• -Principe actif: alirocumab*.
• -Excipients: Histidinum, Saccharum, Polysorbatum 20, Aqua ad iniectabilia.
• +Principes actifs
• +Alirocumab*.
• +Excipients
• +Histidinum, Histidinum hydrochloridum monohydricum, Saccharum, Polysorbatum 20, Aqua ad iniectabilia.
• -Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• -Praluent 75 mg, solution pour injection en seringue pré-remplie: chaque seringue pré-remplie à usage unique d'1 ml contient 75 mg d'alirocumab destiné à être administré par voie sous-cutanée.
• -Praluent 150 mg, solution pour injection en seringue pré-remplie: chaque seringue pré-remplie à usage unique d'1 ml contient 150 mg d'alirocumab destiné à être administré par voie sous-cutanée.
• -Praluent 75 mg, solution pour injection en stylo pré-rempli: chaque stylo pré-rempli à usage unique d'1 ml contient 75 mg d'alirocumab destiné à être administré par voie sous-cutanée.
• -Praluent 150 mg, solution pour injection en stylo pré-rempli: chaque stylo pré-rempli à usage unique d'1 ml contient 150 mg d'alirocumab destiné à être administré par voie sous-cutanée.
• -Praluent est indiqué en complément d'un régime alimentaire et d'une statine à la dose maximale tolérée, avec ou sans autre traitement hypolipémiant, chez l'adulte présentant une hypercholestérolémie hétérozygote familiale sévère ou une maladie cardiovasculaire athérosclérotique cliniquement manifeste et nécessitant une réduction complémentaire du cholestérol à lipoprotéines de basse densité (LDL-C).
• -L'effet de Praluent sur la morbidité et la mortalité cardiovasculaires n'a pas été déterminé.
• +Praluent est indiqué en complément d'un régime alimentaire et d'une statine à la dose maximale tolérée, avec ou sans autre traitement hypolipémiant chez les adultes présentant une hypercholestérolémie (incluant l'hypercholestérolémie familiale hétérozygote) nécessitant une réduction complémentaire du cholestérol à lipoprotéines de basse densité (LDL-C).
• +Praluent est indiqué pour réduire le risque d'évènements cardiovasculaires (infarctus du myocarde, accident ischémique cérébral, angor instable nécessitant une hospitalisation) chez les patients à risque cardiovasculaire élevé.
• +Pour l'effet sur la mortalité cardiovasculaire, voir la section «Propriétés/Effets».
• +Posologie usuelle
• +La dose initiale recommandée de Praluent est de 75 mg toutes les 2 semaines. Le taux de LDL-C devrait être évalué 4 à 8 semaines après le début du traitement.
• +La dose peut être ajustée à 150 mg une fois toutes les 2 semaines ou 300 mg une fois toutes les 4 semaines.
• +Si la réduction du LDL-C est insuffisante avec 300 mg toutes les 4 semaines, la dose peut être augmentée jusqu'à la dose maximale de 150 mg une fois toutes les 2 semaines.
• +Praluent est administré par voie sous-cutanée.
• -Posologie
• -La dose initiale recommandée de Praluent est de 75 mg. Cette dose peut être augmentée jusqu'à la dose maximale de 150 mg si la réduction du LDL-C est insuffisante. Le taux de LDL-C peut être évalué 4 à 8 semaines après le début du traitement et la dose peut être ajustée en conséquence. Praluent est administré par voie sous-cutanée une fois toutes les 2 semaines.
• -En cas d'oubli d'une dose, le patient doit s'administrer l'injection dès que possible et reprendre ensuite le traitement deux semaines suivant le jour de la dose oubliée.
• -Populations particulières
• -Population pédiatrique
• -L'innocuité et l'efficacité de Praluent chez l'enfant et l'adolescent de moins de 18 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.
• -Sujets âgés
• -Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients âgés (voir section «Pharmacocinétique»).
• -Insuffisance hépatique
• +Instructions posologiques particulières
• +Aucun ajustement posologique n'est nécessaire en fonction du poids du patient (voir section «Pharmacocinétique»).
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• -Insuffisance rénale
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• -Poids
• -Aucun ajustement posologique n'est nécessaire en fonction du poids du patient (voir section «Pharmacocinétique»).
• +Patients âgés
• +Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients âgés (voir section «Pharmacocinétique»).
• +Enfants et adolescents
• +L'innocuité et l'efficacité de Praluent chez l'enfant et l'adolescent de moins de 18 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.
• +Prise retardée
• +En cas d'oubli d'une dose, le patient devra recevoir son injection dès que possible puis reprendre le traitement selon le calendrier initial.
• -Praluent est injecté par voie sous-cutanée dans la cuisse, l'abdomen ou la partie supérieure du bras.
• -Il est recommandé de changer de site d'injection à chaque nouvelle injection.
• -Praluent ne doit pas être injecté dans des zones affectées par une maladie de peau active ou une blessure, telles que des coups de soleil, éruptions, inflammations ou infections cutanées.
• -Praluent ne doit pas être co-administré avec d'autres médicaments injectables sur le même site d'injection.
• +Praluent est injecté par voie sous-cutanée dans la cuisse, l'abdomen ou le haut du bras.
• +Pour administrer la dose de 300 mg, effectuer consécutivement deux injections de 150 mg sur deux sites d'injection différents.
• +Il est recommandé d'alterner les sites d'injection à chaque injection.
• +Praluent ne doit pas être injecté dans des zones d'affections cutanées actives ou dans des zones lésées, telles qu'érythèmes solaires, éruptions cutanées, zones inflammatoires ou infectées.
• +Praluent ne doit pas être co-administré avec d'autres médicaments injectables au même site d'injection.
• -Des réactions allergiques générales, y compris le prurit, ainsi que des réactions allergiques rares et parfois graves telles que l'hypersensibilité, l'eczéma nummulaire, l'urticaire et la vascularite d'hypersensibilité ont été signalées dans des essais cliniques (voir section «Effets indésirables»). Si des signes ou des symptômes de réactions allergiques graves apparaissent, il est nécessaire d'arrêter le traitement par Praluent et de commencer un traitement symptomatique approprié (voir section «Contre-indications»).
• +Des réactions allergiques générales, y compris le prurit, ainsi que des réactions allergiques rares et parfois graves telles que l'hypersensibilité, l'eczéma nummulaire, l'urticaire et la vascularite d'hypersensibilité ont été signalées dans des essais cliniques (voir section «Effets indésirables»). Des angiœdèmes ont été rapportés après commercialisation. Si des signes ou des symptômes de réactions allergiques graves apparaissent, il est nécessaire d'arrêter le traitement par Praluent et de commencer un traitement symptomatique approprié (voir section «Contre-indications»).
• -Effets de l'alirocumab sur d'autres médicaments
• +Effet de l'alirocumab sur d'autres médicaments
• -Effets d'autres médicaments sur l'alirocumab
• +Effet d'autres médicaments sur l'alirocumab
• -Grossesse/Allaitement
• +Grossesse, allaitement
• -Il n'existe aucune donnée sur l'utilisation de Praluent chez la femme enceinte. On s'attend à ce que l'alirocumab, tout comme les autres anticorps IgG, franchisse la barrière placentaire (voir section «Données précliniques»). Les essais réalisés sur les animaux n'indiquent pas d'effets néfastes directs ou indirects en ce qui concerne la toxicité pour la reproduction et le développement (voir section «Données précliniques»). Praluent ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, à moins que l'état clinique de la patiente ne nécessite un traitement par Praluent.
• -Si Praluent est administré à des femmes en âge de procréer en même temps qu'une statine ou un autre médicament hypolipémiant (par ex. l'ézétimibe), le médecin prescripteur doit se référer à la rubrique «Grossesse» de l'information professionnelle des autres médicaments.
• +Il n’existe pas de données cliniques concernant l’emploi chez la femme enceinte. On s’attend à ce que l’alirocumab, tout comme les autres anticorps IgG, franchisse la barrière placentaire (voir section «Données précliniques»). Les expérimentations animales n’ont révélé aucune toxicité directe ou indirecte ayant une incidence sur la grossesse, le développement embryonnaire, le développement fœtal et/ou le développement post-natal.
• +Praluent ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, à moins que l’état clinique de la patiente ne nécessite un traitement par Praluent.
• +Si Praluent est administré à des femmes en âge de procréer en même temps qu’une statine ou un autre médicament hypolipémiant (par ex. l’ézétimibe), le médecin prescripteur doit se référer à la rubrique «Grossesse» de l’information professionnelle des autres médicaments.
• -Les essais réalisés sur des animaux n'ont révélé aucun effet indésirable sur les marqueurs de substitution de la fertilité (voir section «Données précliniques). Il n'existe aucune donnée relative aux effets indésirables sur la fertilité chez l'humain.
• +Les essais réalisés sur des animaux n'ont révélé aucun effet indésirable sur les marqueurs de substitution de la fertilité (voir section «Données précliniques»). Il n'existe aucune donnée relative aux effets indésirables sur la fertilité chez l'humain.
• -Le profil d'innocuité s'est avéré équivalent chez les patients présentant une hypercholestérolémie hétérozygote familiale sévère ou une maladie cardiovasculaire athérosclérotique cliniquement manifeste et chez les patients présentant une hypercholestérolémie primaire et une dyslipidémie mixte. Aucune différence n'a été observée dans le profil d'innocuité entre les deux doses (75 mg toutes les deux semaines et 150 mg toutes les deux semaines) utilisées dans le programme de phase 3.
• +Le profil d'innocuité s'est avéré équivalent chez les patients présentant une hypercholestérolémie hétérozygote familiale sévère ou une maladie cardiovasculaire athérosclérotique cliniquement manifeste et chez les patients présentant une hypercholestérolémie primaire et une dyslipidémie mixte.
• +Aucune différence n'a été observée dans le profil d'innocuité entre les deux doses (75 mg toutes les deux semaines et 150 mg toutes les deux semaines) utilisées dans le programme de phase 3.
• -Tableau 1 - Réactions indésirables signalées chez des patients traités par l'alirocumab dans des études contrôlées groupées
• -Classe d'organe/de système Fréquente (≥1/100, <1/10) Rare (≥1/10'000, <1/1000)
• -Affections du système immunitaire Hypersensibilité, vasculitis d'hypersensibilité
• -Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Symptômes des voies aériennes supérieuresaRhino-pharyngiteBronchiteSinusiteToux
• -Troubles généraux et anomalies au site d'administration Réactions au site d'injectionb
• -Lésions, intoxications et complications liées aux procédures Contusions
• -Affections musculo-squelettiques et systémiques MyalgieSpasmes musculairesDouleurs musculosquelettiques
• -Affection de la peau et du tissu sous-cutané Prurit Urticaire, eczéma nummulaire
• -Affections gastro-intestinales Diarrhée
• -Affections du rein et des voies urinaires Infection des voies urinaires
• +Les effets indésirables sont présentés par classes de systèmes d'organes et par ordre décroissant de fréquence, La fréquence est indiquée comme suit: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100 à <1/10) «occasionnels» (≥1/1000 à <1/100), «rares» (≥1/10'000 à <1/1000), «très rares» (<1/10'000).
• +Tableau 1 - Réactions indésirables signalées chez des patients traités par l'alirocumab dans des études contrôlées de phase III groupées
• +Classe d'organe/de système Fréquents Rares
• +Affections du système immunitaire Hypersensibilité, vasculitis d'hypersensibilité
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Symptômes des voies aériennes supérieuresa Rhino-pharyngite Bronchite Sinusite Toux
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration Réactions au site d'injectionb
• +Lésions, intoxications et complications liées aux procédures Contusions
• +Affections musculo-squelettiques et systémiques Myalgie Spasmes musculaires Douleurs musculosquelettiques
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané Prurit Urticaire, Eczéma nummulaire
• +Affections gastro-intestinales Diarrhée
• +Affections du rein et des voies urinaires Infection des voies urinaires
• -Description de réactions indésirables sélectionnées
• +Les données de fréquence des réactions indésirables indiquées dans le tableau 1 sont conformes aux données des études cliniques contrôlées poolées de phase 3 et de l'étude ODYSSEY OUTCOMES.
• +Effets indésirables après commercialisation
• +La fréquence des effets indésirables rapportés au cours d’utilisation après commercialisation ne peut pas être déterminée car ils proviennent de déclarations spontanées. En conséquence, la fréquence de ces effets indésirables est qualifiée d’«indéterminée».
• +Troubles généraux et anomalies au site d’administration
• +Rares: maladie pseudo-grippale.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Fréquence indéterminée: Angiœdème.
• +Description de certains effets indésirables
• -Des réactions localisées au site d'injection, y compris des érythèmes/rougeurs, des gonflements, des douleurs et des hématomes, ont été signalées chez 6,1% des patients traités par l'alirocumab, contre 4,1% dans le groupe témoin. Le taux d'arrêt dû aux réactions localisées au site d'injection était comparable dans les deux groupes (0,2% dans le groupe sous alirocumab, contre 0,4% dans le groupe témoin).
• +Des réactions localisées au site d'injection, y compris des érythèmes/rougeurs, des gonflements, des douleurs et des hématomes, ont été signalées chez 6,1% des patients traités par l'alirocumab, contre 4,1% dans le groupe témoin. Le taux d'arrêt dû aux réactions localisées au site d'injection était comparable dans les deux groupes (0,2% dans le groupe sous alirocumab, contre 0,4% dans le groupe témoin). Dans l'étude sur les résultats cardiovasculaires (ODYSSEY OUTCOMES), les réactions au site d'injection sont aussi survenues plus fréquemment chez les patients sous alirocumab que chez les patients recevant le placebo (3,8% pour l'alirocumab contre 2,1% pour le placebo).
• -Valeurs LDL-C <0.65 mmol/L
• -Dans des études contrôlées groupées, 796 patients traités par Praluent sur 3340 (23,8%) ont présenté deux valeurs consécutives de LDL-C <0.65 mmol/L, y compris 288 patients (8,6%) avec deux valeurs consécutives <0.39 mmol/L. Ces résultats ont principalement été obtenus chez les patients pour lesquels un traitement par Praluent à raison de 150 mg toutes les deux semaines a été initié et maintenu, indifféremment du taux initial de LDL-C ou de la réponse au traitement. Aucun signal d'innocuité spécifique relatif à ces valeurs de LDL-C n'a été identifié.
• +Dans l'étude sur les résultats cardiovasculaires (ODYSSEY OUTCOMES), les réactions allergiques générales ont été similaires chez les patients sous alirocumab et chez les patients recevant le placebo (7,9% pour l'alirocumab contre 7,8% pour le placebo). Aucune différence en termes d'incidence du prurit n'a été observée.
• +Etude évaluant l'administration toutes les 4 semaines
• +Le profil d'innocuité chez les patients recevant une posologie de 300 mg toutes les 4 semaines (une fois par mois) a été similaire à celui décrit pour le programme d'essais cliniques utilisant une posologie 150 mg toutes les 2 semaines. Des réactions locales au site d'injection ont été signalées à une fréquence de 16,6% dans le groupe de traitement recevant 300 mg une fois toutes les 4 semaines et de 7,9% dans le groupe recevant le placebo. Les patients du groupe de traitement à 300 mg d'alirocumab une fois toutes les quatre semaines ont reçu en alternance des injections de placebo afin de maintenir la procédure d'insu concernant la fréquence des injections. Si l'on exclut les réactions au site d'injection qui sont survenues après les injections du placebo, la fréquence de ces réactions était de 11,8%. Le taux d'interruptions dues à des réactions locales au site d'injection a été de 0,7% dans le groupe de traitement recevant 300 mg une fois toutes les 4 semaines et de 0% dans le groupe recevant le placebo.
• +Valeurs LDL-C faibles <0.65 mmol/L
• +Même si les essais sur l'alirocumab n'ont pas montré de conséquences indésirables d'une valeur LDL-C très faible, les effets à long terme de valeurs LDL-C très faibles ne sont pas connus. Dans des études génétiques publiées, ainsi que des essais cliniques et des études d'observation avec des traitements hypolipémiants, un risque accru d'apparition de diabète était associé à des valeurs de LDL-C plus faibles.
• +Dans des études contrôlées groupées utilisant les doses administrées toutes les 2 semaines, 796 patients traités par Praluent sur 3340 (23,8%) ont présenté deux valeurs consécutives de LDL-C <0.65 mmol/L, y compris 288 patients (8,6%) avec deux valeurs consécutives <0.39 mmol/L. Ces résultats ont principalement été obtenus chez les patients pour lesquels un traitement par Praluent à raison de 150 mg toutes les deux semaines a été initié et maintenu, indifféremment du taux initial de LDL-C ou de la réponse au traitement.
• +Dans l'étude évaluant l'administration toutes les 4 semaines, 113 des 458 patients (24,7%) traités avec 300 mg toutes les 4 semaines/150 mg toutes les 2 semaines, avaient deux valeurs consécutives de LDL -C calculées <0.65 mmol/L, et 45 de 458 patients (9,8%) avait deux valeurs consécutives de LDL- C calculées <0.39 mmol/L.
• +Aucun signal d'innocuité spécifique relatif à ces valeurs de LDL-C n'a été identifié.
• -Comme avec toutes les protéines thérapeutiques, il existe un risque d'immunogénicité. Dans des études de phase 3, 4,8% des patients sous alirocumab ont présenté une réponse anticorps anti-médicaments apparue en cours de traitement, contre 0,6% dans le groupe témoin (placebo ou ézétimibe). La majorité de ces patients ont présenté des titres d'anticorps anti-médicaments faibles et passagers, sans activité neutralisante. Par rapport aux patients qui étaient négatifs pour les anticorps anti-médicaments, les patients avec un statut anticorps anti-médicaments positif n'ont pas présenté de différence en ce qui concerne l'exposition à l'alirocumab, ainsi que son efficacité ou son innocuité, à l'exception d'un nombre plus élevé de réactions au niveau du site d'injection. Seuls 1,2% des patients ont présenté des anticorps neutralisants (NAb); ces patients appartenaient tous au groupe sous alirocumab. La plupart de ces patients n'ont présenté qu'un échantillon neutralisant positif. Seuls 10 patients (0,3%) ont présenté au moins deux échantillons NAb positifs. Les données ne suggèrent pas de corrélation entre la présence d'anticorps neutralisants et l'innocuité ou l'efficacité de la réduction du LDL-C.
• +Comme avec toutes les protéines thérapeutiques, il existe un risque d'immunogénicité. Dans l'étude ODYSSEY OUTCOMES 5.5% des patients traités sous alirocumab à des doses de 75 mg et/ou 150 mg toutes les 2 semaines ont présenté des anticorps anti-médicaments (AAM) décelés après le début du traitement, contre 1,6% des patients sous placebo, la plupart de ces réponses immunitaires étant transitoires.
• +Une persistance des AAM a été observée chez 0,7% des patients sous alirocumab et chez 0,4% des patients recevant le placebo. Des anticorps neutralisants (AcN) ont été observés chez 0,5% des patients sous alirocumab et chez <0,1% des patients recevant le placebo.
• +Le titre des anticorps anti-médicament, y compris les AcN, était faible et ne semblait pas avoir de conséquences cliniquement significatives sur l'efficacité ou l'innocuité de l'alirocumab, hormis un taux supérieur de réactions au site d'injection chez les patients avec AAM émergeant en cours de traitement par rapport aux patients ne présentant aucun AAM (7,5% contre 3,6%). Les conséquences à long terme de la poursuite du traitement sous alirocumab en présence d'AAM ne sont pas connues.
• +Dans un groupe de dix essais contrôlés contre placebo et contre substance active conduits chez des patients recevant l'alirocumab 75 mg et/ou 150 mg une fois toutes les deux semaines, ainsi que dans une étude clinique distincte chez des patients recevant l'alirocumab 75 mg une fois toutes les deux semaines ou 300 mg toutes les 4 semaines (dont certains patients avec ajustement posologique à 150 mg une fois toutes les deux semaines), l'incidence de détection d'AAM et d'AcN était similaire à celle rapportée dans l'essai ODYSSEY OUTCOMES décrite ci-dessus.
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• -Code ATC: C10A
• +Code ATC
• +C10AX14
• +Résumé des études de Phase 3 avec administration de 75 mg et/ou 150 mg toutes les 2 semaines
• +aDifférence = Praluent moins Placebo b Une approche par le modèle du mélange des schémas a été utilisée avec une imputation multiple des valeurs post-traitement manquantes sur la base de la propre valeur initiale d'un sujet, et une imputation multiple des valeurs en cours de traitement manquantes sur la base d'un modèle incluant les valeurs en cours de traitement disponibles.
• -a Différence = Praluent moins Placebo
• -b Une approche par le modèle du mélange des schémas a été utilisée avec une imputation multiple des valeurs post-traitement manquantes sur la base de la propre valeur initiale d'un sujet, et une imputation multiple des valeurs en cours de traitement manquantes sur la base d'un modèle incluant les valeurs en cours de traitement disponibles.
• -Tableau 3 - Variation moyenne (en %) des paramètres lipidiques par rapport aux valeurs initiales et différencea par rapport au placebo, aux semaines 12 et 24 chez les patients atteints de heFH (Études 3 et 4 groupées)b (population ITT)
• +Tableau 3 - Variation moyenne (en %) des paramètres lipidiques par rapport aux valeurs initiales et différencea par rapport au placebo, aux semaines 12 et 24 chez les patients atteints de heFH (Études 3 et 4 groupées)b (population ITT).
• -Différence (moyenne par les moindres carrés) par rapport au placebo (IC à 95%) -48(-52, -44) -31(-34, -28) -42(-46, -39) -36(-39, -33)
• +Différence (moyenne par les moindres carrés) par rapport au placebo (IC à 95%) -48 (-52, -44) -31 (-34, -28) -42 (-46, -39) -36 (-39, -33)
• -Différence (moyenne par les moindres carrés) par rapport au placebo (IC à 95%) -54(-59, -50) -36(-39, -33) -49(-53, -45) -42(-45, -39)
• +Différence (moyenne par les moindres carrés) par rapport au placebo (IC à 95%) -54 (-59, -50) -36 (-39, -33) -49 (-53, -45) -42 (-45, -39)
• +aDifférence = Praluent moins Placebo b Une approche par le modèle du mélange des schémas a été utilisée avec une imputation multiple des valeurs post-traitement manquantes sur la base de la propre valeur initiale d'un sujet, et une imputation multiple des valeurs en cours de traitement manquantes sur la base d'un modèle incluant les valeurs en cours de traitement disponibles. c La dose a été augmentée à 150 mg toutes les 2 semaines chez 196 patients (42%) traités pendant au moins 12 semaines.
• +
• -a Différence = Praluent moins Placebo
• -b Une approche par le modèle du mélange des schémas a été utilisée avec une imputation multiple des valeurs post-traitement manquantes sur la base de la propre valeur initiale d'un sujet, et une imputation multiple des valeurs en cours de traitement manquantes sur la base d'un modèle incluant les valeurs en cours de traitement disponibles.
• -c La dose a été augmentée à 150 mg toutes les 2 semaines chez 196 patients (42%) traités pendant au moins 12 semaines.
• +Résumé des études de Phase 3 avec administration toutes les 4 semaines
• +Etude CHOICE I
• +Etude multicentrique en double aveugle contrôlée contre placebo, réalisée sur une période de 48 semaines auprès de 540 patients recevant une statine à la dose maximale tolérée, avec ou sans autre traitement hypolipémiant (308 patients dans le groupe recevant l'alirocumab à raison de 300 mg une fois toutes les 4 semaines, 76 dans le groupe recevant l'alirocumab à raison de 75 mg une fois toutes les 2 semaines et 156 dans le groupe recevant le placebo), et 252 patients ne recevant pas de statine (144 dans le groupe recevant l'alirocumab à raison de 300 mg une fois toutes les 4 semaines, 37 dans le groupe recevant l'alirocumab à raison de 75 mg une fois toutes les 2 semaines et 71 dans le groupe recevant le placebo). Les patients ont reçu soit de l'alirocumab à raison de 300 mg une fois toutes les 4 semaines ou de 75 mg une fois toutes les 2 semaines, soit un placebo, en plus de leur traitement hypolipémiant en cours (statine, hypolipémiant autre qu'une statine ou régime alimentaire seul). Globalement, 71,6% des patients étaient classés parmi les patients à risque cardiovasculaire élevé ou très élevé et n'avaient pas atteint leur objectif LDL-C. Dans les groupes recevant de l'alirocumab, l'ajustement de la dose à 150 mg toutes les 2 semaines a eu lieu à la semaine 12 chez les patients dont le taux de LDL-C ≥1.81 mmol/L ou ≥2.59 mmol/L mg/dl, en fonction de leur niveau de risque cardiovasculaire, ou chez les patients qui n'avaient pas obtenu une réduction d'au moins 30% de leur LDL-C par rapport aux valeurs initiales.
• +Dans la cohorte de patients prenant un traitement de fond par statine, le taux moyen de LDL-C initial était de 2.91 mmol/L. A la semaine 12, le pourcentage moyen de variation du LDL-C (analyse ITT) par rapport aux valeurs initiales a été de -55,3% avec l'alirocumab à raison de 300 mg une fois toutes les 4 semaines, contre +1,1% avec le placebo. A la semaine 12 (avant l'ajustement de la dose), 77,3% des patients du groupe traité par l'alirocumab à raison de 300 mg une fois toutes les 4 semaines ont atteint un taux de LDL-C <1.81 mmol/L, contre 9,3% des patients du groupe placebo. A la semaine 24, le pourcentage moyen de variation du LDL-C (analyse ITT) par rapport aux valeurs initiales a été de -58,8% avec l'alirocumab à raison de 300 mg une fois toutes les 4 semaines/150 mg une fois toutes les 2 semaines, contre -0,1% avec le placebo. A la semaine 24, la différence thérapeutique moyenne quant au pourcentage de variation du LDL-C par rapport aux valeurs initiales a été de -58,7% avec l'alirocumab à raison de 300 mg une fois toutes les 4 semaines/150 mg une fois toutes les 2 semaines (IC à 97,5%: -65,0%, -52,4%; valeur de p: <0,0001). Chez les patients traités au-delà de 12 semaines, la dose a été ajustée à 150 mg une fois toutes les 2 semaines chez 56 (19,3%) des 290 patients du groupe recevant l'alirocumab à raison de 300 mg une fois toutes les 4 semaines. Au sein du sous-groupe de patients dont la dose a été ajustée à 150 mg une fois toutes les 2 semaines à la semaine 12, une réduction supplémentaire de 25,4% du LDL-C a été atteinte en semaine 24.
• +Dans la cohorte de patients ne prenant pas de traitement concomitant par statine, le taux moyen de LDL-C initial était de 3.67 mmol/L. A la semaine 12, le pourcentage moyen de variation du LDL-C (analyse ITT) par rapport aux valeurs initiales a été de -58,4% avec l'alirocumab à raison de 300 mg une fois toutes les 4 semaines, contre +0,3% avec le placebo. A la semaine 12 (avant l'ajustement de la dose), 65,2% des patients du groupe traité par l'alirocumab à raison de 300 mg une fois toutes les 4 semaines ont atteint un taux de LDL-C <70 mg/dl, contre 2,8% des patients du groupe placebo. A la semaine 24, le pourcentage moyen de variation du LDL-C (analyse ITT) par rapport aux valeurs initiales a été de -52,7% avec l'alirocumab à raison de 300 mg une fois toutes les 4 semaines/150 mg une fois toutes les 2 semaines, contre -0,3% avec le placebo. A la semaine 24, la différence thérapeutique moyenne par rapport au placebo quant au pourcentage de variation du LDL-C par rapport aux valeurs initiales a été de -52,4% avec l'alirocumab à raison de 300 mg une fois toutes les 4 semaines/150 mg une fois toutes les 2 semaines (IC à 97,5%: -59,8%, -45,0%; valeur de p: <0,0001). Chez les patients traités au-delà de 12 semaines, la dose a été ajustée à 150 mg une fois toutes les 2 semaines chez 19 (14,7%) des 129 patients du groupe recevant l'alirocumab à raison de 300 mg une fois toutes les 4 semaines. Au sein du sous-groupe de patients dont la dose a été ajustée à 150 mg une fois toutes les 2 semaines à la semaine 12, une réduction moyenne supplémentaire de 7,3% du LDL-C a été atteinte à la semaine 24.
• +Etude ODYSSEY OUTCOMES
• +Essai multicentrique contrôlé contre placebo en double aveugle chez 18 924 adultes à risque cardiovasculaire élevé (9462 recevant l'alirocumab et 9462 le placebo). La durée médiane du suivi était de 33 mois (2.8 ans). Tous les patients étaient randomisés à raison de 1:1 pour recevoir l'alirocumab 75 mg ou le placebo une fois toutes les deux semaines. Au deuxième mois, pour les patients chez qui la dose avait été ajustée à 150 mg une fois toutes les deux semaines et qui présentaient, deux fois consécutives, une valeur LDL-C inférieure à 0,65 mmol/l (25 mg/dl), une réduction posologique était appliquée, à savoir le passage de 150 mg une fois toutes les deux semaines à 75 mg une fois toutes les deux semaines. Les patients recevant 75 mg une fois toutes les deux semaines et qui présentaient, deux fois consécutives, une valeur LDL-C inférieure à 0,39 mmol/l (15 mg/dl ) ont été changés sur placebo en aveugle tout en étant évalué dans le groupe alirocumab. Sur 9451 patients sous alirocumab, environ 2615 (27,7%) étaient passés à 150 mg une fois toutes les deux semaines. Sur ces 2615 patients, 805 (30,8%) sont ensuite passés à 75 mg une fois toutes les deux semaines. Dans l'ensemble, 730 (7,7%) patients sur 9451 ont été changés sur placebo en aveugle tout en étant évalué dans le groupe alirocumab. Le traitement a été interrompu par 14.2% des patients dans le groupe alirocumab et par 15.8% dans le groupe placebo. Au total, 99,5% des patients ont fait l'objet d'un suivi concernant la survie jusqu'à la fin de l'essai.
• +L'événement SCA initial était un infarctus du myocarde chez 83,2% des patients (34,6% STEMI, 48,6% NSTEMI) et un épisode d'angor instable chez 16,8% des patients.
• +L'alirocumab a significativement réduit le risque pour le critère d'évaluation composite primaire (décès par coronaropathie, infarctus du myocarde non fatal, accident ischémique cérébral fatal et non fatal, angor instable nécessitant une hospitalisation). Des réductions significatives des composants individuels (infarctus du myocarde non fatal, accident ischémique cérébral fatal et non fatal, angor instable nécessitant une hospitalisation) ont été observées sauf pour les décès par coronaropathie (voir Tableau 4).
• +Tableau 4 - Efficacité de l'alirocumab dans l'essai ODYSSEY OUTCOMES (ensemble de la population)
• + Alirocumab (N=9462) n (%) Placebo (N=9462) n (%) Hazard Ratio (95% IC)a Valeur pb
• +Critère d'évaluation primaire: composite comprenant décès par coronaropathie, infarctus du myocarde non fatal, accident vasculaire cérébral fatal et non fatal, ou angor instable nécessitant une hospitalisation 903 (9.5) 1052 (11.1) 0.85 (0.78–0.93) 0.0003
• +Décès par coronaropathie 205 (2.2 ) 222 (2.3) 0.92 (0.76–1.11) 0.38
• +Infarctus du myocarde (non fatal) 626 (6.6) 722 (7.6) 0.86 (0.77–0.96) 0.006c
• +Accident vasculaire cérébral (fatal/non fatal) 111 (1.2) 152 (1.6) 0.73 (0.57–0.93) 0.01c
• +Angor instable nécessitant une hospitalisation 37 (0.4) 60 (0.6) 0.61 (0.41–0.92) 0.02c
• +Mortalité toutes causes 334 (3.5) 392 (4.1) 0.85 (0.73–0.98) 0.0261c
• +
• +a Basé sur un modèle de Cox
• +b Test bilatéral du log rank
• +c Significativité nominale
• -Après l'administration de 75 mg et 150 mg, l'état d'équilibre a été atteint après 2 à 5 doses, avec un rapport d'accumulation d'environ 2 fois.
• +Après l'administration de 75 mg et 150 mg, l'état d'équilibre a été atteint après 2 à 3 doses, avec un rapport d'accumulation d'environ 2 fois.
• +L'exposition mensuelle au traitement à 300 mg toutes les 4 semaines était similaire à celle de 150 mg toutes les 2 semaines. Les fluctuations entre la Cmax et la concentration résiduelle étaient plus élevées pour le schéma posologique de quatre semaines. L'état d'équilibre a été atteint après 2 à 3 doses, avec un rapport d'accumulation maximum de 2 fois.
• +
• -Biotransformation
• +Métabolisme
• -Populations particulières
• -Sujets âgés
• -Sur la base d'une analyse pharmacocinétique de la population, l'âge a été associé à une légère différence de l'exposition à l'alirocumab au stade d'équilibre, probablement sans influence sur l'efficacité ou l'innocuité. L'exposition à l'alirocumab à l'état d'équilibre (ASC0-14j) pour des posologies de 75 mg et 150 mg 2 fois par semaine a augmenté de 10% à 36% chez les patients âgés de plus de 75 ans par comparaison avec les patients âgés de moins de 65 ans.
• -Sexe
• -Sur la base d'une analyse pharmacocinétique de la population, le sexe n'a pas exercé d'influence sur les propriétés pharmacocinétiques de l'alirocumab.
• -Race
• -Sur la base d'une analyse pharmacocinétique de la population, la race n'a pas exercé d'influence sur les propriétés pharmacocinétiques de l'alirocumab. Suite à l'administration sous-cutanée d'une dose unique de 100 mg à 300 mg d'alirocumab, aucune différence significative n'a été observée en termes d'exposition entre les sujets sains japonais et blancs.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• -Une analyse pharmacocinétique de population a montré que le poids corporel exerce une légère influence sur l'exposition à l'alirocumab, probablement sans conséquence sur l'efficacité ou l'innocuité. L'exposition à l'alirocumab (ASC0-14j) à l'état d'équilibre pour des posologies de 75 mg et 150 mg 2 fois par semaine a diminué de 29% et 36% chez les patients pesant plus de 100 kg, par comparaison avec les patients pesant entre 50 kg et 100 kg.
• -Insuffisance hépatique
• -Dans une étude de phase 1, après l'administration d'une dose sous-cutanée unique de 75 mg, l'exposition à l'alirocumab des sujets présentant une insuffisance hépatique légère à modérée a été légèrement reduit comparée à celle des sujets présentant une fonction hépatique normale. Aucune donnée n'est disponible pour les patients souffrant d'une insuffisance hépatique grave.
• -Insuffisance rénale
• -Étant donné que les anticorps monoclonaux ne sont pas connus pour être éliminés par la voie rénale, la fonction rénale ne devrait pas influencer les propriétés pharmacocinétiques de l'alirocumab. Les analyses pharmacocinétiques de la population indiquent qu'une insuffisance rénale légère à modérée n'exerçait probablement pas d'influence pertinent sur les propriétés pharmacocinétiques de l'alirocumab. Aucune donnée n'est disponible pour les patients souffrant d'une insuffisance rénale grave.
• -
• +Une analyse pharmacocinétique de population a montré que le poids corporel exerce une légère influence sur l’exposition à l’alirocumab, probablement sans conséquence sur l’efficacité ou l’innocuité. L’exposition à l’alirocumab (ASC0-14j) à l’état d’équilibre pour des posologies de 75 mg et 150 mg 2 fois par semaine a diminué de 29% et 36% chez les patients pesant plus de 100 kg, par comparaison avec les patients pesant entre 50 kg et 100 kg.
• -L'effet pharmacodynamique de l'alirocumab, c'est-à-dire de réduction du taux de LDL-C, est indirect et médié par la liaison à la PCSK9. Une réduction concentration-dépendante des taux de PCSK9 libre et de LDL-C est observée jusqu'à ce que la saturation de la cible soit atteinte. À saturation de la liaison à la PCSK9, des augmentations supplémentaires des concentrations d'alirocumab n'entraînent pas de réduction supplémentaire du taux de LDL-C. Cependant, une durée prolongée de l'effet réducteur du taux de LDL-C est observée.
• +L’effet pharmacodynamique de l’alirocumab, c’est-à-dire de réduction du taux de LDL-C, est indirect et médié par la liaison à la PCSK9. Une réduction concentration-dépendante des taux de PCSK9 libre et de LDL-C est observée jusqu’à ce que la saturation de la cible soit atteinte. À saturation de la liaison à la PCSK9, des augmentations supplémentaires des concentrations d’alirocumab n’entraînent pas de réduction supplémentaire du taux de LDL-C. Cependant, une durée prolongée de l’effet réducteur du taux de LDL-C est observée.
• +Troubles de la fonction hépatique
• +Dans une étude de phase 1, après l’administration d’une dose sous-cutanée unique de 75 mg, l’exposition à l’alirocumab des sujets présentant une insuffisance hépatique légère à modérée a été légèrement reduit comparée à celle des sujets présentant une fonction hépatique normale. Aucune donnée n’est disponible pour les patients souffrant d’une insuffisance hépatique grave.
• +Troubles de la fonction rénale
• +Étant donné que les anticorps monoclonaux ne sont pas connus pour être éliminés par la voie rénale, la fonction rénale ne devrait pas influencer les propriétés pharmacocinétiques de l’alirocumab. Les analyses pharmacocinétiques de la population indiquent qu’une insuffisance rénale légère à modérée n’exerçait probablement pas d’influence pertinent sur les propriétés pharmacocinétiques de l’alirocumab. Aucune donnée n’est disponible pour les patients souffrant d’une insuffisance rénale grave.
• +Patients âgés
• +Sur la base d’une analyse pharmacocinétique de la population, l’âge a été associé à une légère différence de l’exposition à l’alirocumab au stade d’équilibre, probablement sans influence sur l’efficacité ou l’innocuité. L’exposition à l’alirocumab à l’état d’équilibre (ASC0-14j) pour des posologies de 75 mg et 150 mg 2 fois par semaine a augmenté de 10% à 36% chez les patients âgés de plus de 75 ans par comparaison avec les patients âgés de moins de 65 ans.
• +Polymorphismes génétiques
• +Sur la base d’une analyse pharmacocinétique de la population, la race n’a pas exercé d’influence sur les propriétés pharmacocinétiques de l’alirocumab. Suite à l’administration sous-cutanée d’une dose unique de 100 mg à 300 mg d’alirocumab, aucune différence significative n’a été observée en termes d’exposition entre les sujets sains japonais et blancs.
• +Sur la base d’une analyse pharmacocinétique de la population, le sexe n’a pas exercé d’influence sur les propriétés pharmacocinétiques de l’alirocumab.
• +
• -Les données non cliniques ne révèlent aucun risque spécifique pour les humains, sur la base d'évaluations de la pharmacologie de sécurité, de la toxicité des doses répétées et de la toxicité pour la reproduction et le développement.
• -Aucune étude relative à la carcinogénicité, à la mutagénicité et à la génotoxicité n'a été réalisée.
• -Des études relatives à la toxicologie reproductive, réalisées chez le rat et le singe, ont indiqué que l'alirocumab, comme les autres anticorps IgG, traverse la barrière placentaire.
• -Aucun effet indésirable n'a été observé sur les marqueurs de substitution de la fertilité (p.ex. cyclicité œstrale, volume testiculaire, volume d'éjaculation, motilité du sperme ou nombre total de spermatozoïdes par éjaculation) chez le singe, et aucun résultat anormal lié à l'alirocumab n'a été observé au niveau des tissus reproducteurs sur les plans anatomique, pathologique ou histopathologique dans les études de toxicologie réalisées chez le rat ou le singe.
• -Les descendants de singes ayant reçu des doses élevées d'alirocumab une fois par semaine tout au long de la gestation ont présenté une réponse immunitaire secondaire plus faible après provocation antigénique que les animaux témoins. Aucun autre signe de trouble immunitaire n'a été observé chez les descendants.
• +Les données non cliniques ne révèlent aucun risque spécifique pour les humains, sur la base d’évaluations de la pharmacologie de sécurité, de la toxicité des doses répétées et de la toxicité pour la reproduction et le développement.
• +Mutagénicité
• +Aucune étude relative à la génotoxicité et à la mutagénicité n’a été réalisée.
• +Carcinogénicité
• +Aucune étude relative à la carcinogénicité n’a été réalisée.
• +Toxicité sur la reproduction
• +Des études relatives à la toxicologie reproductive, réalisées chez le rat et le singe, ont indiqué que l’alirocumab, comme les autres anticorps IgG, traverse la barrière placentaire.
• +Aucun effet indésirable n’a été observé sur les marqueurs de substitution de la fertilité (p.ex. cyclicité œstrale, volume testiculaire, volume d’éjaculation, motilité du sperme ou nombre total de spermatozoïdes par éjaculation) chez le singe, et aucun résultat anormal lié à l’alirocumab n’a été observé au niveau des tissus reproducteurs sur les plans anatomique, pathologique ou histopathologique dans les études de toxicologie réalisées chez le rat ou le singe.
• +Les descendants de singes ayant reçu des doses élevées d’alirocumab une fois par semaine tout au long de la gestation ont présenté une réponse immunitaire secondaire plus faible après provocation antigénique que les animaux témoins. Aucun autre signe de trouble immunitaire n’a été observé chez les descendants.
• -Aucune donnée de tolérance n'ayant été effectuée, ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments.
• +Aucune étude de tolérance n'ayant été effectuée, ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments.
• -Praluent ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• -Remarques concernant le stockage
• -Conserver ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
• -Conserver au réfrigérateur (2 °C à 8 °C). Ne pas congeler.
• -Conserver la seringue ou le stylo dans l'emballage extérieur pour la protéger de la lumière.
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Conserver hors de portée des enfants.
• +Conserver au réfrigérateur (2-8°C).
• +Ne pas congeler.
• +Praluent peut être conservé en dehors du réfrigérateur à une température ne dépassant pas 25 °C et à l'abri de la lumière jusqu'à 30 jours maximum. Une fois sorti du réfrigérateur, le médicament doit être utilisé dans les 30 jours ou éliminé.
• +Conserver le stylo dans dans son carton pour le protéger de la lumière.
• -Le médicament ne doit pas rester hors du réfrigérateur plus de 24 heures à une température de 25 °C.
• -65661, 65882 (Swissmedic).
• +65882 (Swissmedic).
• -Solution de 75 mg à injecter dans une seringue pré-remplie: boites de 1, 2 ou 6 seringues (B)
• -Solution de 150 mg à injecter dans une seringue pré-remplie: boites de 1, 2 ou 6 seringues (B)
• -Solution de 75 mg à injecter dans un stylo pré-rempli: boites de 2 ou 6 stylos (B)
• -Solution de 150 mg à injecter dans un stylo pré-rempli: boites de 2 ou 6 stylos (B)
• +Solution de 75 mg à injecter en stylo pré-rempli: boites de 1, 2 ou 6* stylos (B)
• +Solution de 150 mg à injecter en stylo pré-rempli: boites de 2 ou 6* stylos (B)
• +Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
• +* Actuellement indisponible
• -Avril 2016.
• +Novembre 2020.