• -Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement et pendant les 4 premiers mois qui suivent l'arrêt du traitement. Si Mekinist est utilisé avec le dabrafénib au cours d'une grossesse ou si une grossesse survient pendant le traitement, il faut informer la patiente du risque potentiel pour l'enfant à naître.
• -Les femmes en âge de procréer, qui reçoivent Mekinist en association avec le dabrafénib, doivent être informées que le partenaire de l'association, le dabrafénib, peut diminuer l'activité des moyens de contraception hormonaux et que des méthodes contraceptives alternatives, comme une méthode de barrière, doivent être utilisées (voir «Interactions»).
• +Les patients de sexe féminin ou masculin doivent utiliser des méthodes de contraception efficaces:
• +Femmes: les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement et pendant les 4 premiers mois qui suivent l'arrêt du traitement. Si Mekinist est utilisé avec le dabrafénib au cours d'une grossesse ou si une grossesse survient pendant le traitement, il faut informer la patiente du risque potentiel pour l'enfant à naître.
• +Les femmes en âge de procréer, qui reçoivent Mekinist en association avec le dabrafénib, doivent être informées que le partenaire de l'association, le dabrafénib, peut diminuer l'activité des moyens de contraception hormonaux et que des méthodes contraceptives alternatives doivent être utilisées (voir «Interactions»).
• +Hommes: les patients de sexe masculin (également ceux chez lesquels une vasectomie a été effectuée) ayant des partenaires sexuelles qui sont enceintes, qui le sont éventuellement ou qui peuvent tomber enceintes, doivent utiliser des préservatifs lors des rapports sexuels pendant la monothérapie avec Mekinist ou le traitement combiné par Mekinist et Tafinlar, ainsi que pendant au moins 16 semaines après l'arrêt du traitement par Mekinist.
• -Les effets indésirables médicamenteux sont repris selon le système de classe d'organe et en fonction de leur fréquence, le plus fréquent apparaissant en premier lieu, selon la convention suivante: très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100, <1/10); occasionnel (≥1/1000, <1/100); rare (≥1/10'000, <1/1000), très rare (<1/10'000), y compris les cas isolés. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont donnés selon la gravité décroissante.
• +Les effets indésirables médicamenteux sont repris selon le système de classe d'organe et en fonction de leur fréquence, le plus fréquent apparaissant en premier lieu, selon la convention suivante: très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100 à <1/10); occasionnel (≥1/1000 à <1/100); rare (≥1/10'000 à <1/1000), très rare (<1/10'000), y compris les cas isolés. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont donnés selon la gravité décroissante.
• -Très fréquent Arthralgie (25%), myalgie (15%), douleurs des extrémités (12%), crampes musculairesi (10%)
• +Très fréquent Arthralgie (25%), myalgie (15%), douleurs des extrémités (12%), crampes musculairesk (10%)
• -i Crampes musculaires et raideur musculo-squelettique
• +i Des cas de photosensibilité ont également été observés pendant l'expérience acquise après la commercialisation. Tous les cas rapportés dans les études cliniques COMBI-d et COMBI-v étaient de grade 1 et aucune adaptation posologique n'a été nécessaire.
• +k Crampes musculaires et raideur musculo-squelettique
• +BRF117277 / DRB436B2204 (COMBI-MB) – Patients ayant des métastases cérébrales d'un mélanome métastasique
• +L'efficacité et la sécurité de Mekinist en association avec le dabrafénib chez les patients présentant un mélanome BRAF-positif avec des métastases cérébrales ont été étudiées lors d'une étude de phase II non randomisée, ouverte et multicentrique (étude COMBI-MB). Au total, 125 patients ont été admis dans 4 cohortes:
• +Cohorte A: patients présentant un mélanome avec la mutation V600E sur le gène BRAF et des métastases cérébrales asymptomatiques sans traitement ciblé local préalable des métastases cérébrales avec un statut de performance ECOG de 0 ou 1.
• +Cohorte B: patients présentant un mélanome avec la mutation V600E sur le gène BRAF et des métastases cérébrales asymptomatiques avec traitement ciblé local préalable des métastases cérébrales avec un statut de performance ECOG de 0 ou 1.
• +Cohorte C: patients présentant un mélanome avec la mutation V600D/K/R sur le gène BRAF et des métastases cérébrales asymptomatiques avec ou sans traitement ciblé local préalable des métastases cérébrales avec un statut de performance ECOG de 0 ou 1.
• +Cohorte D: patients présentant un mélanome avec la mutation V600D/E/K/R sur le gène BRAF et des métastases cérébrales symptomatiques avec ou sans traitement ciblé local préalable des métastases cérébrales avec un statut de performance ECOG de 0, 1 ou 2.
• +Au total, 104 des 125 patients présentaient une mutation V600E, 18 patients une mutation V600K et 3 patients seulement une mutation V600R. Aucun patient n'avait une mutation V600D.
• +Le critère d'évaluation primaire de l'étude était la réponse intracrânienne dans la cohorte A, définie comme étant le pourcentage de patients avec une réponse intracrânienne confirmée évaluée par le médecin de l'étude au moyen des critères RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, critères d'évaluation de la réponse thérapeutique dans les tumeurs solides), version 1.1. Les résultats d'efficacité sont résumés dans le tableau 4. Les critères d'évaluation secondaires étaient la durée de la réponse intracrânienne, le taux de réponse global des manifestations tumorales intracrâniennes comme extracrâniennes, la PFS et l'OS. Les résultats d'efficacité sont résumés dans le tableau 1.
• +Tableau 4: COMBI-MB – Résultats d'efficacité selon l'appréciation du médecin de l'étude
• + Tous les patients traités
• +Critères/Évaluation Cohorte A N = 76 Cohorte B N = 16 Cohorte C N = 16 Cohorte D N = 17
• +Taux de réponse intracrânienne, % (IC à 95%)
• + 59%(47.3, 70.4) 56%(29.9, 80.2) 44%(19.8, 70.1) 59%(32.9, 81.6)
• +Durée de la réponse intracrânienne, valeur médiane, mois (IC à 95%)
• + 6.5 (4.9, 8.6) 7.3 (3.6, 12.6) 8.3 (1.3, 15.0) 4.5 (2.8, 5.9)
• +Réponse globale (intra- et extracrânienne) ORR, % (IC à 95%)
• + 59% (47.3, 70.4) 56% (29.9, 80.2) 44% (19.8, 70.1) 65% (38.3, 85.8)
• +Valeur médiane PFS, mois (IC à 95%)
• + 5.7 (5.3, 7.3) 7.2 (4.7, 14.6) 3.7 (1.7, 6.5) 5.5 (3.7, 11.6)
• +Valeur médiane OS, MOIS (IC à 95%)
• +Valeur médiane, mois 10.8 (8.7, 17.9) 24.3 (7.9, NR) 10.1 (4.6, 17.6) 11.5 (6.8, 22.4)
• +
• +IC = intervalle de confiance
• +NR = sans indication
• +
• -Les résultats de l'analyse primaire du RFS sont représentés dans le tableau 4. L'étude a montré une différence statistiquement significative entre les bras de traitements pour le critère d'évaluation primaire en ce qui concerne le RFS. Dans le groupe de traitement ayant reçu Mekinist et le dabrafénib comme traitement combiné, la réduction du risque était de 53% comparé au groupe placebo.
• -Tableau 4: COMBI-AD - Résultats de la survie sans récidive
• - Mekinist + dabrafénib Placebo
• +Les résultats de l'analyse primaire du RFS sont représentés dans le tableau 5. L'étude a montré une différence statistiquement significative entre les bras de traitements pour le critère d'évaluation primaire en ce qui concerne le RFS. Dans le groupe de traitement ayant reçu Mekinist et le dabrafénib comme traitement combiné, la réduction du risque était de 53% comparé au groupe placebo.
• +Tableau 5: COMBI-AD - Résultats de la survie sans récidive
• + Mekinist + dabrafénib Placebo
• -Pour le critère d'évaluation principal du taux de réponse global évalué par le médecin (overall response rate ORR), l'ORR se situait dans la population préalablement traitée, à 66,7% (IC à 95%, 52,9%, 78,6%). La signification statistique était ainsi remplie en cas de rejet de l'hypothèse nulle, de sorte que l'ORR du dabrafébib en association avec Mekinist se situait à 30% au maximum pour cette population NSCLC. Les résultats de taux de réponse globale (overall response rate ORR) évaluée par un comité d'évaluation indépendant (Independant review Committee, IRC) correspondaient à l'évaluation par le médecin (tableau 5).
• +Pour le critère d'évaluation principal du taux de réponse global évalué par le médecin (overall response rate ORR), l'ORR se situait dans la population préalablement traitée, à 66,7% (IC à 95%, 52,9%, 78,6%). La signification statistique était ainsi remplie en cas de rejet de l'hypothèse nulle, de sorte que l'ORR du dabrafébib en association avec Mekinist se situait à 30% au maximum pour cette population NSCLC. Les résultats de taux de réponse globale (overall response rate ORR) évaluée par un comité d'évaluation indépendant (Independant review Committee, IRC) correspondaient à l'évaluation par le médecin (tableau 6).
• -Tableau 5: ORR par évaluation du médecin de l'étude et par examen radiographique indépendant
• +Tableau 6: ORR par évaluation du médecin de l'étude et par examen radiographique indépendant
• -Août 2018.
• +Septembre 2019.