont développé des réactions anamnestiques avec augmentation ≥10 UB des inhibiteurs contre le facteur VIII de séquence humaine et/ou le facteur VIII recombinant de séquence porcine.
• +Les fréquences des effets indésirables ont été évaluées selon la convention suivante: très fréquent (≥10%), fréquent (≥1% à <10%), occasionnel (≥0.1% à <1%), rare (≥0.01% à <0.1%), très rare (<0.01%), inconnus (fréquence ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles).
• -Fréquent : test positif pour les anticorps neutralisants contre le facteur VIII de séquence porcine (voir aussi « Mises en garde et précautions »)
• -Une hypersensibilité et des réactions allergiques (y compris angioedème, sensation de brûlure et picotements au site d’injection, frissons, bouffée congestive, urticaire généralisée, céphalée, éruptions urticariennes, hypotension, léthargie, nausées, agitation, tachycardie, oppression thoracique, picotements, vomissements, sibilances) sont possibles et peuvent se transformer en anaphylaxie sévère (incluant un choc) (voir aussi « Mises en garde et précautions »).
• -Effets indésirables après commercialisation
• -
• +Fréquent: test positif pour les anticorps neutralisants contre le facteur VIII de séquence porcine (voir aussi «Mises en garde et précautions»).
• -Inconnus: réactions anamnestiques
• -L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Très fréquent: réactions anamnestiques (24.1%)
• +Effets indésirables après commercialisation
• +Aucun autre effet indésirable que ceux énumérés à la rubrique «Effets indésirables lors des études cliniques» n'a été observé après commercialisation.
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• -Les effets de doses d’OBIZUR supérieures à celles recommandées n’ont pas été décrits.
• +Les effets de doses d'OBIZUR supérieures à celles recommandées n'ont pas été décrits.
• -Mécanisme d’action
• -OBIZUR est un facteur VIII recombinant, dépourvu du domaine B et de séquence porcine (susoctocog alfa). Il s’agit d’une glycoprotéine qui comprend 1448 acides aminés et dont la masse moléculaire est d’environ 175 kDa. Il est produit par la technologie de l’ADN recombinant (rDNA) à partir de des cellules rénales de hamsters nouveau-nés (BHK).
• -Dès qu’il est libéré dans le système circulatoire du patient, le facteur VIII se lie au facteur von
• -Willebrand (vWF). Le complexe facteur VIII/ von Willebrand consiste de deux molécules (facteur VIII et facteur von Willebrand) dont les fonctions physiologiques sont différentes. Le facteur VIII activé agit comme un co-facteur pour le facteur IX activé, accélérant ainsi la conversion du facteur X en facteur X activé, qui finit par convertir la prothrombine en thrombine. La thrombine convertit ensuite le fibrinogène en fibrine, ce qui aboutit à la formation d’un caillot.
• -L’hémophilie A acquise est un trouble rare de la coagulation dans lequel des patients possédant des gènes normaux du facteur VIII développent des auto-anticorps inhibiteurs dirigés contre ce facteur VIII. Ces auto-anticorps neutralisent le facteur VIII humain circulant, créant ainsi un déficit en facteur VIII disponible.
• +Mécanisme d'action
• +OBIZUR est un facteur VIII recombinant, dépourvu du domaine B et de séquence porcine (susoctocog alfa). Il s'agit d'une glycoprotéine qui comprend 1448 acides aminés et dont la masse moléculaire est d'environ 175 kDa. Il est produit par la technologie de l'ADN recombinant (rDNA) à partir de des cellules rénales de hamsters nouveau-nés (BHK).
• +Dès qu'il est libéré dans le système circulatoire du patient, le facteur VIII se lie au facteur von Willebrand (vWF). Le complexe facteur VIII/ von Willebrand consiste de deux molécules (facteur VIII et facteur von Willebrand) dont les fonctions physiologiques sont différentes. Le facteur VIII activé agit comme un co-facteur pour le facteur IX activé, accélérant ainsi la conversion du facteur X en facteur X activé, qui finit par convertir la prothrombine en thrombine. La thrombine convertit ensuite le fibrinogène en fibrine, ce qui aboutit à la formation d'un caillot.
• +L'hémophilie A acquise est un trouble rare de la coagulation dans lequel des patients possédant des gènes normaux du facteur VIII développent des auto-anticorps inhibiteurs dirigés contre ce facteur VIII. Ces auto-anticorps neutralisent le facteur VIII humain circulant, créant ainsi un déficit en facteur VIII disponible.
• -La sécurité et l’efficacité d’OBIZUR dans le traitement d’épisodes hémorragiques graves chez des sujets atteints d’hémophilie acquise avec anticorps inhibiteurs auto-immuns contre le facteur VIII humain ont été étudiées lors d’une étude prospective, non randomisé et en ouvert sur 28 sujets (18 Caucasiens, 6 Noirs et 4 Asiatiques). L’essai incluait des sujets présentant une hémorragie mettant en jeu le pronostic vital et/ou une hémorragie d’un membre qui nécessitait une hospitalisation.
• -24 heures après la dose initiale, tous les premiers épisodes hémorragiques avaient répondu positivement au traitement, tel qu’évalué par l’investigateur principal. Par réponse positive, on entend un arrêt ou une diminution de l’hémorragie, avec amélioration clinique ou activité du facteur VIII supérieure à la cible pré-établie. Pendant le traitement avec OBIZUR, 29/29 (100%) des sujets ont obtenu des médicaments immunosuppresseurs.
• -Une réponse positive a été observée chez 95% des patients évalués (19/20) après 8 heures et chez 100% des patients (18/18) après 16 heures. Outre la réponse au traitement, la réussite totale du traitement a été déterminée par l’investigateur comme la possibilité d’arrêter ou de réduire la dose et/ou la fréquence d’administration d’OBIZUR. Au total, chez 86% des patients (24/28), il a été possible de contrôler (résolution) l’épisode hémorragique initial. Parmi les sujets traités par OBIZUR en traitement de première intention (c’est-à-dire qu’il n’y a pas eu recours à d’autres agents antihémorragiques avant le premier traitement par OBIZUR), 94% (16/17) ont signalé la réussite éventuelle finale du traitement. Onze sujets ont reçu des agents antihémorragiques (par exemple rFVIIa, concentré de complexe prothrombinique activé, acide tranexamique) avant le premier traitement par OBIZUR. Sur ces 11 sujets, huit ont connu une réussite éventuelle finale du traitement (73 %).
• -La dose médiane par injection pour réussir le traitement de l’hémorragie principale était de 133 U/kg et la dose totale médiane était de 1523 U/kg pour une durée médiane de 6 jours. Le nombre médian de perfusions quotidiennes par sujet était de 1.76 (entre 0.2 et 5.6). Au cours des premières 24 heures, la dose totale médiane utilisée lors de l’étude clinique a été de 493 U/kg, avec une médiane de 3 perfusions. Lorsque le traitement devait être prolongé au-delà de 24 heures, une dose totale médiane de 1050 U/kg a été utilisée, avec une médiane de 10.5 perfusions (dose médiane de 100 U/kg) afin de contrôler un épisode hémorragique.
• +La sécurité et l'efficacité d'OBIZUR dans le traitement d'épisodes hémorragiques graves chez des sujets atteints d'hémophilie acquise avec anticorps inhibiteurs auto-immuns contre le facteur VIII humain ont été étudiées lors d'une étude prospective, non randomisé et en ouvert sur 28 sujets (18 Caucasiens, 6 Noirs et 4 Asiatiques). L'essai incluait des sujets présentant une hémorragie mettant en jeu le pronostic vital et/ou une hémorragie d'un membre qui nécessitait une hospitalisation.
• +24 heures après la dose initiale, tous les premiers épisodes hémorragiques avaient répondu positivement au traitement, tel qu'évalué par l'investigateur principal. Par réponse positive, on entend un arrêt ou une diminution de l'hémorragie, avec amélioration clinique ou activité du facteur VIII supérieure à la cible pré-établie. Pendant le traitement avec OBIZUR, 29/29 (100%) des sujets ont obtenu des médicaments immunosuppresseurs.
• +Une réponse positive a été observée chez 95% des patients évalués (19/20) après 8 heures et chez 100% des patients (18/18) après 16 heures. Outre la réponse au traitement, la réussite totale du traitement a été déterminée par l'investigateur comme la possibilité d'arrêter ou de réduire la dose et/ou la fréquence d'administration d'OBIZUR. Au total, chez 86% des patients (24/28), il a été possible de contrôler (résolution) l'épisode hémorragique initial. Parmi les sujets traités par OBIZUR en traitement de première intention (c'est-à-dire qu'il n'y a pas eu recours à d'autres agents antihémorragiques avant le premier traitement par OBIZUR), 94% (16/17) ont signalé la réussite éventuelle finale du traitement. Onze sujets ont reçu des agents antihémorragiques (par exemple rFVIIa, concentré de complexe prothrombinique activé, acide tranexamique) avant le premier traitement par OBIZUR. Sur ces 11 sujets, huit ont connu une réussite éventuelle finale du traitement (73 %).
• +La dose médiane par injection pour réussir le traitement de l'hémorragie principale était de 133 U/kg et la dose totale médiane était de 1523 U/kg pour une durée médiane de 6 jours. Le nombre médian de perfusions quotidiennes par sujet était de 1.76 (entre 0.2 et 5.6). Au cours des premières 24 heures, la dose totale médiane utilisée lors de l'étude clinique a été de 493 U/kg, avec une médiane de 3 perfusions. Lorsque le traitement devait être prolongé au-delà de 24 heures, une dose totale médiane de 1050 U/kg a été utilisée, avec une médiane de 10.5 perfusions (dose médiane de 100 U/kg) afin de contrôler un épisode hémorragique.
• -Les données pharmacocinétiques de 5 sujets atteints d’hémophilie A acquise en l’absence d’hémorragie sont présentées dans le Tableau 1.
• -Tableau 1 : Données pharmacocinétiques individuelles concernant l’activité du facteur VIII après administration de la dose finale d’OBIZUR à 5 sujets atteints d’hémophilie acquise. Les sujets ne présentaient pas d’hémorragie. L’activité du facteur VIII a été mesurée par méthode chronométrique en un temps.
• -Sujet Dose (U) Dose (U/kg) Activité initiale du hFVIII (%) t½ (h) Tmax (h) Amax (%) ASC0-t (%·t) ASC0-∞ (%·t)
• +Les données pharmacocinétiques de 5 sujets atteints d'hémophilie A acquise en l'absence d'hémorragie sont présentées dans le Tableau 1.
• +Tableau 1: Données pharmacocinétiques individuelles concernant l'activité du facteur VIII après administration de la dose finale d'OBIZUR à 5 sujets atteints d'hémophilie acquise. Les sujets ne présentaient pas d'hémorragie. L'activité du facteur VIII a été mesurée par méthode chronométrique en un temps.
• +Sujet Dose (U) Dose (U/kg) Activité initiale du hFVIII (%) t½ (h) Tmax (h) Amax (%) ASC0-t (%·t) ASC0-∞ (%·t)
• -Amax = pourcentage d’activité maximale observée ; ASC0-t = aire sous la courbe concentration/temps depuis le temps 0 jusqu’à la dernière concentration mesurable ; ASC0-∞ = aire sous la courbe concentration/temps depuis le temps 0 extrapolé jusqu’à l’infini ; t½ = demi-vie terminale ; Tmax = temps observé pour atteindre le pourcentage d’activité maximal.
• +Amax = pourcentage d'activité maximale observée; ASC0-t = aire sous la courbe concentration/temps depuis le temps 0 jusqu'à la dernière concentration mesurable; ASC0-∞ = aire sous la courbe concentration/temps depuis le temps 0 extrapolé jusqu'à l'infini; t½ = demi-vie terminale; Tmax = temps observé pour atteindre le pourcentage d'activité maximal.
• -Des anticorps neutralisants contre OBIZUR ont été mesurés à l’aide d’une modification de la variation de Nimègue du test Bethesda. Chez trois sujets inclus dans l’analyse pharmacocinétique, un titre d’inhibiteur du facteur VIII anti-porcin a été détecté initialement (≥ 0.6 unité Bethesda (UB)/ml). Ces inhibiteurs peuvent être considérés comme des inhibiteurs antihumains avec réactivité croisée contre le facteur VIII. Chez trois des quatre sujets, les titres du facteur VIII anti-porcin n’ont plus été détectés après le traitement (< 0.6 UB/ml sur base du dernier résultat rapporté), chez un sujet les titres du facteur VIII anti-porcin étaient détectables (≥ 0.6 UB/ml).
• +Des anticorps neutralisants contre OBIZUR ont été mesurés à l'aide d'une modification de la variation de Nimègue du test Bethesda. Chez trois sujets inclus dans l'analyse pharmacocinétique, un titre d'inhibiteur du facteur VIII anti-porcin a été détecté initialement (≥0.6 unité Bethesda (UB)/ml). Ces inhibiteurs peuvent être considérés comme des inhibiteurs antihumains avec réactivité croisée contre le facteur VIII. Chez trois des quatre sujets, les titres du facteur VIII anti-porcin n'ont plus été détectés après le traitement (< 0.6 UB/ml sur base du dernier résultat rapporté), chez un sujet les titres du facteur VIII anti-porcin étaient détectables (≥0.6 UB/ml).
• -Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité ou de toxicologie en administration répétée n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.
• -Cependant, dans les études de toxicologie en administration répétée, l’incidence et la gravité de la glomérulopathie observée chez des singes qui avaient reçu OBIZUR à des doses de 75, 225 et 750 U/kg/jour tendaient à augmenter avec le temps.
• -Des études conventionnelles de toxicologie de reproduction et développement animale avec OBIZUR n’ont pas été conduites.
• +Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité ou de toxicologie en administration répétée n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.
• +Cependant, dans les études de toxicologie en administration répétée, l'incidence et la gravité de la glomérulopathie observée chez des singes qui avaient reçu OBIZUR à des doses de 75, 225 et 750 U/kg/jour tendaient à augmenter avec le temps.
• +Des études conventionnelles de toxicologie de reproduction et développement animale avec OBIZUR n'ont pas été conduites.
• -En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.
• +En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l’emballage. La solution reconstituée doit être utilisée immédiatement, au maximum 3 heures après la reconstitution. Les solutions reconstituées non utilisées doivent être éliminées.
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage. La solution reconstituée doit être utilisée immédiatement, au maximum 3 heures après la reconstitution. Les solutions reconstituées non utilisées doivent être éliminées.
• -Après la reconstitution, la solution est limpide, incolore, exempte de particules et présente un pH de 6.8 à 7.2. L’osmolalité du tampon de formulation est comprise entre 295 et 325 mOsm/L.
• -Le médicament reconstitué doit être contrôlé visuellement afin de détecter d’éventuelles particules ou décolorations avant administration. Les solutions contenant des particules ou décolorées ne doivent pas être administrées.
• +Après la reconstitution, la solution est limpide, incolore, exempte de particules et présente un pH de 6.8 à 7.2. L'osmolalité du tampon de formulation est comprise entre 295 et 325 mOsm/L.
• +Le médicament reconstitué doit être contrôlé visuellement afin de détecter d'éventuelles particules ou décolorations avant administration. Les solutions contenant des particules ou décolorées ne doivent pas être administrées.
• -Avant la reconstitution, vous avez besoin des éléments suivants :
• +Avant la reconstitution, vous avez besoin des éléments suivants:
• -·Nombre identique de seringues préremplies de 1 ml de solvant et d’adaptateurs stériles pour flacon
• -·Tampons imbibés d’alcool
• +·Nombre identique de seringues préremplies de 1 ml de solvant et d'adaptateurs stériles pour flacon
• +·Tampons imbibés d'alcool
• -Exécutez la reconstitution, l’administration du produit et la manipulation du set d’administration et des aiguilles avec caution.
• -Les instructions ci-dessous servent de guide général pour la préparation et la reconstitution d’OBIZUR. Répéter les instructions de reconstitution pour chaque flacon d’OBIZUR à administrer.
• +Exécutez la reconstitution, l'administration du produit et la manipulation du set d'administration et des aiguilles avec caution.
• +Les instructions ci-dessous servent de guide général pour la préparation et la reconstitution d'OBIZUR. Répéter les instructions de reconstitution pour chaque flacon d'OBIZUR à administrer.
• -1.Amener le flacon d’OBIZUR et la seringue de solvant préremplie à température ambiante.
• -2.Retirer le capuchon en plastique du flacon d’OBIZUR (Figure A).
• -3.Frotter le bouchon en caoutchouc avec un tampon imbibé d’alcool (non fourni) et laisser sécher avant d’utiliser.
• -4.Enlever le couvercle de l’emballage de l’adaptateur de flacon (Figure B). Ne pas toucher le luer-lock (la pointe) au centre de l’adaptateur de flacon. Ne pas sortir l’adaptateur de flacon de l’emballage.
• -5.Placer l’emballage de l’adaptateur de flacon sur une surface propre, le luer-lock dirigé vers le haut.
• +1.Amener le flacon d'OBIZUR et la seringue de solvant préremplie à température ambiante.
• +2.Retirer le capuchon en plastique du flacon d'OBIZUR (Figure A).
• +3.Frotter le bouchon en caoutchouc avec un tampon imbibé d'alcool (non fourni) et laisser sécher avant d'utiliser.
• +4.Enlever le couvercle de l'emballage de l'adaptateur de flacon (Figure B). Ne pas toucher le luer-lock (la pointe) au centre de l'adaptateur de flacon. Ne pas sortir l'adaptateur de flacon de l'emballage.
• +5.Placer l'emballage de l'adaptateur de flacon sur une surface propre, le luer-lock dirigé vers le haut.
• -7.Tout en tenant fermement l’emballage de l’adaptateur de flacon, connecter la seringue de solvant préremplie à l’adaptateur de flacon en poussant la pointe de la seringue vers le bas sur le luer lock au centre de l’adaptateur de flacon et en la tournant dans le sens horaire jusqu’à ce que la seringue soit correctement fixée. Ne pas serrer de manière excessive (Figure D).
• -8.Enlever l’emballage en plastique (Figure E).
• -9.Placer le flacon d’OBIZUR sur une surface plane, dure et propre. Placer l’adaptateur de flacon sur le flacon d’OBIZUR et enfoncer fermement la pointe du filtre de l’adaptateur de flacon dans le centre du cercle en caoutchouc du flacon d’OBIZUR jusqu’à ce que le capuchon en plastique transparent s’enfonce dans le flacon (Figure F).
• -10.Pousser le piston vers le bas pour injecter lentement tout le diluant de la seringue dans le flacon d’OBIZUR.
• -11.Agiter doucement (en un mouvement circulaire) le flacon d’OBIZUR sans enlever la seringue jusqu’à ce que toute la poudre soit dissoute/reconstituée (Figure G). La solution reconstituée doit être inspectée visuellement avant l’administration afin de détecter la présence de particules. Ne pas utiliser en cas de décoloration ou de présence de particules.
• -12.D’une main, tenir le flacon et l’adaptateur de flacon, de l’autre tenir fermement le corps de la seringue de solvant préremplie et, en tournant dans le sens inverse des aiguilles d’une montre, dévisser la seringue de l’adaptateur de flacon (Figure H).
• +7.Tout en tenant fermement l'emballage de l'adaptateur de flacon, connecter la seringue de solvant préremplie à l'adaptateur de flacon en poussant la pointe de la seringue vers le bas sur le luer lock au centre de l'adaptateur de flacon et en la tournant dans le sens horaire jusqu'à ce que la seringue soit correctement fixée. Ne pas serrer de manière excessive (Figure D).
• +8.Enlever l'emballage en plastique (Figure E).
• +9.Placer le flacon d'OBIZUR sur une surface plane, dure et propre. Placer l'adaptateur de flacon sur le flacon d'OBIZUR et enfoncer fermement la pointe du filtre de l'adaptateur de flacon dans le centre du cercle en caoutchouc du flacon d'OBIZUR jusqu'à ce que le capuchon en plastique transparent s'enfonce dans le flacon (Figure F).
• +10.Pousser le piston vers le bas pour injecter lentement tout le diluant de la seringue dans le flacon d'OBIZUR.
• +11.Agiter doucement (en un mouvement circulaire) le flacon d'OBIZUR sans enlever la seringue jusqu'à ce que toute la poudre soit dissoute/reconstituée (Figure G). La solution reconstituée doit être inspectée visuellement avant l'administration afin de détecter la présence de particules. Ne pas utiliser en cas de décoloration ou de présence de particules.
• +12.D'une main, tenir le flacon et l'adaptateur de flacon, de l'autre tenir fermement le corps de la seringue de solvant préremplie et, en tournant dans le sens inverse des aiguilles d'une montre, dévisser la seringue de l'adaptateur de flacon (Figure H).
• -(image)
• +Figure A Figure B Figure C Figure D
• + (image) (image) (image) (image)
• +Figure E Figure F Figure G Figure H
• + (image) (image) (image) (image)
• +
• -·Inspecter visuellement la solution OBIZUR reconstituée afin de vérifier l’absence de particules et de décoloration avant administration. La solution doit être limpide et incolore. Ne pas administrer en cas de présence de particules ou de décoloration.
• -·Ne pas administrer OBIZUR dans la même tubulure ou la même poche qu’un autre médicament injectable.
• -En respectant des conditions aseptiques, administrer le produit de la manière suivante :
• -1.Lorsque tous les flacons ont été reconstitués, connecter une grande seringue à l’adaptateur de flacon en poussant légèrement la pointe de la seringue vers le bas sur le luer lock au centre de l’adaptateur de flacon et en la tournant dans le sens des aiguilles d’une montre jusqu’à ce que la seringue soit correctement fixée.
• -2.Retourner le flacon ; pousser l’air contenu dans la seringue dans le flacon et aspirer OBIZUR reconstitué dans la seringue (Figure I).
• +·Inspecter visuellement la solution OBIZUR reconstituée afin de vérifier l'absence de particules et de décoloration avant administration. La solution doit être limpide et incolore. Ne pas administrer en cas de présence de particules ou de décoloration.
• +·Ne pas administrer OBIZUR dans la même tubulure ou la même poche qu'un autre médicament injectable.
• +En respectant des conditions aseptiques, administrer le produit de la manière suivante:
• +1.Lorsque tous les flacons ont été reconstitués, connecter une grande seringue à l'adaptateur de flacon en poussant légèrement la pointe de la seringue vers le bas sur le luer lock au centre de l'adaptateur de flacon et en la tournant dans le sens des aiguilles d'une montre jusqu'à ce que la seringue soit correctement fixée.
• +2.Retourner le flacon; pousser l'air contenu dans la seringue dans le flacon et aspirer OBIZUR reconstitué dans la seringue (Figure I).
• +Figure I
• +
• -3.Retirer la grande seringue de l’adaptateur de flacon en la tournant dans le sens inverse des aiguilles d’une montre et répéter cette opération pour tous les flacons reconstitués d’OBIZUR jusqu’à ce que le volume total à administrer soit atteint.
• +3.Retirer la grande seringue de l'adaptateur de flacon en la tournant dans le sens inverse des aiguilles d'une montre et répéter cette opération pour tous les flacons reconstitués d'OBIZUR jusqu'à ce que le volume total à administrer soit atteint.
• -Une boîte d’OBIZUR contient 1, 5 ou 10 unités des éléments suivants (B):
• -• flacon avec OBIZUR lyophilisat à 500 unités
• -• seringue préremplie avec 1 ml de solvant
• -• dispositif de transfert de liquide muni d’une pointe intégrée en plastique (adaptateur)
• +Une boîte d'OBIZUR contient 1, 5 ou 10 unités des éléments suivants (B):
• +·flacon avec OBIZUR lyophilisat à 500 unités
• +·seringue préremplie avec 1 ml de solvant
• +·dispositif de transfert de liquide muni d'une pointe intégrée en plastique (adaptateur)
• -Avril 2020
• +Octobre 2021