• -Mannitol, cellulose microcristalline, hypromellose, croscarmellose sodique,stéarate de magnésium, laurylsulfate de sodium, silice colloïdale, dioxyde de titane (E 171), polyéthylèneglycol, oxyde de fer jaune (E 172, pour les comprimés de 0.5 mg), polysorbate 80 et oxyde de fer rouge (E 172, pour les comprimés de 2 mg). La teneur totale en sodium est de 0.199 mg pour les comprimés de 0.5 mg et de 0.232 mg pour les comprimés de 2 mg.
• +Mannitol, cellulose microcristalline, hypromellose, croscarmellose sodique, stéarate de magnésium, laurylsulfate de sodium, silice colloïdale, dioxyde de titane (E 171), polyéthylèneglycol, oxyde de fer jaune (E 172, pour les comprimés de 0.5 mg), polysorbate 80 et oxyde de fer rouge (E 172, pour les comprimés de 2 mg). La teneur totale en sodium est de 0.199 mg pour les comprimés de 0.5 mg et de 0.232 mg pour les comprimés de 2 mg.
• -Lors de l'utilisation de Mekinist en association avec le dabrafénib, la dose recommandée de Mekinist se situe à 2 mg par voie orale une fois par jour et la dose recommandée de dabrafénib est de 150 mg par voie orale deux fois par jour (voir «Efficacité clinique»).
• +Lors de l'utilisation de Mekinist en association avec le dabrafénib, la dose recommandée de Mekinist est de 2 mg par voie orale une fois par jour et la dose recommandée de dabrafénib est de 150 mg par voie orale deux fois par jour (voir «Efficacité clinique»).
• -Les recommandations relatives aux ajustements posologiques du dabrafénib sont retrouvées dans l'information professionnelle du dabrafénib (voir «Posologie/Mode d'emploi»). L'ajustement de la dose de Mekinist à moins de 1 mg par jour n'est pas recommandé.
• -Tableau 2: Procédures lors de l'ajustement posologique de Mekinist en association avec le dabrafénib
• +Les recommandations relatives aux ajustements posologiques du dabrafénib sont à consulter dans l'information professionnelle du dabrafénib (voir «Posologie/Mode d'emploi»). L'ajustement de la dose de Mekinist à moins de 1 mg par jour n'est pas recommandé.
• +Tableau 2: Procédures lors de l'ajustement posologique de Mekinist en association avec le dabrafénib (à l'exception de la pyrexie)
• +Traitement de la pyrexie: les traitements doivent être interrompus (Mekinist s'il est utilisé en monothérapie, ou tant Mekinist que le dabrafénib si l'on utilise l'association) lorsque la température corporelle du patient est ≥38 °C (≥100.4 °F). En cas de récidive, le traitement peut également être interrompu aux premiers symptômes de pyrexie. Un traitement par un antipyrétique tel que l'ibuprofène ou le paracétamol doit être initié. Il convient de surveiller les patients quant aux signes et symptômes d'une infection (voir rubrique «Mises en garde et précautions»). Le traitement par Mekinist ou tant par Mekinist que par le dabrafénib, lorsqu'ils sont utilisés en association, peut être repris en cas d'absence de symptôme pendant au moins 24 heures: (1) à la même posologie ou (2) à une posologie réduite si la pyrexie était récidivante et/ou accompagnée d'autres symptômes sévères tels que déshydratation, hypotension ou insuffisance rénale. L'utilisation de corticoïdes par voie orale doit être envisagée dans le cas où les antipyrétiques ne sont pas suffisamment efficaces.
• -·Fraction d'éjection réduite du ventricule gauche (FEVG)
• +·Fraction d'éjection du ventricule gauche (FEVG) réduite
• -Chez les patients qui sont traités avec Mekinist en association avec le dabrafénib, le traitement avec Mekinist doit être interrompu chez les patients avec une diminution absolue et asymptomatique de la FEVG >10% par rapport au début du traitement et une fraction d'éjection inférieure à la limite inférieure de la normale (LIN) pour l'établissement concerné (voir «Mises en garde et précautions»). Aucune adaptation posologique du dabrafénib n'est requise. Lorsque la FEVG est rétablie, le traitement par Mekinist peut être repris, mais à une dose réduite d'un palier et sous une surveillance étroite. Lors d'un dysfonctionnement cardiaque ventriculaire gauche de degré 3 ou 4 ou lorsque la FEVG ne peut pas être rétablie, Mekinist doit être définitivement arrêté.
• -Traitement de l'occlusion veineuse rétinienne (OVR), du décollement de l'épithélium pigmentaire de la rétine/ décollement de la rétine (RPED [retinal pigment epithelial detachment]) et de la choriorétinopathie
• +Chez les patients qui sont traités avec Mekinist en association avec le dabrafénib, le traitement avec Mekinist doit être interrompu chez les patients avec une diminution absolue et asymptomatique de la FEVG > 10% par rapport au début du traitement et une fraction d'éjection inférieure à la limite inférieure de la normale (LIN) pour l'établissement concerné (voir «Mises en garde et précautions»). Aucune adaptation posologique du dabrafénib n'est requise. Lorsque la FEVG est rétablie, le traitement par Mekinist peut être repris, mais à une dose réduite d'un palier et sous une surveillance étroite. Lors d'un dysfonctionnement cardiaque ventriculaire gauche de degré 3 ou 4 ou lorsque la FEVG ne peut pas être rétablie, Mekinist doit être définitivement arrêté.
• +Traitement de l'occlusion veineuse rétinienne (OVR), du décollement de l'épithélium pigmentaire de la rétine/décollement de la rétine (RPED [retinal pigment epithelial detachment]) et de la choriorétinopathie
• -Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère. Dans une analyse pharmacocinétique de population, la clairance orale du tramétinib, et ainsi également l'exposition, n'étaient pas significativement différentes entre les patients avec une insuffisance hépatique légère et les patients avec un foie sain (voir «Pharmacocinétique»). On ne possède pas de données cliniques de personnes avec insuffisance hépatique modérée à très grave, on ne peut donc pas déterminer si la dose initiale doit être ajustée.
• +Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère. Dans une analyse pharmacocinétique de population, la clairance orale du tramétinib, et ainsi également l'exposition, n'étaient pas significativement différentes entre les patients avec une insuffisance hépatique légère et les patients avec un foie sain (voir «Pharmacocinétique»). On ne possède pas de données cliniques de personnes avec insuffisance hépatique modérée à sévère, on ne peut donc pas déterminer si la dose initiale doit être ajustée.
• -Carcinome cutané à cellules squameuses (cutaneous Squamous Cell Carcinoma, cuSCC)
• +Carcinome épidermoïde cutané (cutaneous Squamous Cell Carcinoma, cuSCC)
• -Dans une étude de phase 3, un cuSCC a été rapporté chez 2% des patients, qui avaient reçu Mekinist en association avec le dabrafénib, et chez 9% des patients qui avaient reçu le dabrafénib en monothérapie. La durée moyenne jusqu'au diagnostic de la première apparition de cuSCC dans le bras de traitement combiné était de 222 jours (avec une plage allant de 56 à 328 jours) et de 57 jours (avec une plage de 9 à 169 jours) dans le bras de monothérapie au dabrafénib.
• -Avant le début du traitement avec le dabrafénib, un examen de la peau devrait être effectué, également pendant le traitement avec le dabrafénib, tous les 2 mois pendant tout le traitement. La surveillance devrait être poursuivie tous les 2 à 3 mois pendant 6 mois après la fin du traitement avec le dabrafénib ou jusqu'à ce qu'un autre traitement antinéoplasique soit commencé.
• -Les cas de cuSCC devraient pris en charge par une exérèse chirurgicale et ne nécessitent pas de modification du traitement. Des instructions devraient être données aux patients d'informer immédiatement leur médecin si de nouvelles lésions se forment.
• +Dans une étude de phase 3, un cuSCC a été rapporté chez 2% des patients qui avaient reçu Mekinist en association avec le dabrafénib, et chez 9% des patients qui avaient reçu le dabrafénib en monothérapie. La durée moyenne jusqu'au diagnostic de la première apparition de cuSCC dans le bras de traitement combiné était de 222 jours (avec une plage allant de 56 à 328 jours) et de 57 jours (avec une plage de 9 à 169 jours) dans le bras de monothérapie au dabrafénib.
• +Avant le début du traitement avec le dabrafénib, un examen de la peau doit être effectué, également pendant le traitement avec le dabrafénib, tous les 2 mois pendant tout le traitement. La surveillance doit être poursuivie tous les 2 à 3 mois pendant 6 mois après la fin du traitement avec le dabrafénib ou jusqu'à ce qu'un autre traitement antinéoplasique soit commencé.
• +Les cas de cuSCC doivent être pris en charge par une exérèse chirurgicale et ne nécessitent pas de modification du traitement. Des instructions devraient être données aux patients d'informer immédiatement leur médecin si de nouvelles lésions se forment.
• -Dans une étude de phase III, un cas de nouveau mélanome primitif chez un patient qui recevait Mekinist en association avec le dabrafénib, a été mentionné, lequel mélanome est apparu 110 jours après le début de l'étude (< 1%). Les cas de nouveau mélanome primaire peuvent être pris en charge par une exérèse chirurgicale et ne nécessitent pas de modification du traitement. La surveillance des lésions cutanées devrait être effectuée de la même manière que pour le cuSCC.
• +Dans une étude de phase III, un cas de nouveau mélanome primitif chez un patient qui recevait Mekinist en association avec le dabrafénib a été mentionné, lequel mélanome est apparu 110 jours après le début de l'étude (< 1%). Les cas de nouveau mélanome primaire peuvent être pris en charge par une exérèse chirurgicale et ne nécessitent pas de modification du traitement. La surveillance des lésions cutanées devrait être effectuée de la même manière que pour le cuSCC.
• -Après l'arrêt du dabrafénib, la surveillance des tumeurs malignes secondaires/récidivantes non cutanées devrait être poursuivie pendant au moins 6 mois ou jusqu'à ce qu'un autre traitement antinéoplasique soit commencé.
• +Après l'arrêt du dabrafénib, la surveillance des tumeurs malignes secondaires/récidivantes non cutanées doit être poursuivie pendant au moins 6 mois ou jusqu'à ce qu'un autre traitement antinéoplasique soit commencé.
• -Dans les études cliniques sur Mekinist en association avec le dabrafénib, la survenue de pyrexie a été rapportée. La majorité des évènements de pyrexie est survenue au cours du premier mois du traitement. Environ un tiers des patients sous le traitement combiné, chez lesquels une pyrexie s'est développée, a présenté trois événements ou plus. La pyrexie peut être accompagnée de frissons importants, de déshydratation et d'hypotension, ce qui peut conduire dans de nombreux cas à une insuffisance rénale aiguë. Pendant et après des évènements graves de pyrexie, la créatinine sérique et la fonction rénale devraient être surveillées. Des évènements fébriles non infectieux, graves ont été observés. Dans les études cliniques, ces évènements ont bien répondu aux interruptions et/ou aux réductions posologiques, ainsi qu'aux soins de support (notamment l'administration d'antipyrétiques non stéroïdiens et stéroïdiens).
• -En cas de survenue de pyrexie, il n'est pas nécessaire de réduire la dose de Mekinist. Voir l'information professionnelle du dabrafénib pour de plus amples informations concernant le traitement de la pyrexie (voir «Posologie/mode d'emploi»).
• +Dans les études cliniques sur Mekinist en association avec le dabrafénib, la survenue de pyrexie a été rapportée. La majorité des évènements de pyrexie est survenue au cours du premier mois du traitement. Environ un tiers des patients sous le traitement combiné, chez lesquels une pyrexie s'est développée, a présenté trois événements ou plus. La pyrexie peut être accompagnée de frissons importants, de déshydratation et d'hypotension, ce qui peut conduire dans certains cas à une insuffisance rénale aiguë. Pendant et après des évènements graves de pyrexie, la créatinine sérique et la fonction rénale doivent être surveillées. Des évènements fébriles non infectieux graves ont été observés. Dans les études cliniques, ces évènements ont bien répondu aux interruptions et/ou aux réductions posologiques, ainsi qu'aux soins de support (notamment l'administration d'antipyrétiques non stéroïdiens et stéroïdiens). Une comparaison portant sur 1810 patients de plusieurs études, qui étaient traités par l'association, a montré une réduction de l'incidence de la pyrexie sévère et d'autres événements indésirables liés à la pyrexie lorsque le traitement tant par Mekinist que par le dabrafénib était interrompu, comparé à l'interruption du dabrafénib seul. Une interruption de Mekinist mais également du dabrafénib est donc recommandée lorsque la température corporelle du patient est ≥38 °C (≥100.4 °F). En cas de récidive, le traitement peut également être interrompu aux premiers symptômes de pyrexie (voir les rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Efficacité clinique»).
• +Voir l'information professionnelle du dabrafénib pour de plus amples informations concernant le traitement de la pyrexie (voir «Posologie/mode d'emploi»).
• -Des cas de réactions cutanées indésirables graves (SCARS, severe adverse skin reactions) ont été rapportés sous traitement par Mekinist en association avec Tafinlar. Il s'agit notamment du syndrome de Stevens-Johnson et de la réaction médicamenteuse avec symptômes systémiques et éosinophilie (DRESS, drug reaction with systemic symptoms and eosinophilia), qui peuvent engager le pronostic vital ou être d'issue fatale. Les patients doivent donc être informés des différents signes et symptômes avant le début du traitement. Pendant le traitement, les patients doivent faire l'objet d'une étroite surveillance pour détecter les réactions cutanées. Si des signes et des symptômes d'une réaction cutanée indésirable grave surviennent, le traitement par Mekinist et Tafinlar doit être arrêté.
• +Des cas de réactions cutanées indésirables graves (SCARS, severe adverse skin reactions) ont été rapportés sous traitement par Mekinist en association avec le dabrafénib. Il s'agit notamment du syndrome de Stevens-Johnson et de la réaction médicamenteuse avec symptômes systémiques et éosinophilie (DRESS, drug reaction with systemic symptoms and eosinophilia), qui peuvent engager le pronostic vital ou être d'issue fatale. Les patients doivent donc être informés des différents signes et symptômes avant le début du traitement. Pendant le traitement, les patients doivent faire l'objet d'une étroite surveillance pour détecter les réactions cutanées. Si des signes et des symptômes d'une réaction cutanée indésirable grave surviennent, le traitement par Mekinist et le dabrafénib doit être arrêté.
• -Des TVP et EP peuvent survenir lors de l'utilisation de Mekinist seul ou en association avec le dabrafénib. Les patients doivent recevoir l'instruction de se consulter immédiatement un médecin en cas de symptômes d'une embolie pulmonaire ou d'une thrombose veineuse profonde tels qu'une dyspnée, une douleur thoracique ou un gonflement du bras ou de la jambe. En cas d'embolie pulmonaire engageant le pronostic vital, le traitement par le tramétinib et le dabrafénib doit être définitivement arrêté.
• +Des TVP et EP peuvent survenir lors de l'utilisation de Mekinist en association avec le dabrafénib. Les patients doivent recevoir l'instruction de consulter immédiatement un médecin si des symptômes d'une embolie pulmonaire ou d'une thrombose veineuse profonde surviennent.
• -L'administration répétée d'une dose de 2 mg de tramétinib une fois par jour n'a eu aucune influence sur la Cmax et l'ASC d'une dose unique du substrat de CYP2C8/CYP3A4, le dabrafénib.
• +L'administration répétée d'une dose de 2 mg de tramétinib une fois par jour n'a eu aucune influence sur la Cmax et l'ASC d'une dose unique du dabrafénib, un substrat du CYP2C8/CYP3A4.
• -Les données découlant de recherches in vitro et in vivo suggèrent que le tramétinib n'influence vraisemblablement pas la pharmacocinétique d'autres médicaments. D'après les résultats d'études in vitro, le tramétinib n'est pas un inhibiteur de CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2D6 et CYP3A4. In vitro, le tramétinib s'est révélé être un inhibiteur de CYP2C8, CYP2C9 et CYP2C19, un inducteur de CYP3A4 ainsi qu'un inhibiteur des transporteurs OAT1, OAT3, OCT2, MATE1, OATP1B1, OATP1B3, Pgp et BCRP. En raison de la faible dose et la faible exposition systémique clinique par rapport à la puissance in vitro de l'inhibition et respectivement, l'induction, le tramétinib n'est pas considéré comme un inhibiteur et respectivement, inducteur in vivo de ces enzymes et respectivement transporteurs.
• +Les données découlant de recherches in vitro et in vivo suggèrent que le tramétinib n'influence vraisemblablement pas la pharmacocinétique d'autres médicaments. D'après les résultats d'études in vitro, le tramétinib n'est pas un inhibiteur du CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2D6 et CYP3A4. In vitro, le tramétinib s'est révélé être un inhibiteur du CYP2C8, CYP2C9 et CYP2C19, un inducteur du CYP3A4 ainsi qu'un inhibiteur des transporteurs OAT1, OAT3, OCT2, MATE1, OATP1B1, OATP1B3, Pgp et BCRP. En raison de la faible dose et de la faible exposition systémique clinique par rapport à la puissance in vitro de l'inhibition et respectivement, de l'induction, le tramétinib n'est pas considéré comme un inhibiteur et respectivement, inducteur in vivo de ces enzymes et transporteurs.
• -Les données découlant de recherches in vitro et in vivo suggèrent que la pharmacocinétique du tramétinib n'est vraisemblablement pas influencée par d'autres médicaments. Le tramétinib n'est pas un substrat des enzymes CYP, ni des transporteurs BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1, OCT1, MRP2 et MATE1. Le tramétinib est désacétylé par les carboxylestérases; des interactions médicamenteuses, pour lesquelles des estérases sont en concurrence, ne sont pas décrites dans la littérature. Le tramétinib est un substrat in vitro du transporteur d'efflux Pgp, une influence par inhibition de ces transporteurs est cependant peu vraisemblable étant donné la perméabilité passive élevée et la biodisponibilité élevée. Après administration simultanée du tramétinib avec l'inducteur de CYP3A4 dabrafénib, la Cmax et l'ASC du tramétinib après administration répétée correspondaient à l'exposition observée sous monothérapie; ceci montre qu'un inducteur du CYP3A4 n'a aucune influence sur l'exposition au tramétinib.
• +Les données découlant de recherches in vitro et in vivo suggèrent que la pharmacocinétique du tramétinib n'est vraisemblablement pas influencée par d'autres médicaments. Le tramétinib n'est pas un substrat des enzymes du CYP, ni des transporteurs BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1, OCT1, MRP2 et MATE1. Le tramétinib est désacétylé par les carboxylestérases; des interactions médicamenteuses, pour lesquelles des estérases sont en concurrence, ne sont pas décrites dans la littérature. Le tramétinib est un substrat in vitro du transporteur d'efflux Pgp, une influence par inhibition de ces transporteurs est cependant peu vraisemblable étant donné la perméabilité passive élevée et la biodisponibilité élevée. Après administration simultanée du tramétinib avec l'inducteur du CYP3A4 dabrafénib, la Cmax et l'ASC du tramétinib après administration répétée correspondaient à l'exposition observée sous monothérapie; ceci montre qu'un inducteur du CYP3A4 n'a aucune influence sur l'exposition au tramétinib.
• -Hommes: les patients de sexe masculin (également ceux chez lesquels une vasectomie a été effectuée) ayant des partenaires sexuelles qui sont enceintes, qui le sont éventuellement ou qui peuvent tomber enceintes, doivent utiliser des préservatifs lors des rapports sexuels pendant la monothérapie avec Mekinist ou le traitement combiné par Mekinist et Tafinlar, ainsi que pendant au moins 16 semaines après l'arrêt du traitement par Mekinist.
• +Hommes: les patients de sexe masculin (également ceux chez lesquels une vasectomie a été effectuée) ayant des partenaires sexuelles qui sont enceintes, qui le sont éventuellement ou qui peuvent tomber enceintes, doivent utiliser des préservatifs lors des rapports sexuels pendant la monothérapie avec Mekinist ou le traitement combiné par Mekinist et le dabrafénib, ainsi que pendant au moins 16 semaines après l'arrêt du traitement par Mekinist.
• -Il n'existe aucune donnée sur l'effet de Mekinist sur l'enfant allaité ou l'effet de Mekinist sur la production du lait. On ignore si le tramétinib est excrété dans le lait maternel. Un risque pour l'enfant allaité ne peut être exclu car de nombreux médicaments sont excrétés dans le lait maternel. Mekinist ne devrait pas être administré à la mère allaitante. En considérant l'importance de l'allaitement pour l'enfant et le bénéfice du traitement pour la mère, il conviendra de mettre fin soit à l'allaitement, soit au traitement par Mekinist.
• +Il n'existe aucune donnée sur l'effet de Mekinist sur l'enfant allaité ou l'effet de Mekinist sur la production du lait. On ignore si le tramétinib est excrété dans le lait maternel. Un risque pour l'enfant allaité ne peut être exclu car de nombreux médicaments sont excrétés dans le lait maternel. Mekinist ne doit pas être administré à la mère allaitante. En considérant l'importance de l'allaitement pour l'enfant et le bénéfice du traitement pour la mère, il conviendra de mettre fin soit à l'allaitement, soit au traitement par Mekinist.
• -Il n'existe aucune étude sur les effets de Mekinist sur l'aptitude à la conduite ou à l'utilisation de machines. Etant donné la pharmacologie du tramétinib, il ne devrait exister aucune influence défavorable sur ces activités. L'état clinique du patient et le profil des effets indésirables de Mekinist doivent être pris en compte lors de l'évaluation de la capacité du patient à effectuer des tâches qui font appel à la capacité de jugement ou à des aptitudes motrices ou cognitives.
• +Aucune étude sur les effets de Mekinist sur l'aptitude à la conduite ou à l'utilisation de machines n'a été effectuée. Etant donné la pharmacologie du tramétinib, il ne devrait exister aucune influence défavorable sur ces activités. L'état clinique du patient et le profil des effets indésirables de Mekinist doivent être pris en compte lors de l'évaluation de la capacité du patient à effectuer des tâches qui font appel à la capacité de jugement ou à des aptitudes motrices ou cognitives.
• -Tous les patients ont été traités par 2 mg de Mekinist une fois par jour et 150 mg de dabrafénib deux fois par jour. Parmi ces patients, 559 ont été traités dans deux études de phase III randomisées, MEK115306 (COMBId) et MEK116513 (COMBIv), avec la combinaison pour le mélanome portant la mutation BRAF V600. 435 ont été traités dans une étude de phase III randomisée BRF115532 (COMBI-AD) avec la combinaison pour le traitement adjuvant du mélanome de phase III portant la mutation BRAF V600 et 93 ont été traités avec la combinaison pour le NSCLC portant la mutation BRAF V600 dans une étude de cohortes multiples de phase II non randomisée BRF113928.
• +Tous les patients ont été traités par 2 mg de Mekinist une fois par jour et 150 mg de dabrafénib deux fois par jour. Parmi ces patients, 559 ont été traités dans deux études de phase III randomisées, MEK115306 (COMBId) et MEK116513 (COMBIv), avec la combinaison pour le mélanome portant la mutation BRAF V600. 435 ont été traités dans une étude de phase III randomisée BRF115532 (COMBI-AD) avec la combinaison pour le traitement adjuvant du mélanome de stade III portant la mutation BRAF V600 et 93 ont été traités avec la combinaison pour le NSCLC portant la mutation BRAF V600 dans une étude de cohortes multiples de phase II non randomisée BRF113928.
• -Les effets indésirables médicamenteux sont repris selon le système de classe d'organe et en fonction de leur fréquence, le plus fréquent apparaissant en premier lieu, selon la convention suivante: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à <1/10); occasionnels (≥1/1000 à <1/100); rares (≥1/10'000 à <1/1000), très rares (<1/10'000), y compris les cas isolés. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont donnés selon la gravité décroissante.
• +Les effets indésirables médicamenteux sont repris selon le système de classe d'organe et en fonction de leur fréquence, le plus fréquent apparaissant en premier lieu, selon la convention suivante: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à < 1/10); occasionnels (≥1/1000 à < 1/100); rares (≥1/10 000 à < 1/1000), très rares (< 1/10 000), y compris les cas isolés. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont donnés selon la gravité décroissante.
• -Très fréquent Rhinopharyngite (11%)
• -Fréquent Infection urinaire, cellulite, folliculite, paronychie, éruption cutanée pustuleuse
• +Très fréquents Rhinopharyngite (11%)
• +Fréquents Infection urinaire, cellulite, folliculite, périonyxis, éruption cutanée pustuleuse
• -Fréquent Carcinome cutané à cellules squameuses (squamous cell carcinoma, SCC)b, papillomec, kératose séborrhéique
• -Occasionnel Nouveau mélanome primitifd, acrochordon (fibrome)
• +Fréquents Carcinome épidermoïde cutané (squamous cell carcinoma, SCC)b, papillomec, kératose séborrhéique
• +Occasionnels Nouveau mélanome primitifd, acrochordon (fibrome)
• -Fréquent Neutropénie, anémie, thrombocytopénie, leucopénie
• +Fréquents Neutropénie, anémie, thrombopénie, leucopénie
• -Occasionnel Hypersensibilitée, sarcoïdose
• +Occasionnels Hypersensibilitée, sarcoïdose
• -Très fréquent Perte d'appétit (14%)
• -Fréquent Déshydratation, hyponatrémie, hypophosphatémie, hyperglycémie
• +Très fréquents Perte d'appétit (14%)
• +Fréquents Déshydratation, hyponatrémie, hypophosphatémie, hyperglycémie
• -Très fréquent Céphalées (33%), sensation vertigineuse (11%)
• +Très fréquents Céphalées (33%), sensation vertigineuse (11%)
• -Fréquent Vision floue, défauts visuels, uvéite
• -Occasionnel Choriorétinopathie, décollement de l'épithélium pigmentaire de la rétine/décollement de la rétine (RPED), œdème périorbital
• +Fréquents Vision floue, défauts visuels, uvéite
• +Occasionnels Choriorétinopathie, décollement de l'épithélium pigmentaire de la rétine/décollement de la rétine (RPED), œdème périorbital
• -Fréquent Fraction d'éjection diminuée
• -Occasionnel Bradycardie
• -Rare Myocardite*
• +Fréquents Fraction d'éjection diminuée
• +Occasionnels Bradycardie
• +Rares Myocardite*
• -Très fréquent Hypertension (19%), hémorragiesf (19%)
• -Fréquent Hypotension, lymphœdème
• +Très fréquents Hypertension (19%), hémorragiesf (19%)
• +Fréquents Hypotension, lymphœdème
• -Très fréquent Toux (20%)
• -Fréquent Dyspnée
• -Occasionnel Pneumopathie
• +Très fréquents Toux (20%)
• +Fréquents Dyspnée
• +Occasionnels Pneumopathie inflammatoire
• -Très fréquent Nausées (38%), diarrhée (32%), vomissements (29%), douleurs abdominales (17%)g, constipation (13%)
• -Fréquent Sècheresse de la bouche, stomatite
• -Occasionnel Pancréatite, colite
• -Rare Perforation gastro-intestinale
• +Très fréquents Nausées (38%), diarrhée (32%), vomissements (29%), douleurs abdominales (17%)g, constipation (13%)
• +Fréquents Bouche sèche, stomatite
• +Occasionnels Pancréatite, colite
• +Rares Perforation gastro-intestinale
• -Très fréquent Élévation de l'alanine aminotransférase (14%), élévation de l'aspartate aminotransférase (13%)
• -Fréquent Élévation des phosphatases alcalines dans le sang, élévation des gamma-glutamyltransférases
• +Très fréquents Augmentation de l'alanine aminotransférase (14%), augmentation de l'aspartate aminotransférase (13%)
• +Fréquents Augmentation des phosphatases alcalines dans le sang, augmentation des gamma-glutamyltransférases
• -Très fréquent Éruption (24%), sécheresse de la peau (13%), prurit (10%), érythèmeh (10%)
• -Fréquent Dermatite semblable à l'acné, kératose actinique, sueur nocturne, hyperkératose, alopécie, syndrome d'érythrodysesthésie palmoplantaire, lésion cutanée, hyperhidrose, fissures cutanées, panniculite, photosensibilitéi
• -Affections de l'appareil locomoteur, du tissu conjonctif et des os
• -Très fréquent Arthralgie (26%), myalgie (15%), douleurs des extrémités (12%), crampes musculairesk (10%)
• -Fréquent Élévation de la créatine phosphokinase dans le sang
• +Très fréquents Éruption (24%), sécheresse cutanée (13%), prurit (10%), érythèmeh (10%)
• +Fréquents Dermatite semblable à l'acné, kératose actinique, sueurs nocturnes, hyperkératose, alopécie, syndrome d'érythrodysesthésie palmoplantaire, lésion de la peau, hyperhidrose, fissures cutanées, panniculite, photosensibilitéi
• +Troubles fonctionnels de l'appareil locomoteur, du tissu conjonctif et des os
• +Très fréquents Arthralgie (26%), myalgie (15%), douleurs des extrémités (12%), crampes musculairesk (10%)
• +Fréquents Augmentation de la créatine phosphokinase dans le sang
• -Fréquent Défaillance rénale
• -Occasionnel Néphrite
• +Fréquents Insuffisance rénale
• +Occasionnels Néphrite
• -Très fréquent Pyrexie (58%), fatigue (38%), frissons (33%), œdème périphérique (16%), asthénie (15%), infection grippale (11%)
• -Fréquent Inflammation des muqueuses, œdème du visage
• +Très fréquents Pyrexie (58%), fatigue (38%), frissons (33%), œdème périphérique (16%), asthénie (15%), infection grippale (11%)
• +Fréquents Inflammation muqueuse, œdème du visage
• -a Le profil d'innocuité de MEK116513 est dans l'ensemble similaire à celui de MEK115306, avec les exceptions suivantes: 1) Les effets indésirables suivants ont une catégorie de fréquence plus élevée comparé à MEK115306: crampes musculaires (très fréquent); défaillance rénale et lymphœdème (fréquent); défaillance rénale aiguë (occasionnel); 2) Les effets indésirables suivants sont survenus dans MEK116513, mais pas dans MEK115306: insuffisance cardiaque, dysfonctionnement du ventricule gauche, pneumopathie interstitielle (occasionnel). 3) L'effet indésirable suivant est survenu dans MEK116513 et BRF115532, mais pas dans MEK115306 et BRF113928: rhabdomyolyse (occasionnel)
• +a Le profil d'innocuité observé dans MEK116513 est dans l'ensemble similaire à celui observé dans MEK115306, avec les exceptions suivantes: 1) Les effets indésirables suivants ont une catégorie de fréquence plus élevée comparé à MEK115306: crampes musculaires (très fréquent); insuffisance rénale et lymphœdème (fréquent); insuffisance rénale aiguë (occasionnel); 2) Les effets indésirables suivants sont survenus dans MEK116513, mais pas dans MEK115306: insuffisance cardiaque, dysfonctionnement du ventricule gauche, pneumopathie interstitielle (occasionnel). 3) L'effet indésirable suivant est survenu dans MEK116513 et BRF115532, mais pas dans MEK115306 et BRF113928: rhabdomyolyse (occasionnel)
• -d Inclut mélanome malin; mélanome métastasé, malin, et mélanome à extension superficielle de stade III
• +d Inclut mélanome malin; mélanome métastasé malin, et mélanome à extension superficielle de stade III
• -L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• -Le tramétinib est un inhibiteur allostérique, réversible et hautement sélectif de l'activation et de l'activité des kinases régulées par MEK 1 et MEK 2 (MEK = kinases régulées par des signaux extracellulaires, activées par un mitogène). Les protéines MEK sont des composants critiques de la voie des kinases régulées par des signaux extracellulaires (extracellular signal-regulated kinase, ERK). Dans les mélanomes et autres cancers, cette voie est fréquemment activée par des formes mutées de BRAF, ce qui active ensuite les MEK et stimule la croissance tumorale. Le tramétinib inhibe cette activation des MEK par BRAF, ainsi que l'activité de la kinase MEK. La prolifération de lignées cellulaires de mélanome exprimant la mutation BRAF V600 est inhibée par le tramétinib et dans les modèles animaux porteurs d'un mélanome avec une mutation BRAF V600, un effet antitumoral a pu être démontré.
• +Le tramétinib est un inhibiteur allostérique, réversible et hautement sélectif de l'activation et de l'activité des kinases MEK 1 et MEK 2 (MEK = kinases régulées par des signaux extracellulaires, activées par un mitogène). Les protéines MEK sont des composants critiques de la voie des kinases régulées par des signaux extracellulaires (extracellular signal-regulated kinase, ERK). Dans les mélanomes et autres cancers, cette voie est fréquemment activée par des formes mutées de BRAF, ce qui active ensuite les MEK et stimule la croissance tumorale. Le tramétinib inhibe cette activation des MEK par BRAF, ainsi que l'activité de la kinase MEK. La prolifération de lignées cellulaires de mélanome exprimant la mutation BRAF V600 est inhibée par le tramétinib et dans les modèles animaux porteurs d'un mélanome avec une mutation BRAF V600, un effet antitumoral a pu être démontré.
• -L'association du tramétinib 2 mg QD et du dabrafénib 150 mg BID a montré, dans une étude précoce, une activité clinique limitée chez un petit nombre de 26 patients pour lesquels la maladie a progressé après un traitement avec un inhibiteur de BRAF. Le taux de réponse confirmé, évalué par l'investigateur se situait à 15% (IC à 95%: 4.4, 34.9) et la PFS moyenne se situait à 3.6 mois (IC à 95%: 1.9, 5.2). Les résultats étaient similaires chez les 45 patients, qui étaient passés du dabrafénib en monothérapie à l'association du tramétinib à 2 mg QD et du dabrafénib à 150 mg BID dans la partie C de l'étude. Chez ces patients, un taux de réponse confirmé de 13% (IC à 95%: 5.0, 27.0) a été observé avec une survie sans progression (PFS) moyenne de 3.6 mois (IC à 95%: 2, 4). Ce taux de réponse est nettement plus faible que chez les patients qui n'ont présenté aucune progression de la maladie sous traitement préalable avec un inhibiteur de BRAF, de sorte qu'une utilisation du tramétinib en association avec le dabrafénib ne doit être envisagée chez ces patients, qu'après évaluation des autres options thérapeutiques.
• +L'association du tramétinib 2 mg QD et du dabrafénib 150 mg BID a montré, dans une étude précoce, une activité clinique limitée chez un petit nombre de 26 patients pour lesquels la maladie a progressé après un traitement avec un inhibiteur de BRAF. Le taux de réponse confirmé, évalué par l'investigateur, se situait à 15% (IC à 95%: 4.4, 34.9) et la survie sans progression (PFS) moyenne se situait à 3.6 mois (IC à 95%: 1.9, 5.2). Les résultats étaient similaires chez les 45 patients, qui étaient passés du dabrafénib en monothérapie à l'association du tramétinib à 2 mg QD et du dabrafénib à 150 mg BID dans la partie C de l'étude. Chez ces patients, un taux de réponse confirmé de 13% (IC à 95%: 5.0, 27.0) a été observé avec une survie sans progression (PFS) moyenne de 3.6 mois (IC à 95%: 2, 4). Ce taux de réponse est nettement plus faible que chez les patients qui n'ont présenté aucune progression de la maladie sous traitement préalable avec un inhibiteur de BRAF, de sorte qu'une utilisation du tramétinib en association avec le dabrafénib ne doit être envisagée chez ces patients qu'après évaluation des autres options thérapeutiques.
• -MEK115306 (COMBId) était une étude randomisée, en double aveugle de phase III, destinée à comparer l'association dabrafénib et tramétinib avec le dabrafénib et placebo en première ligne de traitement chez des patients atteints d'un mélanome cutané non résécable (stade IIIC) ou métastatique (stade IV) positif pour la mutation BRAF V600E/K. Le critère d'évaluation principal de l'étude était la survie sans progression (PFS) évaluée par l'investigateur. Les critères d'évaluation secondaires étaient la survie globale (SG) médiane, le taux de réponse global (overall response rate, ORR) et la durée de la réponse (duration of response, DOR). Les participants de l'étude ont été stratifiés en fonction de l'activité de la lactate déshydrogénase (LDH) (> limite supérieure de la normale (LSN) par rapport à ≤ LSN) et en fonction du type de mutation de BRAF (V600E par rapport à V600K).
• +MEK115306 (COMBId) était une étude randomisée, en double aveugle de phase III, destinée à comparer l'association dabrafénib et tramétinib avec le dabrafénib et placebo en première ligne de traitement chez des patients atteints d'un mélanome cutané non résécable (stade IIIC) ou métastatique (stade IV) positif pour la mutation BRAF V600E/K. Le critère d'évaluation principal de l'étude était la survie sans progression (PFS) évaluée par l'investigateur. Les critères d'évaluation secondaires étaient la survie globale (SG) médiane, le taux de réponse global (overall response rate, ORR) et la durée de la réponse (duration of response, DoR). Les participants de l'étude ont été stratifiés en fonction de l'activité de la lactate déshydrogénase (LDH) (> limite supérieure de la normale (LSN) par rapport à ≤ LSN) et en fonction du type de mutation de BRAF (V600E par rapport à V600K).
• -Au moment de l'analyse primaire de la PFS, une PFS médiane de 9.3 mois a été observée sous l'association du tramétinib avec le dabrafénib et de 8.8 mois sous la monothérapie avec le dabrafénib (HR = 0.75, IC à 95%: 0.57, 0.99, p = 0.035). L'ORR était de 67% par rapport à 51% (p = 0.0014) et le DOR s'élevait à 9.2 par rapport à 10.2 mois pour l'association par rapport à la monothérapie avec le dabrafénib. Dans une analyse ultérieure, qui a coïncidé avec l'analyse principale de la SG (voir ci-dessous), une nouvelle nette différence en faveur de l'association du tramétinib avec le dabrafénib a été observée, comme dans la première analyse principale de ce paramètre, avec 11.0 mois de PFS sous l'association (IC à 95%: 8.0, 13.9) et 8.8 mois (IC à 95%: 5.9, 9.3) sous la monothérapie avec le dabrafénib (HR = 0.67, IC à 95%: 0.53, 0.84, p< 0.001). Dans cette analyse, l'ORR se situait à 69% par rapport à 53% (p = 0.0014) et le DOR à 12.9 par rapport à 10.6 mois pour le traitement combiné par rapport au traitement avec la monothérapie avec le dabrafénib.
• +Au moment de l'analyse primaire de la PFS, une PFS médiane de 9.3 mois a été observée sous l'association du tramétinib avec le dabrafénib et de 8.8 mois sous la monothérapie avec le dabrafénib (HR = 0.75, IC à 95%: 0.57, 0.99, p = 0.035). L'ORR était de 67% par rapport à 51% (p = 0.0014) et la DoR s'élevait à 9.2 par rapport à 10.2 mois pour l'association par rapport à la monothérapie avec le dabrafénib. Dans une analyse ultérieure, qui a coïncidé avec l'analyse principale de la SG (voir ci-dessous), une nouvelle nette différence en faveur de l'association du tramétinib avec le dabrafénib a été observée, comme dans la première analyse principale de ce paramètre, avec 11.0 mois de PFS sous l'association (IC à 95%: 8.0, 13.9) et 8.8 mois (IC à 95%: 5.9, 9.3) sous la monothérapie avec le dabrafénib (HR = 0.67, IC à 95%: 0.53, 0.84, p< 0.001). Dans cette analyse, l'ORR se situait à 69% par rapport à 53% (p = 0.0014) et la DoR à 12.9 par rapport à 10.6 mois pour le traitement combiné par rapport au traitement avec le dabrafénib en monothérapie.
• -La PFS médiane observée se situait à 11.4 mois pour le traitement combiné du tramétinib et du dabrafénib, et à 7.3 mois sous monothérapie avec le vémurafénib (HR =0.56, IC à 95%: 0.46, 0.69, p < 0.001). L'ORR s'élevait à 64% par rapport à 51% (p = 0.0005) et le DOR se situait à 13.8 par rapport à 7.5 mois pour le traitement combiné par rapport à la monothérapie avec le vémurafénib.
• -Une analyse de la survie globale (SG) après 5 ans a révélé que la survie globale (SG) médiane sous traitement combiné avait augment de 8 mois environ par rapport à la survie globale (SG) médiane sous monothérapie avec le vémurafénib [26.0 mois (IC à 95%: 22.1, 33.8) par rapport à 17.8 mois (IC à 95%: 15.6, 20.7)], avec un hazard ratio de 0.70 (IC à 95%: 0.58, 0.84). Le taux de survie globale à 5 ans était de 36% (IC à 95%: 30.5, 40.9) sous traitement combiné par rapport à 23% (IC à 95%: 18.1, 27.4) sous monothérapie avec le vémurafénib.
• +La PFS médiane observée se situait à 11.4 mois pour le traitement combiné du tramétinib et du dabrafénib, et à 7.3 mois sous monothérapie avec le vémurafénib (HR =0.56, IC à 95%: 0.46, 0.69, p < 0.001). L'ORR s'élevait à 64% par rapport à 51% (p = 0.0005) et la DoR se situait à 13.8 par rapport à 7.5 mois pour le traitement combiné par rapport à la monothérapie avec le vémurafénib.
• +Une analyse de la survie globale (SG) après 5 ans a révélé que la survie globale (SG) médiane sous traitement combiné avait augmenté de 8 mois environ par rapport à la survie globale (SG) médiane sous monothérapie avec le vémurafénib [26.0 mois (IC à 95%: 22.1, 33.8) par rapport à 17.8 mois (IC à 95%: 15.6, 20.7)], avec un hazard ratio de 0.70 (IC à 95%: 0.58, 0.84). Le taux de survie globale à 5 ans était de 36% (IC à 95%: 30.5, 40.9) sous traitement combiné par rapport à 23% (IC à 95%: 18.1, 27.4) sous monothérapie avec le vémurafénib.
• -Le critère d'évaluation primaire de l'étude était la réponse intracrânienne dans la cohorte A, définie comme étant le pourcentage de patients avec une réponse intracrânienne confirmée évaluée par le médecin de l'étude au moyen des critères RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, critères d'évaluation de la réponse thérapeutique dans les tumeurs solides), version 1.1. Les résultats d'efficacité sont résumés dans le tableau 4. Les critères d'évaluation secondaires étaient la durée de la réponse intracrânienne, le taux de réponse global des manifestations tumorales intracrâniennes comme extracrâniennes, la PFS et l'OS. Les résultats d'efficacité sont résumés dans le tableau 4.
• +Le critère d'évaluation primaire de l'étude était la réponse intracrânienne dans la cohorte A, définie comme étant le pourcentage de patients avec une réponse intracrânienne confirmée évaluée par le médecin de l'étude au moyen des critères RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, critères d'évaluation de la réponse thérapeutique dans les tumeurs solides), version 1.1. Les résultats d'efficacité sont résumés dans le tableau 4. Les critères d'évaluation secondaires étaient la durée de la réponse intracrânienne, le taux de réponse global des manifestations tumorales intracrâniennes comme extracrâniennes, la PFS et la SG. Les résultats d'efficacité sont résumés dans le tableau 4.
• -Taux de réponse intracrânienne, % (IC à 95%)
• +Taux de réponse intracrânienne, % (IC à 95%)
• -Valeur médiane OS, MOIS (IC à 95%)
• +Valeur médiane SG, mois (IC à 95%)
• -Les patients ont été randomisés dans un rapport 1:1 et ont obtenu soit un traitement combiné avec 2 mg de Mekinist une fois par jour et 150 mg de dabrafénib deux fois par jour, ou bien deux placebos sur une période de 12 mois. Seuls les patients ayant subi une résection totale du mélanome et une lymphadénectomie complète au cours des 12 semaines précédant la randomisation ont été acceptés dans l'étude. Un traitement systémique préalable du cancer, y compris une radiothérapie, n'était pas autorisé. Les patients ayant des antécédents de malignité antérieure ont été autorisés à participer s'ils n'étaient pas tombés malades pendant au moins 5 ans. Les patients atteints de tumeurs malignes avec des mutations RAS activantes confirmées n'ont pas été autorisés à participer. Les patients ont été stratifiés avant l'opération en fonction du statut de la mutation BRAF (V600E ou V600K) et du stade de la maladie (en sous-stades du stade III, c'est-à-dire différentes atteintes des ganglions lymphatiques, taille primaire de la tumeur et ulcération). Le critère d'évaluation primaire était la survie sans récidive évaluée par l'investigateur (relapse-free survival, RFS), définie comme étant la période de la randomisation à la survenue de la tumeur ou de la mort, quelle qu'en soit la cause. Une évaluation radiologique de la tumeur a été réalisée tous les 3 mois au cours des deux premières années, puis tous les 6 mois, jusqu'à ce que la première récidive ait été observée. Les critères d'évaluation secondaires étaient la survie globale (OS; critère secondaire important) et la survie en l'absence de métastases distantes (distant metastasis-free survival, DMFS).
• +Les patients ont été randomisés dans un rapport 1:1 et ont obtenu soit un traitement combiné avec 2 mg de Mekinist une fois par jour et 150 mg de dabrafénib deux fois par jour, ou bien deux placebos sur une période de 12 mois. Seuls les patients ayant subi une résection totale du mélanome et une lymphadénectomie complète au cours des 12 semaines précédant la randomisation ont été acceptés dans l'étude. Un traitement systémique préalable du cancer, y compris une radiothérapie, n'était pas autorisé. Les patients ayant des antécédents de malignité antérieure ont été autorisés à participer s'ils n'étaient pas tombés malades pendant au moins 5 ans. Les patients atteints de tumeurs malignes avec des mutations RAS activantes confirmées n'ont pas été autorisés à participer. Les patients ont été stratifiés avant l'opération en fonction du statut de la mutation BRAF (V600E ou V600K) et du stade de la maladie (en sous-stades du stade III, c'est-à-dire différentes atteintes des ganglions lymphatiques, taille primaire de la tumeur et ulcération). Le critère d'évaluation primaire était la survie sans récidive évaluée par l'investigateur (relapse-free survival, RFS), définie comme étant la période de la randomisation à la réapparition de la tumeur ou de la mort, quelle qu'en soit la cause. Une évaluation radiologique de la tumeur a été réalisée tous les 3 mois au cours des deux premières années, puis tous les 6 mois, jusqu'à ce que la première récidive ait été observée. Les critères d'évaluation secondaires étaient la survie globale (SG; critère secondaire important) et la survie en l'absence de métastases distantes (distant metastasis-free survival, DMFS).
• -Nombre des évènements - n (%) Récidive Récidivé avec des métastases distantes Mort 166 (38%) 163 (37%) 103 (24%) 3 (<1%) 248 (57%) 247 (57%) 133 (31%) 1 (<1%)
• -Valeur médiane (mois) (CI à 95%) NE (44.5, non estimable [NE]) 16.6 (12.7; 22.1)
• -Hazard Ratio[1] (CI à 95%) P- Valeur[2] 0.47 (0.39; 0.58) 1.53×10-14
• -Taux sur 1 an (CI à 95%) 0.88 (0.85, 0.91) 0.56 (0.51, 0.61)
• -Taux sur 2 ans (CI à 95%) 0.67 (0.63, 0.72) 0.44 (0.40, 0.49)
• -Taux sur 3 ans (CI à 95%) 0.58 (0.54, 0.64) 0.39 (0.35, 0.44)
• -[1]Le Hazard Ratio résulte du modèle de Pike stratifié. [2] La valeur P est calculée à partir du test du Logrank stratifié à deux côtés (les facteurs de stratification étaient le stade de la maladie, IIIA vs. IIIB vs. IIIC, et le type de mutation BRAF V600 - V600E vs. V600K). NE = non estimable
• +Nombre des évènements - n (%) 166 (38%) 248 (57%)
• +Récidive 163 (37%) 247 (57%)
• +Récidivé avec des métastases distantes 103 (24%) 133 (31%)
• +Mort 3 (< 1%) 1 (< 1%)
• +Valeur médiane (mois) (IC à 95%) NE (44.5, non estimable [NE]) 16.6 (12.7; 22.1)
• +Hazard Ratio[1] 0.47
• +(IC à 95%) (0.39; 0.58)
• +Valeur p[2] 1.53×10-14
• +Taux sur 1 an (IC à 95%) 0.88 (0.85, 0.91) 0.56 (0.51, 0.61)
• +Taux sur 2 ans (IC à 95%) 0.67 (0.63, 0.72) 0.44 (0.40, 0.49)
• +Taux sur 3 ans (IC à 95%) 0.58 (0.54, 0.64) 0.39 (0.35, 0.44)
• +[1] Le Hazard Ratio résulte du modèle de Pike stratifié. [2] La valeur P est calculée à partir du test du Logrank stratifié à deux côtés (les facteurs de stratification étaient le stade de la maladie, IIIA vs. IIIB vs. IIIC, et le type de mutation BRAF V600 - V600E vs. V600K). NE = non estimable
• -Sur la base de 153 évènements [60 (14%) dans le bras de traitement combiné et 93 (22%) dans le bras placebo], ce qui correspond à une proportion d'information de 26% de l'objectif global de 597 évènements OS, le hazard Ratio estimé pour OS était de 0.57 (CI à 95%: 0.42, 0.79; p = 0.0006). Ces résultats n'ont pas correspondu à la limite préspécifiée pour obtenir une signification statistique dans cette première analyse intermédiaire de la OS (HR = 0.50; p = 0.000019). Les estimations de la survie 1 et 2 ans après la randomisation étaient de 97% et 91% dans le bras de traitement combiné et de 94% et 83% dans le bras placebo.
• +Sur la base de 153 évènements [60 (14%) dans le bras de traitement combiné et 93 (22%) dans le bras placebo], ce qui correspond à une proportion d'information de 26% de l'objectif global de 597 évènements SG, le hazard ratio estimé pour la SG était de 0.57 (IC à 95%: 0.42, 0.79; p = 0.0006). Ces résultats n'ont pas correspondu à la limite préspécifiée pour obtenir une signification statistique dans cette première analyse intermédiaire de la SG (HR = 0.50; p = 0.000019). Les estimations de la survie 1 et 2 ans après la randomisation étaient de 97% et 91% dans le bras de traitement combiné et de 94% et 83% dans le bras placebo.
• -L'efficacité et la sécurité de Mekinist en association avec le dabrafénib ont été examinées dans une étude multicentrique, non randomisée, en ouvert de phase II menée auprès de 57 patients atteints de NSCLC métastatique, positif pour la mutation BRAF V600E, préalablement traités par chimiothérapie. Le critère d'évaluation principal était le taux de réponse global évalué par le médecin (overall response rate ORR) en utilisant les critères RECIST (Response Evaluation Criteria in Solide Tumors, critères d'évaluation de la réponse au traitement en cas de tumeurs solides). Les critères d'évaluation secondaires comprenaient la durée de la réponse (duration of response, DoR), la survie sans progression (PFS) et la survie globale (overall survival, OS). L'ORR, la DoR et la PFS ont été évaluées par un comité d'évaluation indépendant (Independant review Committee, IRC) sous forme d'une analyse de sensibilité.
• -Pour le critère d'évaluation principal du taux de réponse global évalué par le médecin (overall response rate ORR), l'ORR se situait dans la population préalablement traitée, à 66.7% (IC à 95%, 52.9%, 78.6%). La signification statistique était ainsi remplie en cas de rejet de l'hypothèse nulle, de sorte que l'ORR du dabrafébib en association avec Mekinist se situait à 30% au maximum pour cette population NSCLC. Les résultats de taux de réponse globale (overall response rate ORR) évaluée par un comité d'évaluation indépendant (Independant review Committee, IRC) correspondaient à l'évaluation par le médecin (tableau 6).
• -La durée de la réponse se situait à une DoR médiane de 9.8 (IC à 95%, 6.9, 16.0) mois, selon l'évaluation des médecins.
• +L'efficacité et la sécurité de Mekinist en association avec le dabrafénib ont été examinées dans une étude multicentrique, non randomisée, en ouvert de phase II menée auprès de 57 patients atteints de NSCLC métastatique, positif pour la mutation BRAF V600E, préalablement traités par chimiothérapie. Le critère d'évaluation principal était le taux de réponse global évalué par le médecin (overall response rate ORR) en utilisant les critères RECIST (Response Evaluation Criteria in Solide Tumors, critères d'évaluation de la réponse au traitement dans les tumeurs solides). Les critères d'évaluation secondaires comprenaient la durée de la réponse (duration of response, DoR), la survie sans progression (PFS) et la survie globale (SG). L'ORR, la DoR et la PFS ont été évaluées par un comité d'évaluation indépendant (Independant review Committee, IRC) sous forme d'une analyse de sensibilité.
• +Pour le critère d'évaluation principal du taux de réponse global évalué par le médecin (overall response rate ORR), l'ORR se situait dans la population préalablement traitée à 66.7% (IC à 95%, 52.9%, 78.6%). La signification statistique était ainsi remplie en cas de rejet de l'hypothèse nulle, de sorte que l'ORR du dabrafénib en association avec Mekinist se situait à 30% au maximum pour cette population NSCLC. Les résultats du taux de réponse globale (overall response rate ORR) évaluée par un comité d'évaluation indépendant (Independant review Committee, IRC) correspondaient à l'évaluation par le médecin (tableau 6).
• +La durée de la réponse, exprimée par la DoR médiane, était de 9.8 (IC à 95%, 6.9, 16.0) mois, selon l'évaluation des médecins.
• -(CI à 95%) (52.9, 78.6) (49.3, 75.6)
• +(IC à 95%) (52.9, 78.6) (49.3, 75.6)
• -DoR médiane, mois (IC à 95%) 9.8 (6.9, 16.0) 12.6 (5.8 NR)
• +DoR médiane, mois (IC à 95%) 9.8 (6.9, 16.0) 12.6 (5.8, NR)
• -Médiane, mois (IC à 95%) 18.2 (14.3, non atteint [NR])
• +Médiane, mois (IC à 95%) 18.2 (14.3, NR)
• -Dans l'étude BRF113928, 36 patients atteints d'un NSCLC exprimant la mutation V600E de BRAF ayant reçu le dabrafénib en association avec le tramétinib comme traitement de première ligne contre une atteinte métastatique ont été inclus. Pour une période d'observation d'au moins 3 ans pour tous les participants à l'étude ayant reçu le traitement de première ligne (date butoir des données: 22 juin 2019), le critère d'évaluation principal du taux de réponse global (ORR) évalué par l'investigateur a été de 63,9% (IC à 95%, 46,2%, 79,2%). Ainsi, la significativité statistique a été atteinte avec rejet de l'hypothèse nulle selon laquelle l'ORR du dabrafénib en association avec le tramétinib était de 30% au maximum pour cette population de patients avec NSCLC. La durée médiane de rémission (DoR) évaluée par l'investigateur a été de 10,2 mois (IC à 95%: 8,3, 15,2), la survie sans progression médiane évaluée par l'investigateur de 10,8 mois (IC à 95%: 7,0, 14,5), la survie globale médiane évaluée par l'investigateur de 17,3 mois (IC à 95%: 12,3, 40,2), avec 61% des cas de décès survenus au moment de l'analyse.
• +Dans l'étude BRF113928, 36 patients atteints d'un NSCLC exprimant la mutation V600E de BRAF ayant reçu le dabrafénib en association avec le tramétinib comme traitement de première ligne contre une atteinte métastatique ont été inclus. Pour une période d'observation d'au moins 3 ans pour tous les participants à l'étude ayant reçu le traitement de première ligne (date butoir des données: 22 juin 2019), le critère d'évaluation principal du taux de réponse global (ORR) évalué par l'investigateur a été de 63.9% (IC à 95%, 46.2%, 79.2%). Ainsi, la significativité statistique a été atteinte avec rejet de l'hypothèse nulle selon laquelle l'ORR du dabrafénib en association avec le tramétinib était de 30% au maximum pour cette population de patients avec NSCLC. La durée médiane de rémission (DoR) évaluée par l'investigateur a été de 10.2 mois (IC à 95%: 8.3, 15.2), la survie sans progression médiane évaluée par l'investigateur de 10.8 mois (IC à 95%: 7.0, 14.5), la survie globale médiane évaluée par l'investigateur de 17.3 mois (IC à 95%: 12.3, 40.2), avec 61% des cas de décès survenus au moment de l'analyse.
• -Le tramétinib est absorbé oralement avec un temps médian pour atteindre la concentration plasmatique maximale de 1.5 heure après l'administration. La biodisponibilité absolue moyenne d'une dose unique sous forme d'un comprimé de 2 mg s'élève à 72% de celle après une microdose intraveineuse (IV). L'exposition (Cmax et ASC) a augmenté de manière proportionnelle à la dose après administration répétée. Après administration de 2 mg quotidiennement, les valeurs moyennes géométriques de Cmax, ASC(0-τ) et de la concentration avant administration s'élevaient à 22.2 ng/ml, 370 ng×h/ml et respectivement, 12.1 ng/ml, pour un faible rapport pic-vallée (1.8). La variabilité interindividuelle était faible (< 28%). Après administration en association avec le dabrafénib à 150 mg deux fois par jour, les moyennes géométriques de Cmax, de ASC(0-τ) et de la concentration en tramaténib se situaient avant administration, à 22.6 ng/ml, 356 ng×h/ml et respectivement, 10.9 ng/ml. L'administration d'une dose unique de tramétinib avec un repas très calorique, riche en graisses a conduit à une diminution de la Cmax et de l'ASC de 70% et respectivement, 10% par rapport aux valeurs lors d'une prise à jeun (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Le tramétinib est absorbé oralement avec un temps médian pour atteindre la concentration plasmatique maximale de 1.5 heure après l'administration. La biodisponibilité absolue moyenne d'une dose unique sous forme d'un comprimé de 2 mg s'élève à 72% de celle après une microdose intraveineuse (IV). L'exposition (Cmax et ASC) a augmenté de manière proportionnelle à la dose après administration répétée. Après administration de 2 mg quotidiennement, les valeurs moyennes géométriques de Cmax, ASC(0-τ) et de la concentration avant administration s'élevaient à 22.2 ng/ml, 370 ng×h/ml et respectivement, 12.1 ng/ml, pour un faible rapport pic-vallée (1.8). La variabilité interindividuelle était faible (< 28%). Après administration en association avec le dabrafénib à 150 mg deux fois par jour, les moyennes géométriques de Cmax, de ASC(0-τ) et de la concentration en tramétinib se situaient avant administration à 22.6 ng/ml, 356 ng×h/ml et respectivement, 10.9 ng/ml. L'administration d'une dose unique de tramétinib avec un repas très calorique, riche en graisses a conduit à une diminution de la Cmax et de l'ASC de 70% et respectivement, 10% par rapport aux valeurs lors d'une prise à jeun (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -En cas d'administration répétée d'une dose de 2 mg une fois par jour, le tramétinib s'accumule avec un rapport moyen d'accumulation de 6.0. La demi-vie terminale se situe après une dose unique, en moyenne à 127 heures (5.3 jours). L'équilibre est atteint au jour 15. La clairance plasmatique après administration intraveineuse est de 3.21 l/h.
• -Après l'administration par voie orale d'une dose unique de tramétinib radiomarqué en solution, la quantité totale de la dose retrouvée est faible (<50%) d'après les prélèvements effectués sur une période de 10 jours, du fait d'une longue demi-vie d'élimination.
• -Le médicament est essentiellement éliminé par voie fécale (>81% de la radioactivité éliminée), seulement ≤19% dans les urines. Moins de 0.1% de la dose éliminée a été retrouvée sous forme de la substance mère dans les urines.
• +En cas d'administration répétée d'une dose de 2 mg une fois par jour, le tramétinib s'accumule avec un rapport moyen d'accumulation de 6.0. La demi-vie terminale se situe en moyenne à 127 heures (5.3 jours) après une dose unique. L'équilibre est atteint au jour 15. La clairance plasmatique après administration intraveineuse est de 3.21 l/h.
• +Après l'administration par voie orale d'une dose unique de tramétinib radiomarqué en solution, la quantité totale de la dose retrouvée est faible (< 50%) d'après les prélèvements effectués sur une période de 10 jours, du fait d'une longue demi-vie d'élimination.
• +Le médicament est essentiellement éliminé par voie fécale (> 81% de la radioactivité éliminée), seulement ≤19% dans les urines. Moins de 0.1% de la dose éliminée a été retrouvée sous forme de la substance mère dans les urines.
• -La pharmacocinétique du tramétinib a été examinée dans des études cliniques à l'aide d'une analyse pharmacocinétique de population sur 64 patients avec insuffisance hépatique légère (selon la classification du National Cancer Institute). La clairance orale du tramétinib, et ainsi également l'exposition au tramétinib, n'étaient pas significativement différentes entre ces patients et les patients avec fonction hépatique normale. On ne possède pas de données concernant les patients avec dégradation modérée à très grave de la fonction hépatique (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +La pharmacocinétique du tramétinib a été examinée dans des études cliniques à l'aide d'une analyse pharmacocinétique de population sur 64 patients avec insuffisance hépatique légère (selon la classification du National Cancer Institute). La clairance orale du tramétinib, et ainsi également l'exposition au tramétinib, n'étaient pas significativement différentes entre ces patients et les patients avec fonction hépatique normale. On ne possède pas de données concernant les patients avec dégradation modérée à sévère de la fonction hépatique (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Une insuffisance rénale n'a vraisemblablement pas d'influence clinique importante sur la pharmacocinétique du tramétinib étant donné la faible élimination rénale de celui-ci. La pharmacocinétique du tramétinib a été examinée à l'aide d'une analyse pharmacocinétique de population sur 223 patients incorporés dans des études cliniques avec insuffisance rénale légère et 35 patients avec insuffisance rénale modérée. Une insuffisance rénale légère à modérée n'a aucune influence sur l'exposition au tramétinib (<6% dans les deux groupes). On ne possède pas de données concernant les patients avec insuffisance hépatique très grave (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Une insuffisance rénale n'a vraisemblablement pas d'influence clinique importante sur la pharmacocinétique du tramétinib étant donné la faible élimination rénale de celui-ci. La pharmacocinétique du tramétinib a été examinée à l'aide d'une analyse pharmacocinétique de population sur 223 patients incorporés dans des études cliniques avec insuffisance rénale légère et 35 patients avec insuffisance rénale modérée. Une insuffisance rénale légère à modérée n'a aucune influence sur l'exposition au tramétinib (< 6% dans les deux groupes). On ne possède pas de données concernant les patients avec insuffisance rénale sévère (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Chez des chiens auxquels ont été administrés le tramétinib et le dabrafénib en association pendant 4 semaines, des événements de toxicité ont été établis, similaires à ceux des études précliniques qui ont été réalisées avec les substances individuelles. Chez des chiens, auxquels a été administrée l'association du tramétinib et du dabrafénib, les mêmes effets testiculaires, consistant en une dégénérescence et une oligospermie épididymaire secondaire, ont été observés que chez les chiens auxquels avait été administré le tramétinib ou le dabrafénib seuls. Voir également l'information professionnelle du dabrafénib.
• +Chez des chiens auxquels ont été administrés le tramétinib et le dabrafénib en association pendant 4 semaines, des événements de toxicité ont été observés, similaires à ceux des études précliniques qui ont été réalisées avec les substances individuelles. Chez des chiens, auxquels a été administrée l'association du tramétinib et du dabrafénib, les mêmes effets testiculaires, consistant en une dégénérescence et une oligospermie épididymaire secondaire, ont été observés que chez les chiens auxquels avait été administré le tramétinib ou le dabrafénib seuls. Voir également l'information professionnelle du dabrafénib.
• -De plus, on a observé chez les rats juvéniles qui ont reçu le tramétinib, une diminution du poids ovarien, un léger retard des caractéristiques de maturité sexuelle féminine (ouverture du vagin et taux d'incidence multiplié des bourgeons terminaux proéminents dans les glandes mammaires) et une légère hypertrophie de l'épithélium de surface de l'utérus. Tous ces effets étaient réversibles après une période sans traitement et attribuables à la pharmacologie. Dans des études de toxicité avec des rats et des chiens d'une durée de jusqu'à 13 semaines, on n'a cependant observé aucun effet du traitement sur les tissus reproducteurs masculins.
• +De plus, on a observé chez les rats juvéniles qui ont reçu le tramétinib, une diminution du poids ovarien, un léger retard des caractéristiques de maturité sexuelle féminine (ouverture du vagin et taux d'incidence multiplié des bourgeons terminaux proéminents dans les glandes mammaires) et une légère hypertrophie de l'épithélium de surface de l'utérus. Tous ces effets étaient réversibles après une période sans traitement et attribuables à la pharmacologie. Dans des études de toxicité avec des rats et des chiens d'une durée allant jusqu'à 13 semaines, on n'a cependant observé aucun effet du traitement sur les tissus reproducteurs masculins.
• -Dans des études toxicologiques de reproduction sur des rats, on a observé pour des doses de ≥0.031 mg/kg/jour (correspond sur la base de l'ASC, à environ 0.3 fois l'exposition clinique chez l'homme), une toxicité maternelle et une toxicité sur le développement du fœtus (poids fœtal réduit). Chez des lapines gravides, on a observé pour des doses de ≥0.039 mg/kg/jour (correspond sur la base de l'ASC, à environ 0.1 fois l'exposition clinique chez l'homme), une toxicité maternelle et une toxicité sur le développement du fœtus (poids fœtal réduit et présence répétée de défauts d'ossification).
• +Dans des études toxicologiques de reproduction sur des rats, on a observé pour des doses de ≥0.031 mg/kg/jour (correspond sur la base de l'ASC à environ 0.3 fois l'exposition clinique chez l'homme), une toxicité maternelle et une toxicité sur le développement du fœtus (poids fœtal réduit). Chez des lapines gravides, on a observé pour des doses de ≥0.039 mg/kg/jour (correspond sur la base de l'ASC à environ 0.1 fois l'exposition clinique chez l'homme), une toxicité maternelle et une toxicité sur le développement du fœtus (poids fœtal réduit et présence répétée de défauts d'ossification).
• -Dans des études avec administration répétée, on a découvert après exposition au tramétinib des effets essentiellement sur la peau, sur le tractus gastro-intestinal, sur le système hématologique, sur les os et sur le foie. La plupart des résultats étaient réversibles après une période de récupération sans médicament. Dans les études avec administration répétée sur des rats, on a établi après 8 semaines à ≥0.062 mg/kg/jour (correspond sur la base de l'ASC, à environ 0.8 fois l'exposition clinique chez l'homme), une nécrose de cellules hépatiques et une élévation des transaminases.
• -Chez des souris, on a observé à ≥0.25 mg/kg/jour de tramétinib (correspond sur la base de l'ASC, à 3 fois l'exposition clinique chez l'homme) pendant une durée allant jusqu'à trois semaines, après 3 semaines, une fréquence cardiaque diminuée, un poids du cœur diminué et une fonction ventriculaire gauche réduite sans signe d'histopathologie cardiaque. Chez des rats, on a observé pour des doses ≥1 mg/kg/jour (correspond sur la base de l'ASC, à environ 12 fois l'exposition clinique chez l'homme), une calcification et une nécrose du myocarde, se développant avec une élévation de la concentration en phosphate sérique. Chez des rats juvéniles, on a observé à 0.35 mg/kg/jour (sur base de l'ASC, environ 2 fois l'exposition clinique chez l'homme), un poids cardiaque élevé sans résultat histopathologique.
• +Dans des études avec administration répétée, on a découvert après exposition au tramétinib des effets essentiellement sur la peau, sur le tractus gastro-intestinal, sur le système hématologique, sur les os et sur le foie. La plupart des résultats étaient réversibles après une période de récupération sans médicament. Dans les études avec administration répétée sur des rats, on a établi après 8 semaines à ≥0.062 mg/kg/jour (correspond sur la base de l'ASC à environ 0.8 fois l'exposition clinique chez l'homme), une nécrose de cellules hépatiques et une élévation des transaminases.
• +Chez des souris, on a observé à ≥0.25 mg/kg/jour de tramétinib (correspond sur la base de l'ASC à 3 fois l'exposition clinique chez l'homme) pendant une durée allant jusqu'à trois semaines, après 3 semaines, une fréquence cardiaque diminuée, un poids du cœur diminué et une fonction ventriculaire gauche réduite sans signe d'histopathologie cardiaque. Chez des rats, on a observé pour des doses ≥1 mg/kg/jour (correspond sur la base de l'ASC à environ 12 fois l'exposition clinique chez l'homme), une calcification et une nécrose du myocarde, se développant avec une élévation de la concentration en phosphate sérique. Chez des rats juvéniles, on a observé à 0.35 mg/kg/jour (sur base de l'ASC, environ 2 fois l'exposition clinique chez l'homme), un poids cardiaque élevé sans résultat histopathologique.
• -Conserver au réfrigérateur (2 °C–8 °C).
• +Conserver au réfrigérateur (2-8 °C).
• -Conserver bien fermé dans l'emballage original pour le protéger de la lumière et de l'humidité.
• +Conserver bien fermé dans le récipient d'origine pour le protéger de la lumière et de l'humidité.
• -65883 (Swissmedic).
• +65883 (Swissmedic)
• -Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domicile: 6343 Rotkreuz.
• +Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domicile: 6343 Rotkreuz
• -Décembre 2020.
• +Novembre 2021