• -Tramétinib sous forme de diméthylsulfoxyde de tramétinib.
• +Tramétinib sous forme de diméthylsulfoxyde de tramétinib
• -Mekinist en association avec le dabrafénib est indiqué pour le traitement adjuvant des patients adultes avec un mélanome de stade III exprimant la mutation BRAF V600 après résection complète.
• +Mekinist en association avec le dabrafénib est indiqué pour le traitement adjuvant des patients avec un mélanome de stade III exprimant la mutation BRAF V600 après résection complète.
• -Degré 4 Arrêter totalement ou interrompre le traitement, jusqu'au retour à une toxicité de degré 0 à 1 et lors de la reprise du traitement, diminuer la dose d'un palier.
• +Degré 4 Arrêter totalement ou interrompre le traitement, jusqu'au retour à une toxicité de degré 0 à 1 et, lors de la reprise du traitement, diminuer la dose d'un palier.
• -·Pneumonie et pneumopathie interstitielle diffuse (PID) (Interstitial Lung Disease, ILD)
• +·Pneumonie et pneumopathie interstitielle diffuse (PID)
• -Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère. Dans une analyse pharmacocinétique de population, la clairance orale du tramétinib, et ainsi également l'exposition, n'étaient pas significativement différentes entre les patients avec une insuffisance hépatique légère et les patients avec un foie sain (voir «Pharmacocinétique»). On ne possède pas de données cliniques de personnes avec insuffisance hépatique modérée à sévère, on ne peut donc pas déterminer si la dose initiale doit être ajustée.
• +Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère. Dans une analyse pharmacocinétique de population, la clairance orale du tramétinib, et ainsi également l'exposition, n'étaient pas significativement différentes entre les patients avec une insuffisance hépatique légère et les patients avec un foie sain. Les données disponibles concernant les personnes avec insuffisance hépatique modérée à sévère indiquent une influence limitée sur l'exposition au tramétinib (voir «Pharmacocinétique»).
• +Mekinist doit être utilisé avec prudence chez les personnes avec insuffisance hépatique modérée à sévère.
• -Le taux de réponse au traitement combiné chez les patients chez lesquels une progression de maladie a été observée lors d'un traitement préalable avec un inhibiteur de BRAF, était nettement plus faible que chez les patients n'ayant pas reçu un tel traitement préalable. Par conséquent, chez les patients chez lesquels une progression de maladie a été observée lors d'un traitement préalable avec un inhibiteur de BRAF, d'autres options thérapeutiques devraient être envisagées, avant d'initier le traitement par l'association.
• +Le taux de réponse au traitement combiné chez les patients chez lesquels une progression de la maladie a été observée lors d'un traitement préalable avec un inhibiteur de BRAF a été nettement plus faible que chez les patients n'ayant pas reçu un tel traitement préalable. Par conséquent, chez les patients chez lesquels une progression de la maladie a été observée lors d'un traitement préalable avec un inhibiteur de BRAF, d'autres options thérapeutiques doivent être envisagées avant d'initier le traitement par l'association.
• -Dans le cadre d'études cliniques dans lesquelles Mekinist avait été administré en association avec le dabrafénib, 15% des patients avec des antécédents de diabète ayant reçu une association de Mekinist et de dabrafénib ont eu besoin d'un traitement hypoglycémiant plus intensif. Des hyperglycémies de grades 3 et 4 sont survenues chez 2% des patients. Veuillez surveiller le taux de glucose sérique au début du traitement et si cela est approprié d'un point de vue clinique, lorsque Mekinist est administré en association avec le dabrafénib à des patients présentant déjà un diabète existant ou une hyperglycémie.
• +Dans le cadre d'études cliniques dans lesquelles Mekinist avait été administré en association avec le dabrafénib, 15% des patients avec des antécédents de diabète ayant reçu une association de Mekinist et de dabrafénib ont eu besoin d'un traitement hypoglycémiant plus intensif. Des hyperglycémies de grades 3 et 4 sont survenues chez 2% des patients. Veuillez surveiller le taux de glucose sérique au début du traitement et si cela est approprié d'un point de vue clinique lorsque Mekinist est administré en association avec le dabrafénib à des patients présentant déjà un diabète existant ou une hyperglycémie.
• -Dans différentes études cliniques portant sur Mekinist, une PID ou une pneumopathie inflammatoire sont survenues chez 2% des patients. Chez les patients présentant des symptômes et résultats pulmonaires qui sont nouveaux ou progressifs, dont une toux, une dyspnée, une hypoxie, un épanchement pleural ou des infiltrats, Mekinist doit être arrêté jusqu'à l'obtention de clarifications cliniques. Mekinist doit être définitivement arrêté chez les patients ayant reçu un diagnostic d'une PID ou d'une pneumopathie inflammatoire liée au traitement.
• +Dans différentes études cliniques portant sur Mekinist, une PID ou une pneumopathie inflammatoire sont survenues chez 2% des patients. Chez les patients avec apparition ou progression de symptômes pulmonaires, dont une toux, une dyspnée, une hypoxie, un épanchement pleural ou des infiltrats, Mekinist doit être arrêté jusqu'à évaluation clinique. Mekinist doit être définitivement arrêté chez les patients ayant reçu un diagnostic de PID ou de pneumopathie inflammatoire liée au traitement.
• -Dans une étude de phase 3, un cuSCC a été rapporté chez 2% des patients qui avaient reçu Mekinist en association avec le dabrafénib, et chez 9% des patients qui avaient reçu le dabrafénib en monothérapie. La durée moyenne jusqu'au diagnostic de la première apparition de cuSCC dans le bras de traitement combiné était de 222 jours (avec une plage allant de 56 à 328 jours) et de 57 jours (avec une plage de 9 à 169 jours) dans le bras de monothérapie au dabrafénib.
• -Avant le début du traitement avec le dabrafénib, un examen de la peau doit être effectué, également pendant le traitement avec le dabrafénib, tous les 2 mois pendant tout le traitement. La surveillance doit être poursuivie tous les 2 à 3 mois pendant 6 mois après la fin du traitement avec le dabrafénib ou jusqu'à ce qu'un autre traitement antinéoplasique soit commencé.
• -Les cas de cuSCC doivent être pris en charge par une exérèse chirurgicale et ne nécessitent pas de modification du traitement. Des instructions devraient être données aux patients d'informer immédiatement leur médecin si de nouvelles lésions se forment.
• +Dans une étude de phase 3, un cuSCC a été rapporté chez 2% des patients qui avaient reçu Mekinist en association avec le dabrafénib, et chez 9% des patients qui avaient reçu le dabrafénib en monothérapie. La durée moyenne jusqu'au diagnostic de la première apparition de cuSCC dans le bras de traitement combiné a été de 222 jours (avec une plage allant de 56 à 328 jours) et de 57 jours (avec une plage de 9 à 169 jours) dans le bras dabrafénib en monothérapie.
• +Un examen de la peau doit être effectué avant le début du traitement avec le dabrafénib, pendant le traitement avec le dabrafénib, tous les 2 mois pendant tout le traitement. La surveillance doit être poursuivie tous les 2 à 3 mois pendant 6 mois après la fin du traitement avec le dabrafénib ou jusqu'à ce qu'un autre traitement antinéoplasique soit commencé.
• +Les cas de cuSCC doivent être pris en charge par une exérèse chirurgicale et ne nécessitent pas de modification du traitement. Des instructions doivent être données aux patients d'informer immédiatement leur médecin si de nouvelles lésions se forment.
• -Des événements hémorragiques, dont des hémorragies graves, dans des zones corporelles et organes critiques sont survenus chez des patients qui ont utilisé Mekinist en association avec le dabrafénib (voir «Effets indésirables»). Lors d'études cliniques avec cette association, des hémorragies ont été rapportées chez 17% des patients, 3% des patients ont souffert d'hémorragies gastro-intestinales. Six des 559 patients (1%) atteints d'un mélanome non résécable ou métastatique qui recevaient Mekinist en association avec le dabrafénib ont souffert d'hémorragies intracrâniennes d'issue fatale. Trois cas ont été observés dans l'étude MEK115306 (COMBId) et trois dans l'étude MEK116513 (COMBIv). Lors du traitement adjuvant du mélanome, aucun évènement hémorragique d'issue fatale n'est survenu en phase III de l'étude.
• +Des événements hémorragiques, dont des hémorragies graves, dans des zones corporelles et organes critiques sont survenus chez des patients qui ont utilisé Mekinist en association avec le dabrafénib (voir «Effets indésirables»). Lors d'études cliniques avec cette association, des hémorragies ont été rapportées chez 17% des patients; 3% des patients ont souffert d'hémorragies gastro-intestinales. Six des 559 patients (1%) atteints d'un mélanome non résécable ou métastatique qui recevaient Mekinist en association avec le dabrafénib ont souffert d'hémorragies intracrâniennes d'issue fatale. Trois cas ont été observés dans l'étude MEK115306 (COMBId) et trois dans l'étude MEK116513 (COMBIv). Lors du traitement adjuvant du mélanome, aucun évènement hémorragique d'issue fatale n'est survenu en phase III de l'étude.
• -Dans une étude de phase III, un cas de nouveau mélanome primitif chez un patient qui recevait Mekinist en association avec le dabrafénib a été mentionné, lequel mélanome est apparu 110 jours après le début de l'étude (< 1%). Les cas de nouveau mélanome primaire peuvent être pris en charge par une exérèse chirurgicale et ne nécessitent pas de modification du traitement. La surveillance des lésions cutanées devrait être effectuée de la même manière que pour le cuSCC.
• +Dans une étude de phase III, un cas de nouveau mélanome primitif chez un patient qui recevait Mekinist en association avec le dabrafénib a été mentionné, lequel mélanome est apparu 110 jours après le début de l'étude (< 1%). Les cas de nouveau mélanome primitif peuvent être pris en charge par une exérèse chirurgicale et ne nécessitent pas de modification du traitement. La surveillance des lésions cutanées doit être effectuée de la même manière que pour le cuSCC.
• -Des expériences in vitro ont montré une activation paradoxale de la voie de signalisation MAPkinase dans les cellules BRAF de type sauvage avec mutations RAS dans le cas d'une exposition à des inhibiteurs de BRAF, ce qui peut conduire à un risque accru de tumeurs malignes non cutanées chez les patients traités avec le dabrafénib. Sous inhibiteurs de BRAF, des cas de tumeurs malignes dépendantes de RAS ont été constatés. Les patients doivent être surveillés selon la nécessité clinique. Avant la poursuite du traitement avec le dabrafénib chez les patients avec tumeur maligne non cutanée avec mutation RAS, les avantages et risques devraient être considérés. Sous le traitement combiné de Mekinist avec le dabrafénib, aucun ajustement de la dose de Mekinist n'est nécessaire.
• +Des expériences in vitro ont montré une activation paradoxale de la voie de signalisation MAPkinase dans les cellules BRAF de type sauvage avec mutations RAS dans le cas d'une exposition à des inhibiteurs de BRAF, ce qui peut conduire à un risque accru de tumeurs malignes non cutanées chez les patients traités avec le dabrafénib. Sous inhibiteurs de BRAF, des cas de tumeurs malignes dépendantes de RAS ont été constatés. Les patients doivent être surveillés selon la nécessité clinique. Avant la poursuite du traitement avec le dabrafénib chez les patients avec tumeur maligne non cutanée avec mutation RAS, les avantages et risques doivent être évalués. Sous le traitement combiné de Mekinist avec le dabrafénib, aucun ajustement de la dose de Mekinist n'est nécessaire.
• -Dans les études cliniques sur Mekinist en association avec le dabrafénib, la survenue de pyrexie a été rapportée. La majorité des évènements de pyrexie est survenue au cours du premier mois du traitement. Environ un tiers des patients sous le traitement combiné, chez lesquels une pyrexie s'est développée, a présenté trois événements ou plus. La pyrexie peut être accompagnée de frissons importants, de déshydratation et d'hypotension, ce qui peut conduire dans certains cas à une insuffisance rénale aiguë. Pendant et après des évènements graves de pyrexie, la créatinine sérique et la fonction rénale doivent être surveillées. Des évènements fébriles non infectieux graves ont été observés. Dans les études cliniques, ces évènements ont bien répondu aux interruptions et/ou aux réductions posologiques, ainsi qu'aux soins de support (notamment l'administration d'antipyrétiques non stéroïdiens et stéroïdiens). Une comparaison portant sur 1810 patients de plusieurs études, qui étaient traités par l'association, a montré une réduction de l'incidence de la pyrexie sévère et d'autres événements indésirables liés à la pyrexie lorsque le traitement tant par Mekinist que par le dabrafénib était interrompu, comparé à l'interruption du dabrafénib seul. Une interruption de Mekinist mais également du dabrafénib est donc recommandée lorsque la température corporelle du patient est ≥38 °C (≥100.4 °F). En cas de récidive, le traitement peut également être interrompu aux premiers symptômes de pyrexie (voir les rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Efficacité clinique»).
• +Dans les études cliniques sur Mekinist en association avec le dabrafénib, la survenue de pyrexie a été rapportée. La majorité des évènements de pyrexie est survenue au cours du premier mois du traitement. Environ un tiers des patients sous le traitement combiné, chez lesquels une pyrexie s'est développée, a présenté trois événements ou plus. La pyrexie peut être accompagnée de frissons importants, de déshydratation et d'hypotension, ce qui peut conduire dans certains cas à une insuffisance rénale aiguë. Pendant et après des évènements graves de pyrexie, la créatinine sérique et la fonction rénale doivent être surveillées. Des évènements fébriles non infectieux graves ont été observés. Dans les études cliniques, ces évènements ont bien répondu aux interruptions et/ou aux réductions posologiques, ainsi qu'aux soins de support (notamment l'administration d'antipyrétiques non stéroïdiens et stéroïdiens). Une comparaison portant sur 1810 patients de plusieurs études, qui étaient traités par l'association, a montré une réduction de l'incidence de la pyrexie sévère et d'autres événements indésirables liés à la pyrexie lorsque le traitement tant par Mekinist que par le dabrafénib a été interrompu, comparé à l'interruption du dabrafénib seul. Une interruption de Mekinist mais également du dabrafénib est donc recommandée lorsque la température corporelle du patient est ≥38 °C (≥100.4 °F). En cas de récidive, le traitement peut également être interrompu aux premiers symptômes de pyrexie (voir les rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Efficacité clinique»).
• -Des cas de colite et de perforation de la paroi de l'estomac ou de l'intestin (perforation gastrique/intestinale), y compris des cas ayant une issue fatale, sont survenus chez des patients qui prenaient Mekinist en monothérapie ou en association (voir «Effets indésirables»). Le traitement par Mekinist en monothérapie ou en association avec le dabrafénib doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant des facteurs de risque de perforation gastrique/intestinale, y compris des antécédents de diverticulite ou de métastases du tractus gastro-intestinal. L'utilisation concomitante de médicaments connus pour être associés à un risque de perforation gastro-intestinale (p.ex. bévacizumab, aflibercept et d'autres inhibiteurs de l'angiogenèse) doit par ailleurs être évitée.
• +Des cas de colite et de perforation de la paroi de l'estomac ou de l'intestin (perforation gastrique/intestinale), y compris des cas ayant une issue fatale, sont survenus chez des patients qui prenaient Mekinist en monothérapie ou en association avec le dabrafénib (voir «Effets indésirables»). Le traitement par Mekinist en monothérapie ou en association avec le dabrafénib doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant des facteurs de risque de perforation gastrique/intestinale, y compris des antécédents de diverticulite ou de métastases du tractus gastro-intestinal. L'utilisation concomitante de médicaments connus pour être associés à un risque de perforation gastro-intestinale (p.ex. bévacizumab, aflibercept et d'autres inhibiteurs de l'angiogenèse) doit par ailleurs être évitée.
• -L'association de Mekinist avec le dabrafénib n'a pas été analysée dans une étude ciblée concernant l'intervalle QTc.
• +L'association de Mekinist avec le dabrafénib n'a pas fait l'objet d'une étude ciblée concernant l'intervalle QTc.
• -Sous Mekinist, des maladies en relation avec des troubles de la vision, en particulier le décollement de l'épithélium pigmentaire de la rétine/décollement de la rétine (RPED), la choriorétinopathie et l'occlusion veineuse rétinienne (OVR) ont été observées. Dans les études cliniques avec Mekinist, des symptômes tels qu'une vision floue, une acuité visuelle diminuée et d'autres troubles visuels ont été rapportés. Mekinist n'est pas recommandé chez les patients ayant des antécédents d'OVR.
• -Au début et pendant le traitement par Mekinist, un examen ophtalmologique complet devrait être effectué, en cas de nécessité clinique. Si des patients sous traitement par Mekinist signalent l'apparition de troubles de la vision, une évaluation ophtalmologique doit être rapidement réalisée. Si une anomalie rétinienne est diagnostiquée, le traitement par Mekinist doit être immédiatement interrompu et un renvoi chez un spécialiste de la rétine doit être envisagé. Si un RPED ou une choriorétinopathie est diagnostiqué, il convient de procéder selon le schéma de modification posologique du tableau 2 de la rubrique «Posologie/Mode d'emploi». Chez les patients chez lesquels une OVR est diagnostiquée, le traitement par Mekinist doit être définitivement arrêté.
• +Sous Mekinist, des maladies en relation avec des troubles de la vision, en particulier le décollement de l'épithélium pigmentaire de la rétine/décollement de la rétine (RPED), la choriorétinopathie et l'occlusion veineuse rétinienne (OVR), ont été observées. Dans les études cliniques avec Mekinist, des symptômes tels qu'une vision floue, une acuité visuelle diminuée et d'autres troubles visuels ont été rapportés. Mekinist n'est pas recommandé chez les patients ayant des antécédents d'OVR.
• +Au début et pendant le traitement par Mekinist, un examen ophtalmologique complet doit être effectué en cas de nécessité clinique. Si des patients sous traitement par Mekinist signalent l'apparition de troubles de la vision, une évaluation ophtalmologique doit être rapidement réalisée. Si une anomalie rétinienne est diagnostiquée, le traitement par Mekinist doit être immédiatement interrompu et un renvoi chez un spécialiste de la rétine doit être envisagé. En cas de diagnostic de RPED ou de choriorétinopathie, procéder selon le schéma de modification posologique du tableau 2 de la rubrique «Posologie/Mode d'emploi». Chez les patients chez lesquels une OVR est diagnostiquée, le traitement par Mekinist doit être définitivement arrêté.
• -Le tramétinib étant essentiellement métabolisé par une désacétylation induite par des enzymes hydrolytiques (par exemple, carboxylestérases), il est peu vraisemblable que sa pharmacocinétique soit influencée par des interactions métaboliques d'autres principes actifs. L'exposition à des doses répétées de tramétinib n'a pas été influencée par l'administration simultanée d'un inducteur de CYP3A4 (voir «Pharmacocinétique»).
• +Le tramétinib étant essentiellement métabolisé par une désacétylation induite par des enzymes hydrolytiques (par exemple, carboxylestérases), il est peu vraisemblable que sa pharmacocinétique soit influencée par des interactions métaboliques avec d'autres principes actifs. L'exposition à des doses répétées de tramétinib n'a pas été influencée par l'administration simultanée d'un inducteur de CYP3A4 (voir «Pharmacocinétique»).
• -L'administration simultanée de doses répétées de tramétinib 2 mg une fois par jour et de dabrafénib 150 mg deux fois par jour n'a pas conduit à des modifications cliniquement significatives des Cmax et ASC du tramétinib et du dabrafénib, avec augmentation de la Cmax et de l'ASC de 23 et respectivement 16%. Grâce à une analyse pharmacocinétique de population, un léger recul de la biodisponibilité du tramétinib, correspondant à une diminution de 12% de l'ASC, a été estimé pour l'administration simultanée de tramétinib et de dabrafénib. Pour les recommandations concernant les interactions du dabrafénib avec d'autres médicaments, voir l'information professionnelle du dabrafénib.
• +L'administration simultanée de doses répétées de tramétinib 2 mg une fois par jour et de dabrafénib 150 mg deux fois par jour n'a pas conduit à des modifications cliniquement significatives des Cmax et ASC du tramétinib et du dabrafénib, avec augmentation de la Cmax et de l'ASC du dabrafénib de 23 et respectivement 16%. Grâce à une analyse pharmacocinétique de population, un léger recul de la biodisponibilité du tramétinib, correspondant à une diminution de 12% de l'ASC, a été estimé pour l'administration simultanée de tramétinib et de dabrafénib. Pour les recommandations concernant les interactions du dabrafénib avec d'autres médicaments, voir l'information professionnelle du dabrafénib.
• -Les données découlant de recherches in vitro et in vivo suggèrent que la pharmacocinétique du tramétinib n'est vraisemblablement pas influencée par d'autres médicaments. Le tramétinib n'est pas un substrat des enzymes du CYP, ni des transporteurs BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1, OCT1, MRP2 et MATE1. Le tramétinib est désacétylé par les carboxylestérases; des interactions médicamenteuses, pour lesquelles des estérases sont en concurrence, ne sont pas décrites dans la littérature. Le tramétinib est un substrat in vitro du transporteur d'efflux Pgp, une influence par inhibition de ces transporteurs est cependant peu vraisemblable étant donné la perméabilité passive élevée et la biodisponibilité élevée. Après administration simultanée du tramétinib avec l'inducteur du CYP3A4 dabrafénib, la Cmax et l'ASC du tramétinib après administration répétée correspondaient à l'exposition observée sous monothérapie; ceci montre qu'un inducteur du CYP3A4 n'a aucune influence sur l'exposition au tramétinib.
• +Les données découlant de recherches in vitro et in vivo suggèrent que la pharmacocinétique du tramétinib n'est vraisemblablement pas influencée par d'autres médicaments. Le tramétinib n'est pas un substrat des enzymes du CYP, ni des transporteurs BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1, OCT1, MRP2 et MATE1. Le tramétinib est désacétylé par les carboxylestérases; des interactions médicamenteuses impliquant des estérases ne sont pas décrites dans la littérature. Le tramétinib est un substrat in vitro du transporteur d'efflux Pgp, une influence par inhibition de ces transporteurs est cependant peu vraisemblable étant donné la perméabilité passive élevée et la biodisponibilité élevée. Après administration simultanée du tramétinib avec l'inducteur du CYP3A4 dabrafénib, la Cmax et l'ASC du tramétinib après administration répétée correspondaient à l'exposition observée sous monothérapie; ceci montre qu'un inducteur du CYP3A4 n'a aucune influence sur l'exposition au tramétinib.
• -C'est pourquoi Mekinist en association avec le dabrafénib ne devrait pas être administré pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue. Avant le début d'un traitement, un test de grossesse doit être effectué.
• +C'est pourquoi Mekinist en association avec le dabrafénib ne doit pas être administré pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue. Avant le début d'un traitement, un test de grossesse doit être effectué.
• -Femmes: les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement et pendant les 4 premiers mois qui suivent l'arrêt du traitement. Si Mekinist est utilisé avec le dabrafénib au cours d'une grossesse ou si une grossesse survient pendant le traitement, il faut informer la patiente du risque potentiel pour l'enfant à naître.
• -Les femmes en âge de procréer, qui reçoivent Mekinist en association avec le dabrafénib, doivent être informées que le partenaire de l'association, le dabrafénib, peut diminuer l'activité des moyens de contraception hormonaux et que des méthodes contraceptives alternatives doivent être utilisées (voir «Interactions»).
• +Femmes: les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement et pendant les 4 premiers mois qui suivent la fin du traitement. Si Mekinist est utilisé avec le dabrafénib au cours d'une grossesse ou si une grossesse survient pendant le traitement, il faut informer la patiente du risque potentiel pour l'enfant à naître.
• +Les femmes en âge de procréer qui reçoivent Mekinist en association avec le dabrafénib doivent être informées que le partenaire de l'association, le dabrafénib, peut diminuer l'activité des moyens de contraception hormonaux et que des méthodes contraceptives alternatives doivent être utilisées (voir «Interactions»).
• -La fréquence des EIM décrits ci-dessous dans le tableau 3 est basée sur la population intégrée soumise à l'évaluation de l'innocuité comportant 1087 patients avec un mélanome de stade III inopérable ou métastasique portant la mutation BRAF V600, un mélanome portant la mutation BRAF V600 après résection complète avec traitement adjuvant et NSCLC avancé.
• +La fréquence des EIM décrits ci-dessous dans le tableau 3 est basée sur la population intégrée soumise à l'évaluation de l'innocuité comportant 1087 patients avec un mélanome de stade III inopérable ou métastasique portant la mutation BRAF V600, un mélanome portant la mutation BRAF V600 après résection complète avec traitement adjuvant et un NSCLC avancé.
• -Les effets indésirables médicamenteux sont repris selon le système de classe d'organe et en fonction de leur fréquence, le plus fréquent apparaissant en premier lieu, selon la convention suivante: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à < 1/10); occasionnels (≥1/1000 à < 1/100); rares (≥1/10 000 à < 1/1000), très rares (< 1/10 000), y compris les cas isolés. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont donnés selon la gravité décroissante.
• +Les effets indésirables médicamenteux sont présentés selon le système de classe d'organe et classés par ordre décroissant de fréquence selon la convention suivante: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à < 1/10); occasionnels (≥1/1000 à < 1/100); rares (≥1/10 000 à < 1/1000), très rares (< 1/10 000), y compris les cas isolés. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont classés par ordre décroissant de gravité.
• -Troubles hématologiques et du système lymphatique
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• -Troubles du système immunitaire
• +Affections du système immunitaire
• -Fréquence inconnue Lymphohistiocytose hémophagocytaire
• +Fréquence inconnue* Lymphohistiocytose hémophagocytaire
• -Troubles du système nerveux
• +Affections du système nerveux
• -Troubles de la fonction vasculaire
• +Affections vasculaires
• -Troubles de la fonction hépatobiliaire
• +Affections hépatobiliaires
• -Troubles de la peau et du tissu sous-cutané
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• -Troubles fonctionnels de l'appareil locomoteur, du tissu conjonctif et des os
• +Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
• -Affections du rein
• +Affections du rein et des voies urinaires
• -Troubles généraux
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• -* Fréquence basée sur le rapport après l'introduction sur le marché
• +*Fréquence basée sur le rapport après l'introduction sur le marché
• -Chez les personnes atteintes d'un mélanome porteur des mutations BRAF et NRAS, l'administration de tramétinib a conduit à des modifications dose-dépendantes des biomarqueurs tumoraux, en particulier une inhibition de l'ERK phosphorylée, une inhibition de Ki67 (un marqueur de prolifération cellulaire) ainsi qu'une augmentation de p27 (un marqueur de l'apoptose). Les concentrations moyennes en tramétinib observées à la suite d'une administration de doses répétées de 2 mg une fois par jour dépassent la concentration cible préclinique dans l'intervalle de dosage de 24 heures, permettant en conséquence une inhibition durable de la voie de signalisation MEK.
• +Chez les personnes atteintes d'un mélanome porteur des mutations BRAF et NRAS, l'administration de tramétinib a conduit à des modifications dose-dépendantes des biomarqueurs tumoraux, en particulier une inhibition de l'ERK phosphorylée, une inhibition de Ki67 (un marqueur de prolifération cellulaire) ainsi qu'une augmentation de p27 (un marqueur de l'apoptose). Les concentrations moyennes de tramétinib observées à la suite d'une administration de doses répétées de 2 mg une fois par jour dépassent la concentration cible préclinique dans l'intervalle de dosage de 24 heures, permettant en conséquence une inhibition durable de la voie de signalisation MEK.
• -La combinaison entre le tramétinib et le dabrafénib n'a pas fait l'objet d'études ciblées concernant l'influence sur l'intervalle QTc.
• -Mekinist ne prolonge pas cliniquement l'intervalle QT de manière significative lors de l'emploi de 1.5 fois la dose maximale recommandée.
• +La combinaison de tramétinib et de dabrafénib n'a pas fait l'objet d'études ciblées concernant l'influence sur l'intervalle QTc.
• +Mekinist ne prolonge pas cliniquement l'intervalle QT de manière cliniquement significative lors de l'emploi de 1.5 fois la dose maximale recommandée.
• -L'association du tramétinib 2 mg QD et du dabrafénib 150 mg BID a montré, dans une étude précoce, une activité clinique limitée chez un petit nombre de 26 patients pour lesquels la maladie a progressé après un traitement avec un inhibiteur de BRAF. Le taux de réponse confirmé, évalué par l'investigateur, se situait à 15% (IC à 95%: 4.4, 34.9) et la survie sans progression (PFS) moyenne se situait à 3.6 mois (IC à 95%: 1.9, 5.2). Les résultats étaient similaires chez les 45 patients, qui étaient passés du dabrafénib en monothérapie à l'association du tramétinib à 2 mg QD et du dabrafénib à 150 mg BID dans la partie C de l'étude. Chez ces patients, un taux de réponse confirmé de 13% (IC à 95%: 5.0, 27.0) a été observé avec une survie sans progression (PFS) moyenne de 3.6 mois (IC à 95%: 2, 4). Ce taux de réponse est nettement plus faible que chez les patients qui n'ont présenté aucune progression de la maladie sous traitement préalable avec un inhibiteur de BRAF, de sorte qu'une utilisation du tramétinib en association avec le dabrafénib ne doit être envisagée chez ces patients qu'après évaluation des autres options thérapeutiques.
• +L'association du tramétinib 2 mg QD et du dabrafénib 150 mg BID a montré, dans une étude précoce, une activité clinique limitée chez un petit nombre de 26 patients dont la maladie avait progressé après un traitement avec un inhibiteur de BRAF. Le taux de réponse confirmé, évalué par l'investigateur, se situait à 15% (IC à 95%: 4.4, 34.9) et la survie sans progression (PFS) moyenne se situait à 3.6 mois (IC à 95%: 1.9, 5.2). Les résultats étaient similaires chez les 45 patients qui étaient passés du dabrafénib en monothérapie à l'association du tramétinib à 2 mg QD et du dabrafénib à 150 mg BID dans la partie C de l'étude. Chez ces patients, un taux de réponse confirmé de 13% (IC à 95%: 5.0, 27.0) a été observé avec une survie sans progression (PFS) moyenne de 3.6 mois (IC à 95%: 2, 4). Ce taux de réponse est nettement plus faible que chez les patients qui n'ont présenté aucune progression de la maladie sous traitement antérieur avec un inhibiteur de BRAF, de sorte qu'une utilisation du tramétinib en association avec le dabrafénib ne doit être envisagée chez ces patients qu'après évaluation des autres options thérapeutiques.
• -MEK115306 (COMBId) était une étude randomisée, en double aveugle de phase III, destinée à comparer l'association dabrafénib et tramétinib avec le dabrafénib et placebo en première ligne de traitement chez des patients atteints d'un mélanome cutané non résécable (stade IIIC) ou métastatique (stade IV) positif pour la mutation BRAF V600E/K. Le critère d'évaluation principal de l'étude était la survie sans progression (PFS) évaluée par l'investigateur. Les critères d'évaluation secondaires étaient la survie globale (SG) médiane, le taux de réponse global (overall response rate, ORR) et la durée de la réponse (duration of response, DoR). Les participants de l'étude ont été stratifiés en fonction de l'activité de la lactate déshydrogénase (LDH) (> limite supérieure de la normale (LSN) par rapport à ≤ LSN) et en fonction du type de mutation de BRAF (V600E par rapport à V600K).
• -Au total, 423 participants de l'étude ont été randomisés en un rapport de 1:1 et incorporés dans le bras de traitement combiné (tramétinib 2 mg une fois par jour et dabrafénib 150 mg deux fois par jour) (N = 211) ou le bras de monothérapie avec le dabrafénib (150 mg deux fois par jour) (N = 212). Les caractéristiques à l'inclusion dans l'étude étaient similaires dans les deux groupes de traitement. Pour la plupart des patients, une mutation BRAF V600E était présente (85%); une mutation BRAF V600K était présente chez les 15% restants des patients.
• -Au moment de l'analyse primaire de la PFS, une PFS médiane de 9.3 mois a été observée sous l'association du tramétinib avec le dabrafénib et de 8.8 mois sous la monothérapie avec le dabrafénib (HR = 0.75, IC à 95%: 0.57, 0.99, p = 0.035). L'ORR était de 67% par rapport à 51% (p = 0.0014) et la DoR s'élevait à 9.2 par rapport à 10.2 mois pour l'association par rapport à la monothérapie avec le dabrafénib. Dans une analyse ultérieure, qui a coïncidé avec l'analyse principale de la SG (voir ci-dessous), une nouvelle nette différence en faveur de l'association du tramétinib avec le dabrafénib a été observée, comme dans la première analyse principale de ce paramètre, avec 11.0 mois de PFS sous l'association (IC à 95%: 8.0, 13.9) et 8.8 mois (IC à 95%: 5.9, 9.3) sous la monothérapie avec le dabrafénib (HR = 0.67, IC à 95%: 0.53, 0.84, p< 0.001). Dans cette analyse, l'ORR se situait à 69% par rapport à 53% (p = 0.0014) et la DoR à 12.9 par rapport à 10.6 mois pour le traitement combiné par rapport au traitement avec le dabrafénib en monothérapie.
• +MEK115306 (COMBId) était une étude randomisée, en double aveugle de phase III, destinée à comparer l'association dabrafénib et tramétinib avec le dabrafénib et placebo en première ligne de traitement chez des patients atteints d'un mélanome cutané non résécable (stade IIIC) ou métastatique (stade IV) positif pour la mutation BRAF V600E/K. Le critère d'évaluation principal de l'étude était la survie sans progression (PFS) évaluée par l'investigateur. Les critères d'évaluation secondaires étaient la survie globale (SG) médiane, le taux de réponse global (overall response rate, ORR) et la durée de la réponse (duration of response, DoR). Les participants de l'étude ont été stratifiés en fonction de l'activité de la lactate déshydrogénase (LDH) (> limite supérieure de la normale (LSN) versus ≤ LSN) et en fonction du type de mutation de BRAF (V600E par rapport à V600K).
• +Au total, 423 participants de l'étude ont été randomisés selon un rapport de 1:1 et inclus dans le bras de traitement combiné (tramétinib 2 mg une fois par jour et dabrafénib 150 mg deux fois par jour) (N = 211) ou le bras de monothérapie avec le dabrafénib (150 mg deux fois par jour) (N = 212). Les caractéristiques à l'inclusion dans l'étude étaient similaires dans les deux groupes de traitement. Pour la plupart des patients, une mutation BRAF V600E était présente (85%); une mutation BRAF V600K était présente chez les 15% restants des patients.
• +Au moment de l'analyse primaire de la PFS, une PFS médiane de 9.3 mois a été observée sous l'association du tramétinib avec le dabrafénib et de 8.8 mois sous la monothérapie avec le dabrafénib (HR = 0.75, IC à 95%: 0.57, 0.99, p = 0.035). L'ORR était de 67% contre 51% (p = 0.0014) et la DoR s'élevait à 9.2 contre 10.2 mois pour l'association versus la monothérapie avec le dabrafénib. Dans une analyse ultérieure, qui a coïncidé avec l'analyse principale de la SG (voir ci-dessous), une nouvelle nette différence en faveur de l'association du tramétinib avec le dabrafénib a été observée, comme dans la première analyse principale de ce paramètre, avec 11.0 mois de PFS sous l'association (IC à 95%: 8.0, 13.9) et 8.8 mois (IC à 95%: 5.9, 9.3) sous la monothérapie avec le dabrafénib (HR = 0.67, IC à 95%: 0.53, 0.84, p< 0.001). Dans cette analyse, l'ORR se situait à 69% versus 53% (p = 0.0014) et la DoR à 12.9 versus 10.6 mois pour le traitement combiné versus le traitement avec le dabrafénib en monothérapie.
• -Une analyse de la survie globale (SG) après 5 ans a révélé que la survie globale (SG) médiane sous traitement combiné avait augmenté de 7 mois environ par rapport à la survie globale (SG) médiane sous monothérapie avec le dabrafénib [25.8 mois (IC à 95%: 19.2, 38.2) par rapport à 18.7 mois (IC à 95%: 15.2, 23.1)], avec un hazard ratio de 0.80 (IC à 95%: 0.63, 1.01). Le taux de survie globale à 5 ans était de 32% (IC à 95%: 25.1, 38.3) sous traitement combiné par rapport à 27% (IC à 95%: 20.7, 33.0) sous monothérapie avec le dabrafénib. Au bout de 5 ans, la survie sans progression (PFS) médiane avec le traitement combiné était de 10.2 mois (IC à 95%: 8.1, 12.8) par rapport à 8.8 mois (IC à 95%: 5.9, 9.3) avec le dabrafénib en monothérapie, avec un hazard ratio de 0.73 (IC à 95%: 0.59, 0.91).
• +Une analyse de la survie globale (SG) après 5 ans a révélé que la survie globale (SG) médiane sous traitement combiné avait augmenté de 7 mois environ par rapport à la survie globale (SG) médiane sous monothérapie avec le dabrafénib [25.8 mois (IC à 95%: 19.2, 38.2) versus 18.7 mois (IC à 95%: 15.2, 23.1)], avec un hazard ratio de 0.80 (IC à 95%: 0.63, 1.01). Le taux de survie globale à 5 ans était de 32% (IC à 95%: 25.1, 38.3) sous traitement combiné versus 27% (IC à 95%: 20.7, 33.0) sous monothérapie avec le dabrafénib. Au bout de 5 ans, la survie sans progression (PFS) médiane avec le traitement combiné était de 10.2 mois (IC à 95%: 8.1, 12.8) versus 8.8 mois (IC à 95%: 5.9, 9.3) avec le dabrafénib en monothérapie, avec un hazard ratio de 0.73 (IC à 95%: 0.59, 0.91).
• -L'étude MEK116513 était une étude randomisée, ouverte, à 2 bras de phase III comparant l'association tramétinib et dabrafénib au vémurafénib en monothérapie en cas de mélanome métastatique positif à la mutation BRAF V600. Le critère d'évaluation principal de l'étude était la survie globale (SG). Les participants ont été stratifiés en fonction de l'activité de la lactate déshydrogénase (LDH) (> limite supérieure de la normale (LSN) par rapport à ≤ LSN) et en fonction du type de mutation de BRAF (V600E par rapport à V600K).
• -Au total, 704 participants ont été randomisés en un rapport de 1:1 et assignés au bras de traitement combiné (tramétinib à 2 mg une fois par jour et dabrafénib à 150 mg deux fois par jour) ou au bras de monothérapie avec le vémurafénib (960 mg deux fois par jour). La majorité des sujets de l'étude présentaient une mutation BRAF V600E (89%). 10% des patients avaient une mutation BRAF V600K et 1 patient (< 1%) présentait les deux mutations (BRAF V600E/K).
• -L'analyse de la SG a été réalisée lorsqu'au total, 222 décès ont été constatés (77% des résultats nécessaires pour l'analyse finale). Le Comité de contrôle des données indépendant (Independent Data Monitoring Committee, IDMC) a recommandé l'interruption de l'étude, car les résultats de SG avaient dépassé la limite d'efficacité statistique préalablement établie. Dans la suite, l'analyse intermédiaire de la SG vaut comme analyse comparative finale de la SG.
• -L'analyse de la SG pour l'étude MEK116513 était basée sur 222 décès (32%) [association; 100 décès (28%) et vémurafénib 122 décès (35%)]. La période médiane de suivi pour le traitement de l'étude se situait à 11 mois dans le bras de traitement combiné et à 9 mois dans le bras de vémurafénib. L'étude MEK116513 a montré une diminution statistiquement significative du risque de décès de 31% dans le bras de traitement combiné comparé au vémurafénib (HR = 0.69, IC 95%: 0.53, 0.89; p = 0.005). La SG médiane n'était pas encore atteinte pour le bras de traitement combiné et se situait à 17.2 mois pour le bras de vémurafénib en monothérapie.
• -La PFS médiane observée se situait à 11.4 mois pour le traitement combiné du tramétinib et du dabrafénib, et à 7.3 mois sous monothérapie avec le vémurafénib (HR =0.56, IC à 95%: 0.46, 0.69, p < 0.001). L'ORR s'élevait à 64% par rapport à 51% (p = 0.0005) et la DoR se situait à 13.8 par rapport à 7.5 mois pour le traitement combiné par rapport à la monothérapie avec le vémurafénib.
• -Une analyse de la survie globale (SG) après 5 ans a révélé que la survie globale (SG) médiane sous traitement combiné avait augmenté de 8 mois environ par rapport à la survie globale (SG) médiane sous monothérapie avec le vémurafénib [26.0 mois (IC à 95%: 22.1, 33.8) par rapport à 17.8 mois (IC à 95%: 15.6, 20.7)], avec un hazard ratio de 0.70 (IC à 95%: 0.58, 0.84). Le taux de survie globale à 5 ans était de 36% (IC à 95%: 30.5, 40.9) sous traitement combiné par rapport à 23% (IC à 95%: 18.1, 27.4) sous monothérapie avec le vémurafénib.
• +L'étude MEK116513 était une étude randomisée, ouverte, à 2 bras de phase III comparant l'association tramétinib et dabrafénib au vémurafénib en monothérapie en cas de mélanome métastatique positif à la mutation BRAF V600. Le critère d'évaluation principal de l'étude était la survie globale (SG). Les participants ont été stratifiés en fonction de l'activité de la lactate déshydrogénase (LDH) (> limite supérieure de la normale (LSN) versus ≤ LSN) et en fonction du type de mutation de BRAF (V600E versus V600K).
• +Au total, 704 participants ont été randomisés selon un rapport de 1:1 et inclus au bras de traitement combiné (tramétinib à 2 mg une fois par jour et dabrafénib à 150 mg deux fois par jour) ou au bras de monothérapie avec le vémurafénib (960 mg deux fois par jour). La majorité des sujets de l'étude présentaient une mutation BRAF V600E (89%). 10% des patients avaient une mutation BRAF V600K et 1 patient (< 1%) présentait les deux mutations (BRAF V600E/K).
• +L'analyse de la SG a été réalisée lorsqu'au total, 222 décès ont été constatés (77% des résultats nécessaires pour l'analyse finale). Le Comité de contrôle des données indépendant (Independent Data Monitoring Committee, IDMC) a recommandé l'interruption de l'étude, car les résultats de SG avaient dépassé la limite d'efficacité statistique préalablement établie. Par la suite, l'analyse intermédiaire de la SG vaut comme analyse comparative finale de la SG.
• +L'analyse de la SG pour l'étude MEK116513 était basée sur 222 décès (32%) [association; 100 décès (28%) et vémurafénib 122 décès (35%)]. La durée médiane de suivi pour le traitement de l'étude a été de 11 mois dans le bras de traitement combiné et de 9 mois dans le bras vémurafénib. L'étude MEK116513 a montré une diminution statistiquement significative du risque de décès de 31% dans le bras de traitement combiné comparé au vémurafénib (HR = 0.69, IC 95%: 0.53, 0.89; p = 0.005). La SG médiane n'était pas encore atteinte pour le bras de traitement combiné et était de 17.2 mois pour le bras de vémurafénib en monothérapie.
• +La PFS médiane observée était de 11.4 mois pour le traitement combiné du tramétinib et du dabrafénib, et de 7.3 mois sous monothérapie avec le vémurafénib (HR =0.56, IC à 95%: 0.46, 0.69, p < 0.001). L'ORR s'élevait à 64% versus 51% (p = 0.0005) et la DoR se situait à 13.8 versus 7.5 mois pour le traitement combiné par rapport à la monothérapie avec le vémurafénib.
• +Une analyse de la survie globale (SG) après 5 ans a révélé que la survie globale (SG) médiane sous traitement combiné était plus longue de 8 mois environ par rapport à la survie globale (SG) médiane sous monothérapie avec le vémurafénib [26.0 mois (IC à 95%: 22.1, 33.8) versus 17.8 mois (IC à 95%: 15.6, 20.7)], avec un hazard ratio de 0.70 (IC à 95%: 0.58, 0.84). Le taux de survie globale à 5 ans était de 36% (IC à 95%: 30.5, 40.9) sous traitement combiné versus 23% (IC à 95%: 18.1, 27.4) sous monothérapie avec le vémurafénib.
• -L'efficacité et la sécurité de Mekinist en association avec le dabrafénib chez les patients présentant un mélanome BRAFpositif avec des métastases cérébrales ont été étudiées lors d'une étude de phase II non randomisée, ouverte et multicentrique (étude COMBI-MB). Au total, 125 patients ont été admis dans 4 cohortes:
• +L'efficacité et la sécurité de Mekinist en association avec le dabrafénib chez les patients présentant un mélanome BRAFpositif avec des métastases cérébrales ont été étudiées lors d'une étude de phase II non randomisée, ouverte et multicentrique (étude COMBI-MB). Au total, 125 patients ont été inclus dans 4 cohortes:
• -Cohorte B: patients présentant un mélanome avec la mutation V600E sur le gène BRAF et des métastases cérébrales asymptomatiques avec traitement ciblé local préalable des métastases cérébrales avec un statut de performance ECOG de 0 ou 1.
• -Cohorte C: patients présentant un mélanome avec la mutation V600D/K/R sur le gène BRAF et des métastases cérébrales asymptomatiques avec ou sans traitement ciblé local préalable des métastases cérébrales avec un statut de performance ECOG de 0 ou 1.
• -Cohorte D: patients présentant un mélanome avec la mutation V600D/E/K/R sur le gène BRAF et des métastases cérébrales symptomatiques avec ou sans traitement ciblé local préalable des métastases cérébrales avec un statut de performance ECOG de 0, 1 ou 2.
• +Cohorte B: patients présentant un mélanome avec la mutation V600E sur le gène BRAF et des métastases cérébrales asymptomatiques avec traitement ciblé local antérieur des métastases cérébrales avec un statut de performance ECOG de 0 ou 1.
• +Cohorte C: patients présentant un mélanome avec la mutation V600D/K/R sur le gène BRAF et des métastases cérébrales asymptomatiques avec ou sans traitement ciblé local antérieur des métastases cérébrales avec un statut de performance ECOG de 0 ou 1.
• +Cohorte D: patients présentant un mélanome avec la mutation V600D/E/K/R sur le gène BRAF et des métastases cérébrales symptomatiques avec ou sans traitement ciblé local antérieur des métastases cérébrales avec un statut de performance ECOG de 0, 1 ou 2.
• -Le critère d'évaluation primaire de l'étude était la réponse intracrânienne dans la cohorte A, définie comme étant le pourcentage de patients avec une réponse intracrânienne confirmée évaluée par le médecin de l'étude au moyen des critères RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, critères d'évaluation de la réponse thérapeutique dans les tumeurs solides), version 1.1. Les résultats d'efficacité sont résumés dans le tableau 4. Les critères d'évaluation secondaires étaient la durée de la réponse intracrânienne, le taux de réponse global des manifestations tumorales intracrâniennes comme extracrâniennes, la PFS et la SG. Les résultats d'efficacité sont résumés dans le tableau 4.
• -Tableau 4:COMBI-MB – Résultats d'efficacité selon l'appréciation du médecin de l'étude
• +Le critère d'évaluation principal de l'étude était la réponse intracrânienne dans la cohorte A, définie comme étant le pourcentage de patients avec une réponse intracrânienne confirmée évaluée par le médecin de l'étude au moyen des critères RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, critères d'évaluation de la réponse thérapeutique dans les tumeurs solides), version 1.1. Les résultats d'efficacité sont résumés dans le tableau 4. Les critères d'évaluation secondaires étaient la durée de la réponse intracrânienne, le taux de réponse global des manifestations tumorales intracrâniennes comme extracrâniennes, la PFS et la SG. Les résultats d'efficacité sont résumés dans le tableau 4.
• +Tableau 4: COMBI-MB – Résultats d'efficacité selon l'appréciation du médecin de l'étude
• -Étude BRF115532/CDRB436F2301 (COMBI-AD)
• +Étude BRF115532/DRB436F2301 (COMBI-AD)
• -Les patients ont été randomisés dans un rapport 1:1 et ont obtenu soit un traitement combiné avec 2 mg de Mekinist une fois par jour et 150 mg de dabrafénib deux fois par jour, ou bien deux placebos sur une période de 12 mois. Seuls les patients ayant subi une résection totale du mélanome et une lymphadénectomie complète au cours des 12 semaines précédant la randomisation ont été acceptés dans l'étude. Un traitement systémique préalable du cancer, y compris une radiothérapie, n'était pas autorisé. Les patients ayant des antécédents de malignité antérieure ont été autorisés à participer s'ils n'étaient pas tombés malades pendant au moins 5 ans. Les patients atteints de tumeurs malignes avec des mutations RAS activantes confirmées n'ont pas été autorisés à participer. Les patients ont été stratifiés avant l'opération en fonction du statut de la mutation BRAF (V600E ou V600K) et du stade de la maladie (en sous-stades du stade III, c'est-à-dire différentes atteintes des ganglions lymphatiques, taille primaire de la tumeur et ulcération). Le critère d'évaluation primaire était la survie sans récidive évaluée par l'investigateur (relapse-free survival, RFS), définie comme étant la période de la randomisation à la réapparition de la tumeur ou de la mort, quelle qu'en soit la cause. Une évaluation radiologique de la tumeur a été réalisée tous les 3 mois au cours des deux premières années, puis tous les 6 mois, jusqu'à ce que la première récidive ait été observée. Les critères d'évaluation secondaires étaient la survie globale (SG; critère secondaire important) et la survie en l'absence de métastases distantes (distant metastasis-free survival, DMFS).
• -En tout, 870 patients ont été randomisés pour le traitement combiné (n = 438) et pour le placebo (n = 432). L'étude a accueilli des patients ayant une maladie à tous les sous-stades du stade III avant la résection; 18% de ces patients ont présenté des atteintes des ganglions lymphatiques seulement détectables au microscope et aucune ulcération tumorale primaire. La majorité des patients avait une mutation BRAF V600E (91%). La durée médiane de l'observation qui a suivi (de la randomisation jusqu'au dernier contact ou à la mort) était de 2.83 ans dans le groupe de traitement et 2.75 ans dans le groupe placebo.
• -Les résultats de l'analyse primaire du RFS sont représentés dans le tableau 5. L'étude a montré une différence statistiquement significative entre les bras de traitements pour le critère d'évaluation primaire en ce qui concerne le RFS. Dans le groupe de traitement ayant reçu Mekinist et le dabrafénib comme traitement combiné, la réduction du risque était de 53% comparé au groupe placebo.
• -Tableau 5: COMBI-AD - Résultats de la survie sans récidive
• +Les patients ont été randomisés selon un rapport de 1:1 et ont reçu soit un traitement combiné avec 2 mg de Mekinist une fois par jour et 150 mg de dabrafénib deux fois par jour, soit deux placebos sur une période de 12 mois. Seuls les patients ayant subi une résection totale du mélanome et une lymphadénectomie complète au cours des 12 semaines précédant la randomisation ont été acceptés dans l'étude. Un traitement systémique préalable du cancer, y compris une radiothérapie, n'était pas autorisé. Les patients ayant des antécédents de malignité antérieure ont été autorisés à participer s'ils avaient été sans maladie pendant au moins 5 ans. Les patients atteints de tumeurs malignes avec des mutations RAS activantes confirmées n'ont pas été autorisés à participer. Les patients ont été stratifiés en fonction du statut de la mutation BRAF (V600E ou V600K) et du stade de la maladie (en sous-stades du stade III, c'est-à-dire différentes atteintes des ganglions lymphatiques, taille primaire de la tumeur et ulcération) avant l'opération. Le critère d'évaluation primaire était la survie sans récidive évaluée par l'investigateur (relapse-free survival, RFS), définie comme étant la période de la randomisation à la réapparition de la tumeur ou au décès, quelle qu'en soit la cause. Une évaluation radiologique de la tumeur a été réalisée tous les 3 mois au cours des deux premières années, puis tous les 6 mois, jusqu'à ce que la première récidive soit observée. Les critères d'évaluation secondaires étaient la survie globale (SG; critère d'évaluation secondaire important) et la survie en l'absence de métastases distantes (distant metastasis-free survival, DMFS).
• +En tout, 870 patients ont été randomisés pour le traitement combiné (n = 438) et pour le placebo (n = 432). L'étude a inclus des patients ayant une maladie à tous les sous-stades du stade III avant la résection; 18% de ces patients présentaient des atteintes des ganglions lymphatiques seulement détectables au microscope et aucune ulcération tumorale primaire. La majorité des patients avait une mutation BRAF V600E (91%). Au moment de l'analyse principale, la durée médiane de l'observation qui a suivi (de la randomisation jusqu'au dernier contact ou à la mort) a été de 2.83 ans dans le groupe de traitement et 2.75 ans dans le groupe placebo.
• +Les résultats de l'analyse principale de la RFS sont représentés dans le tableau 5. L'étude a montré une différence statistiquement significative entre les bras de traitements pour le critère d'évaluation principal en ce qui concerne la RFS. Dans le groupe de traitement ayant reçu Mekinist et le dabrafénib comme traitement combiné, la réduction du risque était de 53% comparé au groupe placebo.
• +Tableau 5: Analyse principale de COMBI-AD - Résultats de la survie sans récidive
• -Valeur p[2] 1.53×10-14
• +Valeur p[2] 1.53 × 10-14
• -[1] Le Hazard Ratio résulte du modèle de Pike stratifié. [2] La valeur P est calculée à partir du test du Logrank stratifié à deux côtés (les facteurs de stratification étaient le stade de la maladie, IIIA vs. IIIB vs. IIIC, et le type de mutation BRAF V600 - V600E vs. V600K). NE = non estimable
• +[1]Le Hazard Ratio résulte du modèle de Pike stratifié. [2] La valeur P est calculée à partir du test du Logrank stratifié bilatéral (les facteurs de stratification étaient le stade de la maladie, IIIA vs. IIIB vs. IIIC, et le type de mutation BRAF V600 - V600E vs. V600K). NE = non estimable
• -Sur la base de 153 évènements [60 (14%) dans le bras de traitement combiné et 93 (22%) dans le bras placebo], ce qui correspond à une proportion d'information de 26% de l'objectif global de 597 évènements SG, le hazard ratio estimé pour la SG était de 0.57 (IC à 95%: 0.42, 0.79; p = 0.0006). Ces résultats n'ont pas correspondu à la limite préspécifiée pour obtenir une signification statistique dans cette première analyse intermédiaire de la SG (HR = 0.50; p = 0.000019). Les estimations de la survie 1 et 2 ans après la randomisation étaient de 97% et 91% dans le bras de traitement combiné et de 94% et 83% dans le bras placebo.
• +Sur la base de 153 évènements [60 (14%) dans le bras de traitement combiné et 93 (22%) dans le bras placebo], ce qui correspond à une proportion d'information de 26% de l'objectif global de 597 évènements SG, le hazard ratio estimé pour la SG était de 0.57 (IC à 95%: 0.42, 0.79; p = 0.0006) au moment de l'analyse principale. Ces résultats n'ont pas correspondu à la limite préspécifiée pour obtenir une signification statistique dans cette première analyse intermédiaire de la SG (HR = 0.50; p = 0.000019). Les estimations de la survie 1 et 2 ans après la randomisation ont été de 97% et 91% dans le bras de traitement combiné et de 94% et 83% dans le bras placebo.
• +Sur base des données actualisées issues de la période de suivi de 29 mois supplémentaires, par comparaison à l'analyse principale (suivi minimum de 59 mois), l'avantage de la survie sans récidive est maintenu avec un hazard ratio estimé de 0.51 (IC à 51%: 0.42, 0.61). Le taux de survie sans récidive à 5 ans a été de 52% (IC à 95%: 48, 58) dans le bras de traitement combiné, contre 36% (IC à 95%: 32, 41) dans le bras placebo.
• +
• -L'efficacité et la sécurité de Mekinist en association avec le dabrafénib ont été examinées dans une étude multicentrique, non randomisée, en ouvert de phase II menée auprès de 57 patients atteints de NSCLC métastatique, positif pour la mutation BRAF V600E, préalablement traités par chimiothérapie. Le critère d'évaluation principal était le taux de réponse global évalué par le médecin (overall response rate ORR) en utilisant les critères RECIST (Response Evaluation Criteria in Solide Tumors, critères d'évaluation de la réponse au traitement dans les tumeurs solides). Les critères d'évaluation secondaires comprenaient la durée de la réponse (duration of response, DoR), la survie sans progression (PFS) et la survie globale (SG). L'ORR, la DoR et la PFS ont été évaluées par un comité d'évaluation indépendant (Independant review Committee, IRC) sous forme d'une analyse de sensibilité.
• -Pour le critère d'évaluation principal du taux de réponse global évalué par le médecin (overall response rate ORR), l'ORR se situait dans la population préalablement traitée à 66.7% (IC à 95%, 52.9%, 78.6%). La signification statistique était ainsi remplie en cas de rejet de l'hypothèse nulle, de sorte que l'ORR du dabrafénib en association avec Mekinist se situait à 30% au maximum pour cette population NSCLC. Les résultats du taux de réponse globale (overall response rate ORR) évaluée par un comité d'évaluation indépendant (Independant review Committee, IRC) correspondaient à l'évaluation par le médecin (tableau 6).
• -La durée de la réponse, exprimée par la DoR médiane, était de 9.8 (IC à 95%, 6.9, 16.0) mois, selon l'évaluation des médecins.
• +L'efficacité et la sécurité de Mekinist en association avec le dabrafénib ont été examinées dans une étude multicentrique, non randomisée, en ouvert de phase II menée auprès de 57 patients atteints de NSCLC métastatique, positif pour la mutation BRAF V600E, précédemment traités par chimiothérapie. Le critère d'évaluation principal était le taux de réponse global évalué par le médecin (overall response rate, ORR) en utilisant les critères RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, critères d'évaluation de la réponse au traitement dans les tumeurs solides). Les critères d'évaluation secondaires comprenaient la durée de la réponse (duration of response, DoR), la survie sans progression (PFS) et la survie globale (SG). L'ORR, la DoR et la PFS ont été évaluées par un comité d'évaluation indépendant (Independant review Committee, IRC) sous forme d'une analyse de sensibilité.
• +Au moment de l'analyse principale, le taux de réponse global évalué par le médecin (overall response rate ORR), l'ORR dans la population précédemment traitée était de 66.7% (IC à 95%, 52.9%, 78.6%). La significativité statistique était ainsi atteinte avec rejet de l'hypothèse nulle, de sorte que l'ORR du dabrafénib en association avec Mekinist était de 30% au maximum pour cette population NSCLC. Les résultats du taux de réponse globale (overall response rate ORR) évaluée par un comité d'évaluation indépendant (Independant review Committee, IRC) correspondaient à l'évaluation par le médecin. L'analyse finale de l'efficacité, qui a été réalisée 5 ans après la première dose du dernier participant, est présentée dans le tableau 6.
• -ORR (CR+PR) 38 (66.7%) 36 (63.2%)
• -(IC à 95%) (52.9, 78.6) (49.3, 75.6)
• +ORR (CR + PR) 39 (68.4%) 36 (63.2%)
• +(IC à 95%) (54.8, 80.1) (49.3, 75.6)
• -Nombre de répondeurs 38 36
• +Nombre de répondeurs 39 36
• -DoR médiane, mois (IC à 95%) 9.8 (6.9, 16.0) 12.6 (5.8, NR)
• +DoR médiane, mois (IC à 95%) 9.8 (6.9, 18.3) 12.6 (5.8, 26.2)
• -Médiane, mois (IC à 95%) 18.2 (14.3, NR)
• -L'intervalle de confiance (IC) est calculé par la méthode exacte (intervalle de Clopper-Pearson) CR = rémission complète, PR = rémission partielle, SD = maladie stable, PD = progression de la maladie, NR = non atteint
• +Médiane, mois (IC à 95%) 18.2 (14.3, 28.6)
• +L'intervalle de confiance (IC) est calculé par la méthode exacte (intervalle de Clopper-Pearson) CR = rémission complète, PR = rémission partielle, SD = maladie stable, PD = progression de la maladie
• -Dans l'étude BRF113928, 36 patients atteints d'un NSCLC exprimant la mutation V600E de BRAF ayant reçu le dabrafénib en association avec le tramétinib comme traitement de première ligne contre une atteinte métastatique ont été inclus. Pour une période d'observation d'au moins 3 ans pour tous les participants à l'étude ayant reçu le traitement de première ligne (date butoir des données: 22 juin 2019), le critère d'évaluation principal du taux de réponse global (ORR) évalué par l'investigateur a été de 63.9% (IC à 95%, 46.2%, 79.2%). Ainsi, la significativité statistique a été atteinte avec rejet de l'hypothèse nulle selon laquelle l'ORR du dabrafénib en association avec le tramétinib était de 30% au maximum pour cette population de patients avec NSCLC. La durée médiane de rémission (DoR) évaluée par l'investigateur a été de 10.2 mois (IC à 95%: 8.3, 15.2), la survie sans progression médiane évaluée par l'investigateur de 10.8 mois (IC à 95%: 7.0, 14.5), la survie globale médiane évaluée par l'investigateur de 17.3 mois (IC à 95%: 12.3, 40.2), avec 61% des cas de décès survenus au moment de l'analyse.
• +Dans l'étude BRF113928, 36 patients atteints d'un NSCLC exprimant la mutation V600E de BRAF ayant reçu le dabrafénib en association avec le tramétinib comme traitement de première ligne contre une atteinte métastatique ont aussi été inclus. Lors de l'analyse finale après 5 ans pour tous les participants à l'étude ayant reçu le traitement de première ligne, le critère d'évaluation principal du taux de réponse global (ORR) évalué par l'investigateur a été de 63.9% (IC à 95%, 46.2%, 79.2%). Ainsi, la significativité statistique a été atteinte avec rejet de l'hypothèse nulle selon laquelle l'ORR du dabrafénib en association avec le tramétinib était de 30% au maximum pour cette population de patients avec NSCLC. La durée médiane de rémission (DoR) évaluée par l'investigateur a été de 10.2 mois (IC à 95%: 8.3, 15.2), la survie sans progression médiane évaluée par l'investigateur de 10.8 mois (IC à 95%: 7.0, 14.5), la survie globale médiane évaluée par l'investigateur de 17.3 mois (IC à 95%: 12.3, 40.2), avec 61% des cas de décès survenus au moment de l'analyse.
• -Le tramétinib est absorbé oralement avec un temps médian pour atteindre la concentration plasmatique maximale de 1.5 heure après l'administration. La biodisponibilité absolue moyenne d'une dose unique sous forme d'un comprimé de 2 mg s'élève à 72% de celle après une microdose intraveineuse (IV). L'exposition (Cmax et ASC) a augmenté de manière proportionnelle à la dose après administration répétée. Après administration de 2 mg quotidiennement, les valeurs moyennes géométriques de Cmax, ASC(0-τ) et de la concentration avant administration s'élevaient à 22.2 ng/ml, 370 ng×h/ml et respectivement, 12.1 ng/ml, pour un faible rapport pic-vallée (1.8). La variabilité interindividuelle était faible (< 28%). Après administration en association avec le dabrafénib à 150 mg deux fois par jour, les moyennes géométriques de Cmax, de ASC(0-τ) et de la concentration en tramétinib se situaient avant administration à 22.6 ng/ml, 356 ng×h/ml et respectivement, 10.9 ng/ml. L'administration d'une dose unique de tramétinib avec un repas très calorique, riche en graisses a conduit à une diminution de la Cmax et de l'ASC de 70% et respectivement, 10% par rapport aux valeurs lors d'une prise à jeun (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Le tramétinib est absorbé oralement avec un temps médian pour atteindre la concentration plasmatique maximale de 1.5 heure après l'administration. La biodisponibilité absolue moyenne d'une dose unique sous forme d'un comprimé de 2 mg s'élève à 72% de celle après une microdose intraveineuse (IV). L'exposition (Cmax et ASC) a augmenté de manière proportionnelle à la dose après administration répétée. Après administration de 2 mg quotidiennement, les valeurs moyennes géométriques de Cmax, ASC(0-τ) et de la concentration avant administration se sont élevées à 22.2 ng/ml, 370 ng × h/ml et respectivement, 12.1 ng/ml, pour un faible rapport pic-vallée (1.8). La variabilité interindividuelle était faible (< 28%). Après administration en association avec le dabrafénib à 150 mg deux fois par jour, les moyennes géométriques de Cmax, de ASC(0-τ) et de la concentration de tramétinib ont été avant administration de 22.6 ng/ml, 356 ng × h/ml et respectivement, 10.9 ng/ml. L'administration d'une dose unique de tramétinib avec un repas très calorique, riche en graisses, a conduit à une diminution de la Cmax et de l'ASC de 70% et respectivement, 10% par rapport aux valeurs lors d'une prise à jeun (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Des études in vitro et in vivo ont montré que le tramétinib est métabolisé essentiellement par désacétylation seulement ou avec monooxygénation ou en combinaison avec des voies de biotransformation par glucuronidation. La désacétylation est effectuée par des carboxylestérases (à savoir, les carboxylestérases 1b/c et 2) et peut être réalisée également par d'autres enzymes hydrolytiques.
• +Des études in vitro et in vivo ont montré que le tramétinib est métabolisé essentiellement par désacétylation seulement ou avec monooxygénation ou en combinaison avec des voies de biotransformation par glucuronidation. La désacétylation est médiée par des carboxylestérases (à savoir, les carboxylestérases 1b/c et 2) et peut être médiée également par d'autres enzymes hydrolytiques.
• -Après l'administration par voie orale d'une dose unique de tramétinib radiomarqué en solution, la quantité totale de la dose retrouvée est faible (< 50%) d'après les prélèvements effectués sur une période de 10 jours, du fait d'une longue demi-vie d'élimination.
• -Le médicament est essentiellement éliminé par voie fécale (> 81% de la radioactivité éliminée), seulement ≤19% dans les urines. Moins de 0.1% de la dose éliminée a été retrouvée sous forme de la substance mère dans les urines.
• +Après l'administration par voie orale d'une dose unique de tramétinib radiomarqué en solution, la quantité totale de la dose récupérée est faible (< 50%) d'après les prélèvements effectués sur une période de 10 jours, du fait d'une longue demi-vie d'élimination.
• +Le médicament est essentiellement éliminé par voie fécale (≥81% de la radioactivité éliminée), seulement ≤19% dans les urines. Moins de 0.1% de la dose éliminée a été retrouvée sous forme de la substance mère dans les urines.
• -Une étude ciblée destinée à évaluer la pharmacocinétique du tramétinib chez des patients atteints d'insuffisance hépatique est en cours.
• -La pharmacocinétique du tramétinib a été examinée dans des études cliniques à l'aide d'une analyse pharmacocinétique de population sur 64 patients avec insuffisance hépatique légère (selon la classification du National Cancer Institute). La clairance orale du tramétinib, et ainsi également l'exposition au tramétinib, n'étaient pas significativement différentes entre ces patients et les patients avec fonction hépatique normale. On ne possède pas de données concernant les patients avec dégradation modérée à sévère de la fonction hépatique (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Une analyse pharmacocinétique de population et les données d'une étude de pharmacologie clinique sur des patients ayant une fonction hépatique normale ou une augmentation légère, modérée ou sévère de la bilirubine et/ou de l'ASAT (selon la classification du National Cancer Institute [NCI]) montrent que la fonction hépatique influence de manière non significative la clairance orale du tramétinib.
• -Une insuffisance rénale n'a vraisemblablement pas d'influence clinique importante sur la pharmacocinétique du tramétinib étant donné la faible élimination rénale de celui-ci. La pharmacocinétique du tramétinib a été examinée à l'aide d'une analyse pharmacocinétique de population sur 223 patients incorporés dans des études cliniques avec insuffisance rénale légère et 35 patients avec insuffisance rénale modérée. Une insuffisance rénale légère à modérée n'a aucune influence sur l'exposition au tramétinib (< 6% dans les deux groupes). On ne possède pas de données concernant les patients avec insuffisance rénale sévère (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Une insuffisance rénale n'a vraisemblablement pas d'influence clinique importante sur la pharmacocinétique du tramétinib étant donné la faible élimination rénale de celui-ci. La pharmacocinétique du tramétinib a été examinée à l'aide d'une analyse pharmacocinétique de population sur 223 patients avec insuffisance rénale légère et 35 patients avec insuffisance rénale modérée inclus dans des études cliniques. Une insuffisance rénale légère à modérée n'a eu aucune influence sur l'exposition au tramétinib (< 6% dans les deux groupes). On ne possède pas de données concernant les patients avec insuffisance rénale sévère (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Chez des chiens auxquels ont été administrés le tramétinib et le dabrafénib en association pendant 4 semaines, des événements de toxicité ont été observés, similaires à ceux des études précliniques qui ont été réalisées avec les substances individuelles. Chez des chiens, auxquels a été administrée l'association du tramétinib et du dabrafénib, les mêmes effets testiculaires, consistant en une dégénérescence et une oligospermie épididymaire secondaire, ont été observés que chez les chiens auxquels avait été administré le tramétinib ou le dabrafénib seuls. Voir également l'information professionnelle du dabrafénib.
• +Chez des chiens auxquels ont été administrés le tramétinib et le dabrafénib en association pendant 4 semaines, des événements de toxicité ont été observés, similaires à ceux des études précliniques qui ont été réalisées avec les substances individuelles. Chez des chiens auxquels a été administrée l'association du tramétinib et du dabrafénib, les mêmes effets testiculaires, consistant en une dégénérescence et une oligospermie épididymaire secondaire, ont été observés que chez les chiens auxquels avait été administré le tramétinib ou le dabrafénib seuls. Voir également l'information professionnelle du dabrafénib.
• -Il n'existe aucune donnée pour le tramétinib sur l'homme. Aucune étude de fertilité du tramétinib n'a été réalisée. Dans des études avec administration répétée chez des rats juvéniles et adultes à ≥0.016 mg/kg/jour (environ 0.3 fois l'exposition clinique chez l'homme, sur base de l'ASC), des modifications de la maturation folliculaire ont été observées, qui se manifestaient par une augmentation des follicules vésicaux et la diminution des corps jaunes cystiques.
• -De plus, on a observé chez les rats juvéniles qui ont reçu le tramétinib, une diminution du poids ovarien, un léger retard des caractéristiques de maturité sexuelle féminine (ouverture du vagin et taux d'incidence multiplié des bourgeons terminaux proéminents dans les glandes mammaires) et une légère hypertrophie de l'épithélium de surface de l'utérus. Tous ces effets étaient réversibles après une période sans traitement et attribuables à la pharmacologie. Dans des études de toxicité avec des rats et des chiens d'une durée allant jusqu'à 13 semaines, on n'a cependant observé aucun effet du traitement sur les tissus reproducteurs masculins.
• +Il n'existe aucune donnée pour le tramétinib sur l'homme. Aucune étude de fertilité du tramétinib n'a été réalisée. Dans des études avec administration répétée chez des rats juvéniles et adultes à ≥0.016 mg/kg/jour (environ 0.3 fois l'exposition clinique chez l'homme, sur base de l'ASC), des modifications de la maturation folliculaire ont été observées, qui se sont manifestées par une augmentation des follicules vésicaux et la diminution des corps jaunes cystiques.
• +De plus, on a observé chez les rats juvéniles qui ont reçu le tramétinib une diminution du poids ovarien, un léger retard des caractéristiques de maturité sexuelle femelle (ouverture du vagin et taux d'incidence multiplié des bourgeons terminaux proéminents dans les glandes mammaires) et une légère hypertrophie de l'épithélium de surface de l'utérus. Tous ces effets ont été réversibles après une période sans traitement et attribuables à la pharmacologie. Dans des études de toxicité avec des rats et des chiens d'une durée allant jusqu'à 13 semaines, on n'a cependant observé aucun effet du traitement sur les tissus reproducteurs masculins.
• -Dans des études toxicologiques de reproduction sur des rats, on a observé pour des doses de ≥0.031 mg/kg/jour (correspond sur la base de l'ASC à environ 0.3 fois l'exposition clinique chez l'homme), une toxicité maternelle et une toxicité sur le développement du fœtus (poids fœtal réduit). Chez des lapines gravides, on a observé pour des doses de ≥0.039 mg/kg/jour (correspond sur la base de l'ASC à environ 0.1 fois l'exposition clinique chez l'homme), une toxicité maternelle et une toxicité sur le développement du fœtus (poids fœtal réduit et présence répétée de défauts d'ossification).
• +Dans des études toxicologiques de reproduction sur des rats, on a observé, pour des doses ≥0.031 mg/kg/jour (correspondant, sur la base de l'ASC, à environ 0.3 fois l'exposition clinique chez l'homme), une toxicité maternelle et une toxicité sur le développement du fœtus (poids fœtal réduit). Chez des lapines gravides, on a observé, pour des doses ≥0.039 mg/kg/jour (correspondant, sur la base de l'ASC, à environ 0.1 fois l'exposition clinique chez l'homme), une toxicité maternelle et une toxicité sur le développement du fœtus (poids fœtal réduit et présence répétée de défauts d'ossification).
• -Dans des études avec administration répétée, on a découvert après exposition au tramétinib des effets essentiellement sur la peau, sur le tractus gastro-intestinal, sur le système hématologique, sur les os et sur le foie. La plupart des résultats étaient réversibles après une période de récupération sans médicament. Dans les études avec administration répétée sur des rats, on a établi après 8 semaines à ≥0.062 mg/kg/jour (correspond sur la base de l'ASC à environ 0.8 fois l'exposition clinique chez l'homme), une nécrose de cellules hépatiques et une élévation des transaminases.
• -Chez des souris, on a observé à ≥0.25 mg/kg/jour de tramétinib (correspond sur la base de l'ASC à 3 fois l'exposition clinique chez l'homme) pendant une durée allant jusqu'à trois semaines, après 3 semaines, une fréquence cardiaque diminuée, un poids du cœur diminué et une fonction ventriculaire gauche réduite sans signe d'histopathologie cardiaque. Chez des rats, on a observé pour des doses ≥1 mg/kg/jour (correspond sur la base de l'ASC à environ 12 fois l'exposition clinique chez l'homme), une calcification et une nécrose du myocarde, se développant avec une élévation de la concentration en phosphate sérique. Chez des rats juvéniles, on a observé à 0.35 mg/kg/jour (sur base de l'ASC, environ 2 fois l'exposition clinique chez l'homme), un poids cardiaque élevé sans résultat histopathologique.
• -Chez les rats adultes, la minéralisation de plusieurs organes a été associée à des concentrations sériques élevées en phosphore et étroitement liée à des nécroses du cœur, du foie et des reins ainsi que des hémorragies pulmonaires, pour des expositions similaires à l'exposition humaine dans les études cliniques. Chez des rats, on a observé une hypertrophie du cartilage de croissance ainsi qu'un métabolisme accru des os, l'hypertrophie du cartilage de croissance a cependant été estimée non cliniquement importante pour l'homme adulte.
• -Chez des rats et des chiens, auxquels des doses cliniques ou sous-cliniques de tramétinib ont été administrées, on a observé des nécroses de la moelle osseuse, une atrophie thymique lymphatique et du tissu lymphatique associé à l'intestin (GALT [Gut Associated Lymphoid Tissue]), ainsi que des nécroses lymphatiques dans les ganglions lymphatiques, la rate et dans le thymus, qui présentent un potentiel d'altération de la fonction immunitaire.
• -Chez des rats juvéniles, on a observé lors d'une exposition approximativement doublée par rapport à l'exposition clinique chez l'adulte, sur base de l'ASC, un poids cardiaque élevé sans résultat histopathologique.
• -Le tramétinib était phototoxique dans un dosage de fixation du rouge neutre in vitro (Neutral Red Uptake, NRU) par des fibroblastes 3T3 de souris à des concentrations significativement plus élevées que les expositions cliniques (IC50 à 2.92 µg/ml, ≥130 fois l'exposition clinique, sur base de la Cmax), ce qui indique qu'il existe un faible risque de phototoxicité pour les patients qui utilisent le tramétinib.
• +Dans des études avec administration répétée, on a découvert après exposition au tramétinib des effets essentiellement sur la peau, sur le tractus gastro-intestinal, sur le système hématologique, sur les os et sur le foie. La plupart des observations ont été réversibles après une période de récupération sans médicament. Dans des études avec administration répétée sur des rats, on a constaté, après 8 semaines à une dose ≥0.062 mg/kg/jour (correspondant, sur la base de l'ASC, à environ 0.8 fois l'exposition clinique chez l'homme), une nécrose de cellules hépatiques et une élévation des transaminases.
• +Chez des souris, on a observé, à une dose ≥0.25 mg/kg/jour de tramétinib (correspondant, sur la base de l'ASC, à 3 fois l'exposition clinique chez l'homme) pendant une durée allant jusqu'à trois semaines, après 3 semaines, une fréquence cardiaque diminuée, un poids du cœur diminué et une fonction ventriculaire gauche réduite sans signe d'histopathologie cardiaque. Chez des rats, on a observé pour des doses ≥1 mg/kg/jour (correspondant, sur la base de l'ASC, à environ 12 fois l'exposition clinique chez l'homme), une calcification et une nécrose du myocarde, se développant avec une élévation de la concentration en phosphate sérique. Chez des rats juvéniles on a observé, à une dose de 0.35 mg/kg/jour (sur base de l'ASC, environ 2 fois l'exposition clinique chez l'homme), un poids cardiaque élevé sans observation histopathologique.
• +Chez les rats adultes, la minéralisation de plusieurs organes a été associée à des concentrations sériques élevées en phosphore et étroitement liée à des nécroses du cœur, du foie et des reins ainsi que des hémorragies pulmonaires, pour des expositions similaires à l'exposition humaine dans les études cliniques. Chez des rats, on a observé une hypertrophie du cartilage de croissance ainsi qu'un métabolisme accru des os; l'hypertrophie du cartilage de croissance a cependant été estimée non cliniquement pertinente pour l'homme adulte.
• +Chez des rats et des chiens, auxquels des doses cliniques ou sous-cliniques de tramétinib ont été administrées, on a observé des nécroses de la moelle osseuse, une atrophie thymique lymphatique et du tissu lymphatique associé à l'intestin (GALT [Gut Associated Lymphoid Tissue]), ainsi que des nécroses lymphatiques dans les ganglions lymphatiques, la rate et le thymus, qui présentent un potentiel d'altération de la fonction immunitaire.
• +Chez des rats juvéniles, on a observé lors d'une exposition approximativement doublée par rapport à l'exposition clinique chez l'adulte, sur base de l'ASC, un poids cardiaque élevé sans observation histopathologique.
• +Le tramétinib a été phototoxique dans un dosage de fixation du rouge neutre in vitro (Neutral Red Uptake, NRU) par des fibroblastes 3T3 de souris à des concentrations significativement plus élevées que les expositions cliniques (IC50 à 2.92 µg/ml, ≥130 fois l'exposition clinique, sur base de la Cmax), ce qui indique qu'il existe un faible risque de phototoxicité pour les patients qui utilisent le tramétinib.
• -Après l'ouverture le flacon peut être stocké au-dessous de 30 °C pendant 30 jours.
• +Après ouverture, le flacon peut être stocké au-dessous de 30 °C pendant 30 jours.
• -Conserver au réfrigérateur (2-8 °C).
• +Ne pas conserver au-dessus de 25°C.
• -Janvier 2023
• +Mai 2023