• +Colite et perforation de la paroi de l’estomac ou de l’intestin (perforation gastrique/intestinale)
• +Des cas de colite et de perforation de la paroi de l’estomac ou de l’intestin (perforation gastrique/intestinale), y compris des cas ayant une issue fatale, sont survenus chez des patients qui prenaient Mekinist en monothérapie ou en association (voir «Effets indésirables»). Le traitement par Mekinist en monothérapie ou en association avec le dabrafénib doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant des facteurs de risque de perforation gastrique/intestinale, y compris des antécédents de diverticulite ou de métastases du tractus gastro-intestinal. L’utilisation concomitante de médicaments connus pour être associés à un risque de perforation gastro-intestinale (p.ex. bévacizumab, aflibercept et d’autres inhibiteurs de l’angiogenèse) doit par ailleurs être évitée.
• +Une prise en charge médicale immédiate est nécessaire lorsqu’un patient présente des symptômes de colite ou de perforation gastrique ou intestinale.
• -Sous tramétinib, en association avec le dabrafénib, une diminution de la FEVG a été mentionnée (voir «Effets indésirables»). Dans les études cliniques, la durée médiane jusqu'au début de la première apparition d'un dysfonctionnement ventriculaire gauche, d'une insuffisance cardiaque et d'une chute de la FEVG, chez les patients traités avec le tramétinib en association avec le dabrafénib, se situait entre 2 et 5 mois. La prudence s'impose lors de l'utilisation du tramétinib chez des patients souffrant de maladies susceptibles de limiter la fonction ventriculaire gauche. La FEVG doit être évaluée chez tous les patients avant le traitement avec le tramétinib, un mois après le commencement du traitement et ensuite, environ tous les 3 mois pendant le traitement (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Sous tramétinib, en association avec le dabrafénib, une diminution de la FEVG a été mentionnée (voir «Effets indésirables»). Dans les études cliniques, la durée médiane jusqu'au début de la première apparition d'un dysfonctionnement ventriculaire gauche, d'une insuffisance cardiaque et d'une chute de la FEVG, chez les patients traités avec le tramétinib en association avec le dabrafénib, se situait entre deux et cinq mois. La prudence s'impose lors de l'utilisation du tramétinib chez des patients souffrant de maladies susceptibles de limiter la fonction ventriculaire gauche. La FEVG doit être évaluée chez tous les patients avant le traitement avec le tramétinib, un mois après le commencement du traitement et ensuite, environ tous les 3 mois pendant le traitement (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Dans les études cliniques sur le tramétinib en association avec le dabrafénib, une éruption cutanée s'est développée chez environ 30% des patients (voir «Effets indésirables»). Ces cas étaient majoritairement de degré de gravité 1 ou 2 et n'ont exigé ni une interruption du traitement, ni une réduction de la posologie.
• +Dans les études cliniques sur le tramétinib en association avec le dabrafénib, une éruption cutanée s'est développée chez environ 20-30% des patients (voir «Effets indésirables»). Ces cas étaient majoritairement de degré de gravité 1 ou 2 et n'ont exigé ni une interruption du traitement, ni une réduction de la posologie.
• -Il n'existe aucune donnée sur le tramétinib chez la femme enceinte. Des études réalisées sur des animaux ont montré une toxicité pour la reproduction (voir «Données précliniques»). C'est pourquoi le tramétinib en monothérapie ou en association avec le dabrafénib ne devrait pas être utilisé pendant la grossesse, à moins que cela soit clairement nécessaire. Avant le début d'un traitement, un test de grossesse doit être effectué.
• -Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement et pendant les 4 premiers mois qui suivent l'arrêt du traitement. Si le tramétinib avec le dabrafénib est utilisé au cours d'une grossesse ou si une grossesse survient pendant le traitement, il convient d'informer du risque potentiel pour l'enfant à naître.
• -Les femmes en âge de procréer, qui reçoivent le tramétinib en association avec le dabrafénib, doivent être informées que le dabrafénib peut diminuer l'activité des moyens de contraception hormonaux et que des méthodes alternatives, comme une méthode de barrière, doivent être utilisées.
• +Il n’existe aucune donnée sur le tramétinib chez la femme enceinte. Des études réalisées sur des animaux ont montré une toxicité pour la reproduction (voir «Données précliniques»).
• +C’est pourquoi le tramétinib en monothérapie ou en association avec le dabrafénib ne devrait pas être utilisé pendant la grossesse, à moins que cela soit clairement nécessaire.
• +Avant le début d’un traitement, un test de grossesse doit être effectué.
• +Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement et pendant les 4 premiers mois qui suivent l’arrêt du traitement. Si Mekinist est utilisé avec le dabrafénib au cours d’une grossesse ou si une grossesse survient pendant le traitement, il faut informer la patiente du risque potentiel pour l’enfant à naître.
• +Les femmes en âge de procréer, qui reçoivent Mekinist en association avec le dabrafénib, doivent être informées que le dabrafénib peut diminuer l’activité des moyens de contraception hormonaux et que des méthodes contraceptives alternatives, comme une méthode de barrière, doivent être utilisées (voir «Interactions»).
• -On ignore si le tramétinib est excrété dans le lait maternel. Un risque pour l'enfant allaité ne peut être exclu car de nombreux médicaments sont excrétés dans le lait maternel. Le tramétinib en monothérapie ou en association avec le dabrafénib ne devrait pas être administré à la mère allaitante. En considérant l'importance de l'allaitement pour l'enfant et le bénéfice du traitement pour la mère, il conviendra de mettre fin soit à l'allaitement, soit au traitement avec le tramétinib en monothérapie ou en association avec le dabrafénib.
• +On ignore si le tramétinib est excrété dans le lait maternel. Un risque pour l’enfant allaité ne peut être exclu car de nombreux médicaments sont excrétés dans le lait maternel. Le tramétinib en monothérapie ou en association avec le dabrafénib ne devrait pas être administré à la mère allaitante. En considérant l’importance de l’allaitement pour l’enfant et le bénéfice du traitement pour la mère, il conviendra de mettre fin soit à l’allaitement, soit au traitement avec le tramétinib en monothérapie ou en association avec le dabrafénib.
• +Fertilité
• +Aucune donnée sur la fertilité chez l’être humain n’est disponible pour l’association de Mekinist et du dabrafénib. Des effets indésirables sur les organes reproducteurs mâles et femelles ont été observés chez l’animal (voir «Données précliniques»).
• +Il convient de signaler un risque potentiel de détérioration possiblement irréversible de la spermatogenèse aux patients masculins.
• +
• -Tableau 3: Effets indésirables spécifiques de la combinaison du tramétinib et du dabrafénib survenus au cours des deux études randomisées de phase III portant sur l'association, MEK115306 et MEK116513
• +Tableau 3: Effets indésirables survenus au cours des deux études randomisées de phase III portant sur l'association, MEK115306 et MEK116513
• -Occasionnel Pancréatite
• +Occasionnel Pancréatite, perforation gastro-intestinale, colite
• -L’action potentielle d’allongement du QT du tramétinib en monothérapie a été étudiée dans une étude indépendante de phase I, spécialement conçue à cet effet, comprenant 35 participants avec des tumeurs solides (dont 30 ont achevé l’étude).
• +L’action potentielle d’allongement du QT du tramétinib a été étudiée dans une étude indépendante de phase I, spécialement conçue à cet effet, comprenant 35 participants avec des tumeurs solides (dont 32 ont achevé l’étude).
• -Cette étude n’a pas permis de constater un allongement de l’intervalle QTcF dû au tramétinib après administration répétée de 2 mg de tramétinib, y compris l’administratoin unique de la dose suprathérapeutique de 3 mg au jour 15. L‘analyse de la relation entre la modification de l’intervalle QTcF depuis le début de l’étude et les concentrations plasmatiques du tramétinib et la modification prédite du segment QTcF a montré qu’il n’existait aucun rapport évident entre l’intervalle QTcF et les concentrations plasmatiques du tramétinib, avec une pente extrêmement faible de la droite de régression modélisée: tendance de 0.0577 msec/ng/ml (IC 95% -0.124, 0.239).
• +Cette étude n’a pas permis de constater un allongement de l’intervalle QTcF dû au tramétinib après administration répétée de 2 mg de tramétinib, y compris l’administratoin unique de la dose suprathérapeutique de 3 mg au jour 15. L‘analyse de la relation entre la modification de l’intervalle QTcF depuis le début de l’étude et les concentrations plasmatiques du tramétinib et la modification prédite du segment QTcF montre qu’il n’existait aucun rapport évident entre l’intervalle QTcF et les concentrations plasmatiques du tramétinib, avec une pente extrêmement faible de la droite de régression modélisée: tendance de 0.0577 msec/ng/ml (IC 95% -0.124, 0.239).
• -Septembre 2016.
• +Mars 2017.