• -Principe actif: tramétinib sous forme de diméthylsulfoxyde de tramétinib.
• -Excipients: mannitol, cellulose microcristalline, hypromellose, croscarmellose sodique, stéarate de magnésium, laurylsulfate de sodium, silice colloïdale, dioxyde de titane (E 171), polyéthylèneglycol, oxyde de fer jaune (E 172, pour les comprimés de 0.5 mg), polysorbate 80 et oxyde de fer rouge (E 172, pour les comprimés de 2 mg).
• -Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• -Comprimés pelliculés de 0.5 mg:
• -Comprimés pelliculés jaunes, de forme ovale biconvexe modifiée avec l'inscription «GS» sur une face et l'inscription «TFC» sur l'autre.
• -Comprimés pelliculés de 2 mg:
• -Comprimés pelliculés roses, de forme ronde biconvexe avec l'inscription «GS» sur une face et l'inscription «HMJ» sur l'autre.
• -
• +Principes actifs
• +Tramétinib sous forme de diméthylsulfoxyde de tramétinib.
• +Excipients
• +Mannitol, cellulose microcristalline, hypromellose, croscarmellose sodique,stéarate de magnésium, laurylsulfate de sodium, silice colloïdale, dioxyde de titane (E 171), polyéthylèneglycol, oxyde de fer jaune (E 172, pour les comprimés de 0.5 mg), polysorbate 80 et oxyde de fer rouge (E 172, pour les comprimés de 2 mg). La teneur totale en sodium est de 0.199 mg pour les comprimés de 0.5 mg et de 0.232 mg pour les comprimés de 2 mg.
• +
• +
• -Le traitement devrait être poursuivi jusqu'à progression de la maladie ou jusqu'à l'apparition d'une toxicité inacceptable. Dans le cas d'un traitement adjuvant du mélanome, les patients doivent être traités pendant 12 mois au maximum, sauf en cas de résurgence de la maladie ou d'une toxicité inacceptable.
• -Posologie
• -Adultes
• +Posologie usuelle
• -Mekinist et le dabrafénib doivent être pris sans nourriture, à savoir au moins une heure avant ou deux heures après un repas (voir «Pharmacocinétique»).
• -Lorsque Mekinist et le dabrafénib sont pris en association, la seule dose quotidienne de Mekinist doit être prise à la même heure chaque jour, avec la dose de dabrafénib du matin ou du soir. La pharmacocinétique de la prise en soirée de Mekinist n'a pas été étudiée, de sorte qu'une prise matinale doit être préférée.
• -Si une dose de Mekinist a été oubliée, elle ne doit pas être rattrapée s'il reste moins de 12 heures avant la prise de la dose suivante prévue. Si une dose de dabrafénib a été oubliée, elle ne doit pas être rattrapée s'il reste moins de 6 heures avant la prise de la dose suivante prévue.
• -Ajustement de la posologie en raison d'une toxicité
• +Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables/d'interactions
• -·Occlusion veineuse rétinienne (OVR), décollement de l'épithélium pigmentaire de la rétine/ décollement de la rétine (retinal pigment epithelial detachment, RPED) et choriorétinopathie
• -·Pneumonie et pneumopathie interstitielle (Interstitial Lung Disease, ILD)
• +·Occlusion veineuse rétinienne (OVR), décollement de l'épithélium pigmentaire de la rétine/décollement de la rétine (retinal pigment epithelial detachment, RPED) et choriorétinopathie
• +·Pneumonie et pneumopathie interstitielle diffuse (PID) (Interstitial Lung Disease, ILD)
• -La fraction d'éjection du ventricule gauche (FEVG) doit être évaluée avant le commencement du traitement avec Mekinist en association avec le dabrafénib, ainsi qu'un moins après le commencement du traitement et ensuite, tous les 3 mois pendant le traitement, cette évaluation se fera par échographie du cœur ou par MUGA (multi-gated acquisition [angiographie isotopique]).
• +La fraction d'éjection du ventricule gauche (FEVG) doit être évaluée avant le commencement du traitement avec Mekinist en association avec le dabrafénib, ainsi qu'un mois après le commencement du traitement et ensuite, tous les 3 mois pendant le traitement, par échographie du cœur ou par MUGA (multi-gated acquisition [angiographie isotopique]).
• -Si des patients sous traitement avec Mekinist signalent l'apparition de troubles de la vision, tels que des troubles de la vision centrale, une vision floue ou une perte d'acuité visuelle, une évaluation ophtalmologique urgente est nécessaire. Chez les patients pour lesquels une OVR est diagnostiquée, le traitement avec Mekinist devrait être définitivement arrêté. Le traitement avec le dabrafénib peut être maintenu au même dosage. Si un RPED ou une choriorétinopathie est diagnostiqué, il convient de suivre le plan d'ajustement posologique pour Mekinist du tableau 2 - le traitement avec le dabrafénib est poursuivi avec la même dose (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Traitement de la pneumonie et de la pneumopathie interstitielle (ILD)
• -Lors de signes de pneumonie et d'ILD, il convient de suivre seulement les directives d'ajustement posologique pour Mekinist du tableau 2; aucune modification de la dose de dabrafénib n'est nécessaire.
• +Si des patients sous traitement avec Mekinist signalent l'apparition de nouveaux troubles de la vision, tels que des troubles de la vision centrale, une vision floue ou une perte d'acuité visuelle, une évaluation ophtalmologique urgente est nécessaire. Chez les patients pour lesquels une OVR est diagnostiquée, le traitement avec Mekinist devrait être définitivement arrêté. Le traitement avec le dabrafénib peut être maintenu au même dosage. Si un RPED ou une choriorétinopathie est diagnostiqué, il convient de suivre le plan d'ajustement posologique pour Mekinist du tableau 2 - le traitement avec le dabrafénib est poursuivi avec la même dose (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Traitement de la pneumonie et de la pneumopathie interstitielle diffuse (PID)
• +Lors de signes de pneumonie et de PID, il convient de suivre seulement les directives d'ajustement posologique pour Mekinist du tableau 2; aucune modification de la dose de dabrafénib n'est nécessaire.
• +Traitement associé
• +
• -Enfants et adolescents
• -L'efficacité et la sécurité de Mekinist n'ont pas été évaluées chez l'enfant et l'adolescent (<18 ans). L'utilisation de Mekinist n'est pas recommandée pour cette tranche d'âge.
• -Patients âgés
• -Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients âgés de plus de 65 ans (voir «Pharmacocinétique»).
• -Insuffisance rénale
• +Instructions posologiques particulières
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère. Dans une analyse pharmacocinétique de population, la clairance orale du tramétinib, et ainsi également l'exposition, n'étaient pas significativement différentes entre les patients avec une insuffisance hépatique légère et les patients avec un foie sain (voir «Pharmacocinétique»). On ne possède pas de données cliniques de personnes avec insuffisance hépatique modérée à très grave, on ne peut donc pas déterminer si la dose initiale doit être ajustée.
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• -Insuffisance hépatique
• -Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère. Dans une analyse pharmacocinétique de population, la clairance orale du tramétinib, et ainsi également l'exposition, n'étaient pas significativement différentes entre les patients avec une insuffisance hépatique légère et les patients avec un foie sain (voir «Pharmacocinétique»). On ne possède pas de données cliniques de personnes avec insuffisance hépatique modérée à très grave, on ne peut donc pas déterminer si la dose initiale doit être ajustée.
• +Patients âgés
• +Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients âgés de plus de 65 ans (voir «Pharmacocinétique»).
• +Enfants et adolescents
• +On ne dispose d'aucune étude sur la pharmacocinétique du tramétinib chez l'enfant et l'adolescent.
• +Prise retardée
• +Si une dose de Mekinist a été oubliée, elle ne doit pas être rattrapée s'il reste moins de 12 heures avant la prise de la dose suivante prévue. Si une dose de dabrafénib a été oubliée, elle ne doit pas être rattrapée s'il reste moins de 6 heures avant la prise de la dose suivante prévue.
• +Schéma d'administration
• +Mekinist et le dabrafénib doivent être pris sans nourriture, à savoir au moins une heure avant ou deux heures après un repas (voir «Pharmacocinétique»).
• +Lorsque Mekinist et le dabrafénib sont pris en association, la seule dose quotidienne de Mekinist doit être prise à la même heure chaque jour, avec la dose de dabrafénib du matin ou du soir. La pharmacocinétique de la prise en soirée de Mekinist n'a pas été étudiée, de sorte qu'une prise matinale doit être préférée.
• +Hyperglycémie
• +Dans le cadre d'études cliniques dans lesquelles Mekinist avait été administré en association avec le dabrafénib, 15% des patients avec des antécédents de diabète ayant reçu une association de Mekinist et de dabrafénib ont eu besoin d'un traitement hypoglycémiant plus intensif. Des hyperglycémies de grades 3 et 4 sont survenues chez 2% des patients. Veuillez surveiller le taux de glucose sérique au début du traitement et si cela est approprié d'un point de vue clinique, lorsque Mekinist est administré en association avec le dabrafénib à des patients présentant déjà un diabète existant ou une hyperglycémie.
• +Pneumopathie interstitielle diffuse (PID)
• +Dans différentes études cliniques portant sur Mekinist, une PID ou une pneumopathie inflammatoire sont survenues chez 2% des patients. Chez les patients présentant des symptômes et résultats pulmonaires qui sont nouveaux ou progressifs, dont une toux, une dyspnée, une hypoxie, un épanchement pleural ou des infiltrats, Mekinist doit être arrêté jusqu'à l'obtention de clarifications cliniques. Mekinist doit être définitivement arrêté chez les patients ayant reçu un diagnostic d'une PID ou d'une pneumopathie inflammatoire liée au traitement.
• -Des cas de cuSCC (dont également ceux qui sont classifiés dans les sous-types kératoacanthome ou kératoacanthome mixte) on été rapportés chez des patients qui sont traités avec Mekinist en association avec le dabrafénib.
• +Des cas de cuSCC (dont également ceux qui sont classifiés dans les sous-types kératoacanthome ou kératoacanthome mixte) ont été rapportés chez des patients qui sont traités avec Mekinist en association avec le dabrafénib.
• +Hémorragies
• +Des événements hémorragiques, dont des hémorragies graves, dans des zones corporelles et organes critiques sont survenus chez des patients qui ont utilisé Mekinist en association avec le dabrafénib (voir «Effets indésirables»). Lors d'études cliniques avec cette association, des hémorragies ont été rapportées chez 17% des patients, 3% des patients ont souffert d'hémorragies gastro-intestinales. Six des 559 patients (1%) atteints d'un mélanome non résécable ou métastatique qui recevaient Mekinist en association avec le dabrafénib ont souffert d'hémorragies intracrâniennes d'issue fatale. Trois cas ont été observés dans l'étude MEK115306 (COMBId) et trois dans l'étude MEK116513 (COMBIv). Lors du traitement adjuvant du mélanome, aucun évènement hémorragique d'issue fatale n'est survenu en phase III de l'étude.
• +Deux des 93 participants (2%) ayant reçu Mekinist en association avec le dabrafénib dans une étude de phase II sur le cancer bronchique non à petites cellules (NSCLC, non-small cell lung cancer) ont souffert d'hémorragies d'issue fatale (un cas d'hémorragie sous-arachnoïdienne et un cas d'hémorragie rétropéritonéale).
• +Lorsque des patients développent les symptômes d'une hémorragie intracrânienne, une intervention médicale est nécessaire dans les plus brefs délais.
• +Le risque d'événements hémorragiques peut être majoré par l'utilisation concomitante d'un traitement antiplaquettaire ou anticoagulant. En cas d'hémorragie, les patients doivent être traités selon l'indication clinique.
• +En cas d'hémorragies de grade 4, Mekinist doit être définitivement arrêté; il en est de même pour les hémorragies de grade 3 qui ne s'améliorent pas.
• +
• -Dans une étude de phase 3, un cas de nouveau mélanome primitif chez un patient qui recevait Mekinist en association avec le dabrafénib, a été mentionné, lequel mélanome est apparu 110 jours après le début de l'étude (<1%). Les cas de nouveau mélanome primaire peuvent être pris en charge par une exérèse chirurgicale et ne nécessitent pas de modification du traitement. La surveillance des lésions cutanées devrait être effectuée de la même manière que pour le cuSCC.
• -Tumeur maligne secondaire/récurrente non cutanée
• -Des expériences in vitro ont montré une activation paradoxale de la voie de signalisation MAP-kinase dans les cellules BRAF de type sauvage avec mutations RAS dans le cas d'une exposition à des inhibiteurs de BRAF, ce qui peut conduire à un risque élevé de tumeurs malignes non cutanées chez les patients traités avec le dabrafénib. Sous inhibiteurs de BRAF, des cas de tumeurs malignes dépendantes de RAS ont été constatés. Les patients doivent être surveillés selon la nécessité clinique. Avant la poursuite du traitement avec le dabrafénib chez les patients avec tumeur maligne non cutanée avec mutation RAS, les avantages et risques devraient être considérés. Sous le traitement combiné de Mekinist avec le dabrafénib, aucun ajustement de la dose de Mekinist n'est nécessaire.
• +Dans une étude de phase III, un cas de nouveau mélanome primitif chez un patient qui recevait Mekinist en association avec le dabrafénib, a été mentionné, lequel mélanome est apparu 110 jours après le début de l'étude (< 1%). Les cas de nouveau mélanome primaire peuvent être pris en charge par une exérèse chirurgicale et ne nécessitent pas de modification du traitement. La surveillance des lésions cutanées devrait être effectuée de la même manière que pour le cuSCC.
• +Tumeur maligne secondaire/récidivante non cutanée
• +Des expériences in vitro ont montré une activation paradoxale de la voie de signalisation MAPkinase dans les cellules BRAF de type sauvage avec mutations RAS dans le cas d'une exposition à des inhibiteurs de BRAF, ce qui peut conduire à un risque accru de tumeurs malignes non cutanées chez les patients traités avec le dabrafénib. Sous inhibiteurs de BRAF, des cas de tumeurs malignes dépendantes de RAS ont été constatés. Les patients doivent être surveillés selon la nécessité clinique. Avant la poursuite du traitement avec le dabrafénib chez les patients avec tumeur maligne non cutanée avec mutation RAS, les avantages et risques devraient être considérés. Sous le traitement combiné de Mekinist avec le dabrafénib, aucun ajustement de la dose de Mekinist n'est nécessaire.
• -En cas de survenue de pyrexie, il n'est pas nécessaire de réduire la dose de Mekinist. Voir l'information professionnelle du dabrafénib pour de plus amples informations concernant le traitement de la pyrexie (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +En cas de survenue de pyrexie, il n'est pas nécessaire de réduire la dose de Mekinist. Voir l'information professionnelle du dabrafénib pour de plus amples informations concernant le traitement de la pyrexie (voir «Posologie/mode d'emploi»).
• -Hémorragies
• -Des événements hémorragiques, dont des hémorragies graves, sont survenus chez des patients qui ont utilisé Mekinist en association avec le dabrafénib (voir «Effets indésirables»). Six des 559 patients (1%) atteints d'un mélanome non résécable ou métastatique qui recevaient Mekinist en association avec le dabrafénib ont souffert d'hémorragies intracrâniennes d'issue fatale. Trois cas ont été observés dans l'étude MEK115306 (COMBI-d) et trois dans l'étude MEK116513 (COMBI-v). Lors du traitement adjuvant du mélanome, aucun évènement hémorragique d'issue fatale n'est survenu en phase III de l'étude.
• -Deux des 93 participants (2%), qui ont reçu Mekinist en association avec le dabrafénib dans une étude de phase II sur le cancer bronchique non à petites cellules (NSCLC, non-small cell lung cancer), ont souffert d'hémorragies d'issue fatale (un cas d'hémorragie sous-arachnoïdienne et un cas d'hémorragie rétropéritonéale).
• -Lorsqu'un patient développe les symptômes d'une hémorragie intracrânienne, une intervention médicale est nécessaire dans les plus brefs délais.
• -Le risque d'hémorragie peut être majoré par l'utilisation concomitante d'un traitement antiplaquettaire ou anticoagulant. En cas d'hémorragie, les patients doivent être traités selon l'indication clinique.
• -Au début et pendant le traitement par Mekinist en association avec le dabrafénib, un examen ophtalmologique complet devrait être effectué, en cas de nécessité clinique. Si des patients sous traitement par Mekinist signalent l'apparition de troubles de la vision, une évaluation ophtalmologique doit être rapidement réalisée. Si une anomalie rétinienne est diagnostiquée, le traitement par Mekinist doit être immédiatement interrompu et un renvoi chez un spécialiste de la rétine doit être envisagé. Si un RPED ou une choriorétinopathie est diagnostiqué, il convient de procéder selon le schéma de modification posologique du tableau 2 de la rubrique «Posologie/Mode d'emploi». Chez les patients chez lesquels une OVR est diagnostiquée, le traitement par Mekinist doit être définitivement arrêté.
• +Au début et pendant le traitement par Mekinist, un examen ophtalmologique complet devrait être effectué, en cas de nécessité clinique. Si des patients sous traitement par Mekinist signalent l'apparition de troubles de la vision, une évaluation ophtalmologique doit être rapidement réalisée. Si une anomalie rétinienne est diagnostiquée, le traitement par Mekinist doit être immédiatement interrompu et un renvoi chez un spécialiste de la rétine doit être envisagé. Si un RPED ou une choriorétinopathie est diagnostiqué, il convient de procéder selon le schéma de modification posologique du tableau 2 de la rubrique «Posologie/Mode d'emploi». Chez les patients chez lesquels une OVR est diagnostiquée, le traitement par Mekinist doit être définitivement arrêté.
• -Dans les études cliniques sur Mekinist en association avec le dabrafénib, une éruption cutanée s'est développée chez environ 20-30% des patients (voir «Effets indésirables»). Ces cas étaient majoritairement de degré de gravité 1 ou 2 et n'ont exigé ni une interruption du traitement, ni une réduction de la posologie.
• +Dans les études cliniques sur Mekinist en association avec le dabrafénib, une éruption cutanée s'est développée chez environ 20–30% des patients (voir «Effets indésirables»). Ces cas étaient majoritairement de degré de gravité 1 ou 2 et n'ont exigé ni une interruption du traitement, ni une réduction de la posologie.
• +Réactions cutanées indésirables graves
• +Des cas de réactions cutanées indésirables graves (SCARS, severe adverse skin reactions) ont été rapportés sous traitement par Mekinist en association avec Tafinlar. Il s'agit notamment du syndrome de Stevens-Johnson et de la réaction médicamenteuse avec symptômes systémiques et éosinophilie (DRESS, drug reaction with systemic symptoms and eosinophilia), qui peuvent engager le pronostic vital ou être d'issue fatale. Les patients doivent donc être informés des différents signes et symptômes avant le début du traitement. Pendant le traitement, les patients doivent faire l'objet d'une étroite surveillance pour détecter les réactions cutanées. Si des signes et des symptômes d'une réaction cutanée indésirable grave surviennent, le traitement par Mekinist et Tafinlar doit être arrêté.
• +
• -Des TVP et EP peuvent survenir lors de l'utilisation de Mekinist en association avec le dabrafénib. Lorsque les patients développent les symptômes d'une embolie pulmonaire ou d'une thrombose veineuse profonde, ils doivent consulter immédiatement un médecin.
• +Des TVP et EP peuvent survenir lors de l'utilisation de Mekinist seul ou en association avec le dabrafénib. Les patients doivent recevoir l'instruction de se consulter immédiatement un médecin en cas de symptômes d'une embolie pulmonaire ou d'une thrombose veineuse profonde tels qu'une dyspnée, une douleur thoracique ou un gonflement du bras ou de la jambe. En cas d'embolie pulmonaire engageant le pronostic vital, le traitement par le tramétinib et le dabrafénib doit être définitivement arrêté.
• +Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé pelliculé, c.-à-d. qu'il est pratiquement «sans sodium».
• -Effets des autres médicaments sur le tramétinib
• +Interactions pharmacocinétiques
• -Effets du tramétinib sur d'autres médicaments
• +Interactions pharmacodynamiques
• +Autres interactions
• -L'administration simultanée de doses répétées de tramétinib 2 mg une fois par jour et de dabrafénib 150 mg deux fois par jour n'a pas conduit à des modifications cliniquement importantes des Cmax et ASC du tramétinib et du dabrafénib, avec augmentation de la Cmax et de l'ASC du dabrafénib de 23 et respectivement, 16%. Grâce à une analyse pharmacocinétique de population, un léger recul de la biodisponibilité du tramétinib, correspondant à une diminution de 12% de l'ASC, a été estimé pour l'administration simultanée de tramétinib et de dabrafénib. Pour les recommandations concernant les interactions du dabrafénib avec d'autres médicaments, voir l'information professionnelle du dabrafénib.
• -Interactions avec d'autres médicaments
• -Effets du tramétinib sur les enzymes de dégradation et les molécules de transport
• +L'administration simultanée de doses répétées de tramétinib 2 mg une fois par jour et de dabrafénib 150 mg deux fois par jour n'a pas conduit à des modifications cliniquement significatives des Cmax et ASC du tramétinib et du dabrafénib, avec augmentation de la Cmax et de l'ASC de 23 et respectivement 16%. Grâce à une analyse pharmacocinétique de population, un léger recul de la biodisponibilité du tramétinib, correspondant à une diminution de 12% de l'ASC, a été estimé pour l'administration simultanée de tramétinib et de dabrafénib. Pour les recommandations concernant les interactions du dabrafénib avec d'autres médicaments, voir l'information professionnelle du dabrafénib.
• +Effet de Mekinist sur d'autres médicaments
• -Influence d'autres médicaments sur le tramétinib
• +Effet d'autres médicaments sur Mekinist
• -Grossesse/Allaitement
• +Grossesse, allaitement
• -C'est pourquoi Mekinist en association avec le dabrafénib ne devrait pas être utilisé pendant la grossesse, à moins que cela soit clairement nécessaire. Avant le début d'un traitement, un test de grossesse doit être effectué.
• +C'est pourquoi Mekinist en association avec le dabrafénib ne devrait pas être administré pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue. Avant le début d'un traitement, un test de grossesse doit être effectué.
• -Aucune donnée sur la fertilité chez l'être humain n'est disponible pour l'association de Mekinist et du dabrafénib. Des effets indésirables sur les organes reproducteurs mâles et femelles ont été observés chez l'animal (voir «Données précliniques»).
• +Aucune donnée sur la fertilité chez l'être humain n'est disponible pour Mekinist. Des effets indésirables sur les organes reproducteurs mâles et femelles ont été observés chez l'animal (voir «Données précliniques»).
• -Il n'existe aucune étude sur les effets de Mekinist sur l'aptitude à la conduite ou l'aptitude à l'utilisation de machines. Etant donné la pharmacologie du tramétinib, il ne devrait exister aucune influence défavorable sur ces activités. L'état clinique du patient et le profil des effets indésirables de Mekinist doivent être pris en compte lors de l'évaluation de la capacité du patient à effectuer des tâches qui font appel à la capacité de jugement ou à des aptitudes motrices ou cognitives.
• +Il n'existe aucune étude sur les effets de Mekinist sur l'aptitude à la conduite ou à l'utilisation de machines. Etant donné la pharmacologie du tramétinib, il ne devrait exister aucune influence défavorable sur ces activités. L'état clinique du patient et le profil des effets indésirables de Mekinist doivent être pris en compte lors de l'évaluation de la capacité du patient à effectuer des tâches qui font appel à la capacité de jugement ou à des aptitudes motrices ou cognitives.
• -Tous les patients ont été traités par 2 mg de Mekinist une fois par jour et 150 mg de dabrafénib deux fois par jour. Parmi ces patients, 559 ont été traités dans deux études de phase III randomisées, MEK115306 (COMBI-d) et MEK116513 (COMBI-v), avec la combinaison pour le mélanome portant la mutation BRAF V600. 435 ont été traités dans une étude de phase III randomisée BRF115532 (COMBI-AD) avec la combinaison pour le traitement adjuvant du mélanome de phase III portant la mutation BRAF V600 et 82 ont été traités avec la combinaison pour le NSCLC portant la mutation BRAF V600 dans une étude de cohortes multiples de phase II non randomisée BRF113928.
• +Tous les patients ont été traités par 2 mg de Mekinist une fois par jour et 150 mg de dabrafénib deux fois par jour. Parmi ces patients, 559 ont été traités dans deux études de phase III randomisées, MEK115306 (COMBId) et MEK116513 (COMBIv), avec la combinaison pour le mélanome portant la mutation BRAF V600. 435 ont été traités dans une étude de phase III randomisée BRF115532 (COMBI-AD) avec la combinaison pour le traitement adjuvant du mélanome de phase III portant la mutation BRAF V600 et 82 ont été traités avec la combinaison pour le NSCLC portant la mutation BRAF V600 dans une étude de cohortes multiples de phase II non randomisée BRF113928.
• -Les effets indésirables médicamenteux sont repris selon le système de classe d'organe et en fonction de leur fréquence, le plus fréquent apparaissant en premier lieu, selon la convention suivante: très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100 à <1/10); occasionnel (≥1/1000 à <1/100); rare (≥1/10'000 à <1/1000), très rare (<1/10'000), y compris les cas isolés. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont donnés selon la gravité décroissante.
• +Les effets indésirables médicamenteux sont repris selon le système de classe d'organe et en fonction de leur fréquence, le plus fréquent apparaissant en premier lieu, selon la convention suivante: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à <1/10); occasionnels (≥1/1000 à <1/100); rares (≥1/10'000 à <1/1000), très rares (<1/10'000), y compris les cas isolés. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont donnés selon la gravité décroissante.
• -Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (y compris kystes et polypes)
• +Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl. kystes et polypes)
• -Occasionnel Nouveau mélanome primitifd, Acrochordon (fibrome)
• -Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Occasionnel Nouveau mélanome primitifd, acrochordon (fibrome)
• +Troubles hématologiques et du système lymphatique
• -Affections du système immunitaire
• +Troubles du système immunitaire
• -Affections du système nerveux
• +Troubles du système nerveux
• -Affections vasculaires
• +Troubles de la fonction vasculaire
• -Affections hépatobiliaires
• +Troubles de la fonction hépatobiliaire
• -Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Troubles de la peau et du tissu sous-cutané
• -Fréquent Dermatite semblable à l'acné, kératose actinique, sueur nocturne, hyperkératose, alopécie, syndrome d'érythrodysesthésie palmo-plantaire, lésion cutanée, hyperhidrose, fissures cutanées, panniculite, photosensibilité
• -Affections musculo-squelettiques et systémiques
• +Fréquent Dermatite semblable à l'acné, kératose actinique, sueur nocturne, hyperkératose, alopécie, syndrome d'érythrodysesthésie palmoplantaire, lésion cutanée, hyperhidrose, fissures cutanées, panniculite, photosensibilitéi
• +Affections de l'appareil locomoteur, du tissu conjonctif et des os
• -Affections du rein et des voies urinaires
• +Affections du rein
• -bSCC inclut SCC cutanés, SCC in situ (maladie de Bowen) et kératoacanthome
• +b SCC inclut SCC cutanés, SCC in situ (maladie de Bowen) et kératoacanthome
• -i Des cas de photosensibilité ont également été observés pendant l'expérience acquise après la commercialisation. Tous les cas rapportés dans les études cliniques COMBI-d et COMBI-v étaient de grade 1 et aucune adaptation posologique n'a été nécessaire.
• +i Des cas de photosensibilité ont également été observés pendant l'expérience acquise après la commercialisation. Tous les cas rapportés dans les études cliniques COMBId et COMBIv étaient de grade 1 et aucune adaptation posologique n'a été nécessaire.
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch
• +
• -Les mesures de traitement d'un surdosage dépendent des exigences cliniques et respectivement, des recommandations du centre d'information toxicologique, si disponibles. Dans le cas d'un surdosage du tramétinib, aucun traitement spécifique n'est disponible. Dans le cas d'un surdosage, le patient devra recevoir le traitement de soutien approprié pour ce cas précis et être surveillé en conséquence. Une hémodialyse ne devrait avoir aucun effet d'augmentation de l'élimination suite à l'importante liaison aux protéines plasmatiques du tramétinib.
• +Traitement
• +Les mesures de traitement d'un surdosage dépendent des exigences cliniques et respectivement, des recommandations du centre d'information toxicologique, si disponibles. Dans le cas d'un surdosage du tramétinib, aucun traitement spécifique n'est disponible. Dans le cas d'un surdosage, le patient devra recevoir le traitement de soutien approprié pour ce cas précis et être surveillé en conséquence. Une hémodialyse ne devrait avoir aucun effet d'augmentation de l'élimination en raison de l'importante liaison aux protéines plasmatiques du tramétinib.
• -Code ATC: L01XE25
• +Code ATC
• +L01XE25
• -Le tramétinib est un inhibiteur allostérique, réversible et hautement sélectif de l'activation et de l'activité des kinases régulées par MEK 1 et MEK 2 (MEK = kinases régulées par des signaux extracellulaires, activées par un mitogène). Les protéines MEK sont des composants critiques de la voie des kinases régulées par des signaux extracellulaires (extracellular signal-regulated kinase, ERK). Dans les mélanomes et autres cancers, cette voie est fréquemment activée par des formes mutées de BRAF, ce qui active ensuite les MEK et stimule la croissance tumorale. Le tramétinib inhibe cette activation des MEK par BRAF, ainsi que l'activité de la kinase MEK. La prolifération de lignées cellulaires de mélanome exprimant la mutation BRAF-V600 est inhibée par le tramétinib et dans les modèles animaux porteurs d'un mélanome avec une mutation BRAF-V600, un effet anti-tumoral a pu être démontré.
• -Le dabrafénib est un inhibiteur efficace, sélectif, compétitif de l'ATP des kinases à mutation BRAF-V600 et des kinases BRAF et CRAF de type sauvage. Les mutations oncogènes du gène BRAF conduisent à une activation constitutive de la voie RAS/RAF/MEK/ERK et à une stimulation de la croissance des cellules tumorales.
• -Le tramétinib et le dabrafénib inhibent les deux kinases MEK et BRAF au sein de cette chaine de transduction de signal; la combinaison des deux principes actifs conduit à une inhibition efficace, double de la chaine de transduction de signal. L'association du tramétinib et du dabrafénib s'est révélée synergique pour les lignées cellulaires de mélanome à mutation BRAF-V600 in vitro et retarde l'apparition de résistance in vivo des xénogreffes de mélanome BRAF V600 mutées.
• -Effets pharmacodynamiques
• +Le tramétinib est un inhibiteur allostérique, réversible et hautement sélectif de l'activation et de l'activité des kinases régulées par MEK 1 et MEK 2 (MEK = kinases régulées par des signaux extracellulaires, activées par un mitogène). Les protéines MEK sont des composants critiques de la voie des kinases régulées par des signaux extracellulaires (extracellular signal-regulated kinase, ERK). Dans les mélanomes et autres cancers, cette voie est fréquemment activée par des formes mutées de BRAF, ce qui active ensuite les MEK et stimule la croissance tumorale. Le tramétinib inhibe cette activation des MEK par BRAF, ainsi que l'activité de la kinase MEK. La prolifération de lignées cellulaires de mélanome exprimant la mutation BRAF V600 est inhibée par le tramétinib et dans les modèles animaux porteurs d'un mélanome avec une mutation BRAF V600, un effet antitumoral a pu être démontré.
• +Le dabrafénib est un inhibiteur efficace, sélectif, compétitif de l'ATP des kinases à mutation BRAF V600 et des kinases BRAF et CRAF de type sauvage. Les mutations oncogènes du gène BRAF conduisent à une activation constitutive de la voie RAS/RAF/MEK/ERK et à une stimulation de la croissance des cellules tumorales.
• +Le tramétinib et le dabrafénib inhibent les deux kinases MEK et BRAF au sein de cette chaine de transduction de signal; la combinaison des deux principes actifs conduit à une inhibition efficace, double de la chaine de transduction de signal. L'association du tramétinib et du dabrafénib s'est révélée synergique pour les lignées cellulaires de mélanome à mutation BRAF V600 in vitro et retarde l'apparition de résistance in vivo des xénogreffes de mélanome BRAF V600 mutées.
• +Pharmacodynamique
• -Ceux-ci ont reçu 3 mg de placebo approprié au jour 1 de l'étude, avec suite à cela, une dose de 2 mg de tramétinib ainsi que 2 comprimés de 0,5 mg de placebo approprié une fois par jour aux jours 2 à 14 puis une dose unique de 3 mg de tramétinib le jour 15 de l'étude (dose suprathérapeutique).
• -Cette étude n'a pas permis de constater un allongement de l'intervalle QTcF dû au tramétinib après administration répétée de 2 mg de tramétinib, y compris l'administration unique de la dose suprathérapeutique de 3 mg au jour 15. L'analyse de la relation entre la modification de l'intervalle QTcF depuis le début de l'étude et les concentrations plasmatiques du tramétinib et la modification prédite du segment QTcF montre qu'il n'existait aucun rapport évident entre l'intervalle QTcF et les concentrations plasmatiques du tramétinib, avec une pente extrêmement faible de la droite de régression modélisée: tendance de 0.0577 msec/ng/ml (IC 95% -0.124, 0.239).
• +Ceux-ci ont reçu 3 mg de placebo approprié au jour 1 de l'étude, avec suite à cela, une dose de 2 mg de tramétinib ainsi que 2 comprimés de 0.5 mg de placebo approprié une fois par jour aux jours 2 à 14 puis une dose unique de 3 mg de tramétinib le jour 15 de l'étude (dose suprathérapeutique).
• +Cette étude n'a pas permis de constater un allongement de l'intervalle QTcF dû au tramétinib après administration répétée de 2 mg de tramétinib, y compris l'administration unique de la dose suprathérapeutique de 3 mg au jour 15. L'analyse de la relation entre la modification de l'intervalle QTcF depuis le début de l'étude et les concentrations plasmatiques du tramétinib et la modification prédite du segment QTcF montre qu'il n'existait aucun rapport évident entre l'intervalle QTcF et les concentrations plasmatiques du tramétinib, avec une pente extrêmement faible de la droite de régression modélisée: tendance de 0.0577 msec/ng/ml (IC à 95% -0.124, 0.239).
• -Mekinist ne prolonge pas cliniquement l'intervalle QT de manière significative lors de l'emploi de 1,5 fois la dose maximale recommandée.
• +Mekinist ne prolonge pas cliniquement l'intervalle QT de manière significative lors de l'emploi de 1.5 fois la dose maximale recommandée.
• -L'efficacité et la sécurité de la dose recommandée de Mekinist (2 mg une fois par jour) en association avec le dabrafénib (150 mg deux fois par jour) pour le traitement des patients adultes atteints d'un mélanome non résécable ou métastatique exprimant une mutation BRAF-V600 ont été évaluées dans deux études pivots de phase III.
• -MEK115306 (COMBI-d)
• -MEK115306 (COMBI-d) était une étude randomisée, en double aveugle de phase III, destinée à comparer l'association dabrafénib et tramétinib avec le dabrafénib et placebo en première ligne de traitement chez des patients atteints d'un mélanome cutané non résécable (stade IIIC) ou métastatique (stade IV) positif pour la mutation BRAF-V600E/K. Le critère d'évaluation principal de l'étude était la survie sans progression (PFS) évaluée par l'investigateur. Les critères d'évaluation secondaires étaient la survie globale (SG) médiane, le taux de réponse global (overall response rate, ORR) et la durée de la réponse (duration of response, DOR). Les participants de l'étude ont été stratifiés en fonction de l'activité de la lactate déshydrogénase (LDH) (> limite supérieure de la normale (LSN) par rapport à ≤ LSN) et en fonction du type de mutation de BRAF (V600E par rapport à V600K).
• -Au total, 423 participants de l'étude ont été randomisés en un rapport de 1:1 et incorporés dans le bras de traitement combiné (tramétinib 2 mg une fois par jour et dabrafénib 150 mg deux fois par jour) (N = 211) ou le bras de monothérapie avec le dabrafénib (150 mg deux fois par jour) (N = 212). Les caractéristiques à l'inclusion dans l'étude étaient similaires dans les deux groupes de traitement. Pour la plupart des patients, une mutation BRAF-V600E était présente (85%); une mutation BRAF-V600K était présente chez les 15% restants des patients.
• -Au moment de l'analyse primaire de la PFS, une PFS médiane de 9.3 mois a été observée sous l'association du tramétinib avec le dabrafénib et de 8.8 mois sous la monothérapie avec le dabrafénib (HR =0.75, IC à 95%: 0.57, 0.99, p = 0.035). L'ORR était de 67% par rapport à 51% (p = 0.0014) et le DOR s'élevait à 9.2 par rapport à 10.2 mois pour l'association par rapport à la monothérapie avec le dabrafénib. Dans une analyse ultérieure, qui a coïncidé avec l'analyse principale de la SG (voir ci-dessous), une nouvelle nette différence en faveur de l'association du tramétinib avec le dabrafénib a été observée, comme dans la première analyse principale de ce paramètre, avec 11.0 mois de PFS sous l'association (IC à 95%: 8.0, 13.9) et 8.8 mois (IC à 95%: 5.9, 9.3) sous la monothérapie avec le dabrafénib (HR =0.67, IC à 95%: 0.53, 0.84, p<0.001). Dans cette analyse, l'ORR se situait à 69% par rapport à 53% (p = 0.0014) et le DOR à 12.9 par rapport à 10.6 mois pour le traitement combiné par rapport au traitement avec la monothérapie avec le dabrafénib.
• -Au moment de l'analyse finale de la SG, 222 décès (52.5%) ont été rapportés dans la population randomisée (ou ITT) [association 99 décès (47%) et dabrafénib 123 décès (58%)]. La durée médiane de suivi pour le traitement de l'étude se situait à 20 mois dans le bras de traitement combiné et à 16 mois dans le bras de dabrafénib en monothérapie. L'étude MEK115306 a montré une diminution statistiquement significative du risque de décès de 29% dans le bras de traitement combiné comparé au bras de dabrafénib en monothérapie (HR = 0.71, IC 95%: 0.55, 0.92; p = 0.011). La SG médiane se situait à 25.1 mois dans le bras de traitement combiné et à 18.7 mois dans le bras de dabrafénib en monothérapie. Les valeurs de la SG déterminées à 12 mois (74%) et à 24 mois (51.4%) étaient plus élevées dans le bras de traitement combiné que dans le bras de dabrafénib en monothérapie (67.6 et respectivement, 42.1%).
• +L'efficacité et la sécurité de la dose recommandée de Mekinist (2 mg une fois par jour) en association avec le dabrafénib (150 mg deux fois par jour) pour le traitement des patients adultes atteints d'un mélanome non résécable ou métastatique exprimant une mutation BRAF V600 ont été évaluées dans deux études pivots de phase III.
• +L'association du tramétinib 2 mg QD et du dabrafénib 150 mg BID a montré, dans une étude précoce, une activité clinique limitée chez un petit nombre de 26 patients pour lesquels la maladie a progressé après un traitement avec un inhibiteur de BRAF. Le taux de réponse confirmé, évalué par l'investigateur se situait à 15% (IC à 95%: 4.4, 34.9) et la PFS moyenne se situait à 3.6 mois (IC à 95%: 1.9, 5.2). Les résultats étaient similaires chez les 45 patients, qui étaient passés du dabrafénib en monothérapie à l'association du tramétinib à 2 mg QD et du dabrafénib à 150 mg BID dans la partie C de l'étude. Chez ces patients, un taux de réponse confirmé de 13% (IC à 95%: 5.0, 27.0) a été observé avec une survie sans progression (PFS) moyenne de 3.6 mois (IC à 95%: 2, 4). Ce taux de réponse est nettement plus faible que chez les patients qui n'ont présenté aucune progression de la maladie sous traitement préalable avec un inhibiteur de BRAF, de sorte qu'une utilisation du tramétinib en association avec le dabrafénib ne doit être envisagée chez ces patients, qu'après évaluation des autres options thérapeutiques.
• +MEK115306 (COMBId)
• +MEK115306 (COMBId) était une étude randomisée, en double aveugle de phase III, destinée à comparer l'association dabrafénib et tramétinib avec le dabrafénib et placebo en première ligne de traitement chez des patients atteints d'un mélanome cutané non résécable (stade IIIC) ou métastatique (stade IV) positif pour la mutation BRAF V600E/K. Le critère d'évaluation principal de l'étude était la survie sans progression (PFS) évaluée par l'investigateur. Les critères d'évaluation secondaires étaient la survie globale (SG) médiane, le taux de réponse global (overall response rate, ORR) et la durée de la réponse (duration of response, DOR). Les participants de l'étude ont été stratifiés en fonction de l'activité de la lactate déshydrogénase (LDH) (> limite supérieure de la normale (LSN) par rapport à ≤ LSN) et en fonction du type de mutation de BRAF (V600E par rapport à V600K).
• +Au total, 423 participants de l'étude ont été randomisés en un rapport de 1:1 et incorporés dans le bras de traitement combiné (tramétinib 2 mg une fois par jour et dabrafénib 150 mg deux fois par jour) (N = 211) ou le bras de monothérapie avec le dabrafénib (150 mg deux fois par jour) (N = 212). Les caractéristiques à l'inclusion dans l'étude étaient similaires dans les deux groupes de traitement. Pour la plupart des patients, une mutation BRAF V600E était présente (85%); une mutation BRAF V600K était présente chez les 15% restants des patients.
• +Au moment de l'analyse primaire de la PFS, une PFS médiane de 9.3 mois a été observée sous l'association du tramétinib avec le dabrafénib et de 8.8 mois sous la monothérapie avec le dabrafénib (HR = 0.75, IC à 95%: 0.57, 0.99, p = 0.035). L'ORR était de 67% par rapport à 51% (p = 0.0014) et le DOR s'élevait à 9.2 par rapport à 10.2 mois pour l'association par rapport à la monothérapie avec le dabrafénib. Dans une analyse ultérieure, qui a coïncidé avec l'analyse principale de la SG (voir ci-dessous), une nouvelle nette différence en faveur de l'association du tramétinib avec le dabrafénib a été observée, comme dans la première analyse principale de ce paramètre, avec 11.0 mois de PFS sous l'association (IC à 95%: 8.0, 13.9) et 8.8 mois (IC à 95%: 5.9, 9.3) sous la monothérapie avec le dabrafénib (HR = 0.67, IC à 95%: 0.53, 0.84, p< 0.001). Dans cette analyse, l'ORR se situait à 69% par rapport à 53% (p = 0.0014) et le DOR à 12.9 par rapport à 10.6 mois pour le traitement combiné par rapport au traitement avec la monothérapie avec le dabrafénib.
• +Au moment de l'analyse principale de la SG, 222 décès (52.5%) ont été rapportés dans la population randomisée (ou ITT) [association 99 décès (47%) et dabrafénib 123 décès (58%)]. La durée médiane de suivi pour le traitement de l'étude se situait à 20 mois dans le bras de traitement combiné et à 16 mois dans le bras de dabrafénib en monothérapie. L'étude MEK115306 a montré une diminution statistiquement significative du risque de décès de 29% dans le bras de traitement combiné comparé au bras de dabrafénib en monothérapie (HR = 0.71, IC à 95%: 0.55, 0.92; p = 0.011). La SG médiane se situait à 25.1 mois dans le bras de traitement combiné et à 18.7 mois dans le bras de dabrafénib en monothérapie. Les valeurs de la SG déterminées à 12 mois (74%) et à 24 mois (51.4%) étaient plus élevées dans le bras de traitement combiné que dans le bras de dabrafénib en monothérapie (67.6 et respectivement, 42.1%).
• +Une analyse de la survie globale (SG) après 5 ans a révélé que la survie globale (SG) médiane sous traitement combiné avait augmenté de 7 mois environ par rapport à la survie globale (SG) médiane sous monothérapie avec le dabrafénib [25.8 mois (IC à 95%: 19.2, 38.2) par rapport à 18.7 mois (IC à 95%: 15.2, 23.1)], avec un hazard ratio de 0.80 (IC à 95%: 0.63, 1.01). Le taux de survie globale à 5 ans était de 32% (IC à 95%: 25.1, 38.3) sous traitement combiné par rapport à 27% (IC à 95%: 20.7, 33.0) sous monothérapie avec le dabrafénib. Au bout de 5 ans, la survie sans progression (PFS) médiane avec le traitement combiné était de 10.2 mois (IC à 95%: 8.1, 12.8) par rapport à 8.8 mois (IC à 95%: 5.9, 9.3) avec le dabrafénib en monothérapie, avec un hazard ratio de 0.73 (IC à 95%: 0.59, 0.91).
• +
• -L'étude MEK116513 était une étude randomisée, ouverte, à 2 bras de phase III comparant l'association tramétinib et dabrafénib au vémurafénib en monothérapie en cas de mélanome métastatique positif à la mutation BRAF-V600. Le critère d'évaluation principal de l'étude était la survie globale (SG). Les participants ont été stratifiés en fonction de l'activité de la lactate déshydrogénase (LDH) (> limite supérieure de la normale (LSN) par rapport à ≤ LSN) et en fonction du type de mutation de BRAF (V600E par rapport à V600K).
• -Au total, 704 participants ont été randomisés en un rapport de 1:1 et assignés au bras de traitement combiné (tramétinib à 2 mg une fois par jour et dabrafénib à 150 mg deux fois par jour) ou au bras de monothérapie avec le vémurafénib (960 mg deux fois par jour). La majorité des sujets de l'étude présentaient une mutation BRAF-V600E (89%). 10% des patients avaient une mutation BRAF-V600K et 1 patient (<1%) présentait les deux mutations (BRAF-V600E/K).
• +L'étude MEK116513 était une étude randomisée, ouverte, à 2 bras de phase III comparant l'association tramétinib et dabrafénib au vémurafénib en monothérapie en cas de mélanome métastatique positif à la mutation BRAF V600. Le critère d'évaluation principal de l'étude était la survie globale (SG). Les participants ont été stratifiés en fonction de l'activité de la lactate déshydrogénase (LDH) (> limite supérieure de la normale (LSN) par rapport à ≤ LSN) et en fonction du type de mutation de BRAF (V600E par rapport à V600K).
• +Au total, 704 participants ont été randomisés en un rapport de 1:1 et assignés au bras de traitement combiné (tramétinib à 2 mg une fois par jour et dabrafénib à 150 mg deux fois par jour) ou au bras de monothérapie avec le vémurafénib (960 mg deux fois par jour). La majorité des sujets de l'étude présentaient une mutation BRAF V600E (89%). 10% des patients avaient une mutation BRAF V600K et 1 patient (< 1%) présentait les deux mutations (BRAF V600E/K).
• -La PFS médiane observée se situait à 11.4 mois pour le traitement combiné du tramétinib et du dabrafénib, et à 7.3 mois sous monothérapie avec le vémurafénib (HR =0.56, IC à 95%: 0.46, 0.69, p <0.001). L'ORR s'élevait à 64% par rapport à 51% (p = 0.0005) et le DOR se situait à 13.8 par rapport à 7.5 mois pour le traitement combiné par rapport à la monothérapie avec le vémurafénib.
• -L'association du tramétinib 2 mg QD et du dabrafénib 150 mg BID a montré, dans une étude précoce, une activité clinique limitée chez un petit nombre de 26 patients pour lesquels la maladie a progressé après un traitement avec un inhibiteur de BRAF. Le taux de réponse confirmé, évalué par l'investigateur se situait à 15% (IC à 95%: 4.4, 34.9) et la PFS moyenne se situait à 3.6 mois (IC 95%: 1.9, 5.2). Les résultats étaient similaires chez les 45 patients, qui étaient passés du dabrafénib en monothérapie à l'association du tramétinib à 2 mg QD et du dabrafénib à 150 mg BID dans la partie C de l'étude. Chez ces patients, un taux de réponse confirmé de 13% (IC à 95%: 5.0, 27.0) a été observé avec une PFS moyenne de 3.6 mois (IC à 95%: 2, 4). Ce taux de réponse est nettement plus faible que chez les patients qui n'ont présenté aucune progression de la maladie sous traitement préalable avec un inhibiteur de BRAF, de sorte qu'une utilisation du tramétinib en association avec le dabrafénib ne doit être envisagée chez ces patients, qu'après évaluation des autres options thérapeutiques.
• -BRF117277 / DRB436B2204 (COMBI-MB) – Patients ayant des métastases cérébrales d'un mélanome métastasique
• -L'efficacité et la sécurité de Mekinist en association avec le dabrafénib chez les patients présentant un mélanome BRAF-positif avec des métastases cérébrales ont été étudiées lors d'une étude de phase II non randomisée, ouverte et multicentrique (étude COMBI-MB). Au total, 125 patients ont été admis dans 4 cohortes:
• +La PFS médiane observée se situait à 11.4 mois pour le traitement combiné du tramétinib et du dabrafénib, et à 7.3 mois sous monothérapie avec le vémurafénib (HR =0.56, IC à 95%: 0.46, 0.69, p < 0.001). L'ORR s'élevait à 64% par rapport à 51% (p = 0.0005) et le DOR se situait à 13.8 par rapport à 7.5 mois pour le traitement combiné par rapport à la monothérapie avec le vémurafénib.
• +Une analyse de la survie globale (SG) après 5 ans a révélé que la survie globale (SG) médiane sous traitement combiné avait augment de 8 mois environ par rapport à la survie globale (SG) médiane sous monothérapie avec le vémurafénib [26.0 mois (IC à 95%: 22.1, 33.8) par rapport à 17.8 mois (IC à 95%: 15.6, 20.7)], avec un hazard ratio de 0.70 (IC à 95%: 0.58, 0.84). Le taux de survie globale à 5 ans était de 36% (IC à 95%: 30.5, 40.9) sous traitement combiné par rapport à 23% (IC à 95%: 18.1, 27.4) sous monothérapie avec le vémurafénib.
• +BRF117277/DRB436B2204 (COMBI-MB) – Patients ayant des métastases cérébrales d'un mélanome métastasique
• +L'efficacité et la sécurité de Mekinist en association avec le dabrafénib chez les patients présentant un mélanome BRAFpositif avec des métastases cérébrales ont été étudiées lors d'une étude de phase II non randomisée, ouverte et multicentrique (étude COMBI-MB). Au total, 125 patients ont été admis dans 4 cohortes:
• -Le critère d'évaluation primaire de l'étude était la réponse intracrânienne dans la cohorte A, définie comme étant le pourcentage de patients avec une réponse intracrânienne confirmée évaluée par le médecin de l'étude au moyen des critères RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, critères d'évaluation de la réponse thérapeutique dans les tumeurs solides), version 1.1. Les résultats d'efficacité sont résumés dans le tableau 4. Les critères d'évaluation secondaires étaient la durée de la réponse intracrânienne, le taux de réponse global des manifestations tumorales intracrâniennes comme extracrâniennes, la PFS et l'OS. Les résultats d'efficacité sont résumés dans le tableau 1.
• -Tableau 4: COMBI-MB – Résultats d'efficacité selon l'appréciation du médecin de l'étude
• +Le critère d'évaluation primaire de l'étude était la réponse intracrânienne dans la cohorte A, définie comme étant le pourcentage de patients avec une réponse intracrânienne confirmée évaluée par le médecin de l'étude au moyen des critères RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, critères d'évaluation de la réponse thérapeutique dans les tumeurs solides), version 1.1. Les résultats d'efficacité sont résumés dans le tableau 4. Les critères d'évaluation secondaires étaient la durée de la réponse intracrânienne, le taux de réponse global des manifestations tumorales intracrâniennes comme extracrâniennes, la PFS et l'OS. Les résultats d'efficacité sont résumés dans le tableau 4.
• +Tableau 4:COMBI-MB – Résultats d'efficacité selon l'appréciation du médecin de l'étude
• -Critères/Évaluation Cohorte A N = 76 Cohorte B N = 16 Cohorte C N = 16 Cohorte D N = 17
• -Taux de réponse intracrânienne, % (IC à 95%)
• - 59%(47.3, 70.4) 56%(29.9, 80.2) 44%(19.8, 70.1) 59%(32.9, 81.6)
• +Critères/ Évaluation Cohorte A N = 76 Cohorte B N = 16 Cohorte C N = 16 Cohorte D N = 17
• +Taux de réponse intracrânienne, % (IC à 95%)
• + 59% (47.3, 70.4) 56% (29.9, 80.2) 44% (19.8, 70.1) 59% (32.9, 81.6)
• +IC = intervalle de confiance NR = sans indication
• +
• -IC = intervalle de confiance
• -NR = sans indication
• -En tout, 870 patients ont été randomisés pour le traitement combiné (n = 438) et pour le placebo (n = 432). L'étude a accueilli des patients ayant une maladie à tous les sous-stades du stade III avant la résection; 18% de ces patients ont présenté des atteintes des ganglions lymphatiques seulement détectables au microscope et aucune ulcération tumorale primaire. La majorité des patients avait une mutation BRAF V600E (91%). La durée médiane de l'observation qui a suivi (de la randomisation jusqu'au dernier contact ou à la mort) était de 2,83 ans dans le groupe de traitement et 2,75 ans dans le groupe placebo.
• +En tout, 870 patients ont été randomisés pour le traitement combiné (n = 438) et pour le placebo (n = 432). L'étude a accueilli des patients ayant une maladie à tous les sous-stades du stade III avant la résection; 18% de ces patients ont présenté des atteintes des ganglions lymphatiques seulement détectables au microscope et aucune ulcération tumorale primaire. La majorité des patients avait une mutation BRAF V600E (91%). La durée médiane de l'observation qui a suivi (de la randomisation jusqu'au dernier contact ou à la mort) était de 2.83 ans dans le groupe de traitement et 2.75 ans dans le groupe placebo.
• -Valeur médiane (mois) (CI à 95%) NE (44,5, non estimable (NE)) 16,6 (12,7; 22,1)
• -Hazard Ratio[1] (CI à 95%) P-Valeur[2] 0,47 (0,39; 0,58) 1,53×10-14
• -Taux sur 1 an (CI à 95%) 0,88 (0,85, 0,91) 0,56 (0,51, 0,61)
• -Taux sur 2 ans (CI à 95%) 0,67 (0,63, 0,72) 0,44 (0,40, 0,49)
• -Taux sur 3 ans (CI à 95%) 0,58 (0,54, 0,64) 0,39 (0,35, 0,44)
• +Valeur médiane (mois) (CI à 95%) NE (44.5, non estimable [NE]) 16.6 (12.7; 22.1)
• +Hazard Ratio[1] (CI à 95%) P- Valeur[2] 0.47 (0.39; 0.58) 1.53×10-14
• +Taux sur 1 an (CI à 95%) 0.88 (0.85, 0.91) 0.56 (0.51, 0.61)
• +Taux sur 2 ans (CI à 95%) 0.67 (0.63, 0.72) 0.44 (0.40, 0.49)
• +Taux sur 3 ans (CI à 95%) 0.58 (0.54, 0.64) 0.39 (0.35, 0.44)
• +[1]Le Hazard Ratio résulte du modèle de Pike stratifié. [2] La valeur P est calculée à partir du test du Logrank stratifié à deux côtés (les facteurs de stratification étaient le stade de la maladie, IIIA vs. IIIB vs. IIIC, et le type de mutation BRAF V600 - V600E vs. V600K). NE = non estimable
• +
• -[1] Le Hazard Ratio résulte du modèle de Pike stratifié.
• -[2] La valeur P est calculée à partir du test du Logrank stratifié à deux côtés (les facteurs de stratification étaient le stade de la maladie, IIIA vs. IIIB vs. IIIC, et le type de mutation BRAF V600 - V600E vs. V600K).
• -NE = non estimable
• -Sur la base de 153 évènements (60 (14%) dans le bras de traitement combiné et 93 (22%) dans le bras placebo), ce qui correspond à une proportion d'information de 26% de l'objectif global de 597 évènements OS, le hazard Ratio estimé pour OS était de 0,57 (CI à 95%: 0,42, 0,79; p = 0,0006). Ces résultats n'ont pas correspondu à la limite préspécifiée pour obtenir une signification statistique dans cette première analyse intermédiaire de la OS (HR = 0,50; p = 0,000019). Les estimations de la survie 1 et 2 ans après la randomisation étaient de 97% et 91% dans le bras de traitement combiné et de 94% et 83% dans le bras placebo.
• +Sur la base de 153 évènements [60 (14%) dans le bras de traitement combiné et 93 (22%) dans le bras placebo], ce qui correspond à une proportion d'information de 26% de l'objectif global de 597 évènements OS, le hazard Ratio estimé pour OS était de 0.57 (CI à 95%: 0.42, 0.79; p = 0.0006). Ces résultats n'ont pas correspondu à la limite préspécifiée pour obtenir une signification statistique dans cette première analyse intermédiaire de la OS (HR = 0.50; p = 0.000019). Les estimations de la survie 1 et 2 ans après la randomisation étaient de 97% et 91% dans le bras de traitement combiné et de 94% et 83% dans le bras placebo.
• -L'efficacité et la sécurité de Mekinist en association avec le dabrafénib ont été examinées dans une étude multicentrique, non randomisée, en ouvert de phase II menée auprès de 57 patients atteints de NSCLC métastatique, positif pour la mutation BRAF-V600E, préalablement traités par chimiothérapie. Le critère d'évaluation principal était le taux de réponse global évalué par le médecin (overall response rate ORR) en utilisant les critères RECIST (Response Evaluation Criteria in Solide Tumors, critères d'évaluation de la réponse au traitement en cas de tumeurs solides). Les critères d'évaluation secondaires comprenaient la durée de la réponse (duration of response, DoR), la survie sans progression (PFS) et la survie globale (overall survival, OS). L'ORR, la DoR et la PFs ont été évaluées par un comité d'évaluation indépendant (Independant review Committee, IRC) sous forme d'une analyse de sensibilité.
• -Pour le critère d'évaluation principal du taux de réponse global évalué par le médecin (overall response rate ORR), l'ORR se situait dans la population préalablement traitée, à 66,7% (IC à 95%, 52,9%, 78,6%). La signification statistique était ainsi remplie en cas de rejet de l'hypothèse nulle, de sorte que l'ORR du dabrafébib en association avec Mekinist se situait à 30% au maximum pour cette population NSCLC. Les résultats de taux de réponse globale (overall response rate ORR) évaluée par un comité d'évaluation indépendant (Independant review Committee, IRC) correspondaient à l'évaluation par le médecin (tableau 6).
• -La durée de la réponse se situait à une DoR médiane de 9,8 (IC à 95%, 6,9, 16,0) mois, selon l'évaluation des médecins.
• +L'efficacité et la sécurité de Mekinist en association avec le dabrafénib ont été examinées dans une étude multicentrique, non randomisée, en ouvert de phase II menée auprès de 57 patients atteints de NSCLC métastatique, positif pour la mutation BRAF V600E, préalablement traités par chimiothérapie. Le critère d'évaluation principal était le taux de réponse global évalué par le médecin (overall response rate ORR) en utilisant les critères RECIST (Response Evaluation Criteria in Solide Tumors, critères d'évaluation de la réponse au traitement en cas de tumeurs solides). Les critères d'évaluation secondaires comprenaient la durée de la réponse (duration of response, DoR), la survie sans progression (PFS) et la survie globale (overall survival, OS). L'ORR, la DoR et la PFS ont été évaluées par un comité d'évaluation indépendant (Independant review Committee, IRC) sous forme d'une analyse de sensibilité.
• +Pour le critère d'évaluation principal du taux de réponse global évalué par le médecin (overall response rate ORR), l'ORR se situait dans la population préalablement traitée, à 66.7% (IC à 95%, 52.9%, 78.6%). La signification statistique était ainsi remplie en cas de rejet de l'hypothèse nulle, de sorte que l'ORR du dabrafébib en association avec Mekinist se situait à 30% au maximum pour cette population NSCLC. Les résultats de taux de réponse globale (overall response rate ORR) évaluée par un comité d'évaluation indépendant (Independant review Committee, IRC) correspondaient à l'évaluation par le médecin (tableau 6).
• +La durée de la réponse se situait à une DoR médiane de 9.8 (IC à 95%, 6.9, 16.0) mois, selon l'évaluation des médecins.
• -ORR (CR+PR) 38 (66,7%) 36 (63,2%)
• -(CI à 95%) (52,9, 78,6) (49,3, 75,6)
• +ORR (CR+PR) 38 (66.7%) 36 (63.2%)
• +(CI à 95%) (52.9, 78.6) (49.3, 75.6)
• -DoR médiane, mois (IC à 95%) 9,8 (6,9, 16,0) 12,6 (5,8 NR)
• +DoR médiane, mois (IC à 95%) 9.8 (6.9, 16.0) 12.6 (5.8 NR)
• -PFS médiane, mois (IC à 95%) 10,2 (6,9, 16,7) 8,6 (5,2, 16,8)
• +PFS médiane, mois (IC à 95%) 10.2 (6.9, 16.7) 8.6 (5.2, 16.8)
• -Médiane, mois (IC à 95%) 18,2 (14,3, non atteint (NR))
• +Médiane, mois (IC à 95%) 18.2 (14.3, non atteint [NR])
• +L'intervalle de confiance (IC) est calculé par la méthode exacte (intervalle de Clopper-Pearson) CR = rémission complète, PR = rémission partielle, SD = maladie stable, PD = progression de la maladie, NR = non atteint
• -L'intervalle de confiance (IC) est calculé par la méthode exacte (intervalle de Clopper-Pearson)
• -CR = rémission complète, PR = rémission partielle, SD = maladie stable, PD = progression de la maladie, NR = non atteint
• -Le tramétinib est absorbé oralement avec un temps médian pour atteindre la concentration plasmatique maximale de 1.5 heure après l'administration. La biodisponibilité absolue moyenne d'une dose unique sous forme d'un comprimé de 2 mg s'élève à 72% de celle après une microdose intraveineuse (IV). L'exposition (Cmax et ASC) a augmenté de manière proportionnelle à la dose après administration répétée. Après administration de 2 mg quotidiennement, les valeurs moyennes géométriques de Cmax, ASC(0-τ) et de la concentration avant administration s'élevaient à 22.2 ng/ml, 370 ng*h/ml et respectivement, 12.1 ng/ml, pour un faible rapport pic-vallée (1.8). La variabilité interindividuelle était faible (<28%). Après administration en association avec le dabrafénib à 150 mg deux fois par jour, les moyennes géométriques de Cmax, de ASC(0-τ) et de la concentration en tramaténib se situaient avant administration, à 22,6 ng/ml, 356 ng*h/ml et respectivement, 10,9 ng/ml. L'administration d'une dose unique de tramétinib avec un repas très calorique, riche en graisses a conduit à une diminution de la Cmax et de l'ASC de 70% et respectivement, 10% par rapport aux valeurs lors d'une prise à jeun (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Le tramétinib est absorbé oralement avec un temps médian pour atteindre la concentration plasmatique maximale de 1.5 heure après l'administration. La biodisponibilité absolue moyenne d'une dose unique sous forme d'un comprimé de 2 mg s'élève à 72% de celle après une microdose intraveineuse (IV). L'exposition (Cmax et ASC) a augmenté de manière proportionnelle à la dose après administration répétée. Après administration de 2 mg quotidiennement, les valeurs moyennes géométriques de Cmax, ASC(0-τ) et de la concentration avant administration s'élevaient à 22.2 ng/ml, 370 ng×h/ml et respectivement, 12.1 ng/ml, pour un faible rapport pic-vallée (1.8). La variabilité interindividuelle était faible (< 28%). Après administration en association avec le dabrafénib à 150 mg deux fois par jour, les moyennes géométriques de Cmax, de ASC(0-τ) et de la concentration en tramaténib se situaient avant administration, à 22.6 ng/ml, 356 ng×h/ml et respectivement, 10.9 ng/ml. L'administration d'une dose unique de tramétinib avec un repas très calorique, riche en graisses a conduit à une diminution de la Cmax et de l'ASC de 70% et respectivement, 10% par rapport aux valeurs lors d'une prise à jeun (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Insuffisance hépatique
• +Troubles de la fonction hépatique
• -Insuffisance rénale
• +Troubles de la fonction rénale
• -Enfants
• +Enfants et adolescents
• -Toxicité pour la reproduction/Fertilité
• +Toxicité sur la reproduction
• +Fertilité
• -Toxicité pour la reproduction/Gestation
• -Dans des études toxicologiques de reproduction sur des rats, on a observé pour des doses de ≥ 0.031 mg/kg/jour (correspond sur la base de l'ASC, à environ 0.3 fois l'exposition clinique chez l'homme), une toxicité maternelle et une toxicité sur le développement du fœtus (poids fœtal réduit). Chez des lapines gravides, on a observé pour des doses de ≥ 0.039 mg/kg/jour (correspond sur la base de l'ASC, à environ 0.1 fois l'exposition clinique chez l'homme), une toxicité maternelle et une toxicité sur le développement du fœtus (poids fœtal réduit et présence répétée de défauts d'ossification).
• -Toxicologie générale
• -Dans des études avec administration répétée, on a découvert après exposition au tramétinib des effets essentiellement sur la peau, sur le tractus gastro-intestinal, sur le système hématologique, sur les os et sur le foie. La plupart des résultats étaient réversibles après une période de récupération sans médicament. Dans les études avec administration répétée sur des rats, on a établi après 8 semaines à ≥0.062 mg/kg/jour (correspond sur la base de l'ASC, à environ 0.8 fois l'exposition clinique chez l'homme), une nécrose de cellules hépatiques et une élévation des transaminases
• +Gestation
• +Dans des études toxicologiques de reproduction sur des rats, on a observé pour des doses de ≥0.031 mg/kg/jour (correspond sur la base de l'ASC, à environ 0.3 fois l'exposition clinique chez l'homme), une toxicité maternelle et une toxicité sur le développement du fœtus (poids fœtal réduit). Chez des lapines gravides, on a observé pour des doses de ≥0.039 mg/kg/jour (correspond sur la base de l'ASC, à environ 0.1 fois l'exposition clinique chez l'homme), une toxicité maternelle et une toxicité sur le développement du fœtus (poids fœtal réduit et présence répétée de défauts d'ossification).
• +Autres données (toxicité locale, phototoxicité, immunotoxicité)
• +Dans des études avec administration répétée, on a découvert après exposition au tramétinib des effets essentiellement sur la peau, sur le tractus gastro-intestinal, sur le système hématologique, sur les os et sur le foie. La plupart des résultats étaient réversibles après une période de récupération sans médicament. Dans les études avec administration répétée sur des rats, on a établi après 8 semaines à ≥0.062 mg/kg/jour (correspond sur la base de l'ASC, à environ 0.8 fois l'exposition clinique chez l'homme), une nécrose de cellules hépatiques et une élévation des transaminases.
• -Le tramétinib était phototoxique dans un dosage de fixation du rouge neutre in vitro (Neutral Red Uptake, NRU) par des fibroblastes 3T3 de souris à des concentrations significativement plus élevées que les expositions cliniques (CI50 à 2.92 µg/ml, ≥130 fois l'exposition clinique, sur base de la Cmax), ce qui indique qu'il existe un faible risque de phototoxicité pour les patients qui utilisent le tramétinib.
• +Le tramétinib était phototoxique dans un dosage de fixation du rouge neutre in vitro (Neutral Red Uptake, NRU) par des fibroblastes 3T3 de souris à des concentrations significativement plus élevées que les expositions cliniques (IC50 à 2.92 µg/ml, ≥130 fois l'exposition clinique, sur base de la Cmax), ce qui indique qu'il existe un faible risque de phototoxicité pour les patients qui utilisent le tramétinib.
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• -Remarques concernant le stockage
• -Les médicaments doivent être tenus hors de portée des enfants.
• -Conserver au réfrigérateur (2 °C-8 °C). Ne pas congeler. Après l'ouverture le flacon peut être stocké au-dessous de 30 °C pendant 30 jours. Conserver bien fermé dans l'emballage original pour le protéger de la lumière et de l'humidité. Ne pas jeter ni ingérer l'agent desséchant.
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• +Stabilité après ouverture
• +Après l'ouverture le flacon peut être stocké au-dessous de 30 °C pendant 30 jours.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Conserver au réfrigérateur (2 °C–8 °C).
• +Ne pas congeler.
• +Conserver dans l'emballage d'origine.
• +Conserver le récipient fermé.
• +Conserver bien fermé dans l'emballage original pour le protéger de la lumière et de l'humidité.
• +Ne pas jeter ni ingérer l'agent desséchant.
• +Conserver hors de portée des enfants.
• +
• -Septembre 2019.
• +Septembre 2020.